JP2013180952A - 新規化合物及び該新規化合物よりなる抗菌剤 - Google Patents
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Abstract
物を提供すること。
【解決手段】下記式(1)で表わされる化合物等であり、これらの化合物よりなる抗菌剤であり、これらの化合物であって、式(1)において構造が限定された感染症治療剤。
[式(1)中、X1〜X5はそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、メチル基、ジメチルアミノ基又はトリフルオロメトキシ基を表し、X1〜X5のうちのn個(nは2、3又は4)はHであり、Y1はH又はメチル基を表し、X11はニトロ基又はアルデヒド基を表す。]
【選択図】なし
Description
従来、最小発育阻止濃度(MIC)で評価したインビトロにおける抗菌活性を中心に抗菌剤が選択されており、治療効果を含めた評価によって抗菌剤が選択された例はほとんどなく、最後に治療効果の篩が残っているため、実用化へのハードルが高いという問題があった。
そして、本発明者は、新規な環状ペプチド化合物を見出し(特許文献3等)、それが抗菌剤として優れていることを見出し、更に、新規な化学構造を有する化合物、抗菌剤、感染症治療剤等の探索を進めていた。
また、かかる新規な化合物からなる抗菌剤を提供することにあり、更には、かかる抗菌剤の中でも体内動態が良好で治療効果に優れた感染症治療剤を提供することにある。
本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌の最小発育阻止濃度(以下、「MIC」と略記することがある)が50μg/mL以下であったことから、少なくとも抗菌剤として有用である。
そして、「フラン環を構成する酸素原子の隣の炭素原子、チオフェン環を構成するイオウ原子の隣の炭素原子、又は、ピラゾール環を構成する窒素原子」の隣の炭素原子であって、上記ニトロ基若しくはアルデヒド基が結合していない方の炭素原子にカルボキシル基残基が結合している。
そして、「前記式(1)ないし式(7)よりなる群」から選ばれた式で表される化合物群は、何れもカルボン酸エステル又はカルボン酸アミドである。
カルボキシル基と反応してカルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを形成するアルコール、フェノール又はアミン化合物は、何れもベンゼン環若しくはナフタリン環を有している。
X1〜X5のうちのn個(nは2、3又は4)はHであるが、抗菌活性の観点からは、nは特に好ましくは3又は4である。
抗菌活性の観点からは、MICが小さいことから、特に好ましくは後記する化合物番号(3)−1、(3)−2で表される化合物である。
抗菌活性の観点からは、MICが小さいことから、特に好ましくは後記する化合物番号(4)−01〜(4)−04で表される化合物である。
本発明の上記した化合物は、黄色ブドウ球菌に対するMICを測定したところ、50μg/mL以下であり、抗菌性が確認された。また、化合物No.(1)−1について抗菌スペクトルを求めたところ、耐性菌を含む複数の菌において抗菌性が確認された。
従って、上記の本発明に係る化合物は、少なくとも産業上の利用可能性があり、特に、抗菌剤や感染症治療剤として有用である。
MICによって評価した抗菌活性を基準に選択された抗菌剤について、治療効果をも含めた評価によって更に検討した。
治療効果も含めて抗菌剤をスクリーニングする方法については、本発明者による「カイコ黄色ブドウ球菌感染モデル」を用いた。
治療効果も含めた抗菌剤のスクリーニングは、「治療効果」(ED50)を指標にして行なわれる。「治療効果」(ED50)の測定方法は、具体的には以下である。
感染したカイコに対するED50を求める場合には、3x107個の黄色ブドウ球菌をカイコ血液中に注射後、更に、種々の濃度の試験化合物の溶液を0.05mL注射する。
注射2日後に生存個体数が半数となる試験化合物の濃度を、測定点に近似曲線を当てはめることによって求め、その値をカイコ1gあたりの試験化合物μg数に換算する。
本発明おける「治療効果」(ED50(μg/g))は、上記のようにして求めたものとして定義される。
剤形は、投与の目的や方法に応じて適宜選択すればよく、例えば、粉末、顆粒、カプセル、錠剤、液剤等の経口投与用;注射剤、経静脈剤、坐剤、経皮、経鼻、経腸、吸入剤等の非経口投与用;の何れにも本発明の化合物は用いることができる。
経口投与のための賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ポリビニルピロリドン等、公知の賦形剤を用いることができ、液剤とする場合は、本発明の化合物に、不活性な溶媒、例えば、精製水、エタノール等と共に、薬学的に許容される乳剤、懸濁剤、可溶化剤、甘味剤、pH調整剤、芳香剤、防腐剤等を含有させて用いることができる。
<本発明の化合物の基本構造を有する化合物の取得>
東京大学オープン創薬オープンイノベーションセンターから受領した103873個の化合物から、抗菌活性(MIC)を指標とした探索を実施し、黄色ブドウ球菌に対し、抗菌活性を有する化合物3383個を得た。
次いで、その基本構造を基に、新たに約60種類の化合物を有機合成した。有機合成は、常法のエステル化反応を含んで全体として常法に従って行なった。
次に、黄色ブドウ球菌における抗菌活性としてMIC、及び、前記した「カイコ黄色ブドウ球菌感染モデル」を利用した治療効果ED50を指標として、有機合成して得られた化合物についてスクリーニングを実施した。
その結果、種々の利用可能性の考えられる新規な化合物を見出した。また、抗菌活性を示す新規な化合物を見出した。更に、カイコに対して延命効果を示す新規な化合物、すなわち、感染症治療剤を見出した。
また、治療効果の発現にはチオフェン環が必要であった。
一方、抗菌活性が同等でも、治療効果を示すためにはベンゼン環の修飾が必要であり、ベンゼン環のメタ位の修飾が最も効果的であった。
また、化合物番号(1)−01、(1)−03、(1)−09、(1)−11及び(1)−12については、ED50が低く治療効果も示した。
化合物番号R01〜R14について、実施例1同様に、抗菌活性(MIC)を測定した。結果を以下の表6〜8に示す。
本発明の化合物と類似した化学構造を有していても、本発明の式(1)〜(7)の何れの式でも表されない化合物では、抗菌活性が見られなかった。
<抗菌スペクトラム>
化合物番号(1)−01について抗菌スペクトラムを測定した。結果を表9に示す。
MRSA3:OX,FL,KM,TC,EM耐性黄色ブドウ球菌
MRSA4:OX,FL,KM,CP,CPLX耐性黄色ブドウ球菌
TC:テトラサイクリン、CP:クロラムフェニコール、EM:エリスロマイシン
CPLX:シプロフロキサシン
Claims (3)
- 請求項1に記載の化合物よりなることを特徴とする抗菌剤。
- 請求項1に記載の化合物であって、上記式(1)において、X1〜X5が、それぞれ独立に、H、F、Cl又はメチル基であり、X1〜X5のうち少なくとも1個はF又はClであり、X1〜X5のうちの2個又は3個がHであり、Y1はHであり、X11はニトロ基である化合物よりなることを特徴とする感染症治療剤。
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WO2005007625A2 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-27 | The University Of Tennessee Research Foundation | Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity |
-
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Non-Patent Citations (4)
Title |
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JPN6015045585; BULLETIN OF THE JAPANESE SOCIETY OF SCIENTIFIC FISHERIES V.35, 1969, P289-292 * |
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