JP2013147466A - Loxoprofen sodium-containing cataplasm - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、溶剤を用いることなく粘着基剤中にロキソプロフェンナトリウムを均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、特定量のベントナイトおよび有機酸を使用することにより、有効成分であるロキソプロフェンナトリウムを粘着基剤中に均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤に関するものである。 The present invention relates to a loxoprofen sodium-containing cataplasm which can disperse loxoprofen sodium uniformly in an adhesive base without using a solvent and has excellent transdermal absorbability. More specifically, in the present invention, by using a specific amount of bentonite and an organic acid, loxoprofen sodium, which is an active ingredient, can be uniformly dispersed in an adhesive base, and loxoprofen sodium having excellent transdermal absorbability. It is related to the containing cataplasm.
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ：Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ）は、優れた抗炎症作用、鎮痛作用および解熱作用などを有しており、経口剤として広く医療現場で用いられている。しかし、一般的に、経口剤によるＮＳＡＩＤｓの服用は、胃痛や消化管出血などの消化管障害による副作用が生じることが知られている。そのため、長期的に服用する場合や消化管疾患既往歴のある患者が服用する場合は、慎重を期す必要があった。この副作用によって、多くの経皮投与型の外用剤が開発され、副作用の軽減が試みられている。外用剤の中でも、パップ剤は、粘着基剤中に多量の水分を含んでおり、その水分が蒸発することにより患部が冷却され、更なる抗炎症作用や鎮痛作用を期待できる優れた剤形である。 Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have excellent anti-inflammatory action, analgesic action and antipyretic action, and are widely used in the medical field as oral preparations. However, in general, taking NSAIDs by oral preparations is known to cause side effects due to gastrointestinal disorders such as gastric pain and gastrointestinal bleeding. Therefore, it was necessary to be cautious when taking it for a long time or when taking it by a patient with a history of gastrointestinal tract disease. Due to this side effect, many transdermal preparations for external use have been developed and attempts have been made to reduce the side effect. Among external preparations, poultices contain a large amount of moisture in the adhesive base, and the affected area is cooled as the moisture evaporates, making it an excellent dosage form that can be expected to have further anti-inflammatory and analgesic effects. is there.
ロキソプロフェンナトリウムは、プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓの一つであり、ＮＳＡＩＤｓを経口投与した際に生じる副作用を軽減させるために開発されたプロドラッグである。ロキソプロフェンナトリウムの副作用は、従来のＮＳＡＩＤｓと比べ軽減されているが、依然として生じており、十分に改善されていない。このため、ロキソプロフェンナトリウムは、経口投与に拠らない経皮投与型のパップ剤とすることが望まれていた。 Loxoprofen sodium is one of propionic acid-based NSAIDs, and is a prodrug developed to reduce the side effects that occur when NSAIDs are administered orally. The side effects of loxoprofen sodium are reduced compared to conventional NSAIDs, but they are still occurring and not fully improved. For this reason, loxoprofen sodium has been desired to be a transdermal administration cataplasm that does not rely on oral administration.
一方で、ロキソプロフェンナトリウムは、経口投与することを目的としてデザインされた酸性薬物であり、経皮吸収がされにくく、外用剤として用いることが困難であった。一般的に、経口投与目的で開発された酸性薬物は、該酸性薬物よりも小さい酸解離定数（ｐＫａ）を有する酸を併用し、酸性環境下とすることで経皮吸収性を向上させる方法が知られている。しかし、この方法を用いた場合は、該酸性薬物がパップ剤の基剤中に均質に分散できない課題があった。 On the other hand, loxoprofen sodium is an acidic drug designed for oral administration, and is difficult to be percutaneously absorbed and used as an external preparation. In general, an acidic drug developed for oral administration has a method of improving transdermal absorbability by using an acid having an acid dissociation constant (pKa) smaller than that of the acidic drug in an acidic environment. Are known. However, when this method is used, there is a problem that the acidic drug cannot be uniformly dispersed in the base of the poultice.
この課題に対して、溶剤としてクロタミトンを添加したパップ剤の粘着基剤中にロキソプロフェンナトリウムを配合する技術が提案されている（特許文献１および２）。クロタミトンのような溶剤の使用は、薬物を溶解した状態で粘着基剤中に配合することができるため、均質に分散した製剤を調製しやすい。一方で、溶剤は、皮膚刺激を起こすものが多くあり、特に、パップ剤にクロタミトンを添加することにより、熱感やしゃく熱感などが発生しやすくなり、また、痒みや発赤などの接触性皮膚炎が生じる場合があり、患者の生活の質（ＱＯＬ）を低下させる恐れがある（非特許文献１）。また、溶剤の種類や組合せによっては、粘着基剤表面に溶剤が浮き出し、粘着力の低下や貼付後のべたつきなどを生じさせる恐れがあり、好ましくない。 In order to solve this problem, a technique has been proposed in which loxoprofen sodium is blended in an adhesive base of a poultice added with crotamiton as a solvent (Patent Documents 1 and 2). Use of a solvent such as crotamiton makes it easy to prepare a homogeneously dispersed preparation because the drug can be dissolved in the adhesive base. On the other hand, many solvents cause skin irritation. In particular, the addition of crotamiton to a poultice makes it easy to generate heat and tingling sensations, as well as contact skin such as itching and redness. There is a case where a flame may occur, and there is a risk of lowering the quality of life (QOL) of the patient (Non-patent Document 1). Also, depending on the type and combination of solvents, the solvent may float on the surface of the adhesive base, which may cause a decrease in adhesive strength or stickiness after application, which is not preferable.
したがって、溶剤を使用せずに粘着基剤中に薬物を均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤の開発が望まれていた。 Accordingly, it has been desired to develop a loxoprofen sodium-containing cataplasm that can disperse the drug uniformly in the adhesive base without using a solvent and has excellent transdermal absorbability.
本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、溶剤を使用せずに粘着基剤中にロキソプロフェンナトリウムを均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤を提供することである。 The object of the present invention has been made in view of the above-described situation, and loxoprofen sodium-containing pappa which can uniformly disperse loxoprofen sodium in an adhesive base without using a solvent and has excellent transdermal absorbability. Is to provide an agent.
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定量のベントナイトおよび有機酸を加えることにより、ロキソプロフェンナトリウムを粘着基剤中に均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤を得ることができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示したものである。
（１）ロキソプロフェンナトリウムを粘着基剤中に均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたパップ剤であって、ベントナイトをロキソプロフェンナトリウム１重量部に対して０．０１〜１重量部および有機酸を含有することを特徴とするロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤。
（２）前記ベントナイト含量が、ロキソプロフェンナトリウム１重量部に対して０．２５〜０．７５重量部である上記（１）に記載のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤。
（３）前記有機酸が、酒石酸である上記（１）または（２）に記載のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤。
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present invention can uniformly disperse loxoprofen sodium in an adhesive base by adding a specific amount of bentonite and an organic acid. The present inventors have found that a loxoprofen sodium-containing cataplasm having a superior quality can be obtained, and based on this finding, the present invention has been completed.
That is, this invention is shown to the following (1)-(3).
(1) Loxoprofen sodium can be uniformly dispersed in an adhesive base, and is a poultice excellent in transdermal absorbability, and 0.01 to 1 part by weight of bentonite with respect to 1 part by weight of loxoprofen sodium; A loxoprofen sodium-containing cataplasm containing an organic acid.
(2) The loxoprofen sodium-containing cataplasm according to (1), wherein the bentonite content is 0.25 to 0.75 parts by weight with respect to 1 part by weight of loxoprofen sodium.
(3) The loxoprofen sodium-containing cataplasm according to (1) or (2) above, wherein the organic acid is tartaric acid.
以上述べたように、本発明は、溶剤を使用せずに粘着基剤中にロキソプロフェンナトリウムを均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤を提供することができる。 As described above, the present invention can provide a loxoprofen sodium-containing poultice that can uniformly disperse loxoprofen sodium in an adhesive base without using a solvent, and has excellent transdermal absorbability. .
以下、本発明のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を特に限定するものではない。 Hereinafter, the loxoprofen sodium-containing cataplasm of the present invention will be described in detail. Note that the examples described in the present specification do not particularly limit the present invention.
本発明の「均質」とは、被験製剤の任意に選択した部分において、薬物の分散性などにむらがなく一様であることであり、薬物の粒子径が１５０μｍ以下であるものを意味する。 “Homogeneous” in the present invention means that the drug dispersibility is uniform and uniform in an arbitrarily selected portion of the test preparation, and means that the drug particle size is 150 μm or less.
本発明の「薬物透過量」とは、摘出したラット腹部皮膚に被験製剤を貼付し、拡散セルを用いて、リン酸緩衝生理食塩水をレシーバー溶液として透過試験を２４時間行った際の被験製剤からレシーバー溶液へ移行した薬物量を意味し、クロタミトンを用いた製剤と比較し９０％以上の薬物透過量を得たものを経皮吸収性に優れているとした。 The “drug permeation amount” in the present invention refers to a test preparation when a test preparation is applied to the extracted rat abdominal skin, and a permeation test is performed for 24 hours using a phosphate buffered saline as a receiver solution using a diffusion cell. The amount of drug transferred to the receiver solution was obtained, and a drug permeation amount of 90% or more compared with a preparation using crotamiton was regarded as having excellent transdermal absorbability.
本発明のパップ剤中の薬効成分であるロキソプロフェンナトリウムの含量は、製剤化が可能である限り、特に制限はないが、好適には０．１重量％〜５重量％である。薬物量が少ないと薬効が不十分であり、多すぎると経済的でなく、好ましくない。なお、ロキソプロフェンナトリウムは、大気中の水分を吸収し水和物となることがあり、本発明に用いるロキソプロフェンナトリウムとしては、このようなものも含まれる。 The content of loxoprofen sodium as a medicinal component in the cataplasm of the present invention is not particularly limited as long as it can be formulated, but is preferably 0.1% by weight to 5% by weight. If the amount of the drug is small, the medicinal effect is insufficient, and if it is too large, it is not economical and not preferable. Note that loxoprofen sodium may absorb moisture in the air and become a hydrate, and such loxoprofen sodium used in the present invention is also included.
本発明に用いるベントナイトとしては、医学的あるいは薬学的に許容できるものであれば、特に制限はない。ベントナイトの含量は、ロキソプロフェンナトリウム１重量部に対して０．０１〜１重量部であることが好ましい。より好ましくは、０．２５重量部〜０．７５重量部である。０．０１重量部未満、または、１重量部超では、パップ剤の粘着基剤中で薬物が十分に均質とならず、期待する経皮吸収性が得られない。 The bentonite used in the present invention is not particularly limited as long as it is medically or pharmaceutically acceptable. The content of bentonite is preferably 0.01 to 1 part by weight with respect to 1 part by weight of loxoprofen sodium. More preferably, it is 0.25 part by weight to 0.75 part by weight. If it is less than 0.01 part by weight or more than 1 part by weight, the drug is not sufficiently homogeneous in the adhesive base of the poultice, and the expected transdermal absorbability cannot be obtained.
本発明に用いる有機酸としては、酢酸、ギ酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、ステアリン酸およびこれらの塩などが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、酒石酸である。 Examples of the organic acid used in the present invention include acetic acid, formic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, glycolic acid, malic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, stearic acid, and salts thereof. Alternatively, two or more types can be used in combination, but tartaric acid is preferred.
本発明の粘着基剤としては、公知のもの、または、今後新たに提供されるものを用いればよく、特に限定はない。
本発明のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤は、粘着基剤を調製するために用いられる水、水溶性高分子、架橋剤および保湿・湿潤剤は必要である。
As the adhesive base of the present invention, known ones or those newly provided in the future may be used, and there is no particular limitation.
The loxoprofen sodium-containing cataplasm of the present invention requires water, a water-soluble polymer, a cross-linking agent, and a moisturizing / wetting agent used to prepare the adhesive base.
本発明に用いる水としては、例えば、精製水、滅菌水、天然水、常水、注射用水などが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは精製水である。 Examples of the water used in the present invention include purified water, sterilized water, natural water, normal water, and water for injection. These can be used alone or in combination of two or more, but purified water is preferred.
本発明に用いる水溶性高分子としては、例えば、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、デキストリン、キチン、キトサン、寒天、ペクチン、β−グルカン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、カルメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルアミロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルエーテルなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the water-soluble polymer used in the present invention include gelatin, casein, pullulan, dextran, dextrin, chitin, chitosan, agar, pectin, β-glucan, sodium alginate, soluble starch, carboxy starch, carmellose, carmellose sodium, Methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, nitrocellulose, carboxymethylamylose, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, Polyvinyl ether, etc. are mentioned, alone or in combination of two or more So it can be used.
本発明に用いる架橋剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、乳酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the crosslinking agent used in the present invention include aluminum hydroxide, aluminum chloride, aluminum hydroxide gel, hydrous aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, aluminum acetate, aluminum lactate, aluminum stearate, calcium hydroxide, calcium chloride, Examples include magnesium chloride, aluminum chloride, aluminum sulfate, aluminum ammonium sulfate, aluminum potassium sulfate, magnesium metasilicate aluminate, and dihydroxyaluminum aminoacetate. These can be used alone or in combination of two or more.
保湿・湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、イソブチレングリコール、グリセリン、濃グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトールなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of moisturizing and wetting agents include propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, isobutylene glycol, glycerin, concentrated glycerin, diglycerin, sorbitol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, and xylitol. Etc., and can be used alone or in combination of two or more.
本発明のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤は、上記必須成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、ｐＨ調整剤、香料・清涼化剤、温感付与剤、賦形剤、吸収促進剤、界面活性剤、キレート剤、酸化防止剤、防腐剤などを適宜配合することができる。 The loxoprofen sodium-containing cataplasm of the present invention is not only the above-mentioned essential components, but also various components that are acceptable in producing a pharmaceutical product within the range not impairing the effects of the present invention, that is, a pH adjuster, a fragrance / cooling agent, a temperature Sensitizers, excipients, absorption promoters, surfactants, chelating agents, antioxidants, preservatives, and the like can be appropriately blended.
ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、ギ酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸およびこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アルギニン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリプロパノールアミン、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウムなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the pH adjuster include acetic acid, formic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, glycolic acid, malic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and salts thereof. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, arginine, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, monomethanolamine, monoethanolamine, monopropanolamine , Dimethanolamine, diethanolamine, dipropanolamine, trimethanolamine, triethanolamine, isopropanolamine, tripropanolamine, aqueous ammonia, guanidine carbonate, sodium bicarbonate, ammonium carbonate Um, and the like, can be used alone or in combination.
香料・清涼化剤としては、例えば、ハッカ油、ハッカハク油、ケイヒ油、チョウジ油、ウイキョウ油、ヒマシ油、テレピン油、ユーカリ油、オレンジ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、レモングラス油、ダイウイキョウ油、チミアン油、ヘノポジ油、ヤマジン油、トウカ油、ベルガモット油、シトロネラ油、樟脳油、ゼラニウム油などやローズマリーやセージをはじめとする植物抽出物などの香料、ｌ−メントール、カンフル、チモール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、ｌ−イソプレゴール、ｌ−メンチルグリセリルエーテルなどの清涼化剤が挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of fragrances and refreshing agents include mint oil, mint oil, cinnamon oil, clove oil, fennel oil, castor oil, turpentine oil, eucalyptus oil, orange oil, lavender oil, lemon oil, rose oil, lemongrass oil, Fragrances such as daikyo oil, chimian oil, henoposi oil, yamadine oil, touka oil, bergamot oil, citronella oil, camphor oil, geranium oil, and plant extracts such as rosemary and sage, l-menthol, camphor, Cooling agents such as thymol, N-ethyl-p-menthane-carboxamide, p-menthane-3,8-diol, l-isopulegol, l-menthyl glyceryl ether can be mentioned, and these can be used alone or in combination of two or more. Can do.
温感付与剤としては、例えば、カプサイシン、ジヒドロキシカプサイシン、カプサンチン、カプサイシノイド、カプシコシド、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、トウガラシ末、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、Ｎ−アシルワニルアミド、ノニル酸ワニルアミド、バニリルアルコールアルキルエーテルなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the warming agent include capsaicin, dihydroxycapsaicin, capsanthin, capsaicinoid, capsicoside, capsicum extract, capsicum tincture, capsicum powder, nicotinic acid benzyl, nicotinic acid β-butoxyethyl, N-acylvanilamide, nonylic acid vanillamide , Vanillyl alcohol alkyl ether and the like, and may be used alone or in combination of two or more.
賦形剤としては、例えば、タルク、酸化亜鉛、含水シリカ、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイソウ土、カオリン、無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of excipients include talc, zinc oxide, hydrous silica, magnesium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium silicate, calcium silicate, aluminum metasilicate, calcium sulfate, calcium phosphate, calcium carbonate, magnesium carbonate, diatomaceous earth, Examples include kaolin, silicic anhydride, titanium oxide, and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
吸収促進剤としては、例えば、ジイソプロピルアジペート、レシチン、スクワラン、スクワレン、エイゾン、ｌ−メントール、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、ハッカ油、ユーカリ油、ｄ−リモネン、ｄｌ−リモネンなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the absorption promoter include diisopropyl adipate, lecithin, squalane, squalene, azone, l-menthol, polyethylene glycol, isopropyl myristate, dimethyl sulfoxide, peppermint oil, eucalyptus oil, d-limonene, dl-limonene and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンオクタデシルアミン、アルキルアリルホルムアルデヒド縮合ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルサルフェート塩、２−エチルヘキシルアルキル硫酸エステルナトリウム塩、ノルマルドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ポリオキシエチレンドデシルモノメチルアンモニウムクロライドなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the surfactant include glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, sorbitol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester. , Polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene tridecyl ether, polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene octylphenyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene Hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbita Monooleate, polyoxyethylene octadecylamine, alkylallyl formaldehyde condensed polyoxyethylene ether, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene polyoxypropyl alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene alkylamine, sodium dioctylsulfosuccinate , Alkyl sulfate salts, sodium 2-ethylhexyl alkyl sulfate ester, sodium normal dodecyl benzene sulfonate, hexadecyl trimethyl ammonium chloride, octadecyl dimethyl benzyl ammonium chloride, polyoxyethylene dodecyl monomethyl ammonium chloride, etc., alone or in combination For combined use Rukoto can.
キレート剤としては、例えば、エデト酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸およびそれらの塩などが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the chelating agent include edetic acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, tartaric acid, and salts thereof, and can be used alone or in combination of two or more.
酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロールなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of the antioxidant include ascorbic acid, propyl gallate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, nordihydroguaiaretic acid, tocopherol, and tocopherol acetate, which can be used alone or in combination of two or more. .
防腐剤としては、例えば、チモール、イソプロピルメチルフェノール、安息香酸、安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。 Examples of preservatives include thymol, isopropylmethylphenol, benzoic acid, methyl benzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and the like. It can be used alone or in combination of two or more.
上記、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤の支持体としては、薬物の放出性および安定性に影響しないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、アクリル、綿、レーヨン、アセテート、エチレン酢酸ビニル共重合体などを単独あるいは２種以上組合せて用いた、伸縮性または非伸縮性である多孔体、発泡体、織布、不織布などが使用できるが、皮膚への付着性の点から、伸縮性を有するものが好ましい。 The loxoprofen sodium-containing cataplasm support is preferably one that does not affect the drug release and stability. For example, polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polypropylene, polybutadiene, polyurethane, polyacetic acid. Stretchable or non-stretchable porous materials, foams, woven fabrics, non-woven fabrics, etc. using vinyl, nylon, acrylic, cotton, rayon, acetate, ethylene vinyl acetate copolymer alone or in combination of two or more kinds Although usable, those having stretchability are preferred from the viewpoint of adhesion to the skin.
また、粘着基剤を被覆する剥離フィルムとしては、薬物が吸着しないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレンなどが挙げられ、これらを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。また、剥離フィルムと粘着基剤の接着性をコントロールするために、必要に応じて、コロナ放電処理、薬品酸化処理、オゾン処理、下塗加工処理、エンボス処理を施しても良い。 In addition, the release film that covers the adhesive base is preferably a film that does not adsorb drugs, such as polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, and polypropylene. These may be used alone or in combination of two or more. Can be used. Moreover, in order to control the adhesiveness between the release film and the adhesive base, corona discharge treatment, chemical oxidation treatment, ozone treatment, undercoating treatment, and embossing treatment may be performed as necessary.
本発明のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤の製造に際しては、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。その代表的な製造方法としては、ロキソプロフェンナトリウム、ベントナイトおよび有機酸を精製水へ十分に溶解または分散した組成物を、水溶性高分子、架橋剤、ｐＨ調整剤の他、香料・清涼化剤、保湿・湿潤剤およびキレート剤などと共に十分に撹拌混合し粘着基剤を調整する。その粘着基剤を、支持体上に塗工し、剥離フィルムと貼り合わせる方法、または、粘着基剤を剥離フィルムに塗工し、その後、支持体を貼り合わせる方法によりパップ剤にする。これらの方法で得たパップ剤を、所望の大きさに裁断することにより、製造することができる。 The loxoprofen sodium-containing cataplasm of the present invention can be produced by a conventionally known conventional method or a method newly provided in the future. As a typical production method thereof, a composition in which loxoprofen sodium, bentonite and an organic acid are sufficiently dissolved or dispersed in purified water, a water-soluble polymer, a cross-linking agent, a pH adjuster, a perfume / cooling agent, Thoroughly mix with a moisturizing / wetting agent and chelating agent to adjust the adhesive base. The adhesive base is coated on the support and bonded to the release film, or the adhesive base is applied to the release film, and then the support is bonded to form a poultice. The cataplasm obtained by these methods can be produced by cutting into a desired size.
以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
（実施例１）
表１に示す配合に基づき、後述する調製法１の方法により調製し、本発明のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤１を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤１を試験例１に従って均質確認試験を行った際の薬物の粒子径は、６５μｍであった。また、試験例２に従ってラット皮膚透過性試験を行った際の薬物透過量は、４９．２μｇ／ｃｍ２であり、後述する比較例３のクロタミトンを用いた製剤と比較し１０６％の薬物透過率であった。結果を表２に示す。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
Based on the formulation shown in Table 1, it was prepared by the method of Preparation Method 1 described later to obtain a loxoprofen sodium-containing cataplasm 1 of the present invention. The particle diameter of the drug when the resulting loxoprofen sodium-containing cataplasm 1 was subjected to a homogeneity confirmation test according to Test Example 1 was 65 μm. In addition, the amount of drug permeation when the rat skin permeability test was conducted according to Test Example 2 was 49.2 μg / cm 2 , which was 106% of the drug permeability compared with the preparation using crotamiton of Comparative Example 3 described later. Met. The results are shown in Table 2.
（調製法１）
ロキソプロフェンナトリウムおよびベントナイトを精製水に溶解・分散させ調製物Ａを調製した。次に、精製水に酒石酸を溶解した調製物Ｂを調製した後、先の調製物Ａに撹拌しながら徐々に加え、十分に混合してロキソプロフェン調製物を調製した。カルメロースナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、エデト酸ナトリウムを濃グリセリンで溶解および分散させ調製物Ｃを調製した。ゼラチンを４０℃程度に加温した精製水に溶解して、ゼラチン溶液を調製した。
ロキソプロフェン調製物を調製物Ｃに加え、十分に混合した後、ゼラチン溶液を加え均一となるまで混合し、粘着基剤を得た。得られた粘着基剤を１０ｇ／１０×１４ｃｍとなるように不織布に展延し、剥離フィルムとしてポリエチレンフィルムを貼り合わせ、所望の大きさに裁断し、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤は、アルミ製の袋に入れ、密封し２５℃で保存した。
(Preparation method 1)
Preparation A was prepared by dissolving and dispersing loxoprofen sodium and bentonite in purified water. Next, after preparing preparation B in which tartaric acid was dissolved in purified water, it was gradually added to the previous preparation A with stirring and mixed well to prepare a loxoprofen preparation. Carmellose sodium, partially neutralized polyacrylic acid, dried aluminum hydroxide gel, and sodium edetate were dissolved and dispersed in concentrated glycerin to prepare Preparation C. Gelatin was dissolved in purified water heated to about 40 ° C. to prepare a gelatin solution.
The loxoprofen preparation was added to Preparation C and mixed well, then the gelatin solution was added and mixed until uniform to obtain an adhesive base. The obtained adhesive base was spread on a non-woven fabric so as to be 10 g / 10 × 14 cm, a polyethylene film was bonded as a release film, and cut into a desired size to obtain a loxoprofen sodium-containing poultice. The obtained loxoprofen sodium-containing cataplasm was placed in an aluminum bag, sealed and stored at 25 ° C.
（試験例１）
均質確認試験
前述の実施例１のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤、後述する実施例２から４のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤、比較例１および２のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤を使用し、次に示す方法で均質確認試験を行った。
被験製剤の調製日から１週間後に、剥離フィルムを剥がした後の粘着基剤表面を顕微鏡（×５倍）にて観察し、任意に選択した部分に存在する薬物の粒子径を各々測定し、それらの平均値を算出した。
(Test Example 1)
Homogeneity confirmation test The loxoprofen sodium-containing cataplasm of Example 1 described above, the loxoprofen sodium-containing cataplasm of Examples 2 to 4 described later, and the loxoprofen sodium-containing cataplasm of Comparative Examples 1 and 2 were used, and homogenized by the following method. A confirmation test was conducted.
One week after the preparation date of the test preparation, the adhesive base surface after peeling the release film was observed with a microscope (× 5 times), and the particle diameter of the drug present in the arbitrarily selected part was measured, Their average value was calculated.
（試験例２）
ラット皮膚透過性試験
前述の実施例１のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤、後述する実施例２から４のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤および比較例３のロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤を使用し、ラット皮膚透過性試験を行った。
雄性ラット腹部から皮膚を摘出し、皮下組織を取り除いたものを、試験用皮膚とした。被験製剤は、直径１５ｍｍのポンチで打ち抜いた後に、剥離フィルムを取り除き、先の試験用皮膚に貼付し拡散セルに装着した。拡散セルのレシーバー側は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で満たし、試験終了まで撹拌し続けた。拡散セルのジャケット温度は、３８℃に保った。サンプリングは、試験開始２４時間後に行い、高速液体クロマトグラフィーにより、皮膚透過した薬物量を求め、単位面積当たりの薬物透過量を算出し、比較例３と比較した際の薬物透過率を求めた。
(Test Example 2)
Rat skin permeability test Using the loxoprofen sodium-containing patch of Example 1 described above, the loxoprofen sodium-containing patch of Examples 2 to 4 described later, and the loxoprofen sodium-containing patch of Comparative Example 3, the rat skin permeability test was performed. went.
Skin obtained by removing the skin from the abdomen of male rats and removing the subcutaneous tissue was used as test skin. The test preparation was punched with a punch having a diameter of 15 mm, and then the release film was removed, and the test preparation was attached to the previous test skin and attached to the diffusion cell. The receiver side of the diffusion cell was filled with phosphate buffered saline (pH 7.4) and kept stirring until the end of the test. The jacket temperature of the diffusion cell was kept at 38 ° C. Sampling was performed 24 hours after the start of the test, the amount of drug that permeated the skin was determined by high performance liquid chromatography, the amount of drug permeated per unit area was calculated, and the drug permeability when compared with Comparative Example 3 was determined.
（実施例２）
実施例１において、ベントナイト分量を０．２５ｇから０．５ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤２を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤２を試験例１に従って均質確認試験を行った際の薬物の粒子径は、７２μｍであった。また、試験例２に従ってラット皮膚透過性試験を行った際の薬物透過量は、５１．１μｇ／ｃｍ２であり、後述する比較例３のクロタミトンを用いた製剤と比較し１１１％の薬物透過率であった。結果を表２に示す。
(Example 2)
Exactly the same preparation method as in Example 1 was repeated except that the bentonite content was changed from 0.25 g to 0.5 g in Example 1, to obtain a loxoprofen sodium-containing cataplasm 2. The particle diameter of the drug when the obtained loxoprofen sodium-containing cataplasm 2 was subjected to a homogeneity confirmation test according to Test Example 1 was 72 μm. In addition, the amount of drug permeation when the rat skin permeability test was performed according to Test Example 2 was 51.1 μg / cm 2 , and the drug permeability was 111% compared to the preparation using crotamiton of Comparative Example 3 described later. Met. The results are shown in Table 2.
（実施例３）
実施例１において、ベントナイト分量を０．２５ｇから０．７５ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤３を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤３を試験例１に従って均質確認試験を行った際の薬物の粒子径は、７９μｍであった。また、試験例２に従ってラット皮膚透過性試験を行った際の薬物透過量は、４５．３μｇ／ｃｍ２であり、後述する比較例３のクロタミトンを用いた製剤と比較し９８％の薬物透過率であった。結果を表２に示す。
(Example 3)
Exactly the same preparation method as in Example 1 was repeated except that the bentonite content was changed from 0.25 g to 0.75 g in Example 1, to obtain a loxoprofen sodium-containing cataplasm 3. When the obtained loxoprofen sodium-containing cataplasm 3 was subjected to a homogeneity confirmation test according to Test Example 1, the particle size of the drug was 79 μm. In addition, the amount of drug permeation when the rat skin permeability test was conducted according to Test Example 2 was 45.3 μg / cm 2 , which was 98% of the drug permeability compared to the preparation using crotamiton of Comparative Example 3 described later. Met. The results are shown in Table 2.
（実施例４）
実施例１において、ベントナイト分量を０．２５ｇから１ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤４を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤４を試験例１に従って均質確認試験を行った際の薬物の粒子径は、１１７μｍであった。また、試験例２に従ってラット皮膚透過性試験を行った際の薬物透過量は、４２．５μｇ／ｃｍ２であり、後述する比較例３のクロタミトンを用いた製剤と比較し９２％の薬物透過率であった。結果を表２に示す。
Example 4
Exactly the same preparation method as in Example 1 was repeated except that the bentonite content was changed from 0.25 g to 1 g in Example 1, to obtain a loxoprofen sodium-containing cataplasm 4. The particle diameter of the drug when the obtained loxoprofen sodium-containing cataplasm 4 was subjected to a homogeneity confirmation test according to Test Example 1 was 117 μm. In addition, the amount of drug permeation when the rat skin permeability test was performed according to Test Example 2 was 42.5 μg / cm 2 , and the drug permeability was 92% compared to the preparation using crotamiton of Comparative Example 3 described later. Met. The results are shown in Table 2.
（比較例１）
実施例１において、ベントナイトを除いた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤５を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤５を試験例１に従って均質確認試験を行った際の薬物の粒子径は、１５４４μｍであった。結果を表２に示す。
(Comparative Example 1)
In Example 1, except for bentonite, the same preparation method as in Example 1 was repeated to obtain a loxoprofen sodium-containing cataplasm 5. The particle diameter of the drug when the obtained loxoprofen sodium-containing cataplasm 5 was subjected to a homogeneity confirmation test according to Test Example 1 was 1544 μm. The results are shown in Table 2.
（比較例２）
実施例１において、ベントナイト分量を０．２５ｇから２ｇにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤６を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤６を試験例１に従って均質確認試験を行った際の薬物の粒子径は、２２０μｍであった。結果を表２に示す。
(Comparative Example 2)
Exactly the same preparation method as in Example 1 was repeated except that the bentonite content was changed from 0.25 g to 2 g in Example 1 to obtain a loxoprofen sodium-containing cataplasm 6. The particle diameter of the drug when the obtained loxoprofen sodium-containing cataplasm 6 was subjected to a homogeneity confirmation test according to Test Example 1 was 220 μm. The results are shown in Table 2.
（比較例３）
実施例１において、ベントナイトを除き、代わりにクロタミトンを０．８ｇ加えた以外は、実施例１と全く同じ調製方法を繰り返して、ロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤７を得た。得られたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤７を試験例２に従ってラット皮膚透過性試験を行った際の薬物透過量は、４６．２μｇ／ｃｍ２であった。結果を表２に示す。
(Comparative Example 3)
Except for bentonite in Example 1, except that 0.8 g of crotamiton was added instead, exactly the same preparation method as in Example 1 was repeated to obtain a loxoprofen sodium-containing cataplasm 7. When the obtained loxoprofen sodium-containing cataplasm 7 was subjected to a rat skin permeability test according to Test Example 2, the drug permeation amount was 46.2 μg / cm 2 . The results are shown in Table 2.
本発明は、溶剤を使用せずパップ剤の粘着基剤中にロキソプロフェンナトリウムを均質に分散することができ、経皮吸収性に優れたロキソプロフェンナトリウム含有パップ剤に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。
The present invention relates to a loxoprofen sodium-containing cataplasm that can disperse loxoprofen sodium homogeneously in an adhesive base of a cataplasm without using a solvent and is excellent in transdermal absorbability. It can be used.
Claims (3)
The loxoprofen sodium-containing cataplasm according to claim 1 or 2, wherein the organic acid is tartaric acid.
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