JP2013128773A

JP2013128773A - 体外循環による血液浄化装置

Info

Publication number: JP2013128773A
Application number: JP2012278379A
Authority: JP
Inventors: Olivier Favre; ファーヴルオリヴィエ
Original assignee: Infomed SA
Current assignee: Infomed SA
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2012-12-20
Publication date: 2013-07-04
Also published as: US20130161247A1; EP2606921A1

Abstract

【課題】一度に一カテゴリーの物質しか除去できない従来の浄化装置の欠点を是正し、少なくとも二つの異なるカテゴリーを同時に患者の血液から除去することが可能な装置を提供することで、より高度な体外循環による血液浄化装置を実現する。
【解決手段】血液から血漿を抽出する部品（１）と抽出された血漿を血漿浄化手段（３、４、５、６または８）内で循環させる手段とで構成された血液体外循環ループを有する血液浄化装置において、血液循環ループ内にさらにカラム（２）を備える。
【効果】既存技術に比べて、病状に関与する物質の量および多様性を有意に削減でき、より高い臨床的有効性を実現することができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、異なる物理化学的特性を有する複数の物質の循環数（ｑｕａｎｔｉｔｅｓ）を削減する必要がある病状を呈する患者の血液の浄化装置に関する。なかでも、クローン病、関節リウマチ、いくつかのタイプの乾癬、あるいはベーチェット病は、免疫系および炎症系が相互作用して慢性炎症を引き起こし、それらの慢性炎症が進行して患者の生活の質を大幅に低下させるに至ることから、このカテゴリーに入る。

一つは免疫系について白血球と抗体の間の、もう一つは炎症系について白血球とサイトカインの間の相互作用の機序は研究されており、その信じられないほどの複雑性を明らかにすると同時にこれらの相互作用のいくつかの面を解明する複数の出版物の対象となっている。関係する研究全体の知識を総合しても、最終的には、存在する機序が簡略化された形で記述されているにすぎない。それでも、炎症において各物質が重要性をもつこと、ならびにそれらが互いに刺激し合って病的な形で増殖することが明らかにされた。したがって、既存の異なる白血球の中で、上述の病状に関与するのは主に単球と顆粒球であり、リンパ球の果たす役割は小さい。

上述の病状のうち最も重篤な症例においては、体外循環による患者の血液浄化が実施される。従来の治療法には、白血球または抗体を除去することによって主に免疫反応を低下させることを目的とする二つのアプローチが存在する。これらの場合、サイトカインの除去は行われなかった。

血液から白血球を除去するためには、二つの技術が存在し、一つは濾過によるものであり、もう一つは吸着によるものである。これらの方法は、１９９０年代に開発された。それら二つの場合において、血液の体外循環回路上に浄化用の部品（ｅｌｅｍｅｎｔ）が設置され、血液は前記部品を通過し、部品の入口値に比べ白血球濃度が減少した状態で部品の外に出る。血液用の入口と出口を一つずつだけ有し、いくつかの特定の物質を留め置く（ｒｅｔｉｅｎｔ）この部品は、「カラム」と呼ばれている。濾過によって作用するカラムの場合、赤血球および他のタンパク質はカラムを通過するが、白血球が血液中に含まれる最も大きい物質であるという事実を利用し白血球を機械的に留め置く。このような部品の一例としては、本明細書中で紹介されているものとは異なる適用に関してではあるが、米国特許第４４７６０２３号明細書に技術的に記載された旭化成株式会社のセルソーバ（Ｃｅｌｌｓｏｒｂａ）がある。吸着により作用する部品の場合には、他の成分は血液中を自由に循環できる状態のままだが、部品内に含まれる物質に対する白血球の親和力により白血球はこの物質に「付着する」。このような部品の一例としては、米国特許第６４９８００７号明細書の対象となっている株式会社ＪＩＭＲＯのアダカラム（Ａｄａｃｏｌｕｍｎ）がある。

これら二つの浄化方法は、白血球の留め置き率が異なるが、類似した臨床結果を示す。遠心分離による技術も時として使用されるが、臨床結果は劣っている、という点に留意されたい。

血液から抗体を除去するための、三つの技術が存在する。第一に、血液から抽出された血漿を廃棄し、その一方でアルブミンを含む補液を注入して補う血漿交換（ｅｃｈａｎｇｅｐｌａｓｍａｔｉｑｕｅ）、第二に、血液から抽出された血漿を、抗体を留め置くフィルタに通過させた後、血液に戻すカスケード式濾過（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｅｎｃａｓｃａｄｅ）、第三に、抗体を留め置くように設計された吸着カラムを血漿回路上で使用する血漿吸着（ｐｌａｓｍａａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）である。

これら三つの技術は、１９７０年代に発明された。血漿交換は今日、世界中で毎年数十万件の割合で実施されている。血漿交換の実施用として複数の装置が存在するが、これらは、濾過または遠心分離により血液から血漿を分離し、その一方で、廃棄された血漿と補液の間の体積平衡は、それぞれのポンプの回転数かバランスを用いて実現される。カスケード式濾過は、今日、毎年数万件の割合で利用されている。この技術を実施できる複数の器具が存在する。血漿吸着は、毎年数千件の割合で実施されており、異なるタイプの吸着カラムが利用可能である。改めて、これらの三つの方法は、白血球を除去することからなる方法と比べて、類似した、かつ包括的に見てわずかに劣る臨床結果を示す。

上述の体外循環による血液浄化方法は、最も重篤な患者、ならびに中等度の症状の患者の２０〜５０％に対しては、有効性がないものにとどまっている。この欠点を補い全ての患者を治療できるようにするためには、本発明の目的である、より高度な、体外循環による血液浄化装置が実現されなくてはならない。既存の装置が有する限界の理由は、一度に一つの成分、すなわち白血球、抗体、またはサイトカインしか除去できないということにある。その結果、余分に残留するその他の成分は、次に、除去されたものの再生を活性化させる。したがって、病状を回復することそして軽減することさえも妨げるこの反応カスケードを予防するために、たった一回の血液通過で複数のカテゴリーの成分を除去できることが有用となる。

実際には、利用可能なシステムが一度に一つのカテゴリーの物質しか除去できないという事実は、それらの物理化学的特性の違い、ひいてはそれらを血液から除去するための可能な手段の違いが積み重なった結果である。白血球は、そのサイズが大きいことから、血漿中には存在せず、したがって血液から直接除去しなければならない。抗体は理論上、血液中で直接吸着され得るが、吸着材料と血液の間の相互作用を回避するために血漿からそれらを除去することが好ましい。したがって、抗体は、血漿を廃棄することによって（血漿交換）、または、カスケード式濾過もしくは吸着によって、血液から除去される。効き目があるように取り扱うべき容量が血漿交換が可能な容量をはるかに超えていることから、サイトカインは好ましくは吸着により血漿から除去される。最後に、たとえこれらの物質すべてが先験的に吸着によって除去可能であるとしても、利用可能な材料およびその生産方法は異なる。

本発明の目的は、上述の欠点を少なくとも部分的に是正することにある。

このため、本発明は、現在まで使用されてきた技術においてそうであったように、病状に導く反応カスケードに関与する一つのカテゴリーの物質だけではなく、例えば白血球と抗体、または白血球とサイトカイン、または抗体とサイトカイン、さらには白血球、抗体およびサイトカインのように、少なくとも二つの異なるカテゴリーを同時に患者の血液から除去することを可能にする装置を目的としている。

その性質により異なる物質を除去するものの同じ病状に関与する装置が、いくつか存在する。血液体外循環ループ上に血液濾過器と血液透析装置を有し、血液透析装置が小分子を除去している間、血液濾過器が水と高分子量の毒素を除去することができる、Ｂｅｌｌｃｏ社の欧州特許出願公開第２２９５０９２号明細書を挙げることができる。もう一つの例は、米国特許第４６８３８８９号明細書であり、これは、血液ループ上に紫外線照射装置とそれに続くリンパ球の除去に使用される遠心分離機とを有し、全体で白血病の治療用である。もう一つの例は、血液ループ上に、紫外線照射装置とそれに続く血液濾過器を有する敗血症治療用の米国特許第６１９３６８１号明細書である。一方、米国特許出願公開第２００４／０１４３２０７号明細書は、血液濾過器と酸素供給器を含む血液ループについて記述しており、この発明は、腎不全および呼吸不全を患う患者の治療を可能にする。

このように、すでにさまざまな装置が、血液体外循環ループ上に直列に位置づけされた複数の作用手段を使用することによって、異なる物理化学的特性を示す物質を除去することを可能にしていることがわかる。

本発明に係る装置は、図１〜８に表されているように、血液から血漿を抽出できる部品と、例えば白血球を留め置くのに役立つカラムとが設置されている血液体外循環ループ（ｂｏｕｃｌｅｄｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅｌｌｅｄｕｓａｎｇ）を有している。例えば、抗体、サイトカイン、またはその両方などの他の物質を除去することのできる手段を含む血漿循環回路（ｃｉｒｃｕｉｔｄｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｄｕｐｌａｓｍａ）が、この装置を補完する。

本発明の本質的な利点は、それが既存の技術に比べて、上述の病状に関与する物質の量および多様性を有意に削減できるようにし、こうしてより高い臨床的有効性を実現するということにある。

体外循環ループの構成を示す図である。体外循環ループの構成を示す図である。体外循環ループの構成を示す図である。タンク（７）とタンク（８）を備えた装置を示す図である。フィルタ（３）を備えたシステムを示す図である。フィルタ（３）とそれに続くサイトカイン吸着用の部品（４）とを含む装置を示す図である。二つの吸着用カラム（４、５）が設置された装置の一態様を示す図である。カートリッジ（６）を含む構成を示す図である。

本発明に係る変形実施形態は、図１〜８に示されている。これらの変形形態は全て、管路（ｃ）によってカラム（２）につながれている血液−血漿分離用の部品（１）を有する患者の血液の抽出管路（ａ）で構成されている血液体外循環ループを有しており、血液はその後、管路（ｂ）を通って患者に戻される。このタイプの回路は、当然のことながら、圧力測定手段、一つ以上のポンプ、空気検出器、本発明の主な特徴に影響を及ぼすことなく公知のあらゆる変形形態において本発明に適用される数多くの技術的刊行物および規格の中に記載されている全ての部品によって補完される。

血液循環ループのさまざまな構成が可能であり、全てが本発明に係る器具の実施に適している。一例としては、血液抽出用針、血液ループ内で血液を流す（ｆｏｒｃｅ）蠕動ポンプに前記針を連結する抽出圧力の読取り用コネクタの備わったチューブ、血液から血漿を抽出できるような多孔性を有する中空繊維フィルタ、血液戻り針につながれ気泡トラップを含む血液戻りチューブ、および戻り圧力読取り用コネクタを含む装置を挙げることができる。戻りチューブは、クランプがその後にくる気泡検出器の中を通過し、全体で、起こりうる患者への空気の注入を防止できるようにしている。このような装置の変形形態は、針の代わりにダブルルーメンカテーテルをそして／またはフィルタの代わりに遠心分離により作用する血液／血漿分離器を含むことができる。このような装置は、１９７０〜１９８０年代から存在している。公知のこの循環ループのいずれかの態様に対し、本発明に係る循環ループは、一つではなく二つの浄化用の部品、すなわち、血漿フィルタ１と、例えば白血球のような特定の物質を留め置くカラム２とを含む。

部品１および２は、本発明の機能に影響を及ぼすことなく、血液ループ上にいかなる方法でも設置可能である。部品２を、例えば、部品１の下流側（図１）、部品１の上流側（図２）に位置づけすることができ、あるいは、両方の部品を並行して設置することもでき（図３）、これらの変形形態は全て、本発明の一部を成す。

特定の成分を留め置くカラム２および血漿を抽出する部品１を含むこの血液循環ループに対して、抽出された血漿から物質を除去するための一つ以上の手段が付加される。

図４〜８のうちの一つに表された本発明にしたがって機能する器具の血漿循環ループは、血液−血漿分離器１からの血漿を循環（ｃｉｒｃｕｌｅｒ）させることのできるチューブ（ｄ）、血漿ループ内の血漿の図示されていない公知の循環手段、血漿からさまざまな物質を除去することを目的とする一つ以上の部品（３、４、５、６、８）、および、患者の血液循環ループ内でこのように浄化された血漿の戻りチューブ（ｅ）で構成されている。

図４は、血漿がタンク（８）内に廃棄される一方でタンク（７）内に格納された補液が血液循環回路に追加される一つの装置を示している。

図５は、抗体を除去するために血漿がフィルタ（３）を通過させられるシステムを示している。

図６は、抗体を留め置くことを目的とするフィルタ（３）とそれに続くサイトカイン吸着用の部品（４）を含む装置を示す。

図７は、二つの吸着用カラム（４、５）が血漿ライン上に設置され、その一つが抗体を、もう一つがサイトカインを留め置く装置の一態様を示す。

図８は、抗体とサイトカインを同時に留め置くような形で構想されている唯一のカートリッジ（６）を含んでいる。

血漿の抽出および戻りがカラム２の上流側で行われている図１に係る体外循環ループの一つの構成での図４〜８に示されたこれらの血漿ループは、当然のことながら、図２および３に係る血液体外循環ループにも適用可能である。同様に、血液循環ループ内への血漿の戻りは、任意の区分（ａ）、（ｂ）または（ｃ）上で行われ得る。

ａ、ｂ、ｃ管路
ｄ、ｅチューブ
１血液−血漿分離用の部品
２カラム
３フィルタ
４、５吸着用カラム
６カートリッジ
７、８タンク

米国特許第４４７６０２３号明細書米国特許第６４９８００７号明細書欧州特許出願公開第２２９５０９２号明細書米国特許第４６８３８８９号明細書米国特許第６１９３６８１号明細書米国特許出願公開第２００４／０１４３２０７号明細書

Claims

血液から血漿を抽出する部品（１）と、このように抽出された血漿を血漿浄化手段（３、４、５、６または８）内で循環させる手段とで構成された血液体外循環ループ（ｂｏｕｃｌｅｄｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅｌｌｅｄｕｓａｎｇ）を有する血液浄化装置において、前記血液循環ループ内にさらにカラム（２）を有することを特徴とする、血液浄化装置。
カラム（２）が白血球を留め置くことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
カラム（２）と部品（１）が、血液循環ループ上で直列に設置されていることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
カラム（２）と部品（１）が、血液循環ループ上で並列に設置されていることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
血漿がタンク（８）内に廃棄され、次にタンク（７）内に格納された代替用の液体によりその全部または一部が補われることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
抽出された血漿がフィルタ（３）を通って循環（ｃｉｒｃｕｌｅ）させられ、次に血液循環ループ内に戻されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
抽出された血漿がフィルタ（３）および吸着カートリッジ（４）を通って循環させられ、次に血液循環ループ内に戻されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
抽出された血漿が二つの吸着カートリッジ（４、５）を通って循環させられ、次に血液循環ループ内に戻されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
抽出された血漿が、抗体とサイトカインを留め置く唯一の吸着カートリッジ（６）を通って循環させられ、次に血液循環ループ内に戻されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。