JP2013164358A - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】溶液の液面の吸引位置に泡を検知した場合に、泡の大きさや、泡の液面占有率にかかわらず、一定の突っ込み深さで溶液の吸引を続行させ、再検査によるスループット低下を回避する。
【解決手段】液体を吸引する吸引手段と、前記吸引手段を液体に対して下降させる駆動手段と、を備えた自動分析装置であって、前記液体の画像を撮像する撮像手段と、前記撮像手段で得られた画像に基づき、前記吸引手段による吸引位置４０３における泡の有無を判定する判定手段と、前記判定手段によって泡の存在を検知した場合には、泡の下にある真の液面から液体を吸引するよう駆動手段を制御する制御手段と、を備える。
【選択図】図４

Description

本発明は試薬や検体等の溶液を所定量吸引し、その後反応容器に所定量吐出する分注機構を備えた自動分析装置に関する。

血液や尿などの検体中に含まれる特定成分や成分量を自動で分析する自動分析装置が知られている。このような自動分析装置では、検体や試薬などの溶液を所定量吸引して反応容器に吐出する分注機構が備えられている。一般的な分注機構は主に、溶液中に浸漬して所定量の溶液を採取するノズルと、ノズル内に試料を吸引させ、また、吐出させるシリンジと、ノズルとシリンジをつなぐ流路と、シリンジに所定の駆動動作を行わせるシリンジ駆動手段と、から構成されている。

自動分析装置による分析プロセスでは、分注機構により測定対象物質ごとにあらかじめ定められた所定の量の検体を吸引した後、反応容器に順次分注し、所定量の試薬と混合させてから、反応容器内の反応溶液に含まれる特定成分を吸光法、発光法等の検出手段により測定する。従い、試薬や検体等の溶液が所定の量の通りに正しく分注されていないと、分析結果が正しく得られなくなる可能性がある。このため、自動分析装置においては、検体および試薬等の溶液を所定の量だけ正しく分注することが重要である。

近年では自動分析装置で取り扱う試薬・検体等の溶液の量の微量化が進行しており、現在では数μＬレベルの分注が要求されることもある。分注量の微量化に伴い、正しい分注量を得ることは難しくなる。

所定量の溶液を正確に分注するための方法として、液面の位置を検知して、液面から所定の深さだけノズルを溶液内に突っ込ませ、溶液の吸引を行う方式がある。この方式では確実に液面より下から溶液の吸引を開始するため、空気の吸引等による空吸いによる吸引量のばらつきを防ぐことができる。この機能を実現するため、自動分析装置の分注機構には、ノズルが液面に接したことを検知する液面検知機構が備えられていることが一般的である。

しかしこの場合、溶液の表面に泡が存在すると、この泡の表面を液面と誤って検知してしまうことがある。そうすると、真の液面でない位置から溶液の吸引を開始してしまうため、空吸いが生じて分注量がばらつき、分析結果に影響する可能性がある。
このような溶液の吸引量不足を引き起こす泡の誤検知を回避するための方式として、特許文献１，２に記載された発明がある。

特許文献１には、静電容量式の液面検知により、液体に接触するときに出力される接触信号を検出した後、その液体から離れるときに出力される離脱信号までの時間により泡接触による液面誤検知を判別することで、泡があっても誤検知により分注動作を中断させることなく、分析を続行できる技術が提案されている。

特許文献２では、ＣＣＤカメラにより溶液表面の画像を解析し、泡を含む異物位置を特定し、異物がない場所に吸引位置を移動させることで、異物があった場合にこれを回避して吸引を続行することで、泡があっても分注動作を中断させることなく、分析を続行できる技術が提案されている。

特開平１１−２７１３２８号公報 特開２００７−３０９８８８号公報

特許文献１では、導電性を有するノズル先端の接触端部が液面に接触し、接触信号が発信された後に実行されるノズル停止動作中に、接触端分が液面でない部分に侵入することで、離脱信号が検出されるか否かにより、再下降の判別を行う方式である。従い、溶液の吸引領域に泡が存在した場合、泡の表面に接触端部が接触し、その後泡が消失するか、あるいは、泡の内部の空気層に接触端部が侵入することで離脱信号が発信される。

一方、泡表面から真の液面までの距離が、導電性を有するノズル先端の接触端部の大きさよりも小さいような泡で、ノズル侵入中に泡が消失しない場合、ノズルは離脱信号を発信する前に真の液面に達してしまい、その結果、正確な液面からの突っ込み深さで溶液を吸引することが不可能となる可能性がある。泡の判別精度を上げるには、ノズル先端の導電性を有する接触端部が十分に小さいノズルが必要となる。チップ全体が導電性を有するディスポーサブルチップを利用したノズルには適用できず、分注性能確保の支障となる可能性がある。

また、特許文献２には、本来の溶液吸引位置に泡が存在することを検知した場合、泡が存在せず吸引可能と判断された位置へ吸引位置を移動させることで、吸引の継続が可能であるが、溶液表面が泡で埋め尽くされ、吸引可能な位置がないと判断された場合には吸引を断念しなければならない。

以上に鑑みて本発明は、従前手段に生じるこれらの問題を解決するためになされたものであり、溶液の液面の吸引位置に泡を検知した場合に、泡の大きさや、泡の液面占有率にかかわらず、一定の突っ込み深さで溶液の吸引を続行させ、再検査によるスループット低下を回避することを目的として考案された。

上記に鑑み、本発明の特徴は以下の通りである。すなわち、液体を吸引する吸引手段と、前記吸引手段を液体に対して下降させる駆動手段と、を備えた自動分析装置であって、前記液体の画像を撮像する撮像手段と、前記撮像手段で得られた画像に基づき、前記吸引手段による吸引位置における泡の有無を判定する判定手段と、前記判定手段によって泡の存在を検知した場合には、泡の下にある真の液面から液体を吸引するよう駆動手段を制御する制御手段と、を備えたことを特徴としている。

本発明によれば、溶液面の吸引位置に泡がある場合であっても、泡の下部にある真の液面から溶液の吸引を実施することできるため、空吸いのない正確な分注が可能となる。さらに、泡の有無や大きさに関らず、溶液内へのノズル突っ込み量を一定にすることができ、分析の正確性を確保することが可能となる。これにより、微量分注の場合であっても、分注量のばらつきに基づく再検査数を低減させ、分析の信頼性を確保しつつシステムのスループット低下を回避することができる。

分析装置の全体構成図。 分注機構の動作経路とセンサ設置位置の関係を示した図。 本発明を適用した分注プロセスの模式図。 液面の画像処理方法を示した図。 検体吸引時の画像処理工程を示したフローチャート。

以下、本発明の実施例を説明する。

はじめに、図１を用いて本実施形態による分析装置の全体構成を説明する。分析装置１００の、搬送ラック１０１には、サンプルを保持するサンプル容器１０２が架設されており、ラック搬送ライン１１７によって、サンプル分注ノズル１０３の近傍のサンプル分注位置まで移動させる。インキュベータディスク１０４には、複数の反応容器１０５が設置可能であり、円周方向に設置された反応容器１０５をそれぞれ所定位置まで移動させるための回転運動が可能である。サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６は、Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸の３方向に移動可能であり、サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７、反応容器攪拌機構１０８、サンプル分注チップ及び反応容器廃棄孔１０９、サンプル分注チップ装着位置１１０、インキュベータディスク１０４の所定箇所、の範囲を移動し、サンプル分注チップおよび反応容器の搬送を行う。

サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７には、未使用の反応容器とサンプル分注チップが複数設置されている。サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６は、サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７の上方に移動し、下降して未使用の反応容器を把持した後上昇し、さらに、インキュベータディスク１０４の所定位置上方に移動し、下降して反応容器を設置する。

次いで、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６は、サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７の上方に移動し、下降して未使用のサンプル分注チップを把持した後、上昇し、サンプル分注チップ装着位置１１０の上方に移動し、下降してサンプル分注チップを設置する。サンプル分注ノズル１０３は、回動及び上下動可能であり、サンプル分注チップ装着位置１１０の上方に回動移動した後、下降して、サンプル分注ノズル１０３の先端にサンプル分注チップを圧入して装着する。サンプル分注チップを装着したサンプル分注ノズル１０３は、搬送ラック１０１に載置されたサンプル容器１０２の上方に移動した後、下降して、サンプル容器１０２に保持されたサンプルを所定量吸引する。サンプルを吸引したサンプル分注ノズル１０３は、インキュベータディスク１０４の上方に移動した後、下降して、インキュベータディスク１０４に保持された未使用の反応容器１０５に、サンプルを吐出する。サンプル吐出が終了すると、サンプル分注ノズル１０３は、サンプル分注チップ及び反応容器廃棄孔１０９の上方に移動し、使用済みのサンプル分注チップを廃棄孔から廃棄する。

試薬ディスク１１１には、複数の試薬容器１１８が設置されている。試薬ディスク１１１の上部には試薬ディスクカバー１１２が設けられ、試薬ディスク１１１内部は所定の温度に保温される。試薬ディスクカバー１１２の一部には、試薬ディスクカバー開口部１１３が設けられている。試薬分注ノズル１１４は回転と上下移動が可能であり、試薬ディスクカバー１１２の開口部１１３の上方に回転移動した後に下降し、試薬分注ノズル１１４の先端を所定の試薬容器内の試薬に浸漬して、所定量の試薬を吸引する。次いで、試薬分注ノズル１１４は上昇した後に、インキュベータディスク１０４の所定位置の上方に回転移動して、反応容器１０５に試薬を吐出する。

サンプルと試薬の吐出された反応容器１０５は、インキュベータディスク１０４の回転によって所定位置に移動し、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６によって、反応容器攪拌機構１０８へと搬送される。

反応容器攪拌機構１０８は、反応容器に対して回転運動を加えることで反応容器内のサンプルと試薬を攪拌し、混和する。攪拌の終了した反応容器は、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６によって、インキュベータディスク１０４の所定位置に戻される。

反応液吸引ノズル１１５は回転と上下移動が可能であり、サンプルと試薬の分注し、攪拌が終了し、インキュベータディスク１０４で所定の反応時間が経過した反応容器１０５の上方に移動し、下降し、反応容器１０５内の反応液を吸引する。反応液吸引ノズル１１５で吸引された反応液は、検出部ユニット１１６で分析される。反応液の吸引された反応容器１０５は、インキュベータディスク１０４の回転によって所定位置に移動し、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６によって、インキュベータディスク１０４からサンプル分注チップ及び反応容器廃棄孔１０９の上方に移動し、廃棄孔から廃棄する。
次に本発明の主要部分について検体を分注する分注機構を模式的に表した図２を引用して説明する。検体分注機構は軸２０１に取り付けられたアーム２０２の先端にノズル２０３が設置されている。アームは軸を中心に回転し、ノズル回転円周２０４上に設けられた、チップ装着位置２０５、サンプルラック２０６上の検体吸引位置２０７、インキュベータ２０８上の検体吐出位置２０９、チップ廃棄場所２１０の各点を通過する。なお、本実施例ではアームは軸２０１を中心として回転運動することによって、種々の機構の間を移動しているが、他の方式であっても良い。例えば、分注機構がＸＹＺ駆動機構上に取り付けられており、ＸＹ軸に沿って所望の位置まで移動した後に、Ｚ軸に沿って上下動するように構成しても良い。

次に、本発明を適用した分注プロセスを、図３を用いて説明する。

アーム３０１は液面検知機構３０２を搭載し、検体３０３吸引時の液面３０４の接触を検出することができる。ただし、このとき検知する液面には泡表面の液面も含められる。液面検知機構３０２は既存の方法であれば手段を問わないが、例えばノズルと溶液が接する箇所に導電性を有する部材を使用し、溶液とノズルが接触することで変化する静電容量値を検知して、ノズル先端と液面との接触を検知し、その時のノズル位置から液面高さを知る方式であってもよい。また、ノズルを溶液に対して下降させつつ、吸引動作と吐出動作を繰り返し、ノズル先端と液面が接触した位置におけるノズル内圧の変動に基づいて検知してもよい。

この液面検知機構３０２により液面位置を検知した後、吸引する検体の液面高さに応じてアームを上下方向３０５に駆動して、ノズル３０６先端３０７の高さが液面より所定量だけ下になるような状態で吸引動作を行うことが可能である。

検体３０３を吸引するときには、検体３０３内に突っ込むノズル３０６先端３０７領域が分析ごとに異なると、ノズル３０６の外壁に付着した状態で反応容器内に持ち込まれる検体３０３の量がばらつき、検体３０３の分注量が正しく得られなくなる可能性がある。このため、液面検知により検体液面３０４の位置を検知して、検体液面３０４から所定の突っ込み量だけノズル３０６を突っ込むこととし、この突っ込み量を通常は一定とすることで、反応容器内への持ち込み量がばらつくことを回避している。

しかし、検体液面３０４に泡が存在すると、この泡の表面を液面と誤検知することがある。この場合、液面検知後に所定の突っ込み量だけ下降しても、ノズル３０６先端３０７が泡の内部の空気中に停止してしまう。この状態で吸引を行うと、検体３０３の空吸引が発生し、正確な量の分注が実現できない。本発明では後述する方法により、泡の高さ情報を得て、泡の高さ情報をもとに突っ込み深さを変更することで、前記の検体空吸引を回避する。

本実施例において、撮影手段３０８は、検体吸引位置のアーム３０１の上方に設置される。撮影手段３０８は、検体容器３０９が検体吸引位置に運ばれてからアーム３０１が検体吸引位置に移動するまでの間に、検体の液面の画像情報を撮影し、連結している画像処理手段３１０に画像情報を送信する。

次に、画像処理から分注に至るプロセスについて、図４を用いて説明する。

画像処理手段は送信された検体容器４０１内の画像を処理し、プローブ軌道４０２上の吸引位置４０３における異物４０４の存在の有無を判定する。このときの判定では、異物の有無を判断する範囲を、検体吸引位置であって、ノズルに装着されたチップ先端の内径４０５内であるとし、この範囲内に画像処理で抽出された異物４０４が含まれるかどうかを基準とする。

異物が存在しないと判断された場合は、アームが吸引位置へ回転し、通常の上下動作により吸引動作を行う。

一方、異物４０４が存在すると判断された場合は、画像処理手段により、異物４０４の形状の判定を行う。形状成分の抽出を行った結果、形状が泡の特徴的な形状であると判断された場合、異物４０４を泡と判断してプローブ下降動作を通常の動作と変更するよう制御する。泡の特徴的な形状としては、例えば画像処理手段で円形などの異物形状が認識できた場合である。

円形状の泡画像が認識された場合は、抽出した円成分の直径４０６および円の中心と吸引位置の距離４０７を撮影手段から得られた画像より測定し、吸引位置４０３における泡の表面４０８から真の液面までの距離４０９を算出する。一例として、円成分の直径をＲ、円の中心と吸引位置との距離をｒとすると、泡の表面から真の液面までの距離ｘは以下のように算出される。
ｘ＝√（Ｒ²−ｒ²）

なお、泡の形状は円形状に限るものではなく、既存の式によって吸引位置における泡の表面から真の液面までの位置を求めることができるものであれば、その他の形状に近似して算出しても良い。また、独自に式を構築して泡の表面から真の液面までの位置を算出するようにしても良い。

算出した距離ｘに基づいてアームの追加下降量を決定し、アームの駆動量として追加的に設定する。この場合には、プローブが検出した第一の液面高さは泡の表面であるので、第一の液面高さから距離ｘだけプローブをさらに下降させ、その後に検知した第二の液面高さが真の液面高さであると判断する。このようにプローブの下降動作を制御することによって、泡表面の下方にある正しい液面から吸引動作を行うことが可能となる。

次に本発明を適用した場合の、検体吸引時の動作について、図５を引用して説明する。

まず、検体吸引位置における検体液面の画像処理を行い、デフォルトの吸引位置において液面に異物が存在するか判断する。異物がなく吸引可能であると判断された場合は、通常の下降動作にて下降し、液面を検出したらその液面位置から所定の量下降したのち、検体の吸引を行う。

一方、デフォルトの吸引位置において検体液面に異物が存在していると判断された場合には、検出された異物の形状成分を抽出する。形状が泡に特有の形状、例えば円もしくは円に近い形状である場合には、検知された異物は泡と判断する。この場合、得られた画像情報から、デフォルト吸引位置における泡の表面から真の液面までの距離ｘを算出し、アームの上下駆動パターンを変更したうえで下降して、真の液面の下から所定量の検体を吸引する。

異物の形状成分が泡に特有の形状でない場合は、泡以外の異物と判断し、吸引を断念する。この場合、検体容器を所定の位置に排出する、あるいは、オペレータに異物が存在することを通知するアラームを発しても良い。

なお、本実施例では検体の吸引を例として説明したが、精度管理試料やキャリブレータ、試薬の吸引時にも同様に、液面の泡立ちによる吸引量のばらつきが分析結果の信頼性に影響を与える可能性がある。従って、同様に上方から容器の開口部における泡や異物の検知を行い、泡が存在する場合には、吸引プローブの下降量を変更することによって、正しい液面位置から正確な量の精度管理試料、キャリブレータ、試薬を吸引しても良い。

また本実施例では吸引対象の溶液の上方に撮像手段を設けて、液面の画像を取得し、異物の有無および異物の種類や異物の大きさといった情報を得る方式であったが、例えば、撮像手段を吸引対象の溶液を収容した容器の下方に設け、下方から画像を得るようにしても良い。この場合の容器、及びホルダー等の容器を保持する手段は透明であることが望ましい。下方に撮像手段を設けることによって、プローブの動作を邪魔しないため、撮像手段を設置することが容易である。

また、液面検知機能と高さ調節機能を有する溶液分注用ノズルであれば、分注形態は限定するものではない。例えば、使い捨て可能なチップを装着して分注するノズルであっても良い。この場合は、例えばチップは導電性を有するなどして、液面検知が可能な方式であればよい。もちろん、溶液を直接吸引・吐出するノズル等を用いても良い。

１００ 分析装置
１０１ 搬送ラック
１０２ サンプル容器
１０３ サンプル分注ノズル
１０４ インキュベータディスク
１０５ 反応容器
１１０ サンプル分注チップ装着位置
１１１ 試薬ディスク
１１２ 試薬ディスクカバー
１１４ 試薬分注ノズル
２０２ アーム
２０３ ノズル
２０７ 検体吸引位置
２０９ 検体吐出位置
４０１ 検体容器
４０２ プローブ軌道
４０３ 吸引位置
４０４ 異物
４０８ 泡の表面
４０９ 真の液面までの距離

Claims (11)

1. 液体を吸引する吸引手段と、
   前記吸引手段を液体に対して下降させる駆動手段と、を備えた自動分析装置であって、
   前記液体の画像を撮像する撮像手段と、
   前記撮像手段で得られた画像に基づき、前記吸引手段による吸引位置における泡の有無を判定する判定手段と、
   前記判定手段によって泡の存在を検知した場合には、泡の下にある真の液面から液体を吸引するよう駆動手段を制御する制御手段と、を備えた自動分析装置。
2. 請求項１記載の自動分析装置であって、
   液体の液面位置を検知する液面検知機能を有することを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項２記載の自動分析装置であって、
   前記液面検知機能は前記吸引手段の先端と前記液体の液面との接触を検知して液面位置を検知する自動分析装置。
4. 請求項３記載の自動分析装置であって、
   前記判定手段によって泡の存在を検知した場合には、前記液面検知機能によって得られた液面位置から所定の距離前記吸引手段を下降させて真の液面位置から液体を吸引するよう制御する自動分析装置。
5. 請求項４記載の自動分析装置であって、
   前記所定の距離を算出する算出手段を備え、
   当該算出手段は、前記撮像手段によって得られる泡の画像から得られる泡形状に基づいて、前記所定の距離を算出する自動分析装置。
6. 請求項３記載の自動分析装置であって、
   前記液面検知機能は、前記液面と前記吸引手段の接触によって変化する静電容量に基づいて液面位置を検知する自動分析装置。
7. 請求項６記載の自動分析装置であって、
   前記吸引手段は、先端にチップを着脱可能なノズルと、前記ノズルを介して前記チップ内に液体を吸引するポンプと、を備え、
   前記チップの少なくとも先端は導電性を有する部材によって形成されていることを特徴とする自動分析装置。
8. 請求項１〜７のいずれか１項記載の自動分析装置であって、
   前記吸引手段は、真の液面位置から所定量下の位置から液体の吸引を行う自動分析装置。
9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の自動分析装置であって、
   前記液体は、検体、試薬、精度管理試料、キャリブレータのいずれかである自動分析装置。
10. 液体を吸引する吸引手段と、
    当該吸引手段の駆動を制御する制御手段と、を備えた自動分析装置の制御方法であって、
    前記吸引手段の吸引位置における泡の有無を判断する判定ステップと、
    吸引位置に泡が検知された場合には、泡の形状に基づいて泡の表面から真の液面位置までの距離を得る算出ステップと、
    真の液面から液体を吸引する吸引ステップと、を有する制御方法。
11. 請求項１０記載の制御方法であって、
    さらに、液体の液面と吸引手段の接触を検知する検知手段を備え、
    前記検知手段によって検知された位置からさらに、前記算出ステップから得られた距離前記吸引手段を下降させる駆動ステップと、を有する制御方法。