JP2013245167A - Autoinducer-2 inhibitor - Google Patents

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JP2013245167A JP2012117783A JP2012117783A JP2013245167A JP 2013245167 A JP2013245167 A JP 2013245167A JP 2012117783 A JP2012117783 A JP 2012117783A JP 2012117783 A JP2012117783 A JP 2012117783A JP 2013245167 A JP2013245167 A JP 2013245167A
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Manabu Watanabe
学 渡邊
Eigo Fujinaka
英剛 藤中
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an autoinducer-2 inhibitor which has activity of inhibiting autoinducer-2 and is effective for prevention, treatment and the like of infectious diseases.SOLUTION: An autoinducer-2 inhibitor includes at least one compound selected from a benzaldehyde derivative, a benzoic acid derivative and an acetophenone analog represented by specified formulae including general formula (1), as an active ingredient. In general formula (1), R, Rand Reach independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

Description

本発明は、オートインデューサー−2阻害剤に関する。   The present invention relates to an autoinducer-2 inhibitor.

自然界において、微生物は様々な環境下で生存しなければならない。貧栄養、温度変化、pH変化はもちろんのこと、生体内においては貪食細胞又は抗菌性液性因子(補体、抗体、リゾチーム等)が存在する環境での生存を余儀なくされる。このような状況下で、細菌は自らの存在環境の変化を敏感に感知する機構を獲得してきた。そうした機構の1つとして、細菌は特異的な情報伝達物質を介して環境における自らの密度を感知し、その密度に応じて自らの様々な生物活性を巧妙に制御していることが明らかとなっている。このような細胞間の情報伝達機構は、クオラムセンシングシステムと称される。   In nature, microorganisms must survive in various environments. In addition to oligotrophic changes, temperature changes and pH changes, living organisms are forced to survive in an environment where phagocytic cells or antibacterial humoral factors (complements, antibodies, lysozyme, etc.) are present. Under these circumstances, bacteria have acquired a mechanism for sensitively sensing changes in their environment. As one of such mechanisms, it is clear that bacteria sense their own density in the environment through specific signaling substances and skillfully control their various biological activities according to their density. ing. Such an information transmission mechanism between cells is called a quorum sensing system.

クオラムセンシングは、発光性海洋細菌であるビブリオ・フィシェリ及びビブリオ・ハーベイにおいて最初に報告された。しかし、最近では、多くの細菌における一般的な遺伝子調節機構であると認識されている。この現象により、細菌は、生物発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生及び胞子形成などといった活動を一斉に行うことができる。   Quorum sensing was first reported in the luminescent marine bacteria Vibrio Fischeri and Vibrio Harvey. Recently, however, it has been recognized as a general gene regulatory mechanism in many bacteria. This phenomenon allows bacteria to perform activities such as bioluminescence, warming, biofilm formation, proteolytic enzyme production, antibiotic synthesis, gene acceptability development, plasmid conjugation transfer, virulence factor production and sporulation. Can be done.

クオラムセンシングシステムを有する細菌は、オートインデューサーと呼ばれるシグナル伝達分子を合成し、放出し、そのシグナル伝達分子に応答して、遺伝子発現を細胞密度の関数として制御する。これまで、アシルホモセリンラクトンがオートインデューサー−1(以下、本明細書において「AI−1」ともいう)として、4,5-ジヒドロキシ-2,3-ペンタンジオンがオートインデューサー−2(以下、本明細書において「AI−2」ともいう)として同定されている。   Bacteria with a quorum sensing system synthesize and release a signaling molecule called an autoinducer and respond to the signaling molecule to control gene expression as a function of cell density. Until now, acyl homoserine lactone has been referred to as autoinducer-1 (hereinafter also referred to as “AI-1” in the present specification), and 4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione has been referred to as autoinducer-2 (hereinafter, referred to as “AI-1”). In this specification, it is also identified as “AI-2”).

ビブリオ属細菌、緑膿菌、セラチア、エンテロバクターなど臨床上重要な細菌がクオラムセンシングにAI−1を利用することが報告されている。また、ビブリオ・ハーベイが、種内連絡には種特異性の高いAI−1を利用し、種間連絡には種特異性の低いAI−2を利用することが知られている。さらに最近の研究では、ある種の病原性細菌がAI−2による種間でのクオラムセンシングにより、病原因子の産生を調節していることも示されている。このような病原性細菌としては、胃潰瘍及び胃ガンを惹起すると言われているヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、食中毒、ガス壊疽、出血性腸炎などの原因菌であるウェルシュ菌(Clostridium perfringens)等が挙げられる。従って、AI−2を阻害する活性を有する物質が求められていた。 It has been reported that clinically important bacteria such as Vibrio bacteria, Pseudomonas aeruginosa, Serratia and Enterobacter use AI-1 for quorum sensing. In addition, it is known that Vibrio Harvey uses AI-1 having high species specificity for intra-species communication and AI-2 having low species specificity for inter-species communication. More recent studies have also shown that certain pathogenic bacteria regulate the production of virulence factors by interspecies quorum sensing by AI-2. Examples of such pathogenic bacteria include Helicobacter pylori which is said to cause gastric ulcer and gastric cancer, Clostridium perfringens which is a causative bacterium such as food poisoning, gas gangrene, and hemorrhagic enteritis. Can be mentioned. Therefore, a substance having an activity of inhibiting AI-2 has been demanded.

AI−2を阻害する物質としては、これまで、フラノン化合物、シクロペンテン化合物などが報告されている(例えば、特許文献1及び2参照)。   As a substance that inhibits AI-2, furanone compounds, cyclopentene compounds, and the like have been reported so far (see, for example, Patent Documents 1 and 2).

特表2003−532698号公報Special table 2003-532698 特表2005−506953号公報JP 2005-506953 A

本発明は、AI−2を阻害する活性を有し、感染症の予防及び治療等に有効な、AI−2阻害剤の提供を課題とする。   An object of the present invention is to provide an AI-2 inhibitor that has an activity to inhibit AI-2 and is effective in the prevention and treatment of infectious diseases.

本発明者等は、上記課題に鑑み鋭意検討を行った。その結果、下記のベンズアルデヒド誘導体、安息香酸誘導体、及びアセトフェノン類縁体がAI−2を阻害する活性を有することを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成するに至った。   The present inventors have conducted intensive studies in view of the above problems. As a result, the inventors have found that the following benzaldehyde derivatives, benzoic acid derivatives, and acetophenone analogs have an activity of inhibiting AI-2. The present invention has been completed based on this finding.

本発明は、一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を有効成分とする、AI−2阻害剤に関する。   The present invention relates to an AI-2 inhibitor comprising as an active ingredient at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4).

Figure 2013245167
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一般式(1)において、R11、R12及びR13はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下のアルキル基を表す。 In the general formula (1), R 11 , R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

Figure 2013245167
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一般式(2)において、R21及びR22はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下のアルキル基を表す。 In the general formula (2), R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

Figure 2013245167
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一般式(3)において、R31、R32及びR33の内2つは水素原子を表し、残りの1つはヒドロキシ基又は炭素数1以上6以下のアルコキシ基を表す。 In the general formula (3), two of R 31 , R 32 and R 33 represent a hydrogen atom, and the remaining one represents a hydroxy group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.

Figure 2013245167
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一般式(4)において、R41及びR42はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下のアルキル基を表し、R43はヒドロキシ基、炭素数1以上6以下のアルキル基又は炭素数1以上6以下のアルコキシ基を表す。 In the general formula (4), R 41 and R 42 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 43 represents a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 carbon atom. Represents an alkoxy group of 6 or less.

また、本発明は、前記AI−2阻害剤を含有する、医薬組成物又は化粧料組成物に関する。
さらに、本発明は、前記AI−2阻害剤を含有する、食品組成物に関する。
The present invention also relates to a pharmaceutical composition or a cosmetic composition containing the AI-2 inhibitor.
Furthermore, this invention relates to the foodstuff composition containing the said AI-2 inhibitor.

本発明のAI−2阻害剤は、AI−2を阻害する活性を有する。   The AI-2 inhibitor of the present invention has an activity of inhibiting AI-2.

本発明に用いるベンズアルデヒド誘導体、安息香酸誘導体、及びアセトフェノン類縁体についてそれぞれ説明する。   The benzaldehyde derivative, benzoic acid derivative, and acetophenone analog used in the present invention will be described.

一般式(1)において、R11、R12及びR13はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基を表す。R11、R12及びR13で表されるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。R11、R12及びR13はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基(メチル基、エチル基)がさらに好ましい。 In the general formula (1), R 11 , R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less). Specific examples of the alkyl group represented by R 11 , R 12 and R 13 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and a hexyl group. R 11 , R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a hydrogen atom or a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. Are more preferable, and a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms (methyl group, ethyl group) is more preferable.

一般式(1)で表される化合物の具体例としては、下記に示す、式(1−1)で表される化合物(3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド)、式(1−2)で表される化合物(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド)、式(1−3)で表される化合物(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド)、式(1−4)で表される化合物(3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド)、式(1−5)で表される化合物(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド)、式(1−6)で表される化合物(3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド)などが挙げられる。しかし、本発明はこれらに限定するものではない。   Specific examples of the compound represented by the general formula (1) include a compound (3,4,5-trihydroxybenzaldehyde) represented by the formula (1-1) and a formula (1-2) shown below. A compound represented by (3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyde), a compound represented by formula (1-3) (3,5-dihydroxy-4-methoxybenzaldehyde), represented by formula (1-4) Compound (3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde), compound represented by formula (1-5) (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde), compound represented by formula (1-6) (3,4,5-trimethoxybenzaldehyde) and the like. However, the present invention is not limited to these.

Figure 2013245167
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一般式(1)で表される化合物としては、前記式(1−2)又は前記式(1−5)で表される化合物が特に好ましい。   As the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the formula (1-2) or the formula (1-5) is particularly preferable.

一般式(2)において、R21及びR22はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基を表す。R21及びR22で表されるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。R21及びR22はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基(メチル基、エチル基)がさらに好ましい。 In the general formula (2), R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less). Specific examples of the alkyl group represented by R 21 and R 22 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and a hexyl group. R 21 and R 22 are each independently preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Are more preferable, and a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms (methyl group or ethyl group) is more preferable.

一般式(2)で表される化合物の具体例としては、下記に示す、式(2−1)で表される化合物(2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド)、式(2−2)で表される化合物(3-メトキシサリチルアルデヒド)、式(2−3)で表される化合物(3-エトキシサリチルアルデヒド)、式(2−4)で表される化合物(2,3-ジメトキシベンズアルデヒド)、式(2−5)で表される化合物(2-エトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド)、式(2−6)で表される化合物(3-エトキシ-2-メトキシベンズアルデヒド)などが挙げられる。しかし、本発明はこれらに限定するものではない。   Specific examples of the compound represented by the general formula (2) include the compound represented by the formula (2-1) (2,3-dihydroxybenzaldehyde) and the formula (2-2) shown below. Compound (3-methoxysalicylaldehyde), compound represented by formula (2-3) (3-ethoxysalicylaldehyde), compound represented by formula (2-4) (2,3-dimethoxybenzaldehyde), formula (2) Examples thereof include a compound represented by 2-5) (2-ethoxy-3-methoxybenzaldehyde) and a compound represented by formula (2-6) (3-ethoxy-2-methoxybenzaldehyde). However, the present invention is not limited to these.

Figure 2013245167
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一般式(2)で表される化合物としては、前記式(2−3)で表される化合物が特に好ましい。   As the compound represented by the general formula (2), the compound represented by the formula (2-3) is particularly preferable.

一般式(3)において、R31、R32及びR33の内2つは水素原子を表し、残りの1つはヒドロキシ基又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルコキシ基を表す。R31、R32及びR33のアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。R31、R32及びR33の内2つが水素原子であり、残りの1つがヒドロキシ基又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基であることが好ましく、R31、R32及びR33の内2つが水素原子であり、残りの1つがヒドロキシ基又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基であることがより好ましく、R31、R32及びR33の内2つが水素原子であり、残りの1つがヒドロキシ基、又は炭素数1若しくは2のアルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基)であることがさらに好ましい。 In the general formula (3), two of R 31 , R 32 and R 33 represent a hydrogen atom, and the remaining one is a hydroxy group or 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less). ) Represents an alkoxy group. Specific examples of the alkoxy group of R 31 , R 32 and R 33 include methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, isobutyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. It is preferable that two of R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms, and the remaining one is a hydroxy group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and R 31 , R 32 And R 33 is preferably a hydrogen atom, and the remaining one is preferably a hydroxy group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R 31 , R 32 and R 33 More preferably, two of them are hydrogen atoms and the remaining one is a hydroxy group or an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms (methoxy group, ethoxy group).

一般式(3)で表される化合物の具体例としては、下記に示す、式(3−1)で表される化合物(サリチルアルデヒド)、式(3−2)で表される化合物(m-ヒドロキシベンズアルデヒド)、式(3−3)で表される化合物(p-ヒドロキシベンズアルデヒド)、式(3−4)で表される化合物(o-メトキシベンズアルデヒド)、式(3−5)で表される化合物(m-メトキシベンズアルデヒド)、式(3−6)で表される化合物(p-メトキシベンズアルデヒド)、式(3−7)で表される化合物(o-エトキシベンズアルデヒド)、式(3−8)で表される化合物(m-エトキシベンズアルデヒド)、式(3−9)で表される化合物(p-エトキシベンズアルデヒド)、式(3−10)で表される化合物(p-ブトキシベンズアルデヒド)などが挙げられる。しかし、本発明はこれらに限定するものではない。   Specific examples of the compound represented by the general formula (3) include a compound represented by the formula (3-1) (salicylaldehyde) and a compound represented by the formula (3-2) (m- Hydroxybenzaldehyde), a compound represented by formula (3-3) (p-hydroxybenzaldehyde), a compound represented by formula (3-4) (o-methoxybenzaldehyde), represented by formula (3-5) Compound (m-methoxybenzaldehyde), compound represented by formula (3-6) (p-methoxybenzaldehyde), compound represented by formula (3-7) (o-ethoxybenzaldehyde), formula (3-8) A compound represented by formula (m-ethoxybenzaldehyde), a compound represented by formula (3-9) (p-ethoxybenzaldehyde), a compound represented by formula (3-10) (p-butoxybenzaldehyde), and the like. It is done. However, the present invention is not limited to these.

Figure 2013245167
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Figure 2013245167
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一般式(3)で表される化合物としては、前記式(3−3)、前記式(3−6)又は前記式(3−8)で表される化合物が特に好ましい。   As the compound represented by the general formula (3), a compound represented by the formula (3-3), the formula (3-6) or the formula (3-8) is particularly preferable.

一般式(4)において、R41及びR42はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基を表し、R43はヒドロキシ基、炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルコキシ基を表す。R41、R42及びR43のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。R43のアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。R41及びR42はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基(メチル基、エチル基)がさらに好ましい。R43はヒドロキシ基、炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、ヒドロキシ基、炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基がより好ましく、ヒドロキシ基、炭素数1若しくは2のアルキル基(メチル基、エチル基)、又は炭素数1若しくは2のアルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基)がさらに好ましい。 In the general formula (4), R 41 and R 42 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less), and R 43 represents a hydroxy group or a carbon group. It represents an alkyl group having a number of 1 to 6 (preferably 4 or less, more preferably 2 or less) or an alkoxy group having a carbon number of 1 to 6 (preferably 4 or less, more preferably 2 or less). Specific examples of the alkyl group for R 41 , R 42 and R 43 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Specific examples of the alkoxy group for R 43 include methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, isobutyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. R 41 and R 42 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Are more preferable, and a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms (methyl group or ethyl group) is more preferable. R 43 is preferably a hydroxy group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy group, 1 to 4 carbon atoms Are more preferably a linear or branched alkyl group, or a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms (methyl group, ethyl group), or An alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms (methoxy group, ethoxy group) is more preferable.

一般式(4)で表される化合物の具体例としては、下記に示す、式(4−1)で表される化合物(3,4-ジヒドロキシ安息香酸)、式(4−2)で表される化合物(4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸)、式(4−3)で表される化合物(3-エトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸)、式(4−4)で表される化合物(3,4-ジメトキシ安息香酸)、式(4−5)で表される化合物(3',4'-ジヒドロキシアセトフェノン)、式(4−6)表される化合物(4'-ヒドロキシ-3'-メトキシアセトフェノン)、式(4−7)で表される化合物(3',4'-ジメトキシアセトフェノン)、式(4−8)で表される化合物(3,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル)、式(4−9)で表される化合物(4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸メチル)、式(4−10)で表される化合物(4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸エチル)などが挙げられる。しかし、本発明はこれらに限定するものではない。   Specific examples of the compound represented by the general formula (4) include the compound represented by the formula (4-1) (3,4-dihydroxybenzoic acid) and the formula (4-2) shown below. Compound (4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid), compound represented by formula (4-3) (3-ethoxy-4-hydroxybenzoic acid), compound represented by formula (4-4) (3 , 4-dimethoxybenzoic acid), a compound represented by formula (4-5) (3 ′, 4′-dihydroxyacetophenone), a compound represented by formula (4-6) (4′-hydroxy-3′-methoxy) Acetophenone), a compound represented by formula (4-7) (3 ′, 4′-dimethoxyacetophenone), a compound represented by formula (4-8) (methyl 3,4-dihydroxybenzoate), formula (4 -9) (methyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate), a compound represented by formula (4-10) (4-hydroxy- And ethyl 3-methoxybenzoate). However, the present invention is not limited to these.

Figure 2013245167
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一般式(4)で表される化合物としては、前記式(4−2)、前記式(4−6)、前記式(4−9)又は前記式(4−10)で表される化合物が特に好ましい。   Examples of the compound represented by the general formula (4) include compounds represented by the formula (4-2), the formula (4-6), the formula (4-9), or the formula (4-10). Particularly preferred.

本発明に用いる一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物はいずれも広く一般に入手できる。例えば、通常の合成方法により化学的に合成してもよいし、天然物から抽出してもよいし、市販のものを用いてもよい。   Any of the compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4) used in the present invention is widely available in general. For example, it may be chemically synthesized by an ordinary synthesis method, extracted from a natural product, or a commercially available product may be used.

本発明のAI−2阻害剤において、有効成分として前記化合物のいずれか1種を単独で用いてもよいし、2種以上の前記化合物を用いてもよい。   In the AI-2 inhibitor of the present invention, any one of the above compounds may be used alone as an active ingredient, or two or more of the above compounds may be used.

本発明において、前記有効成分をそのままAI−2阻害剤としてもよいし、前記有効成分を溶媒に溶解/分散させ、AI−2阻害剤としてもよい。本発明で用いることができる溶媒としては特に制限はないが、水、エタノール、ポリオール類(プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール等)、及びこれらの混液が挙げられる。   In the present invention, the active ingredient may be used as it is as an AI-2 inhibitor, or the active ingredient may be dissolved / dispersed in a solvent and used as an AI-2 inhibitor. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent which can be used by this invention, Water, ethanol, polyols (propylene glycol, butylene glycol, glycerol, polyethyleneglycol, etc.), and these liquid mixture are mentioned.

本発明におけるAI−2としては、細菌が産生するものでAI−2活性を有するものであれば特に制限はない。
本発明におけるAI−2の具体例としては、下記式で表される4,5-ジヒドロキシ-2,3-ペンタンジオン(本明細書において、DPDともいう)、及びDPDが有するAI−2活性と同等のAI−2活性を有する化合物が包含される。
AI-2 in the present invention is not particularly limited as long as it is produced by bacteria and has AI-2 activity.
Specific examples of AI-2 in the present invention include 4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione (also referred to herein as DPD) represented by the following formula, and AI-2 activity possessed by DPD: Compounds having equivalent AI-2 activity are included.

Figure 2013245167
Figure 2013245167

前記DPDは、細菌のAI−2受容体と結合するときにボロンを取り込んで、フラノシルボレートジエステルに変換される。本発明におけるAI−2の別の具体例としては、前記フラノシルボレートジエステルが挙げられる。また、DPDはリン酸化されてリン酸化DPD(Phospho-DPD)となり、AI−2活性を発現することが知られている(例えば、Taga M.et al.,Mol.Microbiol.,2001,42,p.777-793参照)。本発明におけるAI−2は、リン酸化DPDも包含する。
前記フラノシルボレートジエステル及びPhospho-DPDの具体例を以下に示す。しかし、本発明はこれらに制限するものではない。
When DPD binds to the bacterial AI-2 receptor, it incorporates boron and is converted to furanosyl borate diester. Another specific example of AI-2 in the present invention is the furanosyl borate diester. It is also known that DPD is phosphorylated to become phosphorylated DPD (Phospho-DPD) and expresses AI-2 activity (for example, Taga M. et al., Mol. Microbiol., 2001, 42, p. 777-793). AI-2 in the present invention includes phosphorylated DPD.
Specific examples of the furanosyl borate diester and Phospho-DPD are shown below. However, the present invention is not limited to these.

Figure 2013245167
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本発明においてAI−2を阻害することは、AI−2がクオラムセンシングを介して細菌に及ぼす影響を阻害することをさし、AI−2活性を阻害すること、AI−2を分解すること、AI−2のAI−2受容体への結合を阻害することなどが包含される。   Inhibiting AI-2 in the present invention refers to inhibiting the effect of AI-2 on bacteria via quorum sensing, inhibiting AI-2 activity, and degrading AI-2. , Inhibiting the binding of AI-2 to the AI-2 receptor, and the like.

本発明においてAI−2活性は、AI−2がクオラムセンシングシステムを有する細菌に影響を及ぼす活性、すなわち、AI−2を介するクオラムセンシングによりもたらされる細菌の機能を促進する活性をさす。細菌は、AI−2を介するクオラムセンシングにより、発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生及び胞子形成等を行うことが知られている。したがって、AI−2活性は、換言すれば、AI−2を認識する細菌、すなわちAI−2受容体を有する細菌による生物発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生及び/又は胞子形成の活性ということができる。本発明においてAI−2活性は、特に、細菌の病原因子産生活性をさす。   In the present invention, AI-2 activity refers to an activity in which AI-2 affects bacteria having a quorum sensing system, that is, an activity that promotes the function of bacteria brought about by quorum sensing via AI-2. Bacteria can luminescence, warming, biofilm formation, proteolytic enzyme production, antibiotic synthesis, gene acceptability development, plasmid conjugation transfer, pathogenic factor production and spore formation by quorum sensing via AI-2 Etc. are known to perform. Thus, AI-2 activity is, in other words, bioluminescence, warming, biofilm formation, proteolytic enzyme production, antibiotic production by bacteria that recognize AI-2, ie, bacteria having an AI-2 receptor. It can be referred to as activity of synthesis, development of gene acceptability, plasmid conjugation transfer, pathogenic factor production and / or sporulation. In the present invention, AI-2 activity particularly refers to bacterial pathogen production activity.

前記病原因子としては、例えば、エンテロトキシン、アデニル酸シクラーゼ毒素、アドヘシン、アルカリプロテアーゼ、溶血毒、炭疽毒素、APX毒素、α毒素、β毒素、δ毒素、C2毒素、C3毒素、ボツリヌス毒素、束状線毛構造サブユニット、C5Aペプチダーゼ、心臓毒、走化性、コレラ毒素、毛様体毒素、クロストリジウム細胞毒、クロストリジウム神経毒、コラーゲン接着遺伝子、細胞溶解素、嘔吐毒素、内毒素、表皮剥脱毒素、外毒素、細胞外エラスターゼ、フィブリノゲン、フィブロネクチン結合タンパク質、線維状赤血球凝集素、フィンブリア、ゼラチナーゼ、赤血球凝集素、ロイコトキシン、リポタンパク質シグナルペプチダーゼ、リステリオリシンO、Mタンパク質、神経毒、非フィンブリアアドヘシン類、浮腫因子、透過酵素、百日咳毒素、ホスホリパーゼ、線毛、孔形成毒素、プロリンパーミアーゼ、セリンプロテアーゼ、志賀毒素、破傷風毒素、チオール活性化細胞溶解素、気管細胞溶解素、ウレアーゼなどが挙げられるが、本発明はこれらに制限されない。   Examples of the pathogenic factor include enterotoxin, adenylate cyclase toxin, adhesin, alkaline protease, hemolytic toxin, anthrax toxin, APX toxin, α toxin, β toxin, δ toxin, C2 toxin, C3 toxin, botulinum toxin, bundled line Hair structure subunit, C5A peptidase, cardiotoxin, chemotaxis, cholera toxin, ciliary toxin, clostridial cytotoxin, clostridial neurotoxin, collagen adhesion gene, cytolysin, vomiting toxin, endotoxin, exfoliating toxin, external Toxin, extracellular elastase, fibrinogen, fibronectin binding protein, fibrillar hemagglutinin, fimbria, gelatinase, hemagglutinin, leukotoxin, lipoprotein signal peptidase, listeriolysin O, M protein, neurotoxin, non-fimbria adhesin Edema factor, Examples include hyperenzyme, pertussis toxin, phospholipase, pili, pore forming toxin, proline permease, serine protease, Shiga toxin, tetanus toxin, thiol activated cytolysin, tracheal cell lysin, urease, etc. It is not limited to these.

本発明のAI−2阻害剤の有効成分で影響を及ぼすことができる細菌、換言すれば、本発明のAI−2阻害剤の有効成分で増殖・生育を抑制できる細菌は、AI−2によりその機能、例えば、生物発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生及び胞子形成などが促進される細菌である。例えば、AI−2受容体を有する細菌、好ましくはAI−2受容体を有し、AI−2を産生する細菌を対象とすることができる。   Bacteria that can be affected by the active ingredient of the AI-2 inhibitor of the present invention, in other words, bacteria that can suppress the growth and growth of the active ingredient of the AI-2 inhibitor of the present invention are expressed by AI-2. Bacteria whose functions are promoted such as bioluminescence, warming, biofilm formation, proteolytic enzyme production, antibiotic synthesis, gene acceptability development, plasmid conjugation transfer, pathogenic factor production and sporulation . For example, a bacterium having an AI-2 receptor, preferably a bacterium having an AI-2 receptor and producing AI-2 can be used.

AI−2活性は、AI−2を認識することにより発光するレポーター細菌、好ましくはAI−2受容体及びルシフェラーゼを有する細菌を用いるバイオアッセイにより測定することができる(例えば、Keersmaecker S.C.J.et al.,J.Biol.Chem.,2005,280(20),p.19563-19568参照)。具体的には、ビブリオ・ハーベイ(Vibrio harveyi)BB170株をレポーター細菌とし、被検化合物の存在下で培養し、培養後の発光強度をケミルミネッセンス計などで測定することにより、AI−2活性を測定することができる。 AI-2 activity can be measured by a bioassay using a reporter bacterium that emits light by recognizing AI-2, preferably a bacterium having an AI-2 receptor and luciferase (eg, Keersmaecker S.C.J. Et al., J. Biol. Chem., 2005, 280 (20), p. 19563-19568). Specifically, Vibrio harveyi BB170 strain is used as a reporter bacterium, cultured in the presence of a test compound, and the luminescence intensity after culturing is measured with a chemiluminescence meter, etc. Can be measured.

AI−2を阻害することにより影響を及ぼす、又は増殖・生育を抑制することができる細菌としては、例えば、ビブリオ(Vibrio)属細菌、シュードモナス(Pseudomonas)属細菌、ポルフィロモナス(Porphyromonas)属細菌、エルシニア(Yersinia)属細菌、エシェリキア(Escherichia)属細菌、サルモネラ(Salmonella)属細菌、ヘモフィルス(Haemophilus)属細菌、ヘリコバクター(Helicobacter)属細菌、バシラス(Bacillus)属細菌、ボレリア(Borrelia)属細菌、ナイセリア(Neisseria)属細菌、カンピロバクター(Campylobacter)属細菌、デイノコックス(Deinococcus)属細菌、ミコバクテリウム(Mycobacterium)属細菌、エンテロコッカス(Enterococcus)属細菌、ストレプトコッカス(Streptococcus)属細菌、シゲラ(Shigella)属細菌、エロモナス(Aeromonas)属細菌、エイケネラ(Eikenella)属細菌、クロストリジウム(Clostridium)属細菌、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属細菌、ラクトバシラス(Lactobacillus)属細菌、アクチノバシラス(Actinobacillus)属細菌、アクチノマイセス(Actinomyces)属細菌、バクテロイデス(Bacteroides)属細菌、カプノサイトファガ(Capnocytophaga)属細菌、クレブシエラ(Klebsiella)属細菌、ハロバシラス(Halobacillus)属細菌、フゾバクテリウム(Fusobacterium)属細菌、エルウィニア(Erwinia)属細菌、エルベネラ(Elbenella)属細菌、リステリア(Listeria)属細菌、マンヘミア(Mannheimia)属細菌、ペプトコッカス(Peptococcus)属細菌、プレボテラ(Prevotella)属細菌、プロテウス(Proteus)属細菌、セラチア(Serratia)属細菌、ベイロネラ(Veillonella)属細菌及びアグリゲイティバクター(Aggregatibacter)属細菌などが挙げられる。より具体的には、ビブリオ・ハーベイ(Vibrio harveyi)、ビブリオ・フィシェリ(Vibrio fischeri)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリチカス(Vibrio alginolyticus)、シュードモナス・ホスホレウム(Pseudomonas phosphoreum)、ポリフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、大腸菌(Escherichia coli)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、枯草菌(Bacillus subtilis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgfdorferi)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、ペスト菌(Yersinia pestis)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、デイノコックス・ラジオデュランス(Deinococcus radiodurans)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、箕田赤痢菌(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)、セレウス菌(Bacillus cereus)、バシラス・クブチリス(Bacillus cubtilis)、エロモナス・ハイドロフィラ(Aeromonas hydrophila)、チフス菌(Salmonella enterica)、エイケネラ・コロデンス(Eikenella corrodens)、ヘリコバクター・ヘパティカス(Helicobacter hepaticus)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、スタフィロコッカス・ハエモリティカス(Staphylococcus haemolyticus)、ラクトバシラス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバシラス・アシドフィラス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバシラス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバシラス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバシラス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ストレプトコッカス・サンギニス(Streptococcus sanguinis)、ストレプトコッカス・アンギノーサス(Streptococcus anginosus)、ストレプトコッカス・オラリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Streptococcus gordonii)、ストレプトコッカス・ミティス(Streptococcus mitis)、アクチノバシラス・アクチノマイセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、ビブリオ・ブルニフィカス(Vivrio vulnificus)、ビブリオ・ミミクス(Vibrio mimicus)、ビブリオ・アングイラルム(Vibrio anguillarum)、ラクトバシラス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、エルウィニア・アミロボラ(Erwinia amylovora)、エルウィニア・カロトバラ(Erwinia carotovara)、ハロバシラス・ハロフィラス(Halabacilus halophilus)、セラチア・ピムチカ(Serratia pymuthica)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、アエロモナス・ハイドロフィリア(Aeromonas hydrophilia)、マンヘイミア・ハエモライティカ(Mannhemia haemolytica)、クレブシエラ・ニューモニアエ(Klebsiella pneumoniae)、バシラス・アンスラシス(Bacillus anthracis)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・レクタス(Campylobacter rectus)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、アクチノマイセス・ナエスランディ(Actinomyces naeslundii)、アクチノマイセス・ビスコーサス(Actinomyces viscosus)、アクチノマイセス・イスラエリー(Actinomyces israelii)、ペプトコッカス・アナエロビウス(Peptococcus anaerobius)、フゾバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、ベイロネラ・パルラ(Veillonella parvula)、カプノサイトファガ・スプティゲナ(Capnocytophaga sputigena)、プレボテラ・インタメディア(Prevotella intermedia)及びアグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)などが挙げられる。 Examples of bacteria that can be affected by inhibiting AI-2 or that can suppress proliferation and growth include bacteria belonging to the genus Vibrio, bacteria belonging to the genus Pseudomonas, bacteria belonging to the genus Porphyromonas. , Yersinia (Yersinia) bacteria, Escherichia (Escherichia) bacteria, Salmonella (Salmonella) bacteria, Haemophilus (Haemophilus) bacteria, Helicobacter (Helicobacter) bacteria, Bacillus (Bacillus) bacteria, Borrelia (Borrelia) bacteria, Neisseria (Neisseria) bacteria belonging to the genus Campylobacter (Campylobacter) bacteria belonging to the genus, Day Roh Cox (Deinococcus) bacteria belonging to the genus Mycobacterium (Mycobacterium) bacteria belonging to the genus Enterococcus (Enterococcus) bacteria belonging to the genus Streptococcus (Streptococcus) bacteria belonging to the genus Shigella (Shigella) genus Bacteria, Aeromonas ( Ae romonas) bacteria belonging to the genus, Eikenera (Eikenella) bacteria belonging to the genus Clostridium (Clostridium) bacteria, Staphylococcus (Staphylococcus) bacteria belonging to the genus Lactobacillus (Lactobacillus) bacteria belonging to the genus Actinobacillus (Actinobacillus) bacteria belonging to the genus Actinomyces (Actinomyces) genus bacterium, Bacteroides (Bacteroides) bacteria belonging to the genus, Cap Roh site file moth (Capnocytophaga) bacteria belonging to the genus Klebsiella (Klebsiella) bacteria belonging to the genus, Harobashirasu (Halobacillus) bacteria, Fusobacterium (Fusobacterium) bacteria belonging to the genus Erwinia (Erwinia) bacteria belonging to the genus, Erubenera ( Elbenella) bacteria belonging to the genus Listeria (Listeria) bacteria belonging to the genus Mannheimia (Mannheimia) bacteria belonging to the genus, Peputokokkasu (Peptococcus) bacteria belonging to the genus Prevotella (Prevotella) bacteria belonging to the genus, Proteus (Proteus) bacteria belonging to the genus Serratia (Serratia) bacteria belonging to the genus, Beironera (Veillon ella ) and bacteria belonging to the genus Aggregatibacter . More specifically, Vibrio harveyi (Vibrio harveyi), Vibrio fischeri (Vibrio fischeri), cholera (Vibrio cholerae), Vibrio parahaemolyticus (Vibrio parahaemolyticus), Vibrio Aruginorichikasu (Vibrio alginolyticus), Pseudomonas Hosuhoreumu (Pseudomonas phosphoreum ), poly Philo Sphingomonas gingivalis (Porphyromonas gingivalis), Yersinia enterocolitica (Yersinia enterocolitica), E. (Escherichia coli), Salmonella typhimurium (Salmonella typhimurium), Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae), Helicobacter pylori (Helicobacter pylori), Bacillus subtilis (Bacillus subtilis), Borrelia burgdorferi (Borrelia burgfdorferi), meningococcal (Neisseria meningitidis), Neisseria gonorrhoeae (Neisseria gonorrhoeae), Yersinia pestis (Yersinia pestis), Campylobacter Jeji Two (Campylobacter jejuni), Day Roh Cox radiodurans (Deinococcus radiodurans), Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis), Enterococcus faecalis (Enterococcus faecalis), Streptococcus pneumoniae (Streptococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (Streptococcus pyogenes), Streptococcus mu chest (Streptococcus mutans), Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus), Mita Shigella (Shigella flexneri), Shigella Boidi (Shigella boydii), Bacillus cereus (Bacillus cereus), Bacillus Kubuchirisu (Bacillus cubtilis), Aeromonas hydrophila ( Aeromonas hydrophila), Salmonella typhi (Salmonella enterica), Eikenera-Korodensu (Eikenella corrodens), Helicobacter Hepatikasu (Helicobacter hepaticus), Clostridium perfringens (Clostridium perfringens), staphylococcal · Haemoritikasu (Staphylococcus haemolyticus), Lactobacillus gasseri (Lactobacillus gasseri), Lactobacillus acidophilus (Lactobacillus acidophilus), Lactobacillus reuteri (Lactobacillus reuteri), Lactobacillus salivarius (Lactobacillus salivarius), Lactobacillus casei (Lactobacillus casei), Streptococcus Sanginisu (Streptococcus sanguinis), Streptococcus anginosus (Streptococcus anginosus), Streptococcus oralis (Streptococcus oralis), Streptococcus bovis (Streptococcus bovis), Streptococcus Gorudoni (Streptococcus gordonii), Streptococcus mitis (Streptococcus mitis), Actinobacillus-Akuchinomai Setemukomitansu (Actinobacillus actinomycetemcomitans), Biburi Vulnificus (Vivrio vulnificus), Vibrio Mimikusu (Vibrio mimicus), Vibrio Anguirarumu (Vibrio anguillarum), Lactobacillus rhamnosus (Lactobacillus rhamnosus), Erwinia Amirobora (Erwinia amylovora), Erwinia Karotobara (Erwinia carotovara), Harobashirasu-halophilus (Halabacilus halophilus), Serratia Pimuchika (Serratia pymuthica), Serratia marcescens (Serratia marcescens), Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis), Bacteroides vulgatus (Bacteroides vulgatus), Bacteroides Disutasonisu (Bacteroides distasonis), Listeria monocytogenes ( Listeria monocytogenes ), Staphylococcus epidermidis , Clostridium difficile ( C lostridium difficile), Aeromonas hydrophila Philia (Aeromonas hydrophilia), Mannheimia Haemoraitika (Mannhemia haemolytica), Klebsiella pneumoniae (Klebsiella pneumoniae), Bacillus anthracis (Bacillus anthracis), Campylobacter coli (Campylobacter coli), Campylobacter rectus (Campylobacter rectus), Proteus mirabilis (Proteus mirabilis), Actinomyces Naesurandi (Actinomyces naeslundii), Actinomyces viscosus (Actinomyces viscosus), Actinomyces Isuraeri (Actinomyces israelii), Peputokokkasu-Anaerobiusu (Peptococcus anaerobius), Fusobacterium nucleatum (Fusobacterium nucleatum), Beironera-Parla (Veillonella parvula), Cap Roh site file moth-Suputi Na (Capnocytophaga sputigena), Prevotella interface media (Prevotella intermedia) and Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aggregatibacter actinomycetemcomitans) and the like.

本発明のAI−2阻害剤の有効成分は、ストレプトコッカス・ミュータンス、ポリフィロモナス・ジンジバリス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・サンギニス、ストレプトコッカス・ミティス、アクチノマイセス・ナエスランディ、ペプトコッカス・アナエロビウス、アクチノバシラス・アクチノマイセテムコミタンス、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ベイロネラ・パルラ、カプノサイトファガ・スプティゲナ、プレボテラ・インタメディア及びラクトバシラス・サリバリウスなどに対するAI−2の阻害に対し、特に好ましく用いられる。   The active ingredient of the AI-2 inhibitor of the present invention includes Streptococcus mutans, Polyphyromonas gingivalis, Streptococcus oralis, Streptococcus gordonii, Streptococcus sanguinis, Streptococcus mitis, Actinomyces naeslandi, Peptococcus anaerobii In particular, it is preferably used for the inhibition of AI-2 against Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Beironella parla, Capnocytofaga sputigena, Prevotella intermedia and Lactobacillus salivalus.

生体内において、AI−2量とある種の感染症の症状とが相関関係を有し、本発明のAI−2阻害剤の有効成分を投与することにより感染症の症状を低減できる。したがって、本発明のAI−2阻害剤は、感染症の予防又は治療剤として用いることができる。さらには、本発明のAI−2阻害剤は、感染症の予防又は治療剤などに含有させることができる。
なお、前記感染症の予防又は治療剤は、感染症の原因菌に対して抗菌性を示さない、非抗菌性の予防又は治療剤である。ここで、本明細書において「非抗菌性」とは、細菌の増殖及び/又は生育を抑制しないことをさす。抗菌性の有無の観点から、非抗菌性の感染症の予防又は治療剤と、抗菌性の感染症の予防又は治療剤とは、全く異なるものである。
In vivo, the amount of AI-2 is correlated with the symptoms of certain infectious diseases, and the symptoms of infectious diseases can be reduced by administering the active ingredient of the AI-2 inhibitor of the present invention. Therefore, the AI-2 inhibitor of the present invention can be used as an agent for preventing or treating infectious diseases. Furthermore, the AI-2 inhibitor of the present invention can be contained in an agent for preventing or treating infectious diseases.
The infectious disease preventive or therapeutic agent is a non-antibacterial preventive or therapeutic agent that does not exhibit antibacterial activity against the causative bacteria of the infectious disease. As used herein, “non-antibacterial” means not inhibiting bacterial growth and / or growth. From the viewpoint of the presence or absence of antibacterial activity, the preventive or therapeutic agent for non-antibacterial infectious diseases and the preventive or therapeutic agent for antibacterial infectious diseases are completely different.

本発明のAI−2阻害剤の有効成分を投与することにより予防又は治療することができる感染症は、AI−2を阻害することにより予防又は治療することができる感染症であり、換言すれば、AI−2を利用するクオラムセンシングシステムを有する細菌、具体的にはAI−2を阻害することにより影響を及ぼすことができる上記のような細菌に関連する感染症である。   The infectious disease that can be prevented or treated by administering the active ingredient of the AI-2 inhibitor of the present invention is an infectious disease that can be prevented or treated by inhibiting AI-2, in other words. Infectious diseases associated with bacteria having a quorum sensing system that utilizes AI-2, specifically such bacteria that can be affected by inhibiting AI-2.

前記有効成分を投与することにより予防又は治療することができる感染症の具体例として、口腔、皮膚、膣、消化(GI)管、食道及び気道等における感染症が挙げられる。より具体的には、日和見生物により引き起こされる日和見感染症;肺炎レンサ球菌及びインフルエンザ菌等により引き起こされる急性中耳炎(AOM)及び滲出性中耳炎(OME);インフルエンザ菌により引き起こされるインフルエンザ;ヘリコバクター・ピロリにより引き起こされる十二指腸潰瘍、胃ガン及び胃潰瘍;コレラ菌により引き起こされるコレラ;ペスト菌により引き起こされるペスト;髄膜炎菌により引き起こされる髄膜炎;ネズミチフス菌などのサルモネラ属細菌により引き起こされるサルモネラ中毒;ウェルシュ菌により引き起こされる食中毒、ガス壊疽及び出血性腸炎;及び大腸菌等により引き起こされる下痢症などが挙げられる(Yoshida A.et al.,Appl.Environ.Microbiol.,2005,71(5),p.2372-2380;Wen Z.T.et al.,J.Bacteriol.,2004,189(9),p.2682-2691;Osaki T. et al.,J.Med.Microbiol.,2006,55(Pt11),p.1477-1485;及びOhtani K.et al.,Mol.Microbiol.,2002,44(1),p.171-179等参照)。   Specific examples of infections that can be prevented or treated by administering the active ingredient include infections in the oral cavity, skin, vagina, digestive (GI) tract, esophagus, and respiratory tract. More specifically, opportunistic infections caused by opportunistic organisms; acute otitis media (AOM) and exudative otitis media (OME) caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae; influenza caused by Haemophilus influenzae; caused by Helicobacter pylori Duodenal ulcer, gastric cancer and gastric ulcer; cholera caused by Vibrio cholerae; plague caused by Plasmodium pestis; meningitis caused by Neisseria meningitidis; Salmonella poisoning caused by Salmonella bacteria such as Salmonella typhimurium; Food poisoning caused, gas gangrene and hemorrhagic enteritis; and diarrhea caused by Escherichia coli etc. (Yoshida A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 2005, 71 (5), p. 2372-2380 Wen Z. T. et al., J. Bacter iol., 2004, 189 (9), p.2682-2691; Osaki T. et al., J. Med. Microbiol., 2006, 55 (Pt11), p.1477-1485; and Ohtani K. et al. , Mol. Microbiol., 2002, 44 (1), p. 171-179 etc.).

本明細書において感染症の予防には、感染症の発症を抑えること及び遅延させることが含まれ、感染症になる前の予防だけではなく、治療後の感染症の再発に対する予防も含まれる。本明細書において感染症の治療には、感染症を治癒すること、症状を改善すること及び症状の進行を抑えることが包含される。   In the present specification, prevention of infectious diseases includes suppressing and delaying the onset of infectious diseases, and includes not only prevention before infectious diseases but also prevention of recurrence of infectious diseases after treatment. In the present specification, treatment of an infectious disease includes curing an infectious disease, ameliorating symptoms, and suppressing progression of symptoms.

本発明のAI−2阻害剤、及び前記感染症の予防又は治療剤の投与対象は、好ましくは温血脊椎動物であり、より好ましくは哺乳動物である。本明細書において哺乳動物は、例えば、ヒト、並びにサル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタなどの非ヒト哺乳動物が挙げられる。本発明のAI−2阻害剤、及び前記感染症の予防又は治療剤は、ヒト、サルなどの霊長類、特にヒトへの投与に好適である。感染症に罹患しているヒト、感染症と診断されているヒト、感染症に罹患する可能性があるヒト、感染症を予防する必要があるヒトに投与することが特に好ましい。   The administration target of the AI-2 inhibitor of the present invention and the preventive or therapeutic agent for infectious diseases is preferably a warm-blooded vertebrate, more preferably a mammal. As used herein, mammals include, for example, humans and non-human mammals such as monkeys, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, and pigs. The AI-2 inhibitor of the present invention and the preventive or therapeutic agent for infectious diseases are suitable for administration to primates such as humans and monkeys, particularly humans. It is particularly preferred to administer to a human suffering from an infectious disease, a human being diagnosed with an infectious disease, a human being likely to suffer from an infectious disease, or a human in need of preventing the infectious disease.

本発明のAI−2阻害剤、及び前記感染症の予防又は治療剤の形態は特に制限されないが、例えば、医薬組成物、食品組成物若しくは化粧料組成物とするか、又はこれらに含有させることができる。   The form of the AI-2 inhibitor of the present invention and the preventive or therapeutic agent for the infectious disease is not particularly limited. For example, it may be a pharmaceutical composition, a food composition or a cosmetic composition, or be contained in these. Can do.

医薬組成物を調製する場合は、通常、前記有効成分と好ましくは薬学的に許容される担体を含む製剤として調製する。薬学的に許容される担体とは、一般的に、前記有効成分とは反応しない、不活性の、無毒の、固体又は液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール類(例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール等)、適切なそれらの混合物、植物性油などの溶媒又は分散媒体などが挙げられる。   When preparing a pharmaceutical composition, it is usually prepared as a preparation containing the active ingredient and preferably a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutically acceptable carrier generally refers to an inert, non-toxic, solid or liquid, bulking agent, diluent or encapsulating material that does not react with the active ingredient, eg, water. , Ethanol, polyols (for example, propylene glycol, butylene glycol, glycerin, and polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, solvents or dispersion media such as vegetable oils, and the like.

医薬組成物は、経口により、非経口により、例えば、口腔内に、皮膚に、皮下に、粘膜に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、腹腔内に、膣内に、肺に、脳内に、眼に、及び鼻腔内に投与される。経口投与製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ペレット剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及び吸入剤などが挙げられる。非経口投与製剤としては、坐剤、保持型浣腸剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、ペッサリー剤、注射剤、口腔洗浄剤並びに軟膏、クリーム剤、ゲル剤、制御放出パッチ剤及び貼付剤などの皮膚外用剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物は、徐放性皮下インプラントの形態で、又は標的送達系(例えば、モノクローナル抗体、ベクター送達、イオン注入、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェア)の形態で、非経口で投与してもよい。   The pharmaceutical composition is orally, parenterally, e.g., in the oral cavity, in the skin, subcutaneously, in the mucosa, intravenously, in the artery, in the muscle, in the abdominal cavity, in the vagina, in the lungs. Administered intracerebrally, ocularly and intranasally. Examples of the preparation for oral administration include tablets, granules, fine granules, powders, capsules, chewables, pellets, syrups, solutions, suspensions and inhalants. As parenteral preparations, suppositories, retention enemas, drops, eye drops, nasal drops, pessaries, injections, mouth washes, ointments, creams, gels, controlled release patches and patches Skin external preparations, and the like. The pharmaceutical compositions of the invention are administered parenterally in the form of sustained-release subcutaneous implants or in the form of targeted delivery systems (eg, monoclonal antibodies, vector delivery, ion implantation, polymer matrices, liposomes and microspheres). May be.

医薬組成物はさらに医薬分野において慣用の添加剤を含んでいてもよい。そのような添加剤には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤などがあり、必要に応じて使用できる。長時間作用できるように徐放化するためには、既知の遅延剤等でコーティングすることもできる。賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、軽質無水ケイ酸、ゼラチン、結晶セルロース、ソルビトール、タルク、デキストリン、デンプン、乳糖、白糖、ブドウ糖、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等が使用できる。結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カゼインナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、精製水、ゼラチン、デンプン、トラガント、乳糖等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類等が挙げられる。抗酸化剤としては、トコフェロール、没食子酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸等が挙げられる。必要に応じてその他の添加剤や薬剤、例えば制酸剤(炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト等)、胃粘膜保護剤(合成ケイ酸アルミニウム、スクラルファート、銅クロロフィリンナトリウム等)を加えてもよい。   The pharmaceutical composition may further contain additives conventionally used in the pharmaceutical field. Such additives include, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, antioxidants, colorants, flavoring agents, and the like, and can be used as necessary. In order to achieve sustained release so that it can act for a long time, it can also be coated with a known retarder or the like. Excipients include, for example, sodium carboxymethylcellulose, agar, light anhydrous silicic acid, gelatin, crystalline cellulose, sorbitol, talc, dextrin, starch, lactose, sucrose, glucose, magnesium metasilicate magnesium phosphate, calcium hydrogen phosphate, etc. Can be used. Examples of the binder include gum arabic, sodium alginate, ethyl cellulose, sodium caseinate, sodium carboxymethyl cellulose, agar, purified water, gelatin, starch, tragacanth, and lactose. Examples of the disintegrant include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, crystalline cellulose, starch, hydroxypropyl starch and the like. Examples of the lubricant include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, waxes and the like. Examples of the antioxidant include tocopherol, gallic acid ester, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), ascorbic acid and the like. Other additives and drugs as required, such as antacids (sodium bicarbonate, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, etc.), gastric mucosa protective agents (synthetic aluminum silicate, sucralfate, copper chlorophyllin sodium, etc.) ) May be added.

化粧料組成物を調製する場合、その形態は特に制限されず、溶液、乳液、粉末、水−油二層系、水−油−粉末三層系、ゲル、タブレット等の固形、エアゾール、ミスト、カプセル及びシート等任意の形態とすることができる。また、化粧料組成物の製品形態も任意であり、例えば、洗顔料、メーク落とし、化粧水、美容液、パック、乳液、クリーム及びサンスクリーン等のスキンケア化粧料、ファンデーション、化粧下地、口紅、アイシャドー、アイライナー、マスカラ、アイブロー、頬紅及びネイルエナメル等のメイクアップ化粧料、ヘアシャンプー、ヘアリンス、整髪料、染毛料及び育毛剤等の毛髪化粧料、石鹸、ボディソープ、デオドラント化粧料及び浴用剤等のボディ洗浄料、歯磨剤及び洗口剤等の口腔化粧料、香水等の芳香化粧料等が挙げられる。また、この化粧料は、日本の薬事法上、化粧品もしくは医薬部外品のどちらに属しても良い。   When preparing a cosmetic composition, the form is not particularly limited, and is a solution, emulsion, powder, water-oil two-layer system, water-oil-powder three-layer system, gel, tablet or other solid, aerosol, mist, Capsule and sheet can be in any form. In addition, the product form of the cosmetic composition is also arbitrary. For example, skin care cosmetics such as face wash, makeup remover, lotion, cosmetic liquid, pack, milky lotion, cream and sunscreen, foundation, makeup base, lipstick, eye Makeup cosmetics such as shadow, eyeliner, mascara, eyebrow, blusher and nail enamel, hair cosmetics such as hair shampoo, hair rinse, hair styling, hair dye and hair restorer, soap, body soap, deodorant cosmetic and bath preparation And other body cleansing agents, oral cosmetics such as dentifrices and mouthwashes, and aromatic cosmetics such as perfumes. Moreover, this cosmetic may belong to either cosmetics or quasi-drugs in accordance with Japanese Pharmaceutical Affairs Law.

化粧料組成物は、化粧品、医薬部外品及び医薬品等に慣用される他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pH調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて配合し、常法により製造することができる。
その他の化粧料組成物に配合可能な成分としては、例えば、防腐剤(エチルパラベン、ブチルパラベン等)、消炎剤(例えば、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等)、美白剤(例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、アルブチン等)、各種抽出物(例えば、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等)、賦活剤(例えば、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等)、血行促進剤(例えば、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等)、抗脂漏剤(例えば、硫黄、チアントール等)、抗炎症剤(例えば、トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等)及び殺菌剤(例えば、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、チモール類、塩化ベンザルコニウム等)等が挙げられる。
The cosmetic composition includes other components commonly used in cosmetics, quasi drugs and pharmaceuticals, such as powder components, liquid fats and oils, solid fats and oils, waxes, hydrocarbons, higher fatty acids, higher alcohols, esters, silicones, anions. Surfactant, cationic surfactant, amphoteric surfactant, nonionic surfactant, humectant, water-soluble polymer, thickener, film agent, UV absorber, sequestering agent, lower alcohol, polyhydric alcohol , Sugar, amino acids, organic amines, polymer emulsions, pH adjusters, skin nutrients, vitamins, antioxidants, antioxidant auxiliaries, fragrances, water, etc. may be blended as necessary and manufactured by conventional methods. it can.
Examples of other components that can be incorporated into the cosmetic composition include preservatives (ethyl paraben, butyl paraben, etc.), anti-inflammatory agents (eg, glycyrrhizic acid derivatives, glycyrrhetinic acid derivatives, salicylic acid derivatives, hinokitiol, zinc oxide, allantoin, etc. ), Whitening agents (for example, ascorbic acid and its derivatives, placenta extract, saxifrage extract, arbutin, etc.), various extracts (for example, buckwheat, auren, shikon, peonies, assembly, birch, sage, loquat, carrot, aloe , Mallow, iris, grape, yokuinin, loofah, lily, saffron, senkyu, ginger, hypericum, onionis, garlic, capsicum, chimpi, red snapper, seaweed, etc.), activator (eg royal jelly, photosensitizer, cholesterol derivative, etc.) , Blood circulation promoter For example, nonyl acid valenylamide, nicotinic acid benzyl ester, nicotinic acid β-butoxyethyl ester, capsaicin, gingerone, cantalis tincture, ictamol, tannic acid, α-borneol, nicotinic acid tocopherol, inositol hexanicotinate, cyclandrate, cinnarizine , Trazoline, acetylcholine, verapamil, cephalanthin, γ-oryzanol, etc.), antiseborrheic agents (eg, sulfur, thianthol, etc.), anti-inflammatory agents (eg, tranexamic acid, thiotaurine, hypotaurine, etc.) and fungicides (eg, triclosan, Cetylpyridinium chloride, thymols, benzalkonium chloride, etc.).

本発明の医薬組成物及び化粧料組成物は、口腔用組成物、外用組成物、内服組成物などの形態で適用することができるが、このうち、口腔用組成物の形態で適用するのが好ましい。
口腔用組成物には、前記成分のほか、その形態に応じて種々の成分を配合することができる。配合可能な成分として、例えば研磨剤、湿潤剤、粘結剤、歯質強化剤、殺菌剤、pH調整剤、酵素類、抗炎症剤・血行促進剤、甘味剤、防腐剤、着色剤・色素類、香料等を適宜使用することができる。口腔用組成物に配合することができる成分としては、具体的に、第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、メタリン酸ナトリウム、無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、アルミナ、ハイドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ゼオライト、合成アルミノケイ酸塩、ベンガラ等の研磨剤;前記の研磨剤を結合剤を用いて造粒した顆粒状研磨剤;グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール等の湿潤剤;モノフルオルリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウム等の歯質強化剤;クロルヘキシジン及びその塩類、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、チモール類、塩化ベンザルコニウム等の殺菌剤;リン酸ナトリウム等のpH調整剤;デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、リゾチーム、ムタナーゼ等の酵素類;塩化ナトリウム、ヒノキチオール、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アラントイン類、トコフェロール類、オクチルフタリド、ニコチン酸エステル類、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩類、グリセロホスフェート、クロロフィル、水溶性無機リン酸化合物、アズレン類、カミツレ、センブリ、当帰、センキュウ、生薬類等の抗炎症剤・血行促進剤;サッカリンナトリウム、ステビオサイド、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル等の甘味剤;p−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸ブチル、安息香酸ナトリウム等の防腐剤;二酸化チタン等の着色剤・色素類;ペパーミント油、スペアミント油、メントール、カルボン、アネトール、オイゲノール、サリチル酸メチル、リモネン、オシメン、n−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、メチルアセテート、シトロネリルアセテート、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモール、アニス油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油等の香料等が挙げられる。
口腔用組成物は、前記有効成分を配合し、常法により製造することができる。口腔用組成物の形態は特に制限されず、粉歯磨、液状歯磨、練歯磨、潤製歯磨、口腔パスタ等のペースト状洗浄剤、洗口液、マウスウォッシュ等の液状洗浄剤、うがい用錠剤、歯肉マッサージクリーム、チューインガム、トローチ、キャンディ等の食品等の形態とすることができる。
The pharmaceutical composition and cosmetic composition of the present invention can be applied in the form of an oral composition, an external composition, an internal use composition, etc. Among them, it is applied in the form of an oral composition. preferable.
In addition to the above components, various components can be blended in the oral composition depending on the form. Ingredients that can be incorporated include, for example, abrasives, wetting agents, binders, dentin enhancers, bactericides, pH adjusters, enzymes, anti-inflammatory agents / blood circulation promoters, sweeteners, preservatives, colorants / pigments , Fragrances and the like can be used as appropriate. Specific examples of components that can be blended in the oral composition include dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium phosphate, sodium metaphosphate, silicic anhydride, aluminum hydroxide, alumina, hydroxyapatite, Abrasives such as calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium sulfate, zeolite, synthetic aluminosilicate, bengara, etc .; granular abrasives granulated with the above abrasives using a binder; glycerin, propylene glycol, butylene glycol, ethylene glycol , Wetting agents such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, sorbitol; tooth strengthening agents such as sodium monofluorophosphate, tin fluoride, sodium fluoride; chlorhexidine and its salts, triclosan, cetylpyrichloride Bactericides such as nium, thymols, benzalkonium chloride; pH adjusters such as sodium phosphate; enzymes such as dextranase, amylase, protease, lysozyme, mutanase; sodium chloride, hinokitiol, ε-aminocaproic acid, tranexam Acids, allantoins, tocopherols, octylphthalide, nicotinic esters, dihydrocholesterol, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid and its salts, glycerophosphate, chlorophyll, water-soluble inorganic phosphate compounds, azulene, chamomile, assembly, natural , Senkyu, herbal medicines, etc .; anti-inflammatory agents / blood circulation promoters; sweeteners such as saccharin sodium, stevioside, thaumatin, aspartylphenylalanine methyl ester; p-hydroxybenzoic acid, p-hydroxybenzoate Preservatives such as ethyl benzoate, propyl p-hydroxybenzoate, butyl p-hydroxybenzoate, sodium benzoate; colorants and pigments such as titanium dioxide; peppermint oil, spearmint oil, menthol, carvone, anethole, eugenol, Methyl salicylate, limonene, ocimene, n-decyl alcohol, citronellol, α-terpineol, methyl acetate, citronellyl acetate, methyl eugenol, cineol, linalool, ethyl linalool, crocodile, thymol, anise oil, lemon oil, orange oil, sage oil Fragrances such as rosemary oil, cinnamon oil, pimento oil, cinnamon oil, winter green oil, clove oil and eucalyptus oil.
The composition for oral cavity can be manufactured by a conventional method by blending the active ingredients. The form of the composition for oral cavity is not particularly limited, and is a powdery toothpaste, a liquid toothpaste, a toothpaste, a toothpaste, a paste-like cleaning agent such as oral pasta, a mouthwash, a liquid cleaning agent such as mouthwash, a gargle tablet, It can be in the form of food such as gingival massage cream, chewing gum, troche and candy.

食品組成物を調製する場合、その形態は特に制限されず、飲料も包含される。一般食品の他に、感染症の予防・改善等をコンセプトとしてその旨を表示した飲食品、すなわち、健康食品、機能性食品、病者用食品及び特定保健用食品なども包含される。健康食品、機能性食品、病者用食品及び特定保健用食品は、具体的には、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができ、これら製剤のために使用することができる。製剤形態の食品組成物は、医薬製剤と同様に製造することができ、前記有効成分と、食品として許容できる担体、例えば適当な賦形剤(例えば、でん粉、加工でん粉、乳糖、ブドウ糖、水等)等とを混合した後、慣用の手段を用いて製造することができる。さらに、食品組成物は、スープ類、ジュース類、乳飲料、茶飲料、コーヒー飲料、ココア飲料、ゼリー状飲料などの液状食品組成物、プリン、ヨーグルトなどの半固形食品組成物、パン類、うどんなどの麺類、クッキー、チョコレート、キャンディ、ガム、せんべいなどの菓子類、ふりかけ、バター、ジャムなどのスプレッド類等の形態もとりうる。また、食品には、飼料も含まれる。   When preparing a food composition, the form in particular is not restrict | limited, A drink is also included. In addition to general foods, foods and drinks that indicate the concept of prevention / improvement of infectious diseases, that is, health foods, functional foods, sick foods, foods for specified health use, and the like are also included. Health foods, functional foods, foods for patients and foods for specified health use are specifically formulated in various forms such as fine granules, tablets, granules, powders, capsules, syrups, liquids, and liquid foods. Can be used for these formulations. A food composition in the form of a preparation can be produced in the same manner as a pharmaceutical preparation. The active ingredient and a carrier acceptable as a food, for example, an appropriate excipient (eg, starch, processed starch, lactose, glucose, water, etc.) ) And the like, and then can be produced using conventional means. In addition, food compositions include soups, juices, milk beverages, tea beverages, coffee beverages, cocoa beverages, jelly-like beverages and other liquid food compositions, pudding, yogurt and other semi-solid food compositions, breads, udon Such as noodles such as cookies, chocolate, candy, gum, rice crackers and the like, spreads such as sprinkles, butter, jam and the like. The food also includes feed.

食品組成物には、種々の食品添加物、例えば、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、pH調整剤、品質安定剤などの添加剤を単独、あるいは併用して配合してもよい。   Food compositions include various food additives such as antioxidants, fragrances, various esters, organic acids, organic acid salts, inorganic acids, inorganic acid salts, inorganic salts, pigments, emulsifiers, preservatives, seasonings Additives such as additives, sweeteners, acidulants, fruit juice extracts, vegetable extracts, nectar extracts, pH adjusters, and quality stabilizers may be used alone or in combination.

本発明のAI−2阻害剤における前記有効成分の投与量は、AI−2を阻害しうる量であればよく、投与方法、年齢、症状等により適宜決定することができる。例えば、前記有効成分の質量に基づき、1日あたり、体重1kgあたり、経口投与で通常0.00001mg以上、好ましくは0.0001mg以上、通常1mg以下、好ましくは0.1mg以下、通常0.00001〜1mg、好ましくは0.0001〜0.1mgである。   The dose of the active ingredient in the AI-2 inhibitor of the present invention may be an amount that can inhibit AI-2, and can be appropriately determined depending on the administration method, age, symptoms, and the like. For example, based on the mass of the active ingredient, it is usually 0.00001 mg or more, preferably 0.0001 mg or more, usually 1 mg or less, preferably 0.1 mg or less, usually 0.00001 to 1 mg, preferably 0.0001 or more by oral administration per day per kg body weight. ~ 0.1 mg.

本発明のAI−2阻害剤における前記有効成分の含有量は、上記投与量を達成するように適宜決定できる。例えば、本発明のAI−2阻害剤において、前記有効成分の含有量は0.0001質量%以上が好ましく、0.001質量%以上がより好ましく、1質量%以下が好ましく、0.1質量%以下がより好ましく、0.0001〜1質量%が好ましく、0.001〜0.1質量%がより好ましい。   The content of the active ingredient in the AI-2 inhibitor of the present invention can be appropriately determined so as to achieve the above dose. For example, in the AI-2 inhibitor of the present invention, the content of the active ingredient is preferably 0.0001 mass% or more, more preferably 0.001 mass% or more, preferably 1 mass% or less, more preferably 0.1 mass% or less, 0.0001 -1% by mass is preferable, and 0.001-0.1% by mass is more preferable.

前記有効成分を投与することにより、AI−2を阻害することができ、ひいては、感染症を予防又は治療することができる。   By administering the active ingredient, AI-2 can be inhibited, and thus infectious diseases can be prevented or treated.

従来、感染症の予防及び治療には抗生物質の投与が行われてきた。しかし細菌が薬剤耐性を獲得するため、抗生物質の効果が減弱してしまう。一方、AI−2を阻害すれば、細菌が本来持つクオラムセンシングシステムを制御し、その病原性を制御することが可能となる。従って、本発明のAI−2阻害剤は、薬剤耐性を持っている細菌にも効果が期待できる。   Conventionally, antibiotics have been administered for the prevention and treatment of infectious diseases. However, since bacteria acquire drug resistance, the effectiveness of antibiotics is diminished. On the other hand, if AI-2 is inhibited, it becomes possible to control the quorum sensing system inherent in bacteria and control its pathogenicity. Therefore, the AI-2 inhibitor of the present invention can be expected to have an effect on bacteria having drug resistance.

上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下のAI−2阻害剤、医薬組成物、化粧料組成物、食品組成物、製造方法、方法及び使用を開示する。   The present invention further discloses the following AI-2 inhibitors, pharmaceutical compositions, cosmetic compositions, food compositions, production methods, methods and uses with respect to the above-described embodiments.

<1>一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を有効成分とする、AI−2阻害剤。 <1> An AI-2 inhibitor comprising as an active ingredient at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4).

Figure 2013245167
Figure 2013245167

(一般式(1)において、R11、R12及びR13はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基を表す。) (In the general formula (1), R 11 , R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less).)

Figure 2013245167
Figure 2013245167

(一般式(2)において、R21及びR22はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基を表す。) (In the general formula (2), R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less).)

Figure 2013245167
Figure 2013245167

(一般式(3)において、R31、R32及びR33の内2つは水素原子を表し、残りの1つはヒドロキシ基又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルコキシ基を表す。) (In General Formula (3), two of R 31 , R 32 and R 33 represent a hydrogen atom, and the remaining one is a hydroxy group or a carbon number of 1 to 6 (preferably 4 or less, more preferably 2 The following represents an alkoxy group.)

Figure 2013245167
Figure 2013245167

(一般式(4)において、R41及びR42はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基を表し、R43はヒドロキシ基、炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルキル基又は炭素数1以上6以下(好ましくは4以下、より好ましくは2以下)のアルコキシ基を表す。) (In the general formula (4), R 41 and R 42 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less), R 43 is a hydroxy group, Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less) or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably 4 or less, more preferably 2 or less).

<2>一般式(1)において、R11、R12及びR13がそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(好ましくは水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、より好ましくは水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基)である、前記<1>項記載のAI−2阻害剤。
<3>一般式(1)で表される化合物が下記式(1−1)〜(1−6)の化合物からなる群より選ばれる、前記<1>又は<2>項記載のAI−2阻害剤。
<2> In the general formula (1), R 11 , R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom or carbon number). The AI-2 inhibitor according to <1> above, which is a linear or branched alkyl group having 1 or more and 4 or less, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms.
<3> AI-2 according to <1> or <2>, wherein the compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (1-1) to (1-6): Inhibitor.

Figure 2013245167
Figure 2013245167

<4>一般式(1)で表される化合物が前記式(1−2)及び(1−5)の化合物からなる群より選ばれる、前記<3>項記載のAI−2阻害剤。 <4> The AI-2 inhibitor according to <3>, wherein the compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (1-2) and (1-5).

<5>一般式(2)において、R21及びR22がそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(好ましくは水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、より好ましくは水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基)である、前記<1>項記載のAI−2阻害剤。
<6>一般式(2)で表される化合物が下記式(2−1)〜(2−6)の化合物からなる群より選ばれる、前記<1>又は<5>項記載のAI−2阻害剤。
<5> In the general formula (2), R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom or 1 to 4 carbon atoms). The AI-2 inhibitor according to <1>, which is a linear or branched alkyl group below, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms.
<6> AI-2 according to <1> or <5>, wherein the compound represented by the general formula (2) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (2-1) to (2-6): Inhibitor.

Figure 2013245167
Figure 2013245167

<7>一般式(2)で表される化合物が前記式(2−3)で表される化合物である、前記<6>項記載のAI−2阻害剤。 <7> The AI-2 inhibitor according to <6>, wherein the compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the formula (2-3).

<8>一般式(3)において、R31、R32及びR33の内2つが水素原子であり、残りの1つがヒドロキシ基又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基(好ましくはヒドロキシ基又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシ基又は炭素数1若しくは2のアルコキシ基)である、前記<1>項記載のAI−2阻害剤。
<9>一般式(3)で表される化合物が下記式(3−1)〜(3−10)の化合物からなる群より選ばれる、前記<1>又は<8>項記載のAI−2阻害剤。
<8> In the general formula (3), two of R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms, and the remaining one is a hydroxy group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms ( Preferably, it is a hydroxy group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a hydroxy group or an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms. Agent.
<9> The AI-2 according to <1> or <8>, wherein the compound represented by the general formula (3) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (3-1) to (3-10): Inhibitor.

Figure 2013245167
Figure 2013245167

Figure 2013245167
Figure 2013245167

<10>一般式(3)で表される化合物が前記式(3−3)、(3−6)及び(3−8)の化合物からなる群より選ばれる、前記<9>項記載のAI−2阻害剤。 <10> The AI according to <9>, wherein the compound represented by the general formula (3) is selected from the group consisting of the compounds of the above formulas (3-3), (3-6), and (3-8). -2 inhibitors.

<11>一般式(4)において、R41及びR42はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(好ましくは水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、より好ましくは水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基)であり、R43はヒドロキシ基、炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基(好ましくはヒドロキシ基、炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシ基、炭素数1若しくは2のアルキル基、又は炭素数1若しくは2のアルコキシ基)である、前記<1>項記載のAI−2阻害剤。
<12>一般式(4)で表される化合物が下記式(4−1)〜(4−10)の化合物からなる群より選ばれる、前記<1>又は<11>項記載のAI−2阻害剤。
<11> In the general formula (4), R 41 and R 42 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom or 1 to 4 carbon atoms). The following linear or branched alkyl group, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms), and R 43 is a hydroxy group, linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. A linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydroxy group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a straight chain having 1 to 4 carbon atoms Or a branched-chain alkoxy group, more preferably a hydroxy group, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms). Agent.
<12> AI-2 according to <1> or <11>, wherein the compound represented by the general formula (4) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (4-1) to (4-10): Inhibitor.

Figure 2013245167
Figure 2013245167

<13>一般式(4)で表される化合物が前記式(4−2)、(4−6)、(4−9)及び(4−10)の化合物からなる群より選ばれる、前記<12>項記載のAI−2阻害剤。 <13> The compound represented by the general formula (4) is selected from the group consisting of the compounds of the above formulas (4-2), (4-6), (4-9) and (4-10), The AI-2 inhibitor according to item 12>.

<14>AI−2を介する異なる種間のクオラムセンシングによりもたらされる細菌の機能を阻害する、前記<1>〜<13>項のいずれか記載のAI−2阻害剤。
<15>AI−2受容体を有する細菌による、生物発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生及び胞子形成からなる群より選ばれる少なくとも1種の活性(好ましくは病原因子産生活性)を阻害する、前記<1>〜<14>項のいずれか記載のAI−2阻害剤。
<16>ストレプトコッカス・ミュータンス、ポリフィロモナス・ジンジバリス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・サンギニス、ストレプトコッカス・ミティス、アクチノマイセス・ナエスランディ、ペプトコッカス・アナエロビウス、アクチノバシラス・アクチノマイセテムコミタンス、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ベイロネラ・パルラ、カプノサイトファガ・スプティゲナ、プレボテラ・インタメディア及びラクトバシラス・サリバリウスからなる群より選ばれる少なくとも1種に対するAI−2活性を阻害する、前記<1>〜<15>項のいずれか記載のAI−2阻害剤。
<17>前記AI−2阻害剤が非抗菌性である、前記<1>〜<16>項のいずれか記載のAI−2阻害剤。
<18>前記有効成分の含有量が、0.0001質量%以上(好ましくは0.001質量%以上)1質量%以下(好ましくは0.1質量%以下)である、前記<1>〜<17>項のいずれか記載のAI−2阻害剤。
<14> The AI-2 inhibitor according to any one of <1> to <13>, which inhibits a bacterial function caused by quorum sensing between different species via AI-2.
<15> Bacteria with AI-2 receptor bioluminescence, warming, biofilm formation, proteolytic enzyme production, antibiotic synthesis, gene acceptability development, plasmid conjugation transfer, pathogenic factor production and spores The AI-2 inhibitor according to any one of <1> to <14>, which inhibits at least one activity selected from the group consisting of formation (preferably a virulence factor producing activity).
<16> Streptococcus mutans, Polyphyromonas gingivalis, Streptococcus oralis, Streptococcus gordonii, Streptococcus sanguinis, Streptococcus mittis, Actinomyces naeslandi, Peptococcus anaerobius, Actinomyces <1> to <15>, which inhibits AI-2 activity against at least one selected from the group consisting of Fusobacterium nucleatum, Beironella parla, Capnocytofaga sputigena, Prevotella intermedia, and Lactobacillus salivarius. The AI-2 inhibitor according to any one of Items.
<17> The AI-2 inhibitor according to any one of <1> to <16>, wherein the AI-2 inhibitor is non-antibacterial.
<18> Any one of <1> to <17>, wherein the content of the active ingredient is 0.0001% by mass or more (preferably 0.001% by mass or more), 1% by mass or less (preferably 0.1% by mass or less). The described AI-2 inhibitor.

<19>前記<1>〜<18>項のいずれか記載のAI−2阻害剤を含有する、医薬組成物又は化粧料組成物。
<20>口腔用組成物の形態で適用する、前記<19>記載の医薬組成物又は化粧料組成物。
<21>前記<1>〜<18>項のいずれか記載のAI−2阻害剤を含有する、食品組成物。
<19> A pharmaceutical composition or a cosmetic composition containing the AI-2 inhibitor according to any one of <1> to <18>.
<20> The pharmaceutical composition or cosmetic composition according to <19>, which is applied in the form of an oral composition.
<21> A food composition comprising the AI-2 inhibitor according to any one of <1> to <18>.

<22>AI−2阻害剤としての、前記一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物の使用。
<23>AI−2阻害剤の製造のための、前記一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物の使用。
<24>前記一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を、AI−2阻害剤として使用する方法。
<25>前記一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を用いる、AI−2阻害方法。
<26>一般式(1)において、R11、R12及びR13がそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(好ましくは水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、より好ましくは水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基)である、前記<22>〜<25>項のいずれか記載の使用又は方法。
<27>一般式(1)で表される化合物が前記式(1−1)〜(1−6)の化合物からなる群より選ばれる、前記<22>〜<26>項のいずれか記載の使用又は方法。
<28>一般式(1)で表される化合物が前記式(1−2)及び(1−5)の化合物からなる群より選ばれる、前記<27>項記載の使用又は方法。
<29>一般式(2)において、R21及びR22がそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(好ましくは水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、より好ましくは水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基)である、前記<22>〜<25>項のいずれか記載の使用又は方法。
<30>一般式(2)で表される化合物が前記式(2−1)〜(2−6)の化合物からなる群より選ばれる、前記<22>〜<25>及び<29>項のいずれか記載の使用又は方法。
<31>一般式(2)で表される化合物が前記式(2−3)で表される化合物である、前記<30>項記載の使用又は方法。
<33>一般式(3)において、R31、R32及びR33の内2つが水素原子であり、残りの1つがヒドロキシ基又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基(好ましくはヒドロキシ基又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシ基又は炭素数1若しくは2のアルコキシ基)である、前記<22>〜<25>項のいずれか記載の使用又は方法。
<34>一般式(3)で表される化合物が前記式(3−1)〜(3−10)の化合物からなる群より選ばれる、前記<22>〜<25>及び<33>項のいずれか記載の使用又は方法。
<35>一般式(3)で表される化合物が前記式(3−3)、(3−6)及び(3−8)の化合物からなる群より選ばれる、前記<34>項記載の使用又は方法。
<36>一般式(4)において、R41及びR42はそれぞれ独立に水素原子、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(好ましくは水素原子、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、より好ましくは水素原子、又は炭素数1若しくは2のアルキル基)であり、R43はヒドロキシ基、炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数1以上6以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基(好ましくはヒドロキシ基、炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数1以上4以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシ基、炭素数1若しくは2のアルキル基、又は炭素数1若しくは2のアルコキシ基)である、前記<22>〜<25>項のいずれか記載の使用又は方法。
<37>一般式(4)で表される化合物が前記式(4−1)〜(4−10)の化合物からなる群より選ばれる、前記<22>〜<25>及び<36>項のいずれか記載の使用又は方法。
<38>一般式(4)で表される化合物が前記式(4−2)、(4−6)、(4−9)及び(4−10)の化合物からなる群より選ばれる、前記<37>項記載の使用又は方法。
<39>AI−2を介する異なる種間のクオラムセンシングによりもたらされる細菌の機能を阻害する、前記<22>〜<38>項のいずれか記載の使用又は方法。
<40>AI−2受容体を有する細菌による、生物発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生及び胞子形成からなる群より選ばれる少なくとも1種の活性(好ましくは病原因子産生活性)を阻害する、前記<22>〜<39>項のいずれか記載の使用又は方法。
<41>ストレプトコッカス・ミュータンス、ポリフィロモナス・ジンジバリス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・サンギニス、ストレプトコッカス・ミティス、アクチノマイセス・ナエスランディ、ペプトコッカス・アナエロビウス、アクチノバシラス・アクチノマイセテムコミタンス、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ベイロネラ・パルラ、カプノサイトファガ・スプティゲナ、プレボテラ・インタメディア及びラクトバシラス・サリバリウスからなる群より選ばれる少なくとも1種に対するAI−2活性を阻害する、前記<22>〜<40>項のいずれか記載の使用又は方法。
<42>前記AI−2阻害剤が非抗菌性である、前記<22>〜<41>項のいずれか記載の使用又は方法。
<43>AI−2阻害剤における、前記化合物の含有量が、0.0001質量%以上(好ましくは0.001質量%以上)1質量%以下(好ましくは0.1質量%以下)である、前記<22>〜<42>項のいずれか記載の使用又は方法。
<22> Use of at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4) as an AI-2 inhibitor.
<23> Use of at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4) for the production of an AI-2 inhibitor.
<24> A method of using at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4) as an AI-2 inhibitor.
<25> An AI-2 inhibition method using at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4).
<26> In the general formula (1), R 11 , R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom or carbon number). 1 or more and 4 or less linear or branched alkyl group, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms), the use or method according to any one of <22> to <25> above .
<27> The compound according to any one of <22> to <26>, wherein the compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (1-1) to (1-6). Use or method.
<28> The use or method according to <27>, wherein the compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of the compounds of the above formulas (1-2) and (1-5).
<29> In the general formula (2), R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom or 1 to 4 carbon atoms). The use or method according to any one of <22> to <25> above, which is the following linear or branched alkyl group, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms.
<30> The compound represented by the general formula (2) is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (2-1) to (2-6), according to the items <22> to <25> and <29> Any use or method.
<31> The use or method according to <30>, wherein the compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the formula (2-3).
<33> In the general formula (3), two of R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms, and the remaining one is a hydroxy group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms ( Any one of the above <22> to <25>, preferably a hydroxy group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a hydroxy group or an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms. Use or method according to any of the above.
<34> The compound represented by the general formula (3) is selected from the group consisting of the compounds of the above formulas (3-1) to (3-10), of the <22> to <25> and <33> items Any use or method.
<35> The use according to <34>, wherein the compound represented by the general formula (3) is selected from the group consisting of the compounds of the above formulas (3-3), (3-6) and (3-8). Or method.
<36> In the general formula (4), R 41 and R 42 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom or 1 to 4 carbon atoms). The following linear or branched alkyl group, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms), and R 43 is a hydroxy group, linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. A linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydroxy group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a straight chain having 1 to 4 carbon atoms Or a branched chain alkoxy group, more preferably a hydroxy group, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms). The use or method according to any Re.
<37> The compound represented by the general formula (4) is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (4-1) to (4-10), according to the items <22> to <25> and <36> Any use or method.
<38> The compound represented by the general formula (4) is selected from the group consisting of the compounds of the above formulas (4-2), (4-6), (4-9) and (4-10), 37> use or method.
<39> The use or method according to any one of <22> to <38>, wherein the function of the bacteria caused by quorum sensing between different species via <39> AI-2 is inhibited.
<40> Bacteria with AI-2 receptor bioluminescence, warming, biofilm formation, proteolytic enzyme production, antibiotic synthesis, gene acceptability development, plasmid conjugation transfer, virulence factor production and spores The use or method according to any one of <22> to <39> above, which inhibits at least one activity selected from the group consisting of formation (preferably a pathogenic factor producing activity).
<41> Streptococcus mutans, Polyphyromonas gingivalis, Streptococcus oralis, Streptococcus gordonii, Streptococcus sanguinis, Streptococcus mittis, Actinomyces naeslandi, Peptococcus anaerobius, Actinomyces <22> to <40>, which inhibits AI-2 activity against at least one selected from the group consisting of Fusobacterium nucleatum, Beironella parla, Capnocytofaga sputigena, Prevotella intermedia and Lactobacillus salivarius. A use or method according to any of the paragraphs.
<42> The use or method according to any one of <22> to <41>, wherein the AI-2 inhibitor is non-antibacterial.
<43> In the AI-2 inhibitor, the content of the compound is 0.0001% by mass or more (preferably 0.001% by mass or more) and 1% by mass or less (preferably 0.1% by mass or less). 42> Use or method according to any of paragraphs 42>.

以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to this.

試験例 AI−2活性の測定
AI−2バイオアッセイ系のためのレポーター菌株としてのビブリオ・ハーベイBB170株(ATCC BAA-1117)をMarine Agar 2216培地(商品名、Difco社製)で30℃、好気条件下で培養した。このように培養したビブリオ・ハーベイBB170株の一白金耳をMarine Broth 2216培地(商品名、Difco社製)3mLに植菌し、好気条件下8時間、30℃、200rpmで振盪培養を行った。前記菌液200μLをAB(Autoinducer Bioassay)培地に植菌し、好気条件下16時間、30℃、200rpmで振盪培養を行った。この菌液をAB培地で5000倍に希釈し、レポーター菌液とした。
なお、AB培地は、Mol.Microbiol.,1993,9(4),p.773-786を参照して以下の通り調製した。0.2%Vitamin-free casamino acids(Difco社製)、0.3M NaCl(和光純薬社製)、0.05M MgSO4・7H2O(和光純薬社製)の溶液を任意の濃度のKOH溶液(和光純薬社製)でpH7.5に調整し、オートクレーブ後室温で保存した。この溶液1Lに対し、1Mリン酸カリウムバッファー(1M KH2PO4 21.1mL+1M K2HPO4 28.9mL)10mL、0.1M L−アルギニン(free-base、和光純薬社製)10mL、1mg/mL thiamine HCl(和光純薬社製)1mL、10μg/mL リボフラビン(和光純薬社製)1mL及びグリセロール(和光純薬社製)20mLをよく混和後、濾過滅菌したもの42mLを添加し、AB培地を調製した。
Test Example Measurement of AI-2 activity Vibrio Harvey BB170 strain (ATCC BAA-1117) as a reporter strain for the AI-2 bioassay system was obtained at 30 ° C. in Marine Agar 2216 medium (trade name, manufactured by Difco) at 30 ° C. Culture was performed under atmospheric conditions. One platinum loop of Vibrio Harvey BB170 strain cultured in this way was inoculated into 3 mL of Marine Broth 2216 medium (trade name, manufactured by Difco), and shake culture was performed at 30 ° C. and 200 rpm for 8 hours under aerobic conditions. . 200 μL of the bacterial solution was inoculated on AB (Autoinducer Bioassay) medium, and cultured with shaking at 30 ° C. and 200 rpm for 16 hours under aerobic conditions. This bacterial solution was diluted 5000 times with AB medium to obtain a reporter bacterial solution.
Note that AB medium is obtained from Mol. Microbiol., 1993, 9 (4), p. Prepared as follows with reference to 773-786. 0.2% Vitamin-free casamino acids (manufactured by Difco), 0.3M NaCl (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.05M MgSO 4 · 7H 2 O (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) The pH was adjusted to 7.5 with Kojun Pure Chemicals, and the mixture was stored at room temperature after autoclaving. To 1 L of this solution, 1 M potassium phosphate buffer (1 M KH 2 PO 4 21.1 mL + 1 M K 2 HPO 4 28.9 mL) 10 mL, 0.1 M L-arginine (free-base, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) 10 mL, 1 mg / ML thiamine HCl (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) 1 mL, 10 μg / mL Riboflavin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) 1 mL and glycerol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 20 mL are thoroughly mixed, and then 42 mL of sterile filtered material is added, A medium was prepared.

このレポーター菌液と、表1に示す化合物の10体積%エタノール溶液とを9:1の割合(体積比)で混和し、室温で10分プレインキュベートした。次いで、DPD(OMM Scientific社製)を終濃度が10μMとなるように添加し、30℃にて好気振盪培養を行った。4時間後の発光強度をケミルミネッセンス計(ベルトールド社製、Mitharas LB940(商品名))で測定し、AI−2阻害率を測定した。なお、表1に示す化合物の終濃度が表1に示す濃度となるように試料を調製した。さらに、AI−2阻害率は、10μMのDPDが惹起する発光を完全に抑制するときのAI−2阻害率を100%とした場合の相対値で示した。さらに、ポジティブコントロールとして、AI−2阻害化合物として既知の化合物(4-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-2(5H)-フラノン、Sigma-Aldrich社製、終濃度:10μM、特開2009−114120号公報参照)を用い、同様にAI−2阻害活性を測定した。
その結果を表1に示す。
This reporter bacterial solution and a 10% by volume ethanol solution of the compound shown in Table 1 were mixed at a ratio (volume ratio) of 9: 1 and preincubated for 10 minutes at room temperature. Next, DPD (manufactured by OMM Scientific) was added to a final concentration of 10 μM, and aerobic shaking culture was performed at 30 ° C. The luminescence intensity after 4 hours was measured with a chemiluminescence meter (Mitharas LB940 (trade name) manufactured by Bertolud), and the AI-2 inhibition rate was measured. Samples were prepared so that the final concentrations of the compounds shown in Table 1 were the concentrations shown in Table 1. Furthermore, the AI-2 inhibition rate is shown as a relative value when the AI-2 inhibition rate when the light emission caused by 10 μM DPD is completely suppressed is 100%. Further, as a positive control, a compound known as an AI-2 inhibitor (4-bromo-5- (4-methoxyphenyl) -2 (5H) -furanone, manufactured by Sigma-Aldrich, final concentration: 10 μM, JP2009 In the same manner, AI-2 inhibitory activity was measured.
The results are shown in Table 1.

Figure 2013245167
Figure 2013245167

表1の結果から明らかなように、本発明のAI−2阻害剤は、有効成分の濃度に依存してAI−2阻害活性が上昇すると共に、既知のAI−2阻害化合物に比して、同等もしくはそれ以上のAI−2阻害活性を有する。   As is clear from the results in Table 1, the AI-2 inhibitor of the present invention has an increased AI-2 inhibitory activity depending on the concentration of the active ingredient, and compared to known AI-2 inhibitory compounds, Has equivalent or higher AI-2 inhibitory activity.

Claims (11)

一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を有効成分とする、オートインデューサー−2阻害剤。
Figure 2013245167
(一般式(1)において、R11、R12及びR13はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下のアルキル基を表す。)
Figure 2013245167
(一般式(2)において、R21及びR22はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下のアルキル基を表す。)
Figure 2013245167
(一般式(3)において、R31、R32及びR33の内2つは水素原子を表し、残りの1つはヒドロキシ基又は炭素数1以上6以下のアルコキシ基を表す。)
Figure 2013245167
(一般式(4)において、R41及びR42はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数1以上6以下のアルキル基を表し、R43はヒドロキシ基、炭素数1以上6以下のアルキル基又は炭素数1以上6以下のアルコキシ基を表す。)
An autoinducer-2 inhibitor comprising, as an active ingredient, at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by any one of the general formulas (1) to (4).
Figure 2013245167
(In the general formula (1), R 11 , R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
Figure 2013245167
(In the general formula (2), R 21 and R 22 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
Figure 2013245167
(In General Formula (3), two of R 31 , R 32 and R 33 represent a hydrogen atom, and the remaining one represents a hydroxy group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.)
Figure 2013245167
(In General Formula (4), R 41 and R 42 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 43 represents a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon number. Represents an alkoxy group of 1 or more and 6 or less.)
一般式(1)で表される化合物が下記式(1−1)〜(1−6)の化合物からなる群より選ばれる、請求項1記載のオートインデューサー−2阻害剤。
Figure 2013245167
The autoinducer-2 inhibitor according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (1-1) to (1-6).
Figure 2013245167
一般式(1)で表される化合物が前記式(1−2)及び(1−5)の化合物からなる群より選ばれる、請求項2記載のオートインデューサー−2阻害剤。   The autoinducer-2 inhibitor according to claim 2, wherein the compound represented by the general formula (1) is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (1-2) and (1-5). 一般式(2)で表される化合物が下記式(2−1)〜(2−6)の化合物からなる群より選ばれる、請求項1記載のオートインデューサー−2阻害剤。
Figure 2013245167
The autoinducer-2 inhibitor according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (2) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (2-1) to (2-6).
Figure 2013245167
一般式(2)で表される化合物が前記式(2−3)で表される化合物である、請求項4記載のオートインデューサー−2阻害剤。   The autoinducer-2 inhibitor of Claim 4 whose compound represented by General formula (2) is a compound represented by the said Formula (2-3). 一般式(3)で表される化合物が下記式(3−1)〜(3−10)の化合物からなる群より選ばれる、請求項1記載のオートインデューサー−2阻害剤。
Figure 2013245167
Figure 2013245167
The autoinducer-2 inhibitor according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (3) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (3-1) to (3-10).
Figure 2013245167
Figure 2013245167
一般式(3)で表される化合物が前記式(3−3)、(3−6)及び(3−8)の化合物からなる群より選ばれる、請求項6記載のオートインデューサー−2阻害剤。   The autoinducer-2 inhibition according to claim 6, wherein the compound represented by the general formula (3) is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (3-3), (3-6) and (3-8). Agent. 一般式(4)で表される化合物が下記式(4−1)〜(4−10)の化合物からなる群より選ばれる、請求項1記載のオートインデューサー−2阻害剤。
Figure 2013245167
The autoinducer-2 inhibitor according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (4) is selected from the group consisting of compounds of the following formulas (4-1) to (4-10).
Figure 2013245167
一般式(4)で表される化合物が前記式(4−2)、(4−6)、(4−9)及び(4−10)の化合物からなる群より選ばれる、請求項8記載のオートインデューサー−2阻害剤。   The compound represented by the general formula (4) is selected from the group consisting of the compounds of the above formulas (4-2), (4-6), (4-9) and (4-10). Autoinducer-2 inhibitor. 請求項1〜9のいずれか記載のオートインデューサー−2阻害剤を含有する、医薬組成物又は化粧料組成物。   The pharmaceutical composition or cosmetic composition containing the autoinducer-2 inhibitor in any one of Claims 1-9. 請求項1〜9のいずれか記載のオートインデューサー−2阻害剤を含有する、食品組成物。   The food composition containing the autoinducer-2 inhibitor in any one of Claims 1-9.
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JP2014172908A (en) * 2013-03-08 2014-09-22 Symrise Ag Antimicrobial compositions
JP2018168097A (en) * 2017-03-30 2018-11-01 花王株式会社 Biofilm formation inhibitory composition

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