JP2013119528A - Non-aqueous adhesive skin patch - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、外用貼付剤の技術分野に属し、特に、プロピオン酸系消炎鎮痛剤であるロキソプロフェンを薬剤とする非水性貼付剤に関する。 The present invention belongs to the technical field of external patches, and particularly relates to a non-aqueous patch containing loxoprofen, which is a propionic acid anti-inflammatory analgesic.
非ステロイド消炎鎮痛剤であるプロピオン酸系消炎鎮痛剤の中でも、特にロキソプロフェンは優れた抗炎症鎮痛作用を有し、現在、関節リウマチ，変形性関節症，腰痛症，筋肉痛，肩関節周囲炎，歯痛，手術後・外傷後の腫脹・疼痛及びその他の各外科・内科領域の炎症性疾患等の治療を目的として、ナトリウム塩であるロキソプロフェンナトリウム（水和物）（商品名：ロキソニン）が錠剤・細粒剤・湿布剤及びテープ剤等の製剤形態において使用されている。 Of the non-steroidal anti-inflammatory analgesics, propionic acid-type anti-inflammatory analgesics, loxoprofen has an excellent anti-inflammatory analgesic effect, and currently rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, muscle pain, peri-arthritis, Loxoprofen sodium (hydrate) (trade name: Loxonin), a sodium salt, is used for the treatment of toothache, swelling / pain after surgery / trauma, and other inflammatory diseases in each surgical / internal medicine area. It is used in formulation forms such as fine granules, poultices and tapes.
貼付剤に薬剤を配合する場合、水系貼付剤基剤に配合させた水系貼付剤（パップ剤）と、ゴム系エラストマーなどの非水性貼付剤基剤に配合させた非水性貼付剤とがある。水系貼付剤は、基剤からの薬剤（ロキソプロフェン）の放出性が比較的低く生物学的利用率が良くないのに対して、非水性貼付剤においては基剤からのロキソプロフェンの放出性が良好であり充分な生物学的利用率を図ることができる。しかしながら、ロキソプロフェンを薬剤成分とする非水性貼付剤は、当該薬剤と非水性貼付剤基剤との相溶性が低くて基剤中への薬剤の溶解性が悪く、皮膚への移行（経皮吸収性）が低いという難点も有する。 When a medicine is blended in a patch, there are a water-based patch (a patch) blended in an aqueous patch base and a non-aqueous patch blended in a non-aqueous patch base such as rubber elastomer. Aqueous patches have relatively low drug release from the base (loxoprofen) and poor bioavailability, whereas non-aqueous patches have good release of loxoprofen from the base. A sufficient bioavailability can be achieved. However, non-aqueous patches containing loxoprofen as a drug component have low compatibility between the drug and the non-aqueous patch base, so that the drug is poorly soluble in the base, and transfer to the skin (transdermal absorption) It has a disadvantage that the property is low.
ロキソプロフェンナトリウム等を薬剤成分とする非水性貼付剤における薬剤の基剤への溶解性を高め、皮膚透過性を向上させるため有機酸を含む溶解剤を使用することが従来より、いろいろと提案されている（特許文献１〜４）。しかし、溶解剤を使用して溶解状態を維持することは、皮膚への移行をスムーズにし、有効性を発現する効果的な方法であるが、その反面薬剤と溶解剤が反応を起こし、反応生成物が発生し不純物となり、皮膚刺激の原因となったり、経時的に貼付剤の物性を劣化させるという懸念がある。特に、有機酸はその構造にアルコール性の水酸基を有しているものが殆どであり、非ステロイド消炎鎮痛薬が有するカルボン酸のカルボニル基と該有機酸の水酸基とが反応してエステル体が生成し、貼付剤形態に於いて経時的に不純物が増加し、皮膚刺激等や未知の副作用を引き起こす原因になり、結果的に有効成分の含量を低下させる問題点があった。 Various proposals have been made to use solubilizing agents containing organic acids in order to increase the solubility of drugs in the base of non-aqueous patches containing loxoprofen sodium, etc., and improve skin permeability. (Patent Documents 1 to 4). However, maintaining a dissolved state using a solubilizing agent is an effective method that smoothes the transition to the skin and expresses its effectiveness, but on the other hand, the drug and the solubilizing agent react to produce a reaction. There are concerns that substances are generated and become impurities, which may cause skin irritation and deteriorate the physical properties of the patch over time. In particular, most organic acids have alcoholic hydroxyl groups in their structure, and the carboxylic acid carbonyl group of non-steroidal anti-inflammatory analgesics reacts with the hydroxyl group of the organic acid to form an ester. However, in the patch form, impurities increase over time, causing skin irritation and unknown side effects, resulting in a problem of reducing the content of active ingredients.
ロキソプロフェンのアルカリ金属塩をそれよりも強酸性の無機酸（リン酸）を非水性基剤と共に配合した非水性貼付剤も提案されている（特許文献５）。特許文献５では、無機酸はその構造にアルコール性の水酸基を有さないので、薬物と無機酸は反応せず、エステル化により薬物の安定性が低下することもないと記述されている。しかしながら、無機酸を配合した場合でも経時的に結晶が析出することがある等、溶解性が不十分となる問題点があった。
There has also been proposed a non-aqueous patch in which an alkali metal salt of loxoprofen is blended with a stronger acidic inorganic acid (phosphoric acid) together with a non-aqueous base (Patent Document 5).
以上の特許文献のいずれにも、ロキソプロフェンの溶解性を維持して、薬剤の皮膚への移行を適切にするとともに、反応生成物（ロキソプロフェンの分解生成物）が抑制された非水性貼付剤を得ることに指向する技術思想は開示されていない。 In any of the above patent documents, a non-aqueous patch in which the solubility of loxoprofen is maintained, the drug is appropriately transferred to the skin, and the reaction product (degradation product of loxoprofen) is suppressed is obtained. No particular technical idea is disclosed.
本発明の目的は、ロキソプロフェンの皮膚への移行が好適に調整され、且つ、ロキソプロフェンの分解物生成が抑制された新しいタイプの非水性貼付剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a new type of non-aqueous patch in which the transfer of loxoprofen to the skin is suitably adjusted and the formation of a decomposition product of loxoprofen is suppressed.
本発明者らは、特定の有機酸を他の特定の基剤と併用して、その配合バランスを調整することにより上記の目的が達成されることを見出し、本発明を導き出した。
かくして、本発明は、膏体の全重量に対して、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を１〜１０重量％、中鎖脂肪酸トリグリセリド０．５〜８重量％及びイソステアリン酸０．５〜７重量％を含有することを特徴とする非水性貼付剤を提供するものである。
The present inventors have found that the above object can be achieved by using a specific organic acid in combination with another specific base and adjusting its blending balance, and have derived the present invention.
Thus, the present invention provides 1 to 10% by weight of loxoprofen or an alkali addition salt thereof, 0.5 to 8% by weight of medium chain fatty acid triglyceride and 0.5 to 7% by weight of isostearic acid based on the total weight of the plaster. The present invention provides a non-aqueous patch characterized by containing.
また、本発明は、好ましい態様として、膏体の全重量に対して、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を１〜１０重量％、乳酸０．１〜５重量％、イソステアリン酸０．５〜７重量％、ジプロピレングリコール０．５〜７重量％及び中鎖脂肪酸トリグリセリド０．５〜８重量％を含有することを特徴とする非水性貼付剤を提供する。 Moreover, this invention is 1-10 weight% of loxoprofen or its alkali addition salt, 0.1-5 weight% of lactic acid, and 0.5-7 weight% of isostearic acid with respect to the total weight of a plaster | paste as a preferable aspect. A non-aqueous patch comprising 0.5 to 7% by weight of dipropylene glycol and 0.5 to 8% by weight of medium chain fatty acid triglyceride is provided.
さらに、本発明は、特に好ましい態様として、膏体の全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムを１〜１０重量％、乳酸０．１〜２重量％、イソステアリン酸１〜５重量％、ジプロピレングリコール１〜５重量％及び中鎖脂肪酸トリグリセリド１〜５重量％を含有することを特徴とする非水性貼付剤を提供する。 Furthermore, in the present invention, as a particularly preferred embodiment, 1 to 10% by weight of loxoprofen sodium, 0.1 to 2% by weight of lactic acid, 1 to 5% by weight of isostearic acid, dipropylene glycol 1 based on the total weight of the plaster Provided is a non-aqueous patch containing -5 wt% and medium chain fatty acid triglycerides 1-5 wt%.
本発明に従えば、水を含まない非水性の基剤から成り、溶解剤を使用してロキソプロフェンの溶解性を維持し、皮膚への放出率を調整して有効性を持ち、尚且つロキソプロフェンの反応生成物（分解物生成）を抑制する貼付剤を提供することができる。 According to the present invention, it comprises a non-aqueous base that does not contain water, maintains the solubility of loxoprofen using a solubilizing agent, adjusts the release rate to the skin, has effectiveness, and yet A patch that suppresses reaction products (decomposition product formation) can be provided.
本発明の貼付剤は、支持体、膏体（膏体層）および剥離ライナーから構成され、膏体は薬剤および溶解剤をはじめとする基剤（非水性貼付剤基剤）を含む。本明細書中の説明において、特に言及しない限り、各成分の配合量（含有量）は、膏体（層）の全重量に対する値である。薬剤は、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩（アルカリ金属塩）であるが、一般的には、日本薬局方のロキソプロフェンナトリウム（水和物）であり、この化合物は、医療用及び家庭用医薬品として使用されており、本発明の貼付剤にも最も適したものである。ロキソプロフェン（特にロキソプロフェンナトリウム）は、膏体の全重量に対して１〜１０重量％とし、以下に記すように、これに各溶解剤を所定の割合で配合することにより優れた性状の非水性貼付剤が得られる。 The patch of the present invention is composed of a support, a paste (plaster layer) and a release liner, and the paste includes a base (nonaqueous patch base) including a drug and a solubilizer. In the description of the present specification, unless otherwise specified, the blending amount (content) of each component is a value relative to the total weight of the paste (layer). The drug is loxoprofen or its alkali addition salt (alkali metal salt), but is generally loxoprofen sodium (hydrate) from the Japanese Pharmacopoeia, and this compound is used as a medical and household medicine. And is most suitable for the patch of the present invention. Loxoprofen (especially loxoprofen sodium) is 1 to 10% by weight based on the total weight of the plaster, and, as described below, a non-aqueous paste having excellent properties by blending each dissolving agent at a predetermined ratio as described below. An agent is obtained.
本発明の非水性貼付剤においては、脂溶性の有機酸であるイソステアリン酸と中鎖脂肪酸トリグリセリドを特定の配合に調整することにより、薬物であるロキソプロフェン（特にロキソプロフェンナトリウム）の皮膚への効率的且つ安定的な薬物移行が得られる。イソステアリン酸に、脂肪酸エステルの１種である中鎖脂肪酸グリセリドを加えて配合することで、ロキソプロフェンの皮膚への効率的な薬物移行の調整が可能になり、薬物移行を向上させて有効性を確保する事ができる。これにより、むやみに薬物濃度を上げる必要がなく、副作用の低減も可能にできる。 In the non-aqueous patch of the present invention, by adjusting isostearic acid, which is a fat-soluble organic acid, and medium-chain fatty acid triglyceride to a specific formulation, the drug loxoprofen (particularly loxoprofen sodium) can be efficiently applied to the skin. Stable drug transfer is obtained. Mixing isostearic acid with a medium-chain fatty acid glyceride, one of the fatty acid esters, makes it possible to efficiently regulate the drug transfer of loxoprofen to the skin, improving the drug transfer and ensuring its effectiveness. I can do it. Thereby, it is not necessary to increase the drug concentration unnecessarily, and side effects can be reduced.
脂肪酸とグリセリンとから成る脂肪酸エステルには、脂肪酸の鎖長に応じて、長鎖，中鎖，短鎖のものがある。長鎖の脂肪酸にはオレイン酸、パルミチン酸などが挙げられる。長鎖の飽和脂肪酸が多くなると、アルコール、石油エーテル、ジエチルエーテルなどにも難溶になる。本発明者らは処方検討を続けた結果、長鎖脂肪酸エステルの配合量を増加させるにつれて、経時的に皮膚への薬物移行量が増加し続ける傾向になることも確認した（後述の比較例１，２参照）。 The fatty acid ester composed of fatty acid and glycerin includes long chain, medium chain, and short chain depending on the chain length of the fatty acid. Examples of long-chain fatty acids include oleic acid and palmitic acid. When the long-chain saturated fatty acid increases, it becomes hardly soluble in alcohol, petroleum ether, diethyl ether and the like. As a result of continuing the prescription study, the present inventors have also confirmed that the amount of drug transfer to the skin tends to increase with time as the amount of the long-chain fatty acid ester is increased (Comparative Example 1 described later). , 2).
また、短鎖の脂肪酸には酢酸、プロピレン酸などが挙げられる。短鎖の脂肪酸は水溶性であることから、短鎖脂肪酸のエステルは、水溶性のグリセロールに近い性状になり、膏体面からのブリードが多くなり、製剤物性が悪くなる。さらに皮膚刺激も強いことが確認されている。 Examples of short chain fatty acids include acetic acid and propylene acid. Since the short-chain fatty acid is water-soluble, the ester of the short-chain fatty acid has a property close to that of water-soluble glycerol, increases bleeding from the surface of the plaster, and deteriorates the physical properties of the preparation. It has also been confirmed that skin irritation is strong.
これに対して、本発明の貼付剤においては、特に炭素数８〜１０の中鎖脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸など）から構成される中鎖脂肪酸トリグリセリドが好適であることが見出された。この中鎖脂肪酸トリグリセリドは、グリセリン骨格に３つの中鎖脂肪酸が結合した構造で、イソステアリン酸と混和し、溶解したロキソプロフェンナトリウムを非水性貼付剤基剤中に分散する作用を有し、また人の皮脂成分に類似した成分でもあり、製剤貼付中の発汗時でも皮膚に対する親和性を保ち貼付性を維持出来る。中鎖脂肪酸トリグリセリドの配合量は、０．５〜８重量％が好ましく、１〜５重量％がさらに好ましい。この中鎖脂肪酸トリグリセリドと併用するイソステアリン酸の配合量は０．５〜７重量％が好ましく、１〜５重量％が特に好ましい。 On the other hand, in the patch of the present invention, it was found that medium chain fatty acid triglycerides composed of medium chain fatty acids (caprylic acid, capric acid, etc.) having 8 to 10 carbon atoms are particularly suitable. This medium-chain fatty acid triglyceride has a structure in which three medium-chain fatty acids are bonded to a glycerin skeleton, and is mixed with isostearic acid to disperse dissolved loxoprofen sodium in a non-aqueous patch base. It is also a component similar to the sebum component, and can maintain the adhesiveness while maintaining affinity for the skin even during sweating during application of the preparation. The blending amount of the medium chain fatty acid triglyceride is preferably 0.5 to 8% by weight, and more preferably 1 to 5% by weight. The amount of isostearic acid used in combination with this medium-chain fatty acid triglyceride is preferably 0.5 to 7% by weight, particularly preferably 1 to 5% by weight.
本発明の非水性貼付剤の特に好ましい態様に従えば、上記のように脂溶性溶解剤としてイソステアリン酸と中鎖脂肪酸トリグリセリドを併用することに加えて、水溶性溶解剤として水溶性の乳酸とジプロピレングリコールを用い、これらの配合バランスを調整することで、ロキソプロフェン（特にロキソプロフェンナトリウム）の溶解性を維持して分解生成物を抑制し、皮膚貼付時の粘着力を下げることなく、薬物の皮膚への移行を調整することが可能になる。 According to a particularly preferred embodiment of the non-aqueous patch of the present invention, in addition to the combined use of isostearic acid and medium-chain fatty acid triglyceride as a fat-soluble solubilizer as described above, water-soluble lactic acid and di-acid as a water-soluble solubilizer are used. By using propylene glycol and adjusting the balance of these ingredients, the solubility of loxoprofen (especially loxoprofen sodium) is maintained to suppress degradation products and reduce the adhesive strength when applied to the skin without lowering the adhesive strength. It will be possible to coordinate the transition of.
ロキソプロフェンナトリウムは水に溶けやすく、水溶性の乳酸とジプロピレングリコールを組み合わせると最小量でロキソプロフェンナトリウムを溶解できることを見出した。乳酸とジプロピレングリコール以外の組合せでは、溶解剤の配合量が多く必要で最適とは言えなかった。 It was found that loxoprofen sodium is easily soluble in water, and that loxoprofen sodium can be dissolved in a minimum amount by combining water-soluble lactic acid and dipropylene glycol. Combinations other than lactic acid and dipropylene glycol required a large amount of solubilizer and were not optimal.
一般的に有機酸を使用すると、非ステロイド消炎鎮痛薬が有するカルボン酸のカルボニル基と反応生成物が発生し易くなるが、本発明では有機酸として専ら乳酸を用い、この乳酸の含有量を少量にし、イソステアリン酸及びその他の特定の溶解剤と組み合わせて使用することで反応生成物の抑制を可能とした。乳酸の配合量は０．１〜５重量％が好ましく、０．１〜２重量％がさらに好ましい。０．１重量部未満ではロキソプロフェンを溶解することが出来ず、良好な放出性が得られない。５重量部を超えると溶解剤が膏体表面ににじみ出て粘着力が弱くなり、充分に皮膚に貼付することが出来なくなる。 In general, when an organic acid is used, a carbonyl group of a carboxylic acid and a reaction product of nonsteroidal anti-inflammatory analgesics are likely to be generated. However, in the present invention, lactic acid is exclusively used as an organic acid, and the content of lactic acid is small. In addition, by using in combination with isostearic acid and other specific solubilizers, the reaction product can be suppressed. The blending amount of lactic acid is preferably 0.1 to 5% by weight, and more preferably 0.1 to 2% by weight. If it is less than 0.1 part by weight, loxoprofen cannot be dissolved and good release properties cannot be obtained. If the amount exceeds 5 parts by weight, the dissolving agent will ooze out on the surface of the plaster and the adhesive strength will be weakened, so that it cannot be applied to the skin sufficiently.
更に脂溶性の脂肪酸であるイソステアリン酸は、溶解補助の作用とロキソプロフェンナトリウムの皮膚への移行を高める作用を有し、これを乳酸と組み合わせて使用することにより、ロキソプロフェンを常に溶解状態に保つことで膏体中での結晶析出を抑制することが可能となった。膏体中で結晶が析出すると皮膚へのロキソプロフェンの移行が顕著に減少してしまうことになる。一方、これら溶解剤を多量に使用すると膏体表面からのブリード（侵出）が発生し、粘着力低下につながる恐れがある。この観点からも、イソステアリン酸の配合量は０．５〜７重量％が好ましく、１〜５重量％がさらに好ましい。ジプロピレングリコールの配合量は０．５〜７重量％が好ましく、１〜５重量％がさらに好ましい。類似の溶解剤には、プロピレングリコールが挙げられるが、ジプロピレングリコールよりも水溶性であるために膏体表面への（侵出）が容易に起こり、物性悪化につながる。このため、ジプロピレングリコールを処方中へ配合することが必要である。この点に関し、乳酸以外の有機酸、例えば、既述の特許文献４に記載されているようにリンゴ酸をイソステアリン酸とともに用いても反応生成物（分解物の生成）が多くなることが見出されている（後述の実施例２〜４と比較例７参照）。 In addition, isostearic acid, a fat-soluble fatty acid, has an action of assisting solubilization and enhancing the transfer of loxoprofen sodium to the skin. By using this in combination with lactic acid, loxoprofen can always be kept in a dissolved state. It became possible to suppress crystal precipitation in the plaster. When crystals are deposited in the plaster, the migration of loxoprofen to the skin is significantly reduced. On the other hand, if these solubilizers are used in a large amount, bleeding (exudation) from the surface of the plaster may occur, which may lead to a decrease in adhesive strength. Also from this viewpoint, the blending amount of isostearic acid is preferably 0.5 to 7% by weight, and more preferably 1 to 5% by weight. The blending amount of dipropylene glycol is preferably 0.5 to 7% by weight, and more preferably 1 to 5% by weight. A similar solubilizer includes propylene glycol. However, since it is more water-soluble than dipropylene glycol, it easily (extrudes) into the surface of the plaster, leading to deterioration of physical properties. For this reason, it is necessary to mix | blend dipropylene glycol in a prescription. In this regard, it is found that even if an organic acid other than lactic acid, for example, malic acid is used together with isostearic acid as described in Patent Document 4, the reaction product (formation of decomposition products) is increased. (See Examples 2 to 4 and Comparative Example 7 below).
以上に説明したように、本発明の貼付剤は非水性基剤中に溶解剤として、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール及び中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用することで、ロキソプロフェンの溶解性を維持し、皮膚への移行を調整することを可能としたものである。溶解剤の量は、多量であると膏体表面へのブリード（侵出）が発生する恐れがあり、また、溶解剤の量が少量過ぎてもロキソプロフェンナトリウムの溶解性が悪くなり、結晶析出の恐れが生じる。これらより、溶解剤の処方中への配合量を十分考慮する必要がある。 As described above, the patch of the present invention maintains the solubility of loxoprofen by using lactic acid, isostearic acid, dipropylene glycol and medium chain fatty acid triglyceride as a solubilizing agent in a non-aqueous base, It is possible to adjust the transition to the skin. If the amount of the solubilizing agent is large, bleeding to the surface of the plaster may occur, and if the amount of the solubilizing agent is too small, the solubility of loxoprofen sodium deteriorates and crystal precipitation occurs. Fear arises. For these reasons, it is necessary to fully consider the amount of the solubilizer incorporated into the formulation.
本発明の貼付剤には非水性貼付剤に使用される一般的な原料を使用することができるが、基剤にエラストマーを使用することにより、貼付剤として適度な柔軟性を保つことができる。エラストマーとしては、例えば、イソプレンゴム，ポリイソブチレン，スチレン−イソプレンゴム、またはスチレン−イソプレン−スチレンゴム（ブロック共重合体）が好適である。エラストマーの配合量は膏体１００重量部のうち１０〜５０重量部が好ましく、２０〜４０重量部が更に好ましい。 Although the general raw material used for a non-aqueous patch can be used for the patch of this invention, moderate softness | flexibility as a patch can be maintained by using an elastomer for a base. As the elastomer, for example, isoprene rubber, polyisobutylene, styrene-isoprene rubber, or styrene-isoprene-styrene rubber (block copolymer) is suitable. The amount of the elastomer is preferably 10 to 50 parts by weight, more preferably 20 to 40 parts by weight, out of 100 parts by weight of the plaster.
また、粘着力を増強する粘着付与樹脂は自由に配合でき、一般的に貼付剤に使用されているロジン系樹脂，合成石油樹脂，テルペン樹脂，フェノール樹脂，脂環族石油樹脂、等が使用できる。さらに、軟化剤としてポリブテンや流動パラフィン、皮膚刺激剤としてメントールやカンフル、等を配合しても良い。また酸化防止剤，紫外線吸収剤，防腐剤，金属封鎖剤、等の製剤の劣化防止を目的とした添加剤も使用できる。 In addition, tackifying resins that enhance adhesion can be freely blended, and rosin resins, synthetic petroleum resins, terpene resins, phenolic resins, alicyclic petroleum resins, etc. that are generally used in patches can be used. . Further, polybutene or liquid paraffin may be blended as a softening agent, and menthol or camphor may be blended as a skin irritant. In addition, additives for the purpose of preventing deterioration of the preparation, such as antioxidants, ultraviolet absorbers, preservatives, and sequestering agents, can also be used.
これらの原料（基剤）を混合して製した膏体を保持する支持体には、一般的に貼付剤に使用できる不織布，織布，編布およびフィルムの単体又はこれらの組み合わせから構成されるものを使用する。膏体面を覆う剥離フィルムには通常適度に離形処理されたフィルムを使用する。支持体や剥離フィルムには薬剤が吸着することがあり、一般的に材質はポリエステルが望ましいが、問題がなければ特に材質を指定する必要はない。 The support that holds the plaster made by mixing these raw materials (bases) is generally composed of a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, and a film that can be used as a patch or a combination thereof. Use things. As the release film that covers the plaster surface, a film that has been subjected to moderate release treatment is usually used. A drug may be adsorbed on the support or the release film, and in general, the material is preferably polyester, but if there is no problem, there is no need to specify the material.
膏体重量は、６０〜２００ｇ／ｍ２の範囲が良く、８０〜１８０ｇ／ｍ２がより好ましい。６０ｇ／ｍ２未満の重量では、充分なロキソプロフェンの効能を維持するためには膏体全体に対するロキソプロフェンの配合比率を上げる必要があり、ロキソプロフェンの充分な溶解性が確保できず、結晶化して効率的な皮膚移行ができなくなる。また粘着力の調整が困難で皮膚に柔らかでかつ適度な粘着の維持ができない。２００ｇ／ｍ２を超える重量では膏体が重すぎて、膏体ダレを起こしやすくなる。 Weight of the paste may have a range of 60~200g / m 2, 80~180g / m 2 is more preferable. If the weight is less than 60 g / m 2 , it is necessary to increase the blending ratio of loxoprofen with respect to the entire plaster in order to maintain sufficient loxoprofen efficacy, and sufficient solubility of loxoprofen cannot be ensured, resulting in efficient crystallization. Can not be transferred to the skin. In addition, it is difficult to adjust the adhesive force, and it is difficult to maintain a soft and appropriate adhesive on the skin. If the weight exceeds 200 g / m 2 , the plaster is too heavy and the plaster tends to sag.
本貼付剤の製造方法は、従来一般的に行われている方法で良い。ホットメルト法や溶剤法で製造するのが一般的である。
以下に実施例及び比較例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１は、本発明に従い、中鎖脂肪酸トリグリセリドとイソステアリン酸を含有する非水性貼付剤を例示するものであり、比較例１，２は、その比較として、中鎖脂肪酸トリグリセリドの代わりに長鎖脂肪酸トリグリセリドを用いた非水性貼付剤を例示するものである。
実施例２，３および４は、本発明に従い、乳酸、イソステアリン酸、シプロピレグリコール、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する非水性貼付剤を例示するものであり、比較例３，４，５および６は、その比較として、それぞれ、乳酸、イソステアリン酸、シプロピレングリコールおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有していない非水性貼付剤を例示するものであり、また、比較例７は、比較として、乳酸の代わりにリンゴ酸を含有する非水性貼付剤を例示するものである。
The method for producing this patch may be a method generally used conventionally. In general, it is produced by a hot melt method or a solvent method.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
Example 1 exemplifies a non-aqueous patch containing medium chain fatty acid triglyceride and isostearic acid according to the present invention, and Comparative Examples 1 and 2 are long chain instead of medium chain fatty acid triglyceride as a comparison. Non-aqueous patches using fatty acid triglycerides are exemplified.
Examples 2, 3 and 4 illustrate non-aqueous patches containing lactic acid, isostearic acid, cypylene glycol and medium chain fatty acid triglycerides according to the present invention, and Comparative Examples 3, 4, 5 and 6 Is a non-aqueous patch that does not contain lactic acid, isostearic acid, cypropylene glycol, and medium chain fatty acid triglyceride, respectively, as a comparison, and Comparative Example 7 is a substitute for lactic acid as a comparison. And non-aqueous patches containing malic acid.
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：６部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 10 parts-Polyisobutylene ("High Mall 6H" manufactured by Nippon Mining & Petrochemicals): 15 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 20 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 34.7 parts, isostearic acid ("Isostearic acid EX" manufactured by Higher Alcohol Industry): 6 parts, medium chain fatty acid triglyceride (" Actor M-1 “made by Riken Vitamin”: 3 parts, 1-menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts, light silicic acid anhydride (“Silycia 350” manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts, dibutylhydroxytoluene (“BHT” “Honshu Chemical Industry Co., Ltd.”: 0.3 parts loxoprofen sodium: 5 parts And it manufactured as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, and liquid paraffin are placed in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C to dissolve, and then isostearic acid, medium-chain fatty acid triglyceride, and loxoprofen are added separately. A solution obtained by mixing and dissolving at 80 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a paste liquid.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３６．４部
・乳酸（昭和化工製）：０．３部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：３部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：２部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 15 parts-Polyisobutylene ("High Mall 6H" manufactured by Nippon Mining & Petrochemicals): 10 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 20 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 36.4 parts, lactic acid (manufactured by Showa Kako): 0.3 parts, isostearic acid ("isostearic acid EX" higher alcohol industry) 3 parts) Dipropylene glycol (manufactured by NOF Corporation): 2 parts Medium chain fatty acid triglyceride ("Actor M-1" manufactured by Riken Vitamin): 2 parts 1-Menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts Light anhydrous silicic acid ("Silysia 350" manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts dibutylhydroxytoluene ("BHT" Honshu Chemical Ltd.): 0.3 parts Loxoprofensodium: In the above formulation according to 5 parts Table 1, was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin are placed in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C to dissolve, lactic acid, isostearic acid, dipropylene glycol, medium chain A solution in which fatty acid triglyceride and loxoprofen were separately mixed and dissolved at 80 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a plaster solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３１．３部
・乳酸（昭和化工製）：０．４部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 15 parts-Polyisobutylene ("High Mall 6H" manufactured by Nippon Mining & Petrochemicals): 10 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 25 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 31.3 parts, lactic acid (manufactured by Showa Kako): 0.4 parts, isostearic acid ("Isostearic acid EX" higher alcohol industry) Manufactured): 2 parts ・ Dipropylene glycol (manufactured by NOF): 2 parts ・ Medium chain fatty acid triglyceride (“Actor M-1” manufactured by Riken Vitamin): 3 parts ・ 1-Menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts Light anhydrous silicic acid ("Silysia 350" manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts dibutylhydroxytoluene ("BHT" Honshu Chemical Ltd.): 0.3 parts Loxoprofensodium: In the above formulation according to 5 parts Table 1, was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin are put in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C. to dissolve, lactic acid, isostearic acid, dipropylene glycol, medium chain A solution in which fatty acid triglyceride and loxoprofen were separately mixed and dissolved at 80 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a plaster solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：８部
・テルペン樹脂（「ＹＳレジン１１５０Ｎ」ヤスハラケミカル製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．２部
・乳酸（昭和化工製）：０．５部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：２部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，テルペン樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 20 parts-Polyisobutylene ("High Mall 6H" manufactured by Nippon Mining & Petrochemicals): 8 parts-Terpene resin ("YS resin 1150N") Yashara Chemical): 20 parts, liquid paraffin (manufactured by “High Coal” Kaneda): 34.2 parts, lactic acid (manufactured by Showa Kako): 0.5 parts, isostearic acid (“isostearic acid EX” manufactured by Higher Alcohol Industry): 2 parts・ Dipropylene glycol (manufactured by NOF): 2 parts ・ Medium chain fatty acid triglyceride (“ACTOR M-1” manufactured by Riken Vitamin): 3 parts ・ 1-Menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts ・ Light anhydrous silicic acid ( "Silysia 350" manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd .: 2 parts, Dibutylhydroxytoluene ("BHT" Honshu Chemical Ltd.): 0.3 parts Loxoprofensodium: In the above formulation according to 5 parts Table 1, was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, terpene resin, liquid paraffin are placed in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C to dissolve, and then lactic acid, isostearic acid, dipropylene glycol, medium chain fatty acid triglyceride, loxoprofen are added. Separately, the solution mixed and dissolved at 80 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a paste solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
〔比較例１〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：６部
・オレイン酸トリグリセリド：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，オレイン酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
[Comparative Example 1]
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 20 parts-Polyisobutylene ("Hi-Mole 6H" manufactured by Nikko Nippon Oil Co., Ltd.): 5 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 20 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 34.7 parts, isostearic acid ("Isostearic acid EX" manufactured by Higher Alcohol Industry): 6 parts, oleic acid triglyceride: 3 parts・ 1-Menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts ・ Light silicic acid anhydride (“Silicia 350” manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts ・ Dibutylhydroxytoluene (“BHT” manufactured by Honshu Chemical Industry): 0.3 parts Loxoprofen sodium: 5 parts The following formulation shown in Table 1 was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, and liquid paraffin are put in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C. and dissolved, and then isostearic acid, oleic acid triglyceride, and loxoprofen are separately added. The solution mixed and dissolved at 0 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until it became uniform to prepare a paste solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
〔比較例２〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：６部
・パルミチン酸トリグリセリド：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，パルミチン酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
[Comparative Example 2]
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 20 parts-Polyisobutylene ("Hi-Mole 6H" manufactured by Nikko Nippon Oil Co., Ltd.): 5 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( “Alcon P100” manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 20 parts, liquid paraffin (manufactured by “Hicoal” Kaneda): 34.7 parts, isostearic acid (“isostearic acid EX” manufactured by Higher Alcohol Industry): 6 parts, triglyceride palmitate: 3 parts・ 1-Menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts ・ Light silicic acid anhydride (“Silicia 350” manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts ・ Dibutylhydroxytoluene (“BHT” manufactured by Honshu Chemical Industry): 0.3 parts Loxoprofen sodium: 5 parts The following formulation shown in Table 1 was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, and liquid paraffin are put in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C. and dissolved, and then isostearic acid, palmitate triglyceride, and loxoprofen are separately added. The solution mixed and dissolved at 0 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until it became uniform to prepare a paste solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
〔比較例３〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：２０部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：５部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３６．７部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
[Comparative Example 3]
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 20 parts-Polyisobutylene ("Hi-Mole 6H" manufactured by Nikko Nippon Oil Co., Ltd.): 5 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 20 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 36.7 parts, isostearic acid ("Isostearic acid EX" manufactured by Higher Alcohol Industry): 2 parts, dipropylene glycol (NOF) Manufactured by: 2 parts medium chain fatty acid triglyceride ("Actor M-1" manufactured by Riken Vitamin): 3 parts by 1-menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts by light silicic acid anhydride ("Silycia 350" Fuji Silysia Chemical) 3 parts) Dibutylhydroxytoluene ("BHT" manufactured by Honshu Chemical Industry): 0.3 parts Loxoprofe Sodium: In the above formulation according to 5 parts Table 1, was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin are placed in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C. to dissolve, then isostearic acid, dipropylene glycol, medium chain fatty acid triglyceride , Loxoprofen was separately mixed and dissolved at 80 ° C., and heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a plaster solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
〔比較例４〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・テルペン樹脂（「ＹＳレジン１１５０Ｎ」ヤスハラケミカル製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３３．３部
・乳酸（昭和化工製）：０．４部
・ジプロピレングリコール（日油製）：３部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：２部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，テルペン樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
[Comparative Example 4]
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 15 parts-Polyisobutylene ("Hi-Mole 6H" made by Nippon Mining Corporation): 10 parts-Terpene resin ("YS resin 1150N") Yashara Chemical): 25 parts, liquid paraffin (manufactured by “High Coal” Kaneda): 33.3 parts, lactic acid (manufactured by Showa Kako): 0.4 parts, dipropylene glycol (manufactured by NOF): 3 parts, medium chain fatty acid triglyceride ("Actor M-1" manufactured by Riken Vitamin): 2 parts, 1-menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts, light anhydrous silicic acid ("Silysia 350" manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts, dibutylhydroxytoluene ( "BHT" manufactured by Honshu Chemical Industry Co., Ltd.): 0.3 part, loxoprofen sodium: 5 parts And it manufactured as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, terpene resin, liquid paraffin are put in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C. to dissolve, and then lactic acid, dipropylene glycol, medium chain fatty acid triglyceride, loxoprofen are separately added at 80 ° C. The solution mixed and dissolved in was poured and heated and mixed at 140 ° C. until uniform to produce a paste liquid.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
〔比較例５〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２０部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３９．４部
・乳酸（昭和化工製）：０．３部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：２部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
[Comparative Example 5]
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 15 parts-Polyisobutylene ("High Mall 6H" manufactured by Nippon Mining & Petrochemicals): 10 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 20 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 39.4 parts, lactic acid (manufactured by Showa Kako): 0.3 parts, isostearic acid ("isostearic acid EX" higher alcohol industry) Manufactured by: 2 parts medium chain fatty acid triglyceride ("Actor M-1" manufactured by Riken Vitamin): 3 parts by 1-menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts by light silicic acid anhydride ("Silycia 350" Fuji Silysia Chemical) Manufactured by :) 2 parts dibutylhydroxytoluene ("BHT" manufactured by Honshu Chemical Industry): 0.3 parts loxoprofen natri Beam: In the above formulation according to 5 parts Table 1, was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin are put in a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C., dissolved, lactic acid, isostearic acid, medium chain fatty acid triglyceride, loxoprofen A solution obtained by mixing and dissolving at 80 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a paste solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
〔比較例６〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３４．２部
・乳酸（昭和化工製）：０．５部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
[Comparative Example 6]
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 15 parts-Polyisobutylene ("High Mall 6H" manufactured by Nippon Mining & Petrochemicals): 10 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 25 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 34.2 parts, lactic acid (manufactured by Showa Kako): 0.5 parts, isostearic acid ("Isostearic acid EX" Higher Alcohol Industry) Manufactured): 2 parts, dipropylene glycol (manufactured by NOF): 2 parts, 1-menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 parts, light anhydrous silicic acid ("Silycia 350" manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts, dibutyl Hydroxytoluene ("BHT" manufactured by Honshu Chemical Industry): 0.3 part loxoprofen sodium: 5 parts And manufactured as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin are put into a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C to dissolve, and then lactic acid, isostearic acid, dipropylene glycol, loxoprofen are added. Separately, the solution mixed and dissolved at 80 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a paste solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
〔比較例７〕
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「クレイトンＤ１１６１」ジェイエスアールクレイトンエラストマー製）：１５部
・ポリイソブチレン（「ハイモール６Ｈ」日鉱日石製）：１０部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ１００」荒川化学製）：２５部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：３１．２部
・リンゴ酸（芙蓉化学工業製）：０．５部
・イソステアリン酸（「イソステアリン酸ＥＸ」高級アルコール工業製）：２部
・ジプロピレングリコール（日油製）：２部
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（「アクターＭ−１」理研ビタミン製）：３部
・１−メントール（高砂香料工業製）：３部
・軽質無水ケイ酸（「サイリシア３５０」富士シリシア化学製）：３部
・ジブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」本州化学工業製）：０．３部
・ロキソプロフェンナトリウム：５部
表１に記載の上記配合で、以下のように製造した。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体，ポリイソブチレン，脂環族飽和炭化水素樹脂，流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃で加熱混合し溶解した後、リンゴ酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，ロキソプロフェンを別途８０℃で混合溶解した液を投入し、均一になるまで１４０℃で加熱混合し膏体液を製した。
膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のフィルムに、膏体重量が１４０ｇ／ｍ２になるように展膏してポリエステルからなる編み布を貼り合わせ冷却した後、約１４ｃｍ×約１０ｃｍの長方形に裁断した。
[Comparative Example 7]
-Styrene-isoprene-styrene block copolymer ("Clayton D1161" made by GS Kraton elastomer): 15 parts-Polyisobutylene ("High Mall 6H" manufactured by Nippon Mining & Petrochemicals): 10 parts-Alicyclic saturated hydrocarbon resin ( "Alcon P100" manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.): 25 parts, liquid paraffin (manufactured by "High Coal" Kaneda): 31.2 parts, malic acid (manufactured by Sakai Chemical Industry): 0.5 parts, isostearic acid ("isostearic acid EX" high grade) Alcohol industry): 2 parts, dipropylene glycol (manufactured by NOF): 2 parts, medium chain fatty acid triglyceride ("Actor M-1" manufactured by Riken Vitamin): 3 parts, 1-menthol (manufactured by Takasago International Corporation): 3 Parts, light silicic acid anhydride ("Silysia 350" manufactured by Fuji Silysia Chemical): 3 parts, dibutylhydroxytoluene ("BHT" book) Chemical Co., Ltd.): 0.3 parts Loxoprofensodium: In the above formulation according to 5 parts Table 1, was prepared as follows.
Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin are put into a dissolution mixer, heated and mixed at 150 ° C., dissolved, then malic acid, isostearic acid, dipropylene glycol, medium A solution obtained by separately mixing and dissolving a chain fatty acid triglyceride and loxoprofen at 80 ° C. was added, and the mixture was heated and mixed at 140 ° C. until uniform to prepare a paste solution.
The plaster solution is spread on a silicon-treated polyester film so that the plaster weight is 140 g / m 2 , a knitted fabric made of polyester is bonded and cooled, and then cut into a rectangle of about 14 cm × about 10 cm. did.
１）分解物生成量
実施例２〜４及び比較例３〜７の製剤について、６０℃で４週間の保存を行い、その製剤の還流抽出にて得られたサンプルを液体クロマトグラフィーにより、ロキソプロフェン分解物の生成量を測定した。結果を以下の表２に示す。
1) Amount of decomposed product The formulations of Examples 2 to 4 and Comparative Examples 3 to 7 were stored at 60 ° C. for 4 weeks, and the samples obtained by reflux extraction of the formulations were subjected to loxoprofen decomposition by liquid chromatography. The amount of product produced was measured. The results are shown in Table 2 below.
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件は下記のとおりである。なお、図１に、実施例１および比較例５の製剤についてのクロマトグラムを示す。クロマトグラムにおいて保持時間８．６分付近に示されているのが分解物のピークである。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
移動相：薄めたリン酸（１→１０００）/アセトニトリル混液（７４：２６）
流量：約１．０ｍｌ／ｍｉｎ
The measurement conditions of liquid chromatography (HPLC) are as follows. In addition, in FIG. 1, the chromatogram about the formulation of Example 1 and Comparative Example 5 is shown. In the chromatogram, the peak of the decomposition product is shown around a retention time of 8.6 minutes.
HPLC measurement condition column: stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm filled with 3 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography Mobile phase: diluted phosphoric acid (1 → 1000) / acetonitrile mixture (74:26 )
Flow rate: About 1.0ml / min
以上の結果から、実施例２〜４及び比較例３〜７に見られるように、処方中の乳酸含有率が高くなるにつれて分解物生成量も高くなることも確認された。さらに、比較例３及び５においては、乳酸またはジプロピレングリコールのどちらかを処方中から除外することにより、製剤中での結晶析出が確認された。一方、比較例７に見られるように、乳酸の代わりにリンゴ酸を用いた場合は、分解物の生成量が高くなることが確認された。 From the above results, as seen in Examples 2 to 4 and Comparative Examples 3 to 7, it was also confirmed that the degradation product generation amount increased as the lactic acid content in the formulation increased. Furthermore, in Comparative Examples 3 and 5, crystal precipitation in the preparation was confirmed by excluding either lactic acid or dipropylene glycol from the formulation. On the other hand, as seen in Comparative Example 7, when malic acid was used instead of lactic acid, it was confirmed that the amount of decomposition products generated was high.
２）皮膚薬物動態学的試験（１）
実施例１及び比較例１〜２の製剤について、DermatoPharmacoKinetics試験を行った。DermatoPharmacoKinetics試験は、定常状態において角層内に存在する薬物量から生物学的同等性を評価する方法である。皮膚に適応された製剤では、通常、薬物は製剤から適応部位の角層へ移行し、角層を通過した後に生きた表皮細胞層へ到達する。そのために粘着性のテープで薬物適応部位の角層を剥がし、角層に存在する薬物を定量することにより、薬物の皮膚へのバイオアベイラビリティを評価することができる。試験結果を図２に示す。
2) Skin pharmacokinetic study (1)
The DermatoPharmacoKinetics test was performed on the preparations of Example 1 and Comparative Examples 1-2. The DermatoPharmacoKinetics test is a method for assessing bioequivalence from the amount of drug present in the stratum corneum at steady state. In formulations adapted for the skin, the drug usually migrates from the formulation to the stratum corneum at the site of application and reaches the living epidermal cell layer after passing through the stratum corneum. Therefore, the bioavailability of the drug to the skin can be evaluated by peeling off the stratum corneum at the drug application site with an adhesive tape and quantifying the drug present in the stratum corneum. The test results are shown in FIG.
実施例１に見られるように、本発明に従う中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸の組み合わせでは皮膚への効率的且つ安定的な薬物移行の調整を行うことが可能であることが確認された。 As seen in Example 1, it was confirmed that the combination of medium-chain fatty acid triglyceride and isostearic acid according to the present invention can adjust the drug transfer to the skin efficiently and stably.
比較例１及び２についても皮膚への薬物移行が認められるが、長鎖脂肪酸トリグリセリドを処方中に用いた場合は、実施例とは異なり皮膚への安定的な薬物移行を行うことが困難であることが確認された。さらに中鎖脂肪酸ではなく、長鎖脂肪酸を処方中に用いた場合は製剤中に少量の結晶析出が経時的に確認された。 Although the drug transfer to the skin is also observed in Comparative Examples 1 and 2, when a long-chain fatty acid triglyceride is used in the formulation, unlike the examples, it is difficult to perform a stable drug transfer to the skin. It was confirmed. Furthermore, when long-chain fatty acids were used in the formulation instead of medium-chain fatty acids, a small amount of crystal precipitation was confirmed over time in the preparation.
以上の結果より、本発明に従い、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸を共に配合することにより、皮膚への効率的且つ安定的な薬物移行の調整を行うことが可能であることが確認された。 From the above results, it was confirmed that, by blending together medium chain fatty acid triglyceride and isostearic acid according to the present invention, it is possible to adjust the drug transfer to the skin efficiently and stably.
３）皮膚薬物動態学的試験（２）
実施例２〜４及び比較例３〜７の製剤について、DermatoPharmacoKinetics試験を行った。試験結果を図３に示す。
3) Skin pharmacokinetic study (2)
DermatoPharmacoKinetics test was done about the formulation of Examples 2-4 and Comparative Examples 3-7. The test results are shown in FIG.
実施例２〜４に見られるように、本発明に従う乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール及び中鎖脂肪酸トリグリセリドの組み合わせでは皮膚への効率的な薬物移行の調整を行うことが可能であることが確認された。 As can be seen in Examples 2-4, it is confirmed that the combination of lactic acid, isostearic acid, dipropylene glycol and medium chain fatty acid triglyceride according to the present invention can adjust the effective drug transfer to the skin. It was done.
比較例４，６及び７についても皮膚への薬物移行が認められるが、本発明の実施例に見られる溶解剤の組み合わせの方が優れていることが確認出来る。比較例４，６では中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはイソステアリン酸のどちらかを処方中より除外しているが、中鎖脂肪酸トリグリセリドの方がイソステアリン酸よりも、皮膚への薬物移行をより高めていることが確認された。比較例７では中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸を共に配合することにより、薬物移行を高くすることが可能となるが、ロキソプロフェン分解物の生成量が多くなってしまうので本発明の実施例よりも優れているとは言えない。 In Comparative Examples 4, 6 and 7, drug transfer to the skin is also observed, but it can be confirmed that the combination of the solubilizers found in the examples of the present invention is superior. In Comparative Examples 4 and 6, either medium chain fatty acid triglyceride or isostearic acid is excluded from the formulation, but medium chain fatty acid triglyceride has higher drug transfer to the skin than isostearic acid. confirmed. In Comparative Example 7, it is possible to increase drug transfer by blending together medium chain fatty acid triglyceride and isostearic acid, but it is superior to the examples of the present invention because the amount of loxoprofen degradation products increases. I can't say that.
比較例３，５では薬物移行の調整が可能となる中鎖脂肪酸トリグリセリド及びイソステアリン酸を共に配合しているが、乳酸またはジプロピレングリコールのどちらかを処方中より除外することにより、製剤中での結晶析出が起こり、製剤からの薬物放出が低下しているものと考えられる。 In Comparative Examples 3 and 5, medium-chain fatty acid triglyceride and isostearic acid that can adjust the drug migration are blended together, but by excluding either lactic acid or dipropylene glycol from the formulation, It is considered that crystal precipitation occurs and the drug release from the preparation is reduced.
以上の結果より、本発明に従い、乳酸，イソステアリン酸，ジプロピレングリコール及び中鎖脂肪酸トリグリセリドの４種の溶解剤を共に配合することが、分解物生成の抑制及び皮膚への薬物移行の調整を同時に実現することには不可欠であると考えられる。
From the above results, according to the present invention, the combination of four solubilizers of lactic acid, isostearic acid, dipropylene glycol and medium chain fatty acid triglyceride can simultaneously suppress the formation of degradation products and adjust the drug transfer to the skin. It is considered essential to realize.
Claims (3)
1 to 10% by weight of loxoprofen sodium, 0.1 to 2% by weight of lactic acid, 1 to 5% by weight of isostearic acid, 1 to 5% by weight of dipropylene glycol, and 1 to 3% of medium chain fatty acid triglyceride, based on the total weight of the plaster A non-aqueous patch comprising 5% by weight.
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