JP2013151561A - 薬学的に活性な因子の骨への局在化を促進するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】脊椎動物において、骨は、ハイドロキシアパタイトのカルシウムベースの結晶性構造に埋め込まれたコラーゲン線維によって形成される結合組織である。骨に対して結合特異性を有するペプチドのファミリーを含む組成物、およびコーティング組成物を生成するためのそれらの使用が提供される。上記コーティング組成物は、薬学的に活性な因子を骨に送達するために使用され、骨インプラント、骨修復、および骨関連疾患に関する方法において使用される。
【選択図】なし
Description
本明細書に記載される本発明の事項は、薬学的に活性な因子を骨に標的化するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明の事項は、骨インプラント、骨修復、および骨関連疾患に関連する組成物および方法において有用な骨向性ペプチドに関する。
脊椎動物において、骨は、ハイドロキシアパタイトのカルシウムベースの結晶性構造に埋め込まれたコラーゲン線維によって形成される結合組織である。骨の完全性は、外傷、感染、癌腫、変性疾患、もしくは外科手術手順によって損なわれる。
本発明に従う一実施形態は、コーティング組成物を含む。上記コーティング組成物は、骨に特異的に結合する少なくとも1つの結合ドメイン、および薬学的に活性な因子に特異的に結合する少なくとも1つの結合ドメインを含む。上記骨に特異的に結合する少なくとも1つの結合ドメインは、上記薬学的に活性な因子に特異的に結合する少なくとも1つの結合ドメインに連結される。上記骨に特異的に結合する1つの結合ドメインは、ペプチドを含む。上記ペプチドは、約5アミノ酸から約50アミノ酸;および上記ペプチドのN末端から最初の5アミノ酸から最初の10アミノ酸内の範囲において連続するアミノ酸を含む配列内に、3個以上の大きな芳香族アミノ酸残基から構成されるドメインもしくはモチーフを含む。上記ペプチドはまた、骨に対して結合特異性を有する。上記ペプチドは、配列Gly−Ile−Alaによって特徴づけられるコラーゲン配列細胞結合ドメインを欠いている。上記薬学的に活性な因子に特異的に結合する少なくとも1つの結合ドメインは、約3アミノ酸から約50アミノ酸を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含み、薬学的に活性な因子に対して結合特異性を有する。
X1−J−X2−P;
ここでX1は、(i)約5アミノ酸〜約50アミノ酸を含み;(ii)上記ペプチドのN末端から最初の5アミノ酸から最初の10アミノ酸内の範囲において連続するアミノ酸を含む配列内に、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、3個以上の大きな芳香族アミノ酸残基から構成されるドメインもしくはモチーフを含み;(iii)骨に対して結合特異性を有し;そして(iv)配列Gly−Ile−Alaによって特徴づけられるコラーゲン由来細胞結合ドメインを欠いている、ペプチドを含む。
多くの実施形態は、本特許出願において記載され、そして例示目的でのみ示される。上記記載される実施形態は、いかなる意味でも限定しないし、限定するとは意図されない。ここで開示される発明は、上記開示から容易に明らかであるように、多くの実施形態に広く適用可能である。当業者は、開示される発明が種々の改変および変更(例えば、構造的改変および化学的改変)とともに実施され得ることを認識している。上記開示される発明の特定の特徴は、1つ以上の特定の実施形態および/もしくは図面を参照して記載され得るが、このような特徴が、別段明記されなければ、記載されるものを参照して、1つ以上の特定の実施形態もしくは図面における使用に制限されないことが理解されるべきである。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
コーティング組成物であって、
骨に結合する少なくとも1つの結合ドメイン、および薬学的に活性な因子に結合する少なくとも1つの結合ドメインを含み、ここで該骨に結合する少なくとも1つの結合ドメインは、該薬学的に活性な因子に結合する少なくとも1つの結合ドメインに連結され、そして
該1つの骨に結合する結合ドメインは、ペプチドを含み、該ペプチドは、(i)約5アミノ酸〜約50アミノ酸を含み;(ii)該ペプチドのN末端から最初の5アミノ酸から最初の10アミノ酸内の範囲において連続するアミノ酸を含む配列内に、3個以上の大きな芳香族アミノ酸残基から構成されるドメインもしくはモチーフをさらに含み;(iii)骨に対して結合特異性を有し;そして(iv)配列Gly−Ile−Alaによって特徴づけられるコラーゲン結合ドメインを欠いており;そして
該薬学的に活性な因子に結合する少なくとも1つの結合ドメインは、約3アミノ酸〜約50アミノ酸を有するアミノ酸配列を含みかつ薬学的に活性な因子に対して結合特異性を有するペプチドを含む、
コーティング組成物。
(項目2)
前記薬学的に活性な因子に結合する結合ドメインを、前記骨に結合する結合ドメインに連結するリンカーをさらに含む、項目1に記載のコーティング組成物。
(項目3)
前記骨に結合する結合ドメインは、配列番号1〜45のアミノ酸配列を有するペプチドのうちの1種以上を含む、項目1に記載のコーティング組成物。
(項目4)
前記骨に結合する結合ドメインは、ZZXZZXXXXXXXZを含み、ここでZはF、W、もしくはYであり、Xは任意のアミノ酸である、項目1に記載のコーティング組成物。
(項目5)
前記骨に結合する結合ドメインは、ZXXZZZXXXXXXを含み、ここでZはF、W、もしくはYであり、Xは任意のアミノ酸である、項目1に記載のコーティング組成物。
(項目6)
前記薬学的に活性な因子に結合する結合ドメインは、配列番号48〜125のアミノ酸配列を有するペプチドのうちの1種以上を含む、項目1に記載のコーティング組成物。
(項目7)
薬学的に活性な因子に対して結合特異性を有する前記結合ドメインに結合される薬学的に活性な因子をさらに含む、項目1に記載のコーティング組成物。
(項目8)
骨に結合されるコーティングを含む組成物であって、該組成物は、式:
X1−J−X2−P;
を有し、
ここでX1は、(i)約5アミノ酸〜約50アミノ酸を含み;(ii)該ペプチドのN末端から最初の5アミノ酸から最初の10アミノ酸内の範囲において連続するアミノ酸を含む配列内に、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、3個以上の大きな芳香族アミノ酸残基から構成されるドメインもしくはモチーフを含み;(iii)骨に対して結合特異性を有し;そして(iv)配列Gly−Ile−Alaによって特徴づけられるコラーゲン結合ドメインを欠いている、ペプチドを含み;
Jは存在しないか、またはリンカーであり;
X2は存在しないか、または約3アミノ酸から約50アミノ酸を有するアミノ酸配列を含みかつ薬学的に活性な因子に対して結合特異性を有するペプチドを含み;そして
Pは存在しないか、または薬学的に活性な因子を含み;
ここでX2およびPのうちのいずれか1つ以上が存在しない場合、X1は、配列番号1〜47のうちのいずれか1つの配列を有するアミノ酸配列、または配列番号1〜45のうちのいずれか1つの配列と95%同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む、
組成物。
(項目9)
前記リンカーは存在し、ホモ二官能性もしくはヘテロ二官能性である、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記リンカーは存在し、合成ポリマーもしくは天然ポリマーである、項目8に記載の組成物。
(項目11)
骨に結合するペプチドは、配列番号1〜45のアミノ酸配列を有するペプチド、もしくは配列番号1〜45のうちのいずれか1つの配列と95%同一性を有するアミノ酸配列のうちの1つ以上を含む、項目8に記載の組成物。
(項目12)
骨に結合するペプチドは、ZZXZZXXXXXXXZを含み、ここでZはF、W、もしくはYであり、Xは任意のアミノ酸である、項目8に記載の組成物。
(項目13)
骨に結合するペプチドは、ZXXZZZXXXXXXを含み、ここでZはF、W、もしくはYであり、Xは任意のアミノ酸である、項目8に記載の組成物。
(項目14)
薬学的に活性な因子に結合するペプチドは、配列番号48〜125のアミノ酸配列を有するペプチドのうちの1種以上を含む、項目8に記載の組成物。
(項目15)
前記薬学的に活性な因子に結合するペプチドに結合された薬学的に活性な因子をさらに含む、項目8に記載の組成物。
(項目16)
骨誘導、骨伝導および骨発生のうちの1つ以上を増強するための方法であって、該方法は、骨もしくは骨インプラントに、項目1に記載のコーティング組成物を適用する工程を包含する、方法。
(項目17)
骨誘導、骨伝導および骨発生のうちの1種以上を増強するための方法であって、該方法は、骨もしくは骨インプラントに、項目8に記載の組成物を適用する工程を包含する、方法。
(項目18)
骨向性ペプチドであって、該ペプチドは、約5〜約50アミノ酸を含み;該ペプチドのアミノ酸配列のN末端側の半分において5個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列内に、Phe、Try、およびTyrのうちの1種以上を含む3個以上の芳香族アミノ酸残基を含み;骨に対して結合特異性を含み;ならびにコラーゲンを結合するためのGly−Ile−Alaからなる配列が存在しない、ペプチド。
(項目19)
前記ペプチドは、N末端基、C末端基、保存的置換、もしくはその組み合わせを含む1種以上の改変を含む、項目18に記載の骨向性ペプチド。
(項目20)
前記アミノ酸配列は、配列番号1〜45のうちの1つ、または配列番号1〜45のうちのいずれか1つの配列と95%同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目18に記載の骨向性ペプチド。
(項目21)
配列番号1〜45のアミノ酸配列を有するペプチドの群内のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
(項目22)
配列番号1〜45のアミノ酸配列を有するペプチドの群内のペプチドをコードする核酸分子を含む、ベクター。
(項目23)
骨に薬学的に活性な因子を送達するための送達系であって、該送達系は、第1の結合ドメインおよび第2の結合ドメインから構成される組成物、ならびに該組成物を骨に適用するための接触器系を含み;ここで該第1の結合ドメインは、(i)約5アミノ酸から約50アミノ酸を含み、(ii)該ペプチドのN末端から最初の5アミノ酸から最初の10アミノ酸内の範囲において連続するアミノ酸を含む配列内に、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、3個以上の大きな芳香族アミノ酸残基から構成されるドメインもしくはモチーフを含み、そして(iii)骨に対して結合特異性を有するペプチドを含み;そして該第2の結合ドメインは、薬学的に活性な因子に結合するペプチドを含む、送達系。
(項目24)
骨は、骨インプラントを含む、項目23に記載の送達系。
(項目25)
前記第2の結合ドメインはBMPに結合されている、項目23に記載の送達系。
(項目26)
前記第2の結合ドメインは細胞に結合されている、項目23に記載の送達系。
(項目27)
前記第2の結合ドメインはビタミンに結合されている、項目23に記載の送達系。
(項目28)
前記第2の結合ドメインは治療薬物に結合されている、項目23に記載の送達系。
(項目29)
前記第2の結合ドメインはホルモンに結合されている、項目23に記載の送達系。
(項目30)
前記第2の結合ドメインは核酸分子に結合されている、項目23に記載の送達系。
(項目31)
前記接触器系は、骨表面もしくは骨インプラント表面を液体に浸すための組成物を含む液体を含む、項目23に記載の送達系。
(項目32)
前記接触器系は、骨表面もしくは骨インプラント表面を接触させるための、固体、粉末、ペースト、充填剤、結合剤、ゲル、スポンジ、インプラント、移植片およびこれらの組み合わせを作製するための組成物を含む乾燥粉末を含む、項目23に記載の送達系。
(項目33)
項目1に記載のコーティング組成物を適用した骨。
(項目34)
項目7に記載のコーティング組成物を適用した骨。
(項目35)
項目8に記載の組成物を適用した骨。
(項目36)
項目15に記載の組成物を適用した骨。
(項目37)
項目18に記載の骨向性ペプチドを適用した骨。
(項目38)
骨インプラントを含む、項目33に記載の骨。
(項目39)
骨インプラントを含む、項目34に記載の骨。
(項目40)
骨インプラントを含む、項目35に記載の骨。
(項目41)
骨インプラントを含む、項目36に記載の骨。
(項目42)
骨インプラントを含む、項目37に記載の骨。
本明細書に記載される実施形態の生物学的分子に関する種々の用語は、本明細書および特許請求の範囲全体を通して使用される。これら用語は、以下を含む。
X1−J−X2−P(これは、上記で記載されている)。
この実施例において例示されるのは、本発明の結合ドメインの実施形態を有するペプチドを生成するために、ファージディスプレイ技術を利用するための種々の方法の実施形態である。特に、上記ペプチドは、それぞれ、骨に対して結合特異性および薬学的に活性な因子に対して結合特異性を含む。
結合特異性の尺度としても使用される骨への上記ペプチドの相対結合強度を、DBMによって表されるように、骨への結合について、上記ペプチドの連続希釈物を試験することによって測定した。各ペプチド配列についての濃度範囲にわたって観察された吸光度をプロットすると、EC50を決定し得る、上記ペプチドの、その標的基質への結合曲線を生じた。上記スクリーニングおよび選択の目的は、約10μM以下、およびいくつかの実施形態については、ナノモル範囲の(<1μM)のEC50で、結合特異性をもって、上記選択した基質に結合する1種以上のペプチドを同定することであった。従って、一実施形態において、結合ドメインは、約10μM以下、およびより好ましくは、ナノモル範囲(<1μM)のEC50で、選択された標的(例えば、DBM)に対する結合特異性を示すペプチドを含む。
本明細書の実施例1において記載される方法論を使用して、骨に対して結合特異性を有する例示的ペプチドを開発した。ペプチドの実施形態の列挙を、表2に示す。代表的には、ディスプレイされたペプチドに隣接しているこのようなファージアミノ酸は、上記ペプチドの結合特異性に顕著な寄与を有さないが、本明細書に記載されるペプチドの実施形態は、それらのアミノ酸配列において、N末端において、およびC末端において(例えば、それぞれ、SおよびSR;例えば、表3を参照のこと)上記ペプチドに隣接しているこのようなファージアミノ酸を含み得る。
(a)約10μM以下のEC50によって、およびいくつかの実施形態については、ナノモル範囲で(<1μM)のEC50によって特徴づけられるような骨に対して結合特異性;(b)約10アミノ酸〜約25アミノ酸、およびいくつかの実施形態については、約10アミノ酸〜約15アミノ酸;(c)大きい芳香族アミノ酸残基(Phe、Trp、Tyrのうちの1つ以上)が豊富なアミノ酸配列、およびいくつかの実施形態については、上記ペプチドのN末端から最初の10個の連続するアミノ酸を含む配列内にある3個以上の大きな芳香族アミノ酸残基から構成されるドメインもしくはモチーフを含む;および(d)配列Gly−Ile−Alaによって特徴づけられるコラーゲン配列細胞−結合ドメインを欠いている。
[ _ _ _ _] ←N末端の半分
| ←ペプチドのN末端
配列番号46 ZZXZZXXXXXXXZ;
配列番号47 ZXXZZZXXXXXX;
ここでZはF(フェニルアラニン)、W(トリプトファン)、もしくはY(チロシン)であり;そしてXは、任意のアミノ酸である。
この実施例は、コーティング組成物を形成することにおいて、骨に対して結合特異性を有するペプチドに連結され得る、薬学的に活性な因子に対して結合特異性を有する結合ドメインを含むペプチドを示す。
(LeuもしくはVal)−X−Phe−Pro−Leu−(LysもしくはArg)−Gly。配列番号118はコンセンサス配列を含むことに注意すること。
この実施例において、以下を含む方法の実施形態が例示される:(a)コーティングされた骨インプラントを製造するための方法;(b)薬学的に活性な因子をそのコーティングされる骨の表面に送達すること、そのコーティングされる骨の表面に薬学的に活性な因子を局在させること、そのコーティングされた骨の表面に薬学的に活性な因子を補充すること、およびこれらの組み合わせを含む群から選択されるプロセスによって、骨の表面をコーティングするための方法;(c)骨に適用される場合に、薬学的に活性な因子をそのコーティングされる骨の表面に送達すること、そのコーティングされる骨の表面に薬学的に活性な因子を局在させること、そのコーティングされた骨の表面に薬学的に活性な因子を補充すること、およびこれらの組み合わせを含む群から選択される利益を提供するコーティング組成物を含む、骨のための送達系;(d)骨誘導、骨伝導、骨発生、およびこれらの組み合わせを含む群から選択されるプロセスを促進するための方法(ここでこの方法は、コーティング組成物の実施形態で骨の表面をコーティングする工程を包含する)。
薬学的に活性な因子に対して結合特異性を有する少なくとも1つのペプチドの実施形態に連結された;そしてこのペプチドに結合した薬学的に活性な因子をさらに含み得る、骨に対して結合特異性を有する少なくとも1つのペプチドの実施形態を含む組成物の実施形態の例が示される。この実施例は、本明細書で開示される骨に対して結合特異性を有するペプチドの実施形態を使用する、いくつかの組成物の実施形態を含み、各々の組成物は、式I:
X1−J−X2−P
を含み、ここで
X1は、ペプチドであり、このペプチドは、(i)約5アミノ酸〜約50アミノ酸を含み、他の実施形態については、約10アミノ酸〜約25 アミノ酸を含み、そして他の実施形態については、約10アミノ酸〜約15アミノ酸を含み;(ii)上記ペプチドのN末端から最初の10連続アミノ酸を含む配列内で、そしていくつかの実施形態については、最初の8アミノ酸内で、そして他の実施形態については、上記ペプチドのアミノ酸配列のN末端から最初の5アミノ酸内で、3個以上の大きな芳香族アミノ酸残基(Phe、Trp、Tyrのうちの1つ以上)を含むドメインもしくはモチーフを含み;(iii)骨に対して結合特異性を有し;ならびに(iv)配列Gly−Ile−Alaによって特徴づけられる細胞−結合ドメインを有するコラーゲン由来配列を欠き;
Jは、リンカーを含み;
X2は、ペプチドを含み、このペプチドは、(i)約3アミノ酸〜約50アミノ酸、およびいくつかの実施形態については、約10アミノ酸〜約25アミノ酸、およびいくつかの実施形態については、約10アミノ酸〜約15アミノ酸を有するアミノ酸配列を含み;ならびに(ii)薬学的に活性な因子に対して結合特異性を有し;そして
Pは存在しないか、または薬学的に活性な因子を含む。
骨に対して結合特異性を有する結合ドメインを含むペプチドの実施形態のアミノ酸配列に基づいて、本明細書に記載されるようなペプチドもしくはその改変体をコードするポリヌクレオチド、核酸分子は、合成もしくは構築され得、このようなペプチドは、培養および/もしくはインビボ生成におけるような製造方法として、インビボでこのようなポリヌクレオチドを導入することによって、組換えDNA技術によって生成され得る。例えば、1つより多いポリヌクレオチド配列が、ペプチドの実施形態をコードし得、そしてこのようなポリヌクレオチドは、上記ペプチドのアミノ酸をコードすることが公知のトリプレットコドン、3番目の塩基の縮重、および無細胞発現系もしくは宿主細胞(代表的には、原核生物細胞もしくは真核生物細胞(例えば、E.coliのような細菌細胞;酵母細胞;哺乳動物細胞;トリ細胞;両生類細胞;植物細胞;魚類細胞;および昆虫細胞))によって使用されるトリプレットコドン使用法の選択;発現が望まれるインビトロもしくはインビボで位置しているか否かに基づいて、合成され得る。
Claims (5)
- 骨向性ペプチドであって、
(i)5アミノ酸〜50アミノ酸を含み;
(ii)該ペプチドのN末端から始まる、アミノ酸配列ZZXZZXXXXXXXZまたはZXXZZZXXXXXXからなるドメインまたはモチーフを含み、ここでZはF、WまたはYであり、Xは任意のアミノ酸であり、
該ペプチドは、骨に対して結合特異性を有し、該ペプチドは、配列Gly−Ile−Alaによって特徴付けられるコラーゲン結合ドメインを欠き、該ペプチドは、必要に応じて、N末端にファージ由来アミノ酸SまたはSRをさらに含む、骨向性ペプチド。 - アミノ酸配列ZZXZZXXXXXXXZまたはZXXZZZXXXXXXは、配列番号9、14、41または42のいずれかからなる、請求項1に記載の骨向性ペプチド。
- 薬学的に活性な因子に結合する少なくとも1つの結合ドメインをさらに含み、該結合ドメインは、配列番号91または118からなる、請求項2に記載の骨向性ペプチド。
- 配列番号133〜142のいずれかの配列を有する、請求項3に記載の骨向性ペプチド。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の骨向性ペプチドを含む、骨または骨インプラントにおける使用のためのコーティング組成物。
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