JP2013134129A - Method for determining dyslipidemia - Google Patents

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Chiyoko Uchiyama
千代子 内山
Toshikazu Maki
利一 牧
Hiroshi Kurita
啓 栗田
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for facilitating determination on whether a person is affected with dyslipidemia or not even at home by using components in spittle.SOLUTION: A dyslipidemia determination marker is the marker being one or more kinds of components to be selected from groups constituted by (i) and (ii), and a method for determining dyslipidemia is the method for measuring the amount of the marker and determining whether a subject is affected with dyslipidemia or not on the basis of the amount, where (i) includes cytidine, serotonin, phosphono acetic acid, nicotine, choline phosphoric acid, and epinephrine, and (ii) includes indole pyruvic acid, 1,3-diamino propane, cinnamic aldehyde, phenyl propane acid, linoleic acid, trance cinnamic acid, 4-hydroxybenzoic acid, N2,N2-dimethyl guanosine, N-acetyl asparagine, ribothymidine, 3-phospho serine, 5-methyl cytidine, cellotetraose, D-ribose 5-phosphoric acid, gentisic acid aldehyde, xanthine, pyrophosphoric acid, and β-alanine.

Description

本発明は、脂質異常症の判定方法に関する。   The present invention relates to a method for determining dyslipidemia.

脂質異常症は生活習慣病の１つであり、メタボリックシンドロームの構成因子でもある。脂質異常症の基準のひとつは血中の中性脂肪（トリグリセリド）濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上であり、同様の基準はメタボリックシンドロームの診断基準のひとつとして採用されている。   Dyslipidemia is one of lifestyle-related diseases and is a component of metabolic syndrome. One of the criteria for dyslipidemia is a blood neutral fat (triglyceride) concentration of 150 mg / dL or more, and the same criteria are adopted as one of the diagnostic criteria for metabolic syndrome.

脂質異常症と判定される人口は、境界領域に該当する人数を含めると２，２００万人にものぼることが厚生労働省の調査でわかっている（平成１２年厚生労働省循環器疾患基礎調査）。トリグリセリド異常だけでみても、基準値を上回る人の割合は、５０代男性で約５０％、６０代女性で約３０％と高い値を示す（平成１８年国民健康・栄養調査）。脂質異常症は放置すると動脈硬化を発症し、さらに進展すると心筋梗塞、脳梗塞を発症し、最悪の場合には死に至る。しかしながらその危険性はあまり周知されておらず、糖尿病や高血圧に比べて軽視されているのが現状である。   According to a survey conducted by the Ministry of Health, Labor and Welfare, the population determined to be dyslipidemic is 22 million including the number of people who fall under the border area (Ministry of Health, Labor and Welfare, Cardiovascular Disease Basic Survey, 2000) Even if only triglyceride abnormalities are observed, the percentage of people exceeding the standard value is as high as about 50% for men in their 50s and about 30% for women in their 60s (2006 National Health and Nutrition Survey). Dyslipidemia causes arteriosclerosis when left untreated, and further develops myocardial infarction and cerebral infarction, and death in the worst case. However, the risk is not well known and is currently neglected compared to diabetes and hypertension.

脂質異常症はその症状を自覚できず、健康診断等から自覚している人の割合はわずか３０％程度である（平成１８年国民栄養調査）。脂質異常レベルを判断するためには、採血を行う必要があるが、採血には痛みを伴うので、日常的な計測方法として適当とはいえなかった。   Dyslipidemia cannot recognize the symptoms, and only about 30% of people are aware of it from a health checkup (2006 National Nutrition Survey). In order to determine the abnormal lipid level, it is necessary to collect blood. However, since blood collection involves pain, it has not been suitable as a routine measurement method.

特許文献１には、生体から低侵襲に得られる唾液試料中のニコチンアミド代謝物量を測定し、その測定値に基づいて生体情報を取得できること、ニコチンアミド代謝物量との関連が示唆されているメタボリックシンドロームの発症に関する情報も得ることができることが記載されている。   Patent Document 1 discloses a metabolic method in which the amount of nicotinamide metabolite in a saliva sample obtained in a minimally invasive manner from a living body is measured and biological information can be acquired based on the measured value, and the relationship with the amount of nicotinamide metabolite is suggested It is described that information on the development of the syndrome can also be obtained.

特開２０１１−１０７１２４号公報JP 2011-107124 A

しかしながら特許文献１にはニコチンアミド代謝物と脂質異常レベルとの間の関連については何ら開示されていない。従って、唾液から脂質異常レベルを判断するための指標についてはまだ知られていなかった。   However, Patent Document 1 does not disclose any relationship between nicotinamide metabolites and abnormal lipid levels. Therefore, the index for judging the abnormal lipid level from saliva has not been known yet.

本発明の目的は、唾液中の成分を利用して、家庭でも簡便に、脂質異常症に罹患しているか否かを判定する方法を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a method for easily determining whether or not a patient suffers from dyslipidemia by utilizing components in saliva.

本発明者らは下記の〔１〕〜〔６〕を提供する。
〔１〕下記の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分であることを特徴とする脂質異常症判定用マーカー。
（ｉ）シチジン、セロトニン、ホスホノ酢酸、ニコチン、コリンリン酸およびエピネフリン
（ｉｉ）インドールピルビン酸、１，３−ジアミノプロパン、ケイ皮アルデヒド、フェニルプロパン酸、リノール酸、トランスケイ皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ−アセチルアスパラギン、リボチミジン、３−ホスホセリン、５−メチルシチジン、セロテトラオース、Ｄ−リボース５−リン酸、ゲンチシン酸アルデヒド、キサンチン、ピロリン酸およびβ−アラニン
〔２〕被験者から採取された唾液中の下記の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量を測定して、該量から被験者が脂質異常症に罹患しているか否かを判定する、脂質異常症の判定方法。
（ｉ）シチジン、セロトニン、ホスホノ酢酸、ニコチン、コリンリン酸およびエピネフリン
（ｉｉ）インドールピルビン酸、１，３−ジアミノプロパン、ケイ皮アルデヒド、フェニルプロパン酸、リノール酸、トランスケイ皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ−アセチルアスパラギン、リボチミジン、３−ホスホセリン、５−メチルシチジン、セロテトラオース、Ｄ−リボース５−リン酸、ゲンチシン酸アルデヒド、キサンチン、ピロリン酸およびβ−アラニン
〔３〕被験者から採取された唾液中の（ｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、健常者から採取された唾液中の当該量と比べて高い場合に、または
被験者から採取された唾液中の（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、健常者から採取された唾液中の当該量と比べて低い場合に、
被験者が脂質異常症に罹患していると判定する、上記〔２〕に記載の判定方法。
〔４〕被験者から採取された唾液中の（ｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、脂質異常症患者から採取された唾液中の当該量と比べて同一または高い場合に、または
被験者から採取された唾液中の（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、脂質異常症患者から採取された唾液中の当該量と比べて同一または低い場合に、
被験者が脂質異常症に罹患していると判定する、上記〔２〕に記載の判定方法。
〔５〕（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される２種以上の成分の組み合わせを変数とする多変量解析を行う上記〔２〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の判定方法。
〔６〕前記多変量解析が、ロジスティック回帰分析である上記〔５〕に記載の判定方法。
〔７〕（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される２種以上の成分の組み合わせが、下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）である上記〔５〕または〔６〕に記載の判定方法。
（ａ）トランスケイ皮酸、リノール酸およびエピネフリン
（ｂ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、ニコチンおよびβ−アラニン
（ｃ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、リノール酸およびニコチン
（ｄ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、ピロリン酸およびリノール酸
（ｅ）トランスケイ皮酸、Ｎ−アセチルアスパラギン、ニコチンおよび４−ヒドロキシ安息香酸
〔８〕多変量解析の変数として、体重、腹囲、収縮期血圧および拡張期血圧からなる群から選択される１種以上の指標をさらに用いる、上記〔５〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の判定方法。 The present inventors provide the following [1] to [6].
[1] A marker for determining dyslipidemia, which is one or more components selected from the group consisting of the following (i) and (ii):
(I) cytidine, serotonin, phosphonoacetic acid, nicotine, choline phosphate and epinephrine (ii) indolepyruvic acid, 1,3-diaminopropane, cinnamic aldehyde, phenylpropanoic acid, linoleic acid, transcinnamic acid, 4-hydroxybenzoic acid Acid, N2, N2-dimethylguanosine, N-acetylasparagine, ribothymidine, 3-phosphoserine, 5-methylcytidine, cellotetraose, D-ribose 5-phosphate, gentisic aldehyde, xanthine, pyrophosphate and β-alanine [ 2] The amount of one or more components selected from the group consisting of the following (i) and (ii) in saliva collected from the subject is measured, and the subject suffers from dyslipidemia from the amount A method for determining dyslipidemia, which determines whether or not there is.
(I) cytidine, serotonin, phosphonoacetic acid, nicotine, choline phosphate and epinephrine (ii) indolepyruvic acid, 1,3-diaminopropane, cinnamic aldehyde, phenylpropanoic acid, linoleic acid, transcinnamic acid, 4-hydroxybenzoic acid Acid, N2, N2-dimethylguanosine, N-acetylasparagine, ribothymidine, 3-phosphoserine, 5-methylcytidine, cellotetraose, D-ribose 5-phosphate, gentisic aldehyde, xanthine, pyrophosphate and β-alanine [ 3] When the amount of one or more components selected from the group consisting of (i) in saliva collected from the subject is higher than the amount in saliva collected from healthy subjects, or from the subject One or more components selected from the group consisting of (ii) in the collected saliva If the amount is lower than with the amount of saliva collected from a healthy person,
The determination method according to [2] above, wherein the subject is determined to have dyslipidemia.
[4] When the amount of one or more components selected from the group consisting of (i) in saliva collected from a subject is the same or higher than the amount in saliva collected from a dyslipidemic patient Or the amount of one or more components selected from the group consisting of (ii) in saliva collected from a subject is the same or lower than the amount in saliva collected from a dyslipidemic patient In addition,
The determination method according to [2] above, wherein the subject is determined to have dyslipidemia.
[5] The determination according to any one of [2] to [4], wherein multivariate analysis is performed using a combination of two or more components selected from the group consisting of (i) and (ii) as variables. Method.
[6] The determination method according to [5], wherein the multivariate analysis is logistic regression analysis.
[7] A combination of two or more components selected from the group consisting of (i) and (ii) is the following (a), (b), (c), (d) or (e) The determination method according to [5] or [6].
(A) Transcinnamic acid, linoleic acid and epinephrine (b) Transcinnamic acid, choline phosphate, nicotine and β-alanine (c) Transcinnamic acid, choline phosphate, linoleic acid and nicotine (d) Transcinnamic acid Choline phosphate, pyrophosphate and linoleic acid (e) transcinnamic acid, N-acetylasparagine, nicotine and 4-hydroxybenzoic acid [8] Body weight, waist circumference, systolic blood pressure and diastolic blood pressure as variables of multivariate analysis The determination method according to any one of [5] to [7] above, further using one or more indicators selected from the group consisting of:

本発明によれば、脂質異常症に罹患しているか否かの可能性を判定できる。また、唾液を試料とするので、被験者への負担が軽減されており、また、家庭での簡便な判定も可能となり、脂質異常症の有用な予防策となることも期待される。   According to the present invention, it is possible to determine the possibility of having dyslipidemia. Moreover, since saliva is used as a sample, the burden on the subject is reduced, and a simple determination at home is possible, which is expected to be a useful preventive measure for dyslipidemia.

図１−１は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のシチジンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 1-1 is a graph showing the peak intensity of cytidine in saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図１−２は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のセロトニンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 1-2 is a graph showing the peak intensity of serotonin in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図１−３は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のホスホノ酢酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 1-3 is a graph showing the peak intensity of phosphonoacetic acid in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図１−４は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のニコチンのピーク強度を示すグラフである。1-4 is a graph showing the peak intensity of nicotine in each saliva of healthy subjects and patients with dyslipidemia. 図１−５は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のコリンリン酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 1-5 is a graph showing the peak intensity of choline phosphate in the saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図１−６は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のエピネフリンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 1-6 is a graph showing the peak intensity of epinephrine in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のインドールピルビン酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-1 is a graph showing the peak intensity of indole pyruvate in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−２は健常者と脂質異常症患者の各唾液中の１，３−ジアミノプロパンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-2 is a graph showing the peak intensity of 1,3-diaminopropane in saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−３は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のケイ皮アルデヒドのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-3 is a graph showing the peak intensity of cinnamic aldehyde in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−４は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のフェニルプロパン酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-4 is a graph showing the peak intensity of phenylpropanoic acid in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−５は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のリノール酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-5 is a graph showing the peak intensity of linoleic acid in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−６は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のトランスケイ皮酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-6 is a graph showing the peak intensity of transcinnamic acid in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−７は健常者と脂質異常症患者の各唾液中の４−ヒドロキシ安息香酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-7 is a graph showing the peak intensity of 4-hydroxybenzoic acid in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−８は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のＮ２，Ｎ２−ジメチルグアノシンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-8 is a graph showing the peak intensity of N2, N2-dimethylguanosine in the saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−９は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のＮ−アセチルアスパラギンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-9 is a graph showing the peak intensity of N-acetylasparagine in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１０は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のリボチミジンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-10 is a graph showing the peak intensity of ribothymidine in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１１は健常者と脂質異常症患者の各唾液中の３−ホスホセリンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-11 is a graph showing the peak intensity of 3-phosphoserine in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１２は健常者と脂質異常症患者の各唾液中の５−メチルシチジンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-12 is a graph showing the peak intensity of 5-methylcytidine in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１３は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のセロテトラオースのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-13 is a graph showing the peak intensity of cellotetraose in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１４は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のＤ−リボース−５−リン酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-14 is a graph showing the peak intensity of D-ribose-5-phosphate in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１５は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のゲンチシン酸アルデヒドのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-15 is a graph showing the peak intensity of gentisic aldehyde in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１６は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のキサンチンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-16 is a graph showing the peak intensity of xanthine in each saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１７は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のピロリン酸のピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-17 is a graph showing the peak intensity of pyrophosphate in the saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients. 図２−１８は健常者と脂質異常症患者の各唾液中のβ−アラニンのピーク強度を示すグラフである。FIG. 2-18 is a graph showing the peak intensity of β-alanine in saliva of healthy subjects and dyslipidemic patients.

本発明は、脂質異常症の判定に関する。本発明において脂質異常症の判定とは、被験者が脂質異常症に罹患しているかどうかの判定（評価、判別、鑑別）を行うこと、または被験者が脂質異常症患者か健常者かの区別（分類）を行うことを意味する。判定の精度は、複数人の被験者のうち、通常は統計学的に有意な割合の被験者において脂質異常症に罹患していることを正しく判定できる程度であり、例えば５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上の被験者において脂質異常症に罹患していることを正しく判定できる程度である。本発明の判定方法は、医師による診断前の予備的な判定方法として有用である。   The present invention relates to determination of dyslipidemia. In the present invention, the determination of dyslipidemia means determination (evaluation, discrimination, differentiation) of whether or not the subject suffers from dyslipidemia, or whether the subject is a dyslipidemic patient or a healthy person (classification) ). The accuracy of the determination is such that, among a plurality of subjects, it is usually possible to correctly determine that a statistically significant proportion of subjects suffer from dyslipidemia, for example, 50% or more, 60% or more, It is an extent that it is possible to correctly determine that 70% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more of the subject suffers from dyslipidemia. The determination method of the present invention is useful as a preliminary determination method before diagnosis by a doctor.

本発明において脂質異常症とは、血中に含まれる脂質の量が異常（過剰もしくは不足）であることを意味する。脂質としては、コレステロール（ＨＤＬ、ＬＤＬ）、中性脂肪（トリグリセリド、ＴＧ）が挙げられる。例えば、血中の中性脂肪（トリグリセリド）濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上である場合に異常と判断される。脂質異常症は、その原因から、生活習慣に起因する脂質異常症、家族性脂質異常症、二次性脂質異常症（甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群、神経性食思不振症、糖源病、リポジストロフィーなどによる）が、本発明の判定方法はこれらのいずれにも適用可能である。   In the present invention, dyslipidemia means that the amount of lipid contained in blood is abnormal (excess or deficiency). Examples of lipids include cholesterol (HDL, LDL) and neutral fat (triglyceride, TG). For example, an abnormality is determined when the blood neutral fat (triglyceride) concentration is 150 mg / dL or more. Dyslipidemia is caused by lifestyle-related dyslipidemia, familial dyslipidemia, secondary dyslipidemia (hypothyroidism, nephrotic syndrome, anorexia nervosa, glucose source disease, However, the determination method of the present invention can be applied to any of these.

本発明における被験者は、通常は動物であり、好ましくは、ヒト、実験動物（マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギなど）であり、より好ましくはヒトである。   The subject in the present invention is usually an animal, preferably a human or a laboratory animal (mouse, rat, guinea pig, hamster, rabbit, etc.), more preferably a human.

本発明の判定方法においては、被験者から採取された生体試料として唾液を用いる。唾液は生体から常時採取可能であり、家庭での判断に用いる検体としても好適である。唾液は、非刺激唾液と刺激唾液とがあるが、刺激唾液が好ましい。刺激唾液は、パラフィンガムを咀嚼することにより容易に採取することができる。   In the determination method of the present invention, saliva is used as a biological sample collected from a subject. Saliva can be collected from a living body at all times, and is suitable as a sample used for judgment at home. Saliva includes non-stimulated saliva and stimulated saliva, but stimulated saliva is preferred. Stimulated saliva can be easily collected by chewing paraffin gum.

本発明の脂質異常症の判定方法では、被験者から採取された唾液中の下記の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分を測定する。   In the method for determining dyslipidemia of the present invention, one or more components selected from the group consisting of the following (i) and (ii) in saliva collected from a subject are measured.

（ｉ）シチジン、セロトニン、ホスホノ酢酸、ニコチン、コリンリン酸およびエピネフリン (I) cytidine, serotonin, phosphonoacetic acid, nicotine, choline phosphate and epinephrine

（ｉｉ）インドールピルビン酸、１，３−ジアミノプロパン、ケイ皮アルデヒド、フェニルプロパン酸、リノール酸、トランスケイ皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ−アセチルアスパラギン、リボチミジン、３−ホスホセリン、５−メチルシチジン、セロテトラオース、Ｄ−リボース５−リン酸、ゲンチシン酸アルデヒド、キサンチン、ピロリン酸およびβ−アラニン (Ii) indolepyruvic acid, 1,3-diaminopropane, cinnamic aldehyde, phenylpropanoic acid, linoleic acid, transcinnamic acid, 4-hydroxybenzoic acid, N2, N2-dimethylguanosine, N-acetylasparagine, ribothymidine, 3-phosphoserine, 5-methylcytidine, cellotetraose, D-ribose 5-phosphate, gentisic aldehyde, xanthine, pyrophosphate and β-alanine

（ｉ）および（ｉｉ）からなる群を構成する各化合物の構造を以下に示す。   The structure of each compound constituting the group consisting of (i) and (ii) is shown below.

（１）シチジン（Ｃｙｔｉｄｉｎｅ、Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ5）
(1) Cytidine (Cytidine, C 9 H 13 N 3 O 5 )

（２）セロトニン（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ、３−（２−Ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−５−ｏｌ、５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ、Ｅｎｔｅｒａｍｉｎｅ、Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ）
(2) Serotonin (Serotonin, 3- (2-Aminoethyl) -1H-indol-5-ol, 5-Hydroxytryptamine, Enteramine, C 10 H 12 N 2 O)

（３）ホスホノ酢酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ、Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、Ｆｏｓｆｏｎｅｔ、Ｃ2Ｈ5Ｏ5Ｐ）
(3) Phosphonoacetate (Phosphonoacetate, Phosphoacetic acid, Fosfonet, C 2 H 5 O 5 P)

（４）ニコチン（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ、（Ｓ）−３−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ、（Ｓ）−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ、Ｃ10Ｈ14Ｎ2）
(4) Nicotine (Nicotine, (S) -3- (1-methylpyrrolidin-2-yl) pyridine, (S) -Nicotine, C 10 H 14 N 2 )

（５）コリンリン酸（Ｃｈｏｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、Ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ、Ｏ−Ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ、Ｃ5Ｈ15ＮＯ4Ｐ）
(5) choline phosphate (Choline phosphate, Phosphorylcholine, Phosphocholine, O-Phosphocholine, C 5 H 15 NO 4 P)

（６）エピネフリン（Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ、Ｌ−Ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ、（Ｒ）−（−）−Ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ、（Ｒ）−（−）−Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ、（Ｒ）−（−）−Ｅｐｉｒｅｎａｍｉｎｅ、（Ｒ）−（−）−Ａｄｎｅｐｈｒｉｎｅ；４−［（１Ｒ）−１−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］−１，２−ｂｅｎｚｅｎｅｄｉｏｌ、Ｃ9Ｈ13ＮＯ3）
(6) Epinephrine (Epinephrine, L-Adrenaline, (R)-(-)-Adrenaline, (R)-(-)-Epinephrine, (R)-(-)-Epirenamine, (R)-(-)-Adneline 4-[(1R) -1-Hydroxy-2- (methylamino) ethyl] -1,2-benzendiol, C 9 H 13 NO 3 );

（７）インドールピルビン酸（Ｉｎｄｏｌｅｐｙｒｕｖａｔｅ、Ｉｎｄｏｌｅｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ、（Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｐｙｒｕｖａｔｅ、Ｉｎｄｏｌｅ−３−ｐｙｒｕｖａｔｅ、３−（Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｐｙｒｕｖａｔｅ、Ｃ11Ｈ9ＮＯ3）
(7) Indole pyruvate (Indolepyruvate, Indolepyruvic acid, (Indol-3-yl) pyruvate, Indole-3-pyruvate, 3- (Indol-3-yl) pyruvate, C 11 H 9 NO 3 )

（８）１，３−ジアミノプロパン（１，３−Ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ、Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ、１，３−Ｐｒｏｐａｎｅｄｉａｍｉｎｅ、Ｐｒｏｐａｎｅ−１，３−ｄｉａｍｉｎｅ、Ｃ3Ｈ10Ｎ2）
(8) 1,3-Diaminopropane (1,3-Diaminopropane, Trimethylenediamine, 1,3-Propaneamine, Propane-1,3-diamine, C 3 H 10 N 2 )

（９）ケイ皮アルデヒド（Ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｌｄｅｈｙｄｅ、Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ、Ｃ9Ｈ8Ｏ）
(9) Cinnamaldehyde (Cinnamical aldehyde, C 9 H 8 O)

（１０）フェニルプロパン酸（Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ、３−Ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ、３−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ、３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ、Ｃ9Ｈ10Ｏ2）
(10) phenyl propanoic acid (Phenylpropanoate, 3-Phenyl-propionic acid, 3-Phenylpropanoic acid, 3-phenylpropionic acid, C 9 H 10 O 2)

（１１）リノール酸（ｌｉｎｏｌｅａｔｅ、Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｏｃｔａｄｅｃａｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ、９−ｃｉｓ，１２−ｃｉｓ−Ｏｃｔａｄｅｃａｄｉｅｎｏａｔｅ、９−ｃｉｓ，１２−ｃｉｓ−Ｏｃｔａｄｅｃａｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ、Ｃ18Ｈ32Ｏ2）
(11) Linoleic acid (linoleate, Linoleic acid, (9Z, 12Z) -Octacadecadienoic acid, 9-cis, 12-cis-Octacadedienoate, 9-cis, 12-cis-Octacadecadienoic acid, C 18 H 32 O 2

（１２）トランスケイ皮酸（ｔｒａｎｓ−Ｃｉｎｎａｍａｔｅ、ｔｒａｎｓ−Ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ、（Ｅ）−Ｃｉｎｎａｍａｔｅ、Ｃ9Ｈ8Ｏ2）
(12) Trans-cinnamic acid (trans-Cinnamate, trans-Cinamic acid, (E) -Cinnamate, C 9 H 8 O 2 )

（１３）４−ヒドロキシ安息香酸（４−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ、Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ；４−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ；Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ、Ｃ7Ｈ6Ｏ3
(13) 4-Hydroxybenzoic acid (4-Hydroxybenzoic acid; 4-Hydroxybenzoic acid; Hydroxybenzoic acid, C 7 H 6 O 3

（１４）Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン（Ｎ２，Ｎ２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｏｓｉｎ、Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ，Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｇｕａｎｏｓｉｎ、Ｃ12Ｈ17Ｎ5Ｏ5）
(14) N2, N2- dimethyl-guanosine (N2, N2-Dimethylguanosin, Guanosine , N, N-dimethyl-guanosin, C 12 H 17 N 5 O 5)

（１５）Ｎ−アセチルアスパラギン（Ｎ−Ａｃｅｔｙｌａｓｐａｒａｇｉｎｅ、Ｃ6Ｈ10Ｎ2Ｏ4）
(15) N-acetylasparagine (N-Acetylasparagine, C 6 H 10 N 2 O 4 )

（１６）リボチミジン（Ｒｉｂｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ、５−Ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｄｉｎｅ、Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ6）
(16) ribothymidine (Ribothymidine, 5-Methyluridine, C 10 H 14 N 2 O 6)

（１７）３−ホスホセリン（３−Ｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅ、Ｏ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｌ−ｓｅｒｉｎｅ、Ｌ−Ｏ−Ｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅ；Ｄｅｘｆｏｓｆｏｓｅｒｉｎｅ、Ｃ3Ｈ8ＮＯ6Ｐ）
(17) 3-phosphoserine (3-Phosphoserine, O-Phospho -L-serine, L-O-Phosphoserine; Dexfosfoserine, C 3 H 8 NO 6 P)

（１８）５−メチルシチジン（５−Ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ、Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ5）
(18) 5-methyl cytidine (5-Methylcytidine, C 10 H 15 N 3 O 5)

（１９）セロテトラオース（Ｃｅｌｌｏｔｅｔｒａｏｓｅ、Ｃ24Ｈ42Ｏ21）
(19) Cellotetraose (C 24 H 42 O 21 )

（２０）Ｄ−リボース５リン酸（Ｄ−Ｒｉｂｏｓｅ−５−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｒｉｂｏｓｅ ５−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｃ5Ｈ11Ｏ8Ｐ）
(20) D-ribose 5-phosphate (D-Ribose-5-phosphate , Ribose 5-phosphate, C 5 H 11 O 8 P)

（２１）ゲンチシン酸アルデヒド（Ｇｅｎｔｉｓａｔｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ、２，５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ、Ｃ7Ｈ6Ｏ3）
(21) gentisic acid aldehyde (Gentisate aldehyde, 2,5-Dihydroxybenzaldehyde, C 7 H 6 O 3)

（２２）キサンチン（Ｘａｎｔｈｉｎｅ、Ｃ5Ｈ4Ｎ4Ｏ2）
(22) Xanthine (Xanthine, C 5 H 4 N 4 O 2 )

（２３）ピロリン酸（Ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ、Ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ、ＰＰｉ、Ｈ4Ｐ2Ｏ7）
(23) Pyrophosphate (Pyrophosphonate, Diphosphatate, Diphosphoric acid, Pyrophosphoric acid, PPi, H 4 P 2 O 7 )

（２４）β−アラニン（ｂｅｔａ−Ａｌａｎｉｎｅ、３−Ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ；３−Ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏａｔｅ、Ｃ3Ｈ7ＮＯ2）
(24) β-alanine (beta-Alanine, 3-Aminopropionic acid; 3-Aminopropanoate, C 3 H 7 NO 2 )

本発明の判定方法においては、上記成分から選ばれる１種以上の量または有無を測定するが、２種以上であることが好ましく、３種または４種かそれ以上であることがより好ましく、３種または４種であることが更に好ましい。   In the determination method of the present invention, the amount or presence or absence of one or more selected from the above components is measured, but preferably 2 or more, more preferably 3 or 4 or more. More preferably, it is a seed or four kinds.

本発明の判定方法において、各成分の測定は、例えば、質量分析法によって測定できる。質量分析法による測定の際には各種の質量分析装置を利用することができる。質量分析装置としては、例えば、ＧＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＦＡＢ−ＭＳ、ＥＩ−ＭＳ、ＣＩ−ＭＳ、ＦＤ−ＭＳ、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ、ＣＥ−ＭＳ、ＩＣＰ−ＭＳ、Ｐｙ−ＭＳ、ＴＯＦ−ＭＳなどが挙げられ、これらのいずれも利用可能である。   In the determination method of the present invention, each component can be measured by, for example, mass spectrometry. Various types of mass spectrometers can be used for measurement by mass spectrometry. Examples of the mass spectrometer include GC-MS, LC-MS, FAB-MS, EI-MS, CI-MS, FD-MS, MALDI-MS, ESI-MS, HPLC-MS, FT-ICR-MS, CE-MS, ICP-MS, Py-MS, TOF-MS and the like can be mentioned, and any of these can be used.

また、各成分の測定は、各成分に特異的に結合する物質（例えば、抗体、アプタマー、受容体、酵素、ペプチドなど）を利用して、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着法）、ＥＣＬＩＡ（電気化学発光免疫測定法）などにより測定することもできる。各成分に特異的に結合する物質を必要に応じて担体に固相化してマイクロアレイとし、マイクロアレイを用いて各成分を測定することもできる。   In addition, each component is measured using a substance (eg, antibody, aptamer, receptor, enzyme, peptide, etc.) that specifically binds to each component, RIA (radioimmunoassay), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). ), ECLIA (electrochemiluminescence immunoassay) and the like. If necessary, a substance that specifically binds to each component can be solid-phased on a carrier to form a microarray, and each component can be measured using the microarray.

唾液中の成分の測定値から脂質異常症に罹患しているか否かを判定するに当たっては、通常は、参照値との比較を行う。参照値としては、例えば、健常者（本発明の判定方法以外の手段で健常者であることが予め確認されていることが好ましい）から採取された唾液中の成分の測定値、脂質異常症患者（本発明の判定方法以外の手段で脂質異常症患者であることが予め確認されていることが好ましい）から採取された唾液中の成分の測定値が挙げられるが、このうち、前者が好ましい。   In determining whether or not the patient is suffering from dyslipidemia from the measured values of the components in saliva, a comparison with a reference value is usually performed. Reference values include, for example, measured values of components in saliva collected from healthy subjects (preferably confirmed to be healthy by means other than the determination method of the present invention in advance), patients with dyslipidemia The measured value of the component in the saliva collected from (it is preferable that it is confirmed beforehand that it is a dyslipidemia patient by means other than the determination method of this invention) is mentioned, Among these, the former is preferable.

参照値が健常者の値である場合を例に取ると、以下の通りである。（ｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量を測定する場合には、被験者から採取された唾液中の当該量が、健常者から採取された唾液中の当該量と比べて高い場合に脂質異常症に罹患していると判定される。（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量を測定する場合には、被験者から採取された唾液中の当該量が、健常者から採取された唾液中の当該量と比べて低い場合に脂質異常症に罹患していると判定される。   Taking the case where the reference value is that of a healthy person as an example, it is as follows. When measuring the amount of one or more components selected from the group consisting of (i), the amount in saliva collected from the subject is compared with the amount in saliva collected from a healthy subject If it is high, it is determined to have dyslipidemia. When measuring the amount of one or more components selected from the group consisting of (ii), the amount in saliva collected from a subject is compared with the amount in saliva collected from a healthy person If it is low, it is determined to have dyslipidemia.

参照値が脂質異常症患者の値である場合を例に取ると以下の通りである。（ｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量を測定する場合には、被験者から採取された唾液中の当該量が、脂質異常症患者から採取された唾液中の当該量と比べて同一または高い場合に脂質異常症に罹患していると判定される。（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量を測定する場合には、被験者から採取された唾液中の当該量が、脂質異常症患者から採取された唾液中の当該量と比べて同一または低い場合に脂質異常症に罹患していると判定される。   Taking the case where the reference value is that of a dyslipidemic patient as an example, it is as follows. When measuring the amount of one or more components selected from the group consisting of (i), the amount in the saliva collected from the subject is the amount in the saliva collected from the dyslipidemic patient; It is determined that the patient is suffering from dyslipidemia if it is the same or higher than that. When measuring the amount of one or more components selected from the group consisting of (ii), the amount in saliva collected from a subject is the amount in saliva collected from a dyslipidemic patient; It is determined that the patient is suffering from dyslipidemia when it is the same or lower.

判定においては、各成分の量を変数とする多変量解析を行ってもよい。多変量解析としては例えば、ロジスティック回帰分析、重回帰分析、主成分分析、独立成分分析、因子分析、判別分析、数量化理論、クラスター分析、コンジョイント分析および多次元尺度構成法（ＭＤＳ）が挙げられるが、中でもロジスティック回帰分析が好ましい。   In the determination, a multivariate analysis using the amount of each component as a variable may be performed. Examples of multivariate analysis include logistic regression analysis, multiple regression analysis, principal component analysis, independent component analysis, factor analysis, discriminant analysis, quantification theory, cluster analysis, conjoint analysis, and multidimensional scaling method (MDS). Of these, logistic regression analysis is preferred.

多変量解析においては、（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分を変数とすることが好ましく、２種以上の成分を変数とすることがより好ましく、３種または４種の成分の組み合わせを変数とすることが好ましい。具体的には、トランスケイ皮酸を含む組み合わせを変数とすることが好ましく、更に、下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の組み合わせを変数とすることがより好ましい。
（ａ）トランスケイ皮酸、リノール酸およびエピネフリン
（ｂ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、ニコチンおよびβ−アラニン
（ｃ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、リノール酸およびニコチン
（ｄ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、ピロリン酸およびリノール酸
（ｅ）トランスケイ皮酸、Ｎ−アセチルアスパラギン、ニコチンおよび４−ヒドロキシ安息香酸 In the multivariate analysis, one or more components selected from the group consisting of (i) and (ii) are preferably variables, more preferably two or more components are variables, and three or It is preferable to use a combination of four components as a variable. Specifically, it is preferable that a combination including transcinnamic acid is used as a variable, and further, a combination of the following (a), (b), (c), (d) or (e) is used as a variable. Is more preferable.
(A) Transcinnamic acid, linoleic acid and epinephrine (b) Transcinnamic acid, choline phosphate, nicotine and β-alanine (c) Transcinnamic acid, choline phosphate, linoleic acid and nicotine (d) Transcinnamic acid Choline phosphate, pyrophosphate and linoleic acid (e) transcinnamic acid, N-acetylasparagine, nicotine and 4-hydroxybenzoic acid

多変量解析においては、更に、被験者に関する指標を変数とすることが好ましく、体重、腹囲、収縮期血圧および拡張期血圧から選ばれる１種以上の指標を変数とすることが好ましく、体重と腹囲の組み合わせ、または、体重、腹囲、収縮期血圧および拡張期血圧の組み合わせを変数とすることがより好ましい。これにより、判定の精度を向上させることができる。   In the multivariate analysis, it is preferable to use an index relating to the subject as a variable, preferably one or more indices selected from body weight, abdominal circumference, systolic blood pressure, and diastolic blood pressure. More preferably, the variable is a combination or a combination of body weight, waist circumference, systolic blood pressure and diastolic blood pressure. Thereby, the accuracy of determination can be improved.

本発明の判定方法は、被験者が脂質異常症に罹患しているか否かを、唾液から簡便に判定できるので、医師の診断前の予備的な検査として、家庭でも実施可能である。さらに、脂質異常症患者である被験者に治療を行い、治療が効果を奏した場合、唾液中の各成分の量も低下ないしは増加する。よって、治療と共に唾液中の成分を測定することにより、治療効果の評価判定を行うこともできる。従って、本発明の判定方法は、脂質異常症の薬剤の投与効果などの治療効果を判定する方法としても有用である。   Since the determination method of the present invention can easily determine from the saliva whether or not the subject suffers from dyslipidemia, it can also be carried out at home as a preliminary test before diagnosis by a doctor. Furthermore, when a subject who is a dyslipidemic patient is treated and the treatment is effective, the amount of each component in saliva also decreases or increases. Therefore, the treatment effect can be evaluated and determined by measuring the components in saliva together with the treatment. Therefore, the determination method of the present invention is also useful as a method for determining a therapeutic effect such as the administration effect of a drug for dyslipidemia.

実施例１ 唾液中の各成分の発現量比較
＜評価方法＞
（１）唾液検体採取
被験者より、刺激唾液（パラフィンガムを噛むことにより唾液分泌促進を行った結果分泌された唾液）を採取した。被験者（すべて男性）は、その特徴により以下の各群に分類した。
・健常者群：血液検査において、中性脂肪（トリグリセリド）が１５０ｍｇ／ｄＬ未満である人（ｎ＝２７）
・脂質異常群：血液検査において、中性脂肪（トリグリセリド）が１５０ｍｇ／ｄＬ以上である人（ｎ＝１３） Example 1 Comparison of expression level of each component in saliva <Evaluation method>
(1) Saliva specimen collection Stimulated saliva (saliva secreted as a result of promoting saliva secretion by chewing paraffin gum) was collected from a subject. Subjects (all men) were classified into the following groups according to their characteristics.
Healthy group: people with triglycerides less than 150 mg / dL in blood test (n = 27)
・ Dyslipidemia group: Persons with neutral fat (triglyceride) of 150 mg / dL or more in blood test (n = 13)

（２）メタボローム解析による唾液成分の網羅的解析
外部機関に委託し、質量分析法を用いて、唾液メタボローム解析を実施した。採取した唾液を遠心分離にかけて夾雑物を除き、上清をＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ／Ｎｅｇａｔｉｖｅ）、ＣＥ−ＭＳ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ／Ｎｅｇａｔｉｖｅ）に供した。得られたＲｔ値、Ｍｓ値から唾液中成分を同定した。 (2) Comprehensive analysis of salivary components by metabolomic analysis We commissioned an external organization to conduct salivary metabolomic analysis using mass spectrometry. The collected saliva was centrifuged to remove impurities, and the supernatant was subjected to LC-MS (Positive / Negative) and CE-MS (Positive / Negative). Saliva components were identified from the obtained Rt value and Ms value.

＜評価結果＞
質量分析法による唾液メタボローム解析から、表１に示す各唾液成分の分子量とピーク強度が得られた。このピーク強度を、唾液中に含まれる各唾液成分の量とした。 <Evaluation results>
From the saliva metabolome analysis by mass spectrometry, the molecular weight and peak intensity of each saliva component shown in Table 1 were obtained. This peak intensity was defined as the amount of each saliva component contained in the saliva.

その結果、シチジン、セロトニン、ホスホノ酢酸、ニコチン、コリンリン酸、およびエピネフリンのピークが、脂質異常群において顕著に高いことが認められた（図１−１〜図１−６、表１）。一方、インドールピルビン酸、１，３−ジアミノプロパン、ケイ皮アルデヒド、フェニルプロパン酸、リノール酸、トランスケイ皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ−アセチルアスパラギン、リボチミジン、３−ホスホセリン、５−メチルシチジン、セロテトラオース、Ｄ−リボース５リン酸、ゲンチシン酸アルデヒド、キサンチン、ピロリン酸、β−アラニンのピークが、脂質異常群において顕著に低いことが認められた（図２−１〜図２−１８、表２）。   As a result, the peaks of cytidine, serotonin, phosphonoacetic acid, nicotine, choline phosphate, and epinephrine were found to be significantly higher in the lipid abnormality group (FIGS. 1-1 to 1-6, Table 1). On the other hand, indolepyruvic acid, 1,3-diaminopropane, cinnamic aldehyde, phenylpropanoic acid, linoleic acid, transcinnamic acid, 4-hydroxybenzoic acid, N2, N2-dimethylguanosine, N-acetylasparagine, ribothymidine, 3 -The peaks of phosphoserine, 5-methylcytidine, cellotetraose, D-ribose pentaphosphate, gentisic aldehyde, xanthine, pyrophosphate, and β-alanine were found to be significantly lower in the lipid abnormality group (FIG. 2). -1 to FIG. 2-18, Table 2).

これらの結果は、被験者の図１−１〜図１−６および表１に示される唾液成分の量が、健常者群の唾液成分の量を上回る場合に、脂質異常症に罹患していると判定され得ることを示している。すなわち、シチジンを指標とする場合は健常者群のピーク強度である３．００を上回った場合に、セロトニンを指標とする場合は健常者群のピーク強度である６６．１１を上回った場合に、ホスホノ酢酸を指標とする場合は健常者のピーク強度である１２５．００を上回った場合に、ニコチンを指標とする場合は健常者のピーク強度である１０．９６を上回った場合に、コリンリン酸を指標とする場合は健常者群のピーク強度である５５．４１を上回った場合に、エピネフリンを指標とする場合は健常者群のピーク強度である９９８．２６を上回った場合に、その被験者は脂質異常症に罹患していると判定されうることを示している。   These results show that when the amount of the saliva component shown in FIGS. 1-1 to 1-6 and Table 1 of the subject exceeds the amount of the saliva component of the healthy subject group, the subject is suffering from dyslipidemia. It can be determined. That is, when cytidine is used as an index, when the peak intensity of the healthy person group exceeds 3.00, and when serotonin is used as an index, when the peak intensity of the healthy person group exceeds 66.11, When phosphonoacetic acid is used as an index, choline phosphate is exceeded when the peak intensity of healthy individuals exceeds 125.00, and when nicotine is used as an index, when the peak intensity of healthy persons exceeds 10.96. When the index exceeds 55.41, which is the peak intensity of the healthy group, and when epinephrine is used as the index, the subject exceeds the peak intensity, 998.26, of the healthy group. This indicates that it can be determined that the patient is suffering from an abnormality.

一方、被験者の図２−１〜図２−１８および表２に示される唾液成分のピーク強度が、健常者群のピーク強度を下回る場合に、脂質異常に罹患していると判定され得ることを示している。すなわち、インドールピルビン酸を指標とする場合は健常者群のピーク強度である８．６７を下回った場合に、１，３−ジアミノプロパンを指標とする場合は健常者のピーク強度である２４．１５を下回った場合に、ケイ皮アルデヒドを指標とする場合は健常者群のピーク強度である５．２７を下回った場合に、フェニルプロパン酸を指標とする場合は健常者のピーク強度である３４８１０．４４を下回った場合に、リノール酸を指標とする場合は健常者群のピーク強度である５８５．０４を下回った場合に、トランスケイ皮酸を指標とする場合は健常者のピーク強度である４６．５２を下回った場合に、４−ヒドロキシ安息香酸を指標とする場合は健常者群のピーク強度である１２７．１１を下回った場合に、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシンを指標とする場合は健常者のピーク強度である４７．４８を下回った場合に、Ｎ−アセチルアスパラギンを指標とする場合は健常者のピーク強度である５５．８９を下回った場合に、リボチミジンを指標とする場合は健常者群のピーク強度である３８．７０を下回った場合に、３−ホスホセリンを指標とする場合は健常者のピーク強度である１２．２２を下回った場合に、５−メチルシチジンを指標とする場合は健常者群のピーク強度である５．３３を下回った場合に、セロテトラオースを指標とする場合は健常者のピーク強度である１１．４１を下回った場合に、Ｄ−リボース５−リン酸を指標とする場合は健常者群のピーク強度である５．２６を下回った場合に、ゲンチシン酸アルデヒドを指標とする場合は健常者のピーク強度である２．２２を下回った場合に、キサンチンを指標とする場合は健常者群のピーク強度である３．９３を下回った場合に、ピロリン酸を指標とする場合は健常者群のピーク強度である８７３．２６を下回った場合に、β−アラニンを指標とする場合は健常者のピーク強度である５６．８５を下回った場合に、その被験者は脂質異常症に罹患していると判定され得ることを示している。   On the other hand, when the peak intensity of the saliva component shown in FIGS. 2-1 to 2-18 and Table 2 of the subject is lower than the peak intensity of the healthy subject group, it can be determined that the subject is suffering from lipid abnormality. Show. That is, when indolepyruvic acid is used as an index, it falls below 8.67, which is the peak intensity of the healthy group, and when 1,3-diaminopropane is used as an index, it is the peak intensity of the healthy person, 24.15. When cinnamic aldehyde is used as an index, the peak intensity of the healthy person group is below 5.27, and when phenylpropanoic acid is used as an index, the peak intensity of the healthy person is 34810. When it is less than 44, when linoleic acid is used as an index, it falls below 585.04, which is the peak intensity of a healthy group, and when transcinnamic acid is used as an index, it is the peak intensity of a healthy person. When the value is less than .52 and when 4-hydroxybenzoic acid is used as an index, the peak intensity of 127.11, which is the normal group, is less than N2, N2-dimethylguano. Ribothymidine when the peak intensity of the healthy subject is below 47.48 when using N-acetylasparagine as the index, and below 55.89 of the healthy subject when using N-acetylasparagine as the index. When the index is lower than 38.70, which is the peak intensity of the healthy group, and when 3-phosphoserine is used as the index, the peak intensity is lower than 12.22, which is the healthy person. When methylcytidine is used as an index, it falls below 5.33 which is the peak intensity of the healthy group, and when cellotetraose is used as an index, when it falls below 11.41 which is the peak intensity of healthy persons, When D-ribose 5-phosphate is used as an index, the peak intensity of healthy subjects is below 5.26, and when gentisic acid aldehyde is used as an index, it is the peak intensity of healthy subjects. When it is below 2.22, when xanthine is used as an index, it falls below 3.93 which is the peak intensity of the healthy person group, and when pyroxine is used as an index, it is the peak intensity of the healthy person group 873. When the value is less than .26, when β-alanine is used as an index, the subject can be determined to have dyslipidemia when the peak intensity falls below 56.85, which is a healthy person's peak intensity. Show.

実施例２ 唾液成分の多変量解析（ロジスティック回帰分析）による診断精度の向上
実施例１で挙げた各唾液成分を利用して、脂質異常症をより精度良く判定することを目的に、多変量解析手法のひとつであるロジスティック回帰分析を行った。ロジスティック回帰分析は、複数の目的変数（本実施例では唾液成分）を用いて、質的変数（本実施例では、脂質が異常か否か）を予測する場合に、一般的に用いられる解析手法である。 Example 2 Improvement of diagnostic accuracy by multivariate analysis (logistic regression analysis) of salivary components Multivariate analysis for the purpose of more accurately determining dyslipidemia using each salivary component listed in Example 1 A logistic regression analysis was conducted as one of the methods. Logistic regression analysis is an analysis method generally used when predicting qualitative variables (whether lipids are abnormal in this example) using multiple objective variables (saliva components in this example). It is.

その結果、表３に示される唾液成分の組み合わせを用いることで、表５に示す単一唾液成分による場合と比較して、診断精度が向上することが示唆された（正診率９０％以上）。さらに、表４に示すように、唾液成分と既存の健康指標（体重・腹囲）とを組み合わせて用いると、診断精度がより向上した（表４）。   As a result, it was suggested that the use of the combination of saliva components shown in Table 3 improves the diagnostic accuracy as compared with the case of the single saliva component shown in Table 5 (correct diagnosis rate of 90% or more). . Furthermore, as shown in Table 4, when a saliva component and an existing health index (weight / abdominal circumference) were used in combination, the diagnostic accuracy was further improved (Table 4).

唾液成分の組み合わせを用いる場合と、実施例１で挙げた単一唾液成分による場合の診断能を比較するべく、ＲＯＣ曲線の曲線下面積を算出した（表６）。ＲＯＣ曲線とは、診断方法の感度と特異度から算出される曲線であり、この曲線下面積が大きいほど、診断能が高いと判断される（森實敏夫著、「わかりやすい医学統計学」、株式会社メディカルトリビューン、ｐ２５４）。その結果、単一唾液成分による場合と比較して、唾液成分の組み合わせによる場合で診断能が著しく高まることが示唆された。   In order to compare the diagnostic ability in the case of using the combination of saliva components and the case of using the single saliva component listed in Example 1, the area under the ROC curve was calculated (Table 6). The ROC curve is a curve calculated from the sensitivity and specificity of the diagnostic method, and the larger the area under the curve, the higher the diagnostic ability (written by Toshio Mori, “Easy to understand medical statistics”, stock Company Medical Tribune, p. 254). As a result, it was suggested that the diagnostic ability is remarkably enhanced in the case of the combination of saliva components as compared with the case of the single saliva component.

Claims (8)

下記の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分である脂質異常症判定用マーカー。
（ｉ）シチジン、セロトニン、ホスホノ酢酸、ニコチン、コリンリン酸およびエピネフリン
（ｉｉ）インドールピルビン酸、１，３−ジアミノプロパン、ケイ皮アルデヒド、フェニルプロパン酸、リノール酸、トランスケイ皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ−アセチルアスパラギン、リボチミジン、３−ホスホセリン、５−メチルシチジン、セロテトラオース、Ｄ−リボース５−リン酸、ゲンチシン酸アルデヒド、キサンチン、ピロリン酸およびβ−アラニン A marker for determining dyslipidemia, which is one or more components selected from the group consisting of the following (i) and (ii).
(I) cytidine, serotonin, phosphonoacetic acid, nicotine, choline phosphate and epinephrine (ii) indolepyruvic acid, 1,3-diaminopropane, cinnamic aldehyde, phenylpropanoic acid, linoleic acid, transcinnamic acid, 4-hydroxybenzoic acid Acid, N2, N2-dimethylguanosine, N-acetylasparagine, ribothymidine, 3-phosphoserine, 5-methylcytidine, cellotetraose, D-ribose 5-phosphate, gentisic aldehyde, xanthine, pyrophosphate and β-alanine 被験者から採取された唾液中の下記の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量を測定して、該量から被験者が脂質異常症に罹患しているか否かを判定する、脂質異常症の判定方法。
（ｉ）シチジン、セロトニン、ホスホノ酢酸、ニコチン、コリンリン酸およびエピネフリン
（ｉｉ）インドールピルビン酸、１，３−ジアミノプロパン、ケイ皮アルデヒド、フェニルプロパン酸、リノール酸、トランスケイ皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、Ｎ−アセチルアスパラギン、リボチミジン、３−ホスホセリン、５−メチルシチジン、セロテトラオース、Ｄ−リボース５−リン酸、ゲンチシン酸アルデヒド、キサンチン、ピロリン酸およびβ−アラニン Whether or not the subject suffers from dyslipidemia by measuring the amount of one or more components selected from the group consisting of (i) and (ii) below in saliva collected from the subject: A method for determining dyslipidemia.
(I) cytidine, serotonin, phosphonoacetic acid, nicotine, choline phosphate and epinephrine (ii) indolepyruvic acid, 1,3-diaminopropane, cinnamic aldehyde, phenylpropanoic acid, linoleic acid, transcinnamic acid, 4-hydroxybenzoic acid Acid, N2, N2-dimethylguanosine, N-acetylasparagine, ribothymidine, 3-phosphoserine, 5-methylcytidine, cellotetraose, D-ribose 5-phosphate, gentisic aldehyde, xanthine, pyrophosphate and β-alanine 被験者から採取された唾液中の（ｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、健常者から採取された唾液中の当該量と比べて高い場合に、または
被験者から採取された唾液中の（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、健常者から採取された唾液中の当該量と比べて低い場合に、
被験者が脂質異常症に罹患していると判定する、請求項２に記載の判定方法。 If the amount of one or more components selected from the group consisting of (i) in saliva collected from the subject is higher than the amount in saliva collected from healthy subjects, or collected from the subject When the amount of one or more components selected from the group consisting of (ii) in saliva is lower than the amount in saliva collected from healthy subjects,
The determination method according to claim 2, wherein the subject is determined to have dyslipidemia. 被験者から採取された唾液中の（ｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、脂質異常症患者から採取された唾液中の当該量と比べて同一または高い場合に、または
被験者から採取された唾液中の（ｉｉ）からなる群から選択される１種以上の成分の量が、脂質異常症患者から採取された唾液中の当該量と比べて同一または低い場合に、
被験者が脂質異常症に罹患していると判定する、請求項２に記載の判定方法。 When the amount of one or more components selected from the group consisting of (i) in saliva collected from a subject is the same or higher than the amount in saliva collected from a dyslipidemic patient, or When the amount of one or more components selected from the group consisting of (ii) in saliva collected from a subject is the same or lower than the amount in saliva collected from a dyslipidemic patient,
The determination method according to claim 2, wherein the subject is determined to have dyslipidemia. （ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される２種以上の成分の組み合わせを変数とする多変量解析を行う請求項２〜４のいずれか一項に記載の判定方法。   The determination method as described in any one of Claims 2-4 which performs the multivariate analysis which makes the variable the combination of 2 or more types of components selected from the group which consists of (i) and (ii). 前記多変量解析が、ロジスティック回帰分析である請求項５に記載の判定方法。   The determination method according to claim 5, wherein the multivariate analysis is a logistic regression analysis. （ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される２種以上の成分の組み合わせが、下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）である請求項５または６に記載の判定方法。
（ａ）トランスケイ皮酸、リノール酸およびエピネフリン
（ｂ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、ニコチンおよびβ−アラニン
（ｃ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、リノール酸およびニコチン
（ｄ）トランスケイ皮酸、コリンリン酸、ピロリン酸およびリノール酸
（ｅ）トランスケイ皮酸、Ｎ−アセチルアスパラギン、ニコチンおよび４−ヒドロキシ安息香酸 The combination of two or more components selected from the group consisting of (i) and (ii) is the following (a), (b), (c), (d) or (e): 6. The determination method according to 6.
(A) Transcinnamic acid, linoleic acid and epinephrine (b) Transcinnamic acid, choline phosphate, nicotine and β-alanine (c) Transcinnamic acid, choline phosphate, linoleic acid and nicotine (d) Transcinnamic acid Choline phosphate, pyrophosphate and linoleic acid (e) transcinnamic acid, N-acetylasparagine, nicotine and 4-hydroxybenzoic acid 多変量解析の変数として、体重、腹囲、収縮期血圧および拡張期血圧からなる群から選択される１種以上の指標をさらに用いる、請求項５〜７のいずれか一項に記載の判定方法。   The determination method according to any one of claims 5 to 7, wherein one or more indicators selected from the group consisting of weight, abdominal circumference, systolic blood pressure, and diastolic blood pressure are further used as a variable for multivariate analysis.
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