JP5836561B2 - Topical skin preparation - Google Patents
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Description
本発明は、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を含有する皮膚外用剤に関する。 The present invention relates to a skin external preparation containing an arylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic compound.
従来から、４−ビフェニル酢酸等のアリール酢酸系の非ステロイド系抗炎症成分を含有する皮膚外用剤が知られている。例えば、フェニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤、水溶性有機アミン及び低級アルコール等を含有し、ｐＨが７．０〜９．０である消炎鎮痛ゲル軟膏剤（特許文献１）、４−ビフェニル酢酸、アルカリ及び水溶性有機アミンを含み、ｐＨが６〜７である消炎鎮痛用貼付剤（特許文献２）、フェニル酢酸誘導体及びメントール類を含有する消炎鎮痛剤（特許文献３）、及び、非ステロイド系抗炎症剤と清涼化剤を含有する皮膚外用剤（特許文献４）、等が知られている。 Conventionally, a skin external preparation containing an arylacetic acid-based non-steroidal anti-inflammatory component such as 4-biphenylacetic acid is known. For example, an anti-inflammatory analgesic gel ointment (Patent Document 1) containing 4-phenylacetic acid, an alkali containing a phenylacetic acid derivative-type anti-inflammatory analgesic agent, a water-soluble organic amine, a lower alcohol, and the like. And an anti-inflammatory analgesic patch (Patent Document 2) containing a water-soluble organic amine and having a pH of 6 to 7, an anti-inflammatory analgesic (Patent Document 3) containing a phenylacetic acid derivative and menthols, and a non-steroidal anti-inflammatory agent An external preparation for skin containing an inflammatory agent and a refreshing agent (Patent Document 4) is known.
そして、日本薬局方外規格２００２「フェルビナク」の項にも記載されているように、これら皮膚外用剤では、特に液剤またはゲル剤の形態の皮膚外用剤では、一般にエタノール等の揮発性の低級アルコールが溶媒として用いられていた。
エタノール等の低級アルコールはアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の良好な溶媒であるが、一般に皮膚に対する刺激が強く、外用剤に用いる点での問題もある。また、このような低級アルコールは揮発性が高く、皮膚への適用時に、アルコールの気化に伴う気化熱によって急激かつ強い冷感（ヒヤッと感）を感じてしまい、冬季等の寒い時期に使用すると不快感を与えるという問題がある。そのため、エタノール等の低級アルコールを含有しない皮膚外用剤、特に液剤またはゲル剤が求められていた。しかし、良好な溶媒であるエタノール等の低級アルコールを用いずに製剤した場合、有効成分化合物の析出が生じる等の問題があり、安定な外用剤を調製することは困難であった。 Lower alcohols such as ethanol are good solvents for arylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic compounds, but generally have strong irritation to the skin and have a problem in that they are used for external preparations. In addition, such lower alcohols are highly volatile, and when applied to the skin, the heat of vaporization caused by the vaporization of the alcohol causes a sudden and intense cold feeling (feeling hot), and when used in cold periods such as winter. There is a problem of giving discomfort. Therefore, an external preparation for skin that does not contain a lower alcohol such as ethanol, particularly a liquid or gel, has been demanded. However, when a preparation is made without using a lower alcohol such as ethanol which is a good solvent, there are problems such as precipitation of the active ingredient compound, and it is difficult to prepare a stable external preparation.
本発明者らは、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を含有する製剤を開発するにあたり鋭意研究を重ねた結果、六員環を有する１価のアルコール及びアルキレングリコールを併用することにより、エタノール等の低級アルコールを使用することなく、良好な製剤が得られること見出し、本発明に至った。 As a result of intensive studies in developing a preparation containing an arylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic compound, the present inventors have used a monohydric alcohol having a six-membered ring and an alkylene glycol in combination, thereby lowering ethanol or the like. The inventors have found that a good preparation can be obtained without using alcohol, and have reached the present invention.
すなわち、本発明は以下の態様を含む。
１．アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩、六員環を有する１価のアルコール及びアルキレングリコールを含有し、かつ、低級アルコールを含有しない皮膚外用剤、
２．アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物１００質量部に対して、アルキレングリコールが４５０質量部以上である、前記１に記載の皮膚外用剤、
３．さらにポリアルキレングリコールを含有する、前記１または２に記載の皮膚外用剤、
４．ｐＨが７以下である、前記１〜３のいずれか一つに記載の皮膚外用剤、
５．前記アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物が、４−ビフェニル酢酸である、前記１〜４のいずれか一つに記載の皮膚外用剤、
６．液剤またはゲル剤である、前記１〜５のいずれか一つに記載の皮膚外用剤、
７．塗布用である、前記１〜６のいずれか一つに記載の皮膚外用剤。
That is, the present invention includes the following aspects.
1. A topical skin preparation containing an arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a monovalent alcohol having a 6-membered ring and an alkylene glycol, and not containing a lower alcohol,
2. The skin external preparation according to 1, wherein the alkylene glycol is 450 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound,
3. The skin external preparation according to 1 or 2, further comprising a polyalkylene glycol,
4). skin external preparation as described in any one of said 1-3 whose pH is 7 or less,
5. The skin external preparation according to any one of 1 to 4, wherein the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound is 4-biphenylacetic acid,
6). The external preparation for skin according to any one of 1 to 5, which is a liquid agent or a gel agent,
7). The external preparation for skin according to any one of 1 to 6, which is for application.
本発明により、エタノール等の低級アルコールを含有しない皮膚外用剤を提供することができる。本発明の皮膚外用剤は揮発性の高い低級アルコールを含まないことから、皮膚に対する刺激が緩和され、また、気化熱による急激かつ強い冷感を与えない皮膚外用剤を提供することができる。 According to the present invention, a skin external preparation that does not contain a lower alcohol such as ethanol can be provided. Since the external preparation for skin of the present invention does not contain a highly volatile lower alcohol, it is possible to provide an external preparation for skin that is less irritating to the skin and does not give a sudden and strong cooling feeling due to heat of vaporization.
本発明の皮膚外用剤は、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩、六員環を有する１価のアルコール及びアルキレングリコールを必須成分として含有し、かつ低級アルコールを含有しない皮膚外用剤である。そして、本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分のほか、他の薬効成分、添加剤（保湿剤、色素、香料、界面活性剤及び酸化防止剤等）及び他の溶媒等を必要に応じて含有することができる。 The external preparation for skin of the present invention contains an arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a monovalent alcohol having a 6-membered ring and an alkylene glycol as essential components, and does not contain a lower alcohol. It is a skin external preparation. The skin external preparation of the present invention contains, in addition to the above essential components, other medicinal ingredients, additives (humectants, pigments, fragrances, surfactants, antioxidants, etc.) and other solvents as necessary. Can be contained.
本発明において、「低級アルコール」とは、１〜４個の炭素原子を有する１価のアルコールを意味する。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノールである。 In the present invention, the “lower alcohol” means a monovalent alcohol having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, methanol, ethanol, propanol, and butanol.
本発明で用いることができるアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物は、消炎鎮痛作用を奏する化合物であれば特に制限はないが、例えば、インドメタシン等のインドール酢酸系、ジクロフェナク、イブフェナク、アルクフェナク、メチアジン酸、アンフェナク及び４−ビフェニル酢酸等のフェニル酢酸系、スリンダクなどのインデニル酢酸系、トルメチン等のピロール酢酸系、及びナブメトンなどのナフチル酢酸系等が挙げられる。また、本発明では前記アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の薬学的に許容される塩を使用することもできる。薬学的に許容される塩としては、例えば、前記化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等が挙げられる。なお、本明細書において、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物及びその薬学的に許容される塩を、「アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物」、と称することがある。本発明の皮膚外用剤では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の１種のみを使用でき、また、２種以上の化合物を組み合わせて使用することもできる。好ましいアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物は、本発明の皮膚外用剤として安定性により優れる点から４−ビフェニル酢酸である。 The arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it is an anti-inflammatory analgesic compound, but examples thereof include indole acetic acid such as indomethacin, diclofenac, ibufenac, alkfenac, methazidic acid, amphenac. And phenylacetic acid systems such as 4-biphenylacetic acid, indenylacetic acid systems such as sulindac, pyrroleacetic acid systems such as tolmetine, and naphthylacetic acid systems such as nabumetone. In the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound can also be used. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt and magnesium salt of the above compound. In the present specification, an arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be referred to as an “aryl acetic acid anti-inflammatory analgesic compound”. In the external preparation for skin of the present invention, only one kind of arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound can be used, or two or more kinds of compounds can be used in combination. A preferred arylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic compound is 4-biphenylacetic acid because it is superior in stability as a skin external preparation of the present invention.
本発明の皮膚外用剤におけるアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の含有量は、ヒトの皮膚に適用した場合に消炎鎮痛作用を奏する量である限り、特に制限はなく、皮膚外用剤の剤型及び使用目的等に応じて、適宜、選択することができる。本発明の皮膚外用剤に占めるアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の量としては、例えば、０．１〜２０質量％、または０．５〜１５質量％、または１〜１０質量％である。 The content of the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount exhibiting anti-inflammatory analgesic action when applied to human skin, and the dosage form and use of the external preparation for skin It can be appropriately selected according to the purpose and the like. The amount of the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound in the external preparation for skin of the present invention is, for example, 0.1 to 20% by mass, or 0.5 to 15% by mass, or 1 to 10% by mass.
本発明の皮膚外用剤では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物が、アルキレングリコール及び六員環を有する１価のアルコールに溶解されている。
本発明で用いることができるアルキレングリコールには、特に制限はないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、イソプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール及びへキシレングリコール等が挙げられる。これらは１種のみを使用でき、または２種以上を組み合わせて使用することもできる。アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を溶解するという点から、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールが好ましい。本発明の皮膚外用剤では、１００質量部のアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物に対して、例えば、４５０質量部以上、または４５０〜５００００質量部、または４５０〜１００００質量部のアルキレングリコールが用いられる。また、本発明の皮膚外用剤では、皮膚外用剤１００質量％において、アルキレングリコールが５質量％以上、または１０〜５０質量％、または１５〜５０質量％である。
In the external preparation for skin of the present invention, an arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound is dissolved in an alkylene glycol and a monovalent alcohol having a six-membered ring.
The alkylene glycol that can be used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, triethylene glycol, 1,3-butanediol, Examples include isopropylene glycol, 1,2-pentanediol, 2-methyl-2,4-pentanediol, and hexylene glycol. These can use only 1 type or can also be used in combination of 2 or more type. Propylene glycol and 1,3-butylene glycol are preferred from the viewpoint of dissolving the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound. In the external preparation for skin of the present invention, for example, 450 parts by mass or more, or 450 to 50,000 parts by mass, or 450 to 10,000 parts by mass of alkylene glycol is used with respect to 100 parts by mass of the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound. Moreover, in the skin external preparation of this invention, in 100 mass% of skin external preparations, alkylene glycol is 5 mass% or more, or 10-50 mass%, or 15-50 mass%.
本発明の皮膚外用剤ではアルキレングリコールに加えて六員環を有する１価のアルコールが使用される。アルキレングリコールと六員環を有する１価のアルコールとの混合物はアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物に対する優れた溶解性を示し、低級アルコールを溶媒として用いることが不要となる。そのため、本発明の皮膚外用剤は、急激かつ強い冷感を生じることなく消炎鎮痛作用を奏することができる。 In the skin external preparation of the present invention, a monovalent alcohol having a six-membered ring is used in addition to alkylene glycol. A mixture of an alkylene glycol and a monovalent alcohol having a 6-membered ring exhibits excellent solubility in arylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic compounds, and it is not necessary to use a lower alcohol as a solvent. Therefore, the external preparation for skin of the present invention can exert an anti-inflammatory and analgesic action without causing a rapid and strong cooling sensation.
本発明において、「六員環を有する１価のアルコール」とは、分子内に炭素六員環（シクロヘキサン環またはベンゼン環）と一つの水酸基とを有する化合物を意味する。このような化合物としては、例えば、ｌ−メントール、シンナミルアルコール、ベンジルアルコール及びβ−フェニルエチルアルコールが挙げられる。アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の溶解性をより高めることができる点から、特にｌ−メントールが好ましい。本発明の皮膚外用剤では、１００質量部のアルキレングリコールに対して、例えば、３〜５０質量部、または６〜２５質量部の六員環を有する１価のアルコールが用いられる。 In the present invention, “monovalent alcohol having a six-membered ring” means a compound having a carbon six-membered ring (cyclohexane ring or benzene ring) and one hydroxyl group in the molecule. Examples of such compounds include l-menthol, cinnamyl alcohol, benzyl alcohol, and β-phenylethyl alcohol. In particular, l-menthol is preferable because the solubility of the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound can be further increased. In the skin external preparation of the present invention, for example, a monovalent alcohol having 6 to 50 parts by mass or 6 to 25 parts by mass of a 6-membered ring is used with respect to 100 parts by mass of alkylene glycol.
また、本発明の皮膚外用剤では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の溶解性をより高めるという点から、他の溶媒を含有することができる。そのような溶媒としては、ポリアルキレングリコールを挙げることができる。 Moreover, in the external preparation for skin of this invention, another solvent can be contained from the point of raising the solubility of an aryl acetic acid type anti-inflammatory analgesic compound more. An example of such a solvent is polyalkylene glycol.
ポリアルキレングリコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリブチレングリコール等が挙げられる。これらは１種のみを使用でき、または２種以上を組み合わせて使用することもできる。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールが好ましい。ポリアルキレングリコールの分子量（重合度）には特に制限はないが、例えば、分子量が１５０〜３０００、または１５０〜１０００、または１５０〜５００のポリアルキレングリコールを用いることができる。本発明の皮膚外用剤においてポリアルキレングリコールが使用される場合、その使用量は、１００質量部のアルキレングリコールに対して、例えば３０〜１０００質量部、または１００〜４００質量部、または１５０〜４００質量部である。また、ポリアルキレングリコールが使用される場合、アルキレングリコールとポリアルキレングリコールの総量１００質量部に対して、例えば、３〜５０質量部、または６〜２５質量部の六員環を有する１価のアルコールが用いられる。 Examples of the polyalkylene glycol include polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polybutylene glycol. These can use only 1 type or can also be used in combination of 2 or more type. Polyethylene glycol and polypropylene glycol are preferred. Although there is no restriction | limiting in particular in the molecular weight (polymerization degree) of polyalkylene glycol, For example, the polyalkylene glycol whose molecular weight is 150-3000, or 150-1000, or 150-500 can be used. When polyalkylene glycol is used in the external preparation for skin of the present invention, the amount used is, for example, 30 to 1000 parts by mass, or 100 to 400 parts by mass, or 150 to 400 parts by mass with respect to 100 parts by mass of alkylene glycol. Part. When polyalkylene glycol is used, for example, a monovalent alcohol having a 6-membered ring of 3 to 50 parts by mass or 6 to 25 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the total amount of alkylene glycol and polyalkylene glycol Is used.
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分を含有していれば、その剤型は特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤及び乳剤等）、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、ゲル剤及びエアゾール剤等の形態とすることができる。好ましい剤型はゲル剤または液剤である。 If the skin external preparation of this invention contains the said essential component, the dosage form will not be restrict | limited especially, For example, liquid agent (lotion agent, emulsion, etc.), ointment, cream agent, plaster agent, gel agent, and It can be in the form of an aerosol or the like. A preferred dosage form is a gel or liquid.
本発明の皮膚外用剤を液剤として調製する場合、通常の液剤の調製方法により調製することができる。例えば、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物をアルキレングリコール及び六員環を有する１価のアルコールに添加し、必要に応じて加熱し、溶解することによって調製することができる。また、調製の際、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物に加え、他の薬効成分、添加剤（保湿剤、色素、香料、界面活性剤及び酸化防止剤等）及び他の溶媒（例えば、ポリアルキレングリコール）等を任意に用いることができる。 When the external preparation for skin of the present invention is prepared as a liquid preparation, it can be prepared by an ordinary liquid preparation method. For example, it can be prepared by adding an arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound to an alkylene glycol and a monovalent alcohol having a six-membered ring, and heating and dissolving as necessary. In addition, in addition to arylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic compounds, other medicinal ingredients, additives (humectants, pigments, fragrances, surfactants, antioxidants, etc.) and other solvents (for example, polyalkylene glycols) ) Etc. can be used arbitrarily.
他の薬効成分としては、例えば、ノナン酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノイド、ジヒドロキシカプサイシン及びカプサンチン等のカプサイシン類似体、トウガラシエキス、トウガラシチンキ及びトウガラシ末などのトウガラシ由来物質等の血行促進剤、リモネン、テルピノレン、メンタン及びテルピネンなどのｐ−メンタン、及びそれから誘導される単環式モノテルペン系炭化水素化合物等のテルペン系炭化水素化合物、イソプレゴール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、１−（２−ヒドロキジフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロキシピリミジン−２−オン、エチルメンタンカルボキサミド、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、３，８−ジヒドロキシ−ｐ−メンタン−３−９−ジオール及びトリアルキル置換シクロヘキサンカルボキシアマイド等のメントール類縁化合物等の清涼感等を付与する清涼化剤、塩酸プロカイン及びリドカインなどの局所麻酔剤、ペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコシド類及びマクロライド類などの抗生物質、グリセオフルビン及びアンホテリシンＢなどの抗真菌剤、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ピロキシカム及びサリチル酸メチルなどのアリール酢酸系以外の非ステロイド系鎮痛消炎剤、ヒドロコルチゾン及びブレドニゾロンなどのステロイド系消炎剤、クロルフェニラミン及びオキサトミドなどの抗アレルギー・抗ヒスタミン剤、クロニジン及びカプトプリルなどの抗高血圧剤、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビットなどの冠血管拡張剤、ニフェジピン及びニカルジピンなどのカルシウム拮抗剤、ピンドロール及びプロプラノールなどのβブロッカー、デオフィリン及びハイドロサイアザイドなどの降圧利尿剤、塩酸ドパミン及びジキタリスなどの強心剤、バルプロ酸ナトリウム及びフェニトインなどの抗てんかん剤、スコポラミンなどの抗めまい剤、ハロペリドールなどの抗精神病剤、塩酸フルラゼパム及びフェノバルビタールなどの睡眠調整剤、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ及びブレオマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、エストラジオール及びインスリンなどのホルモン剤、及び、ビタミンＥなどのビタミン類等を挙げることができる。 Other medicinal ingredients include, for example, non-acid vanillylamide, nicotinic acid benzyl ester, capsicoside, capsaicin, capsaicinoid, capsaicin analogs such as dihydroxycapsaicin and capsanthin, and pepper-derived substances such as pepper extract, pepper pepper and pepper powder. Accelerators, p-menthane such as limonene, terpinolene, menthane and terpinene, and terpene hydrocarbon compounds such as monocyclic monoterpene hydrocarbon compounds derived therefrom, isopulegol, 3-l-menthoxypropane-1, 2-diol, 1- (2-hydroxydiphenyl) -4- (3-nitrophenyl) -1,2,3,6-tetrahydroxypyrimidin-2-one, ethylmenthane carboxamide, p-menthane-3,8- Geo , Menthol-related compounds such as 3,8-dihydroxy-p-menthane-3-9-diol and trialkyl-substituted cyclohexanecarboxyamide, and other local anesthetics such as procaine hydrochloride and lidocaine Antibiotics such as penicillins, cephalosporins, aminoglycosides and macrolides, antifungal agents such as griseofulvin and amphotericin B, non-steroids other than arylacetic acids such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, piroxicam and methyl salicylate Analgesics and anti-inflammatory agents, steroidal anti-inflammatory agents such as hydrocortisone and brednisolone, antiallergic and antihistamines such as chlorpheniramine and oxatomide, antihypertensive agents such as clonidine and captopril, nitroglyceride Coronary vasodilators such as isosorbitol and nitrate, calcium antagonists such as nifedipine and nicardipine, β-blockers such as pindolol and propranol, antihypertensive diuretics such as deophylline and hydrothiazide, cardiotonic agents such as dopamine hydrochloride and diquitaris, valproic acid Antiepileptic agents such as sodium and phenytoin, antivertigo agents such as scopolamine, antipsychotic agents such as haloperidol, sleep regulators such as flurazepam hydrochloride and phenobarbital, antineoplastic agents such as 5-fluorouracil, mitomycin C and bleomycin, estradiol And hormones such as insulin, vitamins such as vitamin E, and the like.
他の添加剤としては、ソルビトール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム及び乳酸ナトリウムなどの保湿剤、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート、イソオクタン酸グリセリン、グリセリルモノミリステアレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ジグリセリルモノオレエート、テトラグリセリルモノステアレート）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールモノステアレート）及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油）などの界面活性剤、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、クエン酸及び塩酸などのｐＨ調整剤、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト、酸化チタン、酸化亜鉛、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム及びトウモロコシデンプンなどの粉末類等を挙げることができる。 Other additives include humectants such as sorbitol, sodium pyrrolidone carboxylate and sodium lactate, sorbitan fatty acid esters (eg sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate), glycerin fatty acid esters (eg glyceryl monostearate, isooctane) Glyceryl acid, glyceryl monomyristate), polyglyceryl fatty acid esters (eg, diglyceryl monooleate, tetraglyceryl monostearate), propylene glycol fatty acid esters (eg, propylene glycol monostearate) and polyoxyethylene hydrogenated castor oil (For example, polyoxyethylene (5) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (10) hydrogenated castor oil), surfactants such as monoethanolamine, diethano PH adjusters such as amine, diisopropanolamine, triethanolamine, sodium hydroxide, citric acid and hydrochloric acid, powders such as kaolin, bentonite, montmorillonite, titanium oxide, zinc oxide, anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate and corn starch And the like.
本発明の皮膚外用剤をゲル剤として調製する場合、前記液剤調製時の成分に加えてカルボキシビニルポリマー、グリセリンモノオレエート及びヒドロキシプロピルセルロース等のゲル化剤を用いることによってゲル剤を調製することができる。例えば、前記のようにして調製された液剤の溶液にゲル化剤を添加してゲル化させることによって調製することができる。 When the external preparation for skin of the present invention is prepared as a gel, the gel is prepared by using a gelling agent such as carboxyvinyl polymer, glycerin monooleate and hydroxypropylcellulose in addition to the components at the time of preparing the solution. Can do. For example, it can prepare by adding a gelatinizer to the solution of the liquid agent prepared as mentioned above, and making it gelatinize.
また、軟膏剤の場合、基剤として、界面活性剤及び水溶性高分子化合物などを配合することができる。具体的には、例えばカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアクリル酸等の水溶性高分子化合物、及びラノリンアルコール、硬化油、レシチン、プラスチベース、流動パラフィン、ミツロウ、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス及びシリコン油等を配合することができる。軟膏剤として調製する場合、常法によって製造し得、例えば前記液剤調製時の成分を上記溶剤に順次添加し、適宜時間混練することによって調製することができる。 In the case of an ointment, a surfactant, a water-soluble polymer compound, and the like can be blended as a base. Specifically, water-soluble polymer compounds such as carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and polyacrylic acid, and lanolin alcohol, hydrogenated oil , Lecithin, plastibase, liquid paraffin, beeswax, paraffin wax, microcrystalline wax, silicone oil, and the like. When it is prepared as an ointment, it can be produced by a conventional method, for example, it can be prepared by sequentially adding the components at the time of preparation of the solution to the solvent and kneading as appropriate.
本発明の皮膚外用剤は、塗布すること等によって皮膚に適用することができる。本発明の皮膚外用剤が適用されるヒトの皮膚は弱酸性（ｐＨ４．５〜６程度）であることを考慮すると、本発明の皮膚外用剤のｐＨは７以下、例えばｐＨが４．５〜６．５、またはｐＨが５〜６であることが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤に酸または塩基を添加して、外用剤のｐＨを調整することもできる。アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物は、ｐＨが７以下の酸性条件では溶媒に対する溶解性が低く、通常、時間経過とともに溶液から該化合物が析出されるという問題があるが、本発明の皮膚外用剤においては、ｐＨを７以下の酸性条件としても該化合物の析出が見られず非常に安定である。 The external preparation for skin of the present invention can be applied to the skin by application or the like. Considering that human skin to which the external preparation for skin of the present invention is applied is weakly acidic (about pH 4.5 to 6), the pH of the external skin preparation of the present invention is 7 or less, for example, pH 4.5 to 4.5 It is preferably 6.5 or pH 5-6. Moreover, an acid or a base can be added to the external preparation for skin of the present invention to adjust the pH of the external preparation. The arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound has low solubility in a solvent under an acidic condition of pH 7 or lower, and usually has a problem that the compound is precipitated from the solution with time. However, in the skin external preparation of the present invention, Is very stable with no precipitation of the compound even under acidic conditions of pH 7 or lower.
以下実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
皮膚外用剤の調製
下記の表１及び表２に示す割合で各成分を混合し、４−ビフェニル酢酸を溶解して、液剤（実施例１〜１８及び比較例１〜８）を調製した。また、表３に示す割合で各成分を混合し、４−ビフェニル酢酸を溶解して、ゲル剤（実施例１９〜２６）を調製した。
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
Preparation of external preparation for skin Each component was mixed in the proportions shown in Tables 1 and 2 below, and 4-biphenylacetic acid was dissolved to prepare solutions (Examples 1 to 18 and Comparative Examples 1 to 8). Moreover, each component was mixed in the ratio shown in Table 3, 4-biphenylacetic acid was melt | dissolved, and the gel agent (Examples 19-26) was prepared.
４−ビフェニル酢酸は和光純薬工業株式会社製を、エタノールはコニシ株式会社製を、プロピレングリコールは株式会社ＡＤＥＫＡ製を、１,３−ブチレングリコールは協和発酵ケミカル株式会社製を、グリセリンは阪本薬品工業株式会社製を、ｌ−メントールは長岡実業株式会社製を、水酸化ナトリウムは旭硝子株式会社製を、ポリエチレングリコール２００及びポリエチレングリコール４００は三洋化成工業株式会社製を、ポリプロピレングリコール４００は純正化学株式会社製を、ヒドロキシプロピルセルロースは信越化学工業株式会社製を使用した。 4-biphenylacetic acid is manufactured by Wako Pure Chemical Industries, ethanol is manufactured by Konishi, propylene glycol is manufactured by ADEKA, 1,3-butylene glycol is manufactured by Kyowa Hakko Chemical Co., and glycerin is Sakamoto. Manufactured by Kogyo Co., Ltd., l-menthol manufactured by Nagaoka Kogyo Co., Ltd., sodium hydroxide manufactured by Asahi Glass Co., Ltd., polyethylene glycol 200 and polyethylene glycol 400 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., and polypropylene glycol 400 manufactured by Pure Chemical Co., Ltd. The product made by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. was used for hydroxypropylcellulose.
各例のｐＨは株式会社堀場製作所製のｐＨメーターＦ−５２を用いて取扱説明書に従って測定した。
なお、各表中の各成分の数値は質量部である。
The pH of each example was measured using a pH meter F-52 manufactured by Horiba, Ltd. according to the instruction manual.
In addition, the numerical value of each component in each table | surface is a mass part.
溶解性の評価
各例について、４−ビフェニル酢酸の溶解性について評価した。
評価は、表１〜３に示す割合で各成分を混合し、４５℃で４−ビフェニル酢酸を溶解して液剤またはゲル剤を調製した。その後、２０℃で２時間及び１２時間静置後の各剤の状態を目視で観察することによって行なった。各剤の溶液が透明である場合を○とし、析出物が確認された場合を×として、結果を表１〜３に示した。
Evaluation of solubility The solubility of 4-biphenylacetic acid was evaluated for each example.
In the evaluation, each component was mixed at a ratio shown in Tables 1 to 3, and 4-biphenylacetic acid was dissolved at 45 ° C. to prepare a liquid or gel. Then, it observed by visually observing the state of each agent after leaving still at 20 degreeC for 2 hours and 12 hours. The results are shown in Tables 1 to 3 when the solution of each agent is transparent, and when the precipitate is confirmed as x.
アルキレングリコール（プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコール）またはｌ−メントールの一方のみを用いた比較例４〜６では２時間後に析出物が観察され、安定性に劣るものであった。これに対し、アルキレングリコールとｌ−メントールとを併用した実施例１〜４では、エタノールを用いた比較例１〜３と同様に、２時間後に析出物は観察されず、安定な製剤であった。 In Comparative Examples 4 to 6 using only one of alkylene glycol (propylene glycol or 1,3-butylene glycol) or l-menthol, precipitates were observed after 2 hours, and the stability was poor. On the other hand, in Examples 1 to 4 in which alkylene glycol and l-menthol were used in combination, as in Comparative Examples 1 to 3 using ethanol, no precipitate was observed after 2 hours, and the preparation was stable. .
また、アルキレングリコール（プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコール）、ｌ−メントール及びポリアルキレングリコール（ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール）を用いた実施例５〜２６においては、２時間後及び１２時間後に析出物は観察されず、安定な製剤であった。 In Examples 5 to 26 using alkylene glycol (propylene glycol or 1,3-butylene glycol), l-menthol and polyalkylene glycol (polyethylene glycol or polypropylene glycol), precipitates were obtained after 2 hours and after 12 hours. Was not observed and was a stable preparation.
また、４−ビフェニル酢酸を３質量部、プロピレングリコールを１２質量部およびｌ−メントールを２質量部配合した組成物（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：アルキレングリコール＝１００：４００、アルキレングリコール：六員環を有する１価のアルコール＝１００：１７）、４−ビフェニル酢酸を３質量部、プロピレングリコールを３０質量部およびｌ−メントールを１質量部配合した組成物（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：アルキレングリコール＝１００：１０００、アルキレングリコール：六員環を有する１価のアルコール＝１００：３．３）、ならびに４−ビフェニル酢酸を３質量部、プロピレングリコールを３０質量部およびｌ−メントールを１５質量部配合した組成物（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：アルキレングリコール＝１００：１０００、アルキレングリコール：六員環を有する１価のアルコール＝１００：５０）を調製したところ、同様に４−ビフェニル酢酸の析出を抑えることができたが、実施例１〜４の方が、その効果についてはより優れていた。 A composition containing 3 parts by mass of 4-biphenylacetic acid, 12 parts by mass of propylene glycol and 2 parts by mass of l-menthol (arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound: alkylene glycol = 100: 400, alkylene glycol: six members Monovalent alcohol having a ring = 100: 17), 3 parts by mass of 4-biphenylacetic acid, 30 parts by mass of propylene glycol and 1 part by mass of 1-menthol (aryl acetate-based anti-inflammatory analgesic compound: alkylene) Glycol = 100: 1000, alkylene glycol: monohydric alcohol having a six-membered ring = 100: 3.3), and 3 parts by mass of 4-biphenylacetic acid, 30 parts by mass of propylene glycol and 15 parts by mass of l-menthol Formulated composition (aryl acetate-based anti-inflammatory analgesic compound: alkylene (Recall = 100: 1000, alkylene glycol: monovalent alcohol having a six-membered ring = 100: 50) was prepared, and precipitation of 4-biphenylacetic acid could be similarly suppressed. However, the effect was better.
また、実施例７、１２、１４、１６および１８（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：アルキレングリコール＝１００：４７０〜５７０、ポリアルキレングリコールおよびアルキレングリコールの総量：六員環を有する１価のアルコール＝１００：６．４〜１３．６、アルキレングリコール：ポリアルキレングリコール＝１００：１７６〜２１４）については、より優れた安定性を示した。 Examples 7, 12, 14, 16 and 18 (aryl acetic acid-based anti-inflammatory analgesic compound: alkylene glycol = 100: 470-570, total amount of polyalkylene glycol and alkylene glycol: monovalent alcohol having 6-membered ring = 100: 6.4 to 13.6, alkylene glycol: polyalkylene glycol = 100: 176 to 214) showed more excellent stability.
この他にも、４−ビフェニル酢酸１００質量部に対して、プロピレングリコールを１０００質量部、プロピレングリコール１００質量部に対して、ポリエチレングリコール４００を１００質量部、１５０質量部、２００質量部および４００質量部、かつポリエチレングリコール４００およびプロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールの総量１００質量部に対して、ｌ−メントールを６．４質量部配合した組成物を調製したが、同様に優れた安定性を示した。 In addition, 100 parts by mass of propylene glycol with respect to 100 parts by mass of 4-biphenylacetic acid, 100 parts by mass of polyethylene glycol 400 with respect to 100 parts by mass of propylene glycol, 150 parts by mass, 200 parts by mass and 400 parts by mass. , And a composition containing 6.4 parts by mass of l-menthol with respect to 100 parts by mass of polyethylene glycol 400 and propylene glycol or 1,3-butylene glycol. Indicated.
さらに、実施例１および７において、４−ビフェニル酢酸に代えてインドメタシンまたはジクロフェナクを用いても同様に析出を抑えることができたが、４−ビフェニル酢酸が、その効果についてより顕著であった。 Furthermore, in Examples 1 and 7, precipitation could be similarly suppressed by using indomethacin or diclofenac instead of 4-biphenylacetic acid, but 4-biphenylacetic acid was more prominent in its effect.
使用感の評価
実施例１〜２６及び比較例１〜３の液剤及びゲル剤を皮膚に塗布し、塗布時の冷感について評価した。塗布時に冷感がなかった場合を○とし、冷感があった場合を×として、結果を表１〜３に示した。エタノールを用いた比較例１〜３では塗布時に強い冷感（ヒヤッと感）があったが、実施例１〜２６では冷感を感じることなく使用感に優れていた。
Evaluation of feeling of use The solutions and gels of Examples 1 to 26 and Comparative Examples 1 to 3 were applied to the skin, and the cooling sensation during application was evaluated. The results are shown in Tables 1 to 3 where ◯ indicates that there was no cooling sensation during application, and x indicates that there was a cooling sensation. In Comparative Examples 1 to 3 using ethanol, there was a strong cooling sensation (deep feeling) at the time of application, but in Examples 1 to 26, the feeling of use was excellent without feeling cooling.
また、実施例１〜２６のｐＨは４．１〜５．５とヒトの皮膚のｐＨに近い値であり、かゆみや発赤等を生じることはなく、良好な使用感であった。
処方例１〜１４および１９〜３４：液剤
処方例１〜１４および１９〜３４に記載の処方例に従い、常法通り調製して液剤を得た。各液剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表４〜７に記載のｐＨに調整した。
Moreover, the pH of Examples 1-26 was 4.1-5.5, a value close to the pH of human skin, and it did not cause itching or redness, and was a good feeling of use.
Formulation Examples 1-14 and 19-34: According to the formulation examples described in Solution Formulation Examples 1-14 and 19-34, they were prepared in the usual manner to obtain a solution. Each solution was adjusted to pH described in Tables 4 to 7 with hydrochloric acid or sodium hydroxide.
処方例１５および１６：ゲル剤
処方例１５および１６に従い、常法通り調製してゲル剤を調製した。各ゲル剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表５に記載のｐＨに調整した。
Formulation Examples 15 and 16: Gel preparations were prepared according to conventional methods according to Gel Formulation Examples 15 and 16. Each gel was adjusted to the pH shown in Table 5 with hydrochloric acid or sodium hydroxide.
処方例１７：軟膏剤
処方例１７に従い、常法通り調製して軟膏剤を得た。軟膏剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表５に記載のｐＨに調整した。
Formulation Example 17: An ointment was prepared according to a conventional method according to Ointment Formulation Example 17. The ointment was adjusted to the pH shown in Table 5 with hydrochloric acid or sodium hydroxide.
処方例１８：エアゾール剤
処方例１８に従い、常法通り調製してエアゾール剤を得た。エアゾール剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表５に記載のｐＨに調整した。
Formulation Example 18: Aerosol preparation was prepared in accordance with Formulation Example 18 in the usual manner. The aerosol was adjusted to the pH shown in Table 5 with hydrochloric acid or sodium hydroxide.
Claims (5)
ポリアルキレングリコールおよびアルキレングリコールの総量１００質量部に対して、l-メントールが６．４〜１３．６質量部であり、
アルキレングリコール１００質量部に対して、ポリアルキレングリコールが１７６〜２１４質量部である、請求項２に記載の皮膚外用剤。 Alkylene glycol is 470 to 570 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the arylacetic acid anti-inflammatory analgesic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
L -menthol is 6.4 to 13.6 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the total amount of polyalkylene glycol and alkylene glycol,
The skin external preparation of Claim 2 whose polyalkylene glycol is 176-214 mass parts with respect to 100 mass parts of alkylene glycol.
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