JP2013079254A - 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 - Google Patents
細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013079254A JP2013079254A JP2012266541A JP2012266541A JP2013079254A JP 2013079254 A JP2013079254 A JP 2013079254A JP 2012266541 A JP2012266541 A JP 2012266541A JP 2012266541 A JP2012266541 A JP 2012266541A JP 2013079254 A JP2013079254 A JP 2013079254A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pkc
- contact
- bryostatin
- hours
- activator
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
【解決手段】大環状ラクトン、ベンゾラクタム及びピロリジノンから選択されるPKC活性化因子を含む医薬組成物。
【選択図】なし
Description
ここで用いられる場合、「上方制御する(upregulating)」又は「上方制御(upregulation)」は、これに限定されないが、転写、翻訳の増大、及び/又は転写物又はタンパク質産物の安定性の増大を含む、任意のメカニズムを介して、ベースライン状態と比較して、PKCタンパク質又は転写物のような剤の量又は活性を上昇させることを意味する。
アルツハイマー病は、記憶の損失が最も普遍的な症状である、脳における特異的なニューロン亜集団の広範な損失と関連する(Katzman (1986) New England Journal of Medicine 314: 964)。アルツハイマー病は、神経病理学的変化に関してよく特徴づけられている。しかしながら、異常は末梢組織において報告されており、これは、アルツハイマー病が最も顕著な中枢神経系の病態を伴う系統的な障害であるという可能性を支持している(Connolly (1998) Review, TiPS Col. 19: 171-77)。アルツハイマー病の考察については、遺伝子起源及び染色体1, 14,及び21に関連している(St. George-Hyslop et al. (1987) Science 235: 885; Tanzi et al. Review, Neurobiology of Disease 3:159-168; Hardy (1996) Acta Neurol Scand: Supplement 165: 13-17を参照)。
PKCは、非受容体セリン-スレオニンタンパク質キナーゼの最も大きな遺伝子ファミリーの一つとして確認された。Nishizuka及び共同研究者(Kikkawa et al. (1982) J. Biol. Chem. 257: 13341)による、80年代初頭におけるPKCの発見、及びホルボールエステルの主要な受容体としてのその同定(Ashendel et al. (1983) Cancer Res., 43: 4333)以来、多くの生理学的シグナル伝達のメカニズムがこの酵素に帰した。カルシウム及びジアシルグリセロール(及びそのホルボールエステルミメティック)によりインビトロで活性化されるその独特の能力に由来するPKCにおける大きな興味が、その形成のエフェクターを成長及び分化要因の作用によるリン脂質の代謝回転と結びつけた。
国立癌研究所は、筋痛を類別するための共通の毒性基準を確立している。具体的には、この基準は、5つの分類又は等級に分けられている。等級0は、筋痛なしである。等級1は、筋痛が穏やかなことによって特徴付けられ、鎮痛薬が要求されない短期間の痛みである。等級1の筋痛において、患者は、完全に外来である。等級2の筋痛は、中程度の痛みによって特徴付けられ、その痛み又は要求された鎮痛薬は、幾つかの機能を妨げるが、日々の生活の活動性は妨げない。等級3の筋痛は、激しい痛みを伴い、その痛み又は必要な鎮痛薬は、日々の生活の活動性を激しく妨げる。等級4の筋痛は不能(disabling)である。
タンパク質キナーゼCの活性化は、シナプスの可塑性を刺激する。シナプスの可塑性は、二つのニューロンの間の結合又はシナプスの強度を変化する能力を述べるために用いられる用語である。シナプスへ放出される神経伝達物質の量における変化及び細胞がそれらの神経伝達物質へどの程度反応するかの変化を含む、幾つかのメカニズムが、シナプスの可塑性を達成するために協同している(Gaiarsa et al., 2002)。記憶が脳におけるシナプスの相互接続したネットワークによって生じるために、シナプスの可塑性は、学習及び記憶の重要な神経化学的な根拠の一つである。
実験を開始する前に、有孔の50-mlコニカル遠心チューブ中で、ウミウシ(Hermissenda Crassicornis)の検体を、15度の人工的な海水(ASW)中で3日間維持した。海のbryozoan Bugula neritinaから精製したブリオスタチンを、EtOH中に溶解し、ASW中にその最終濃度に希釈した。動物をASW中で、ブリオスタチンと共に4時間インキュベートし、次いで、通常のASWで濯いだ。選択された実験のために、ラクタシステイン (10μM)又はアニソマイシンをASWに加えた。
実験処置及び試験に続いて、速やかに動物を断頭し、中枢神経系(CNS)を取り出し、次いで、20 mM Trisで緩衝した(pH 8)天然の海水(NSW; 0.2μm ミクロポア濾過)中の4%パラホルムアルデヒドで固定した。次いで、該CNSを、ポリエステルワックス(20)で包埋し、切断し(6μm)、及び、アビジン結合マイクロペルオキシダーゼ(microperoxidase)(ABC方法、ベクター)と対のビオチン標識化第二抗体を用いて免疫染色した。アミノエチルカルバゾール(AEC)を色素原として用いた。第一ポリクローナル抗体(25U2と命名された)をイカ視葉(squid optic lobes)から抽出した完全長のカレキシチンタンパク質から、ウサギにおいて産生させた。グレースケールの強度測定を、B-光受容体の限局性の細胞質領域の顕微鏡写真マイナス同じバックグラウンド領域(非染色ニューロパイル)から行った。
細胞を、1 mM EGTA、1 mM PMSF、及び50 mM NaFを含む100μlの10 mM Tris-HCL pH 7.4バッファー中で超音波処理(5秒間、25W)することによりホモジナイズした。ホモジネートをポリアロマー遠心チューブに移し、100,000×gで10分間、4度で遠心分離した。上清を取り除き、直ちにドライアイス上で凍結した。粒子状の画分を、100μlの同じバッファー中で超音波処理して再懸濁し、-80度で貯蔵した。PKC測定のために、10μlのサイトゾル又は粒子状画分を、10μM ヒストン、4.89 mM CaCI2、1.2μg/μl ホスファチジル-L-セリン、0.18μg/μl 1.2-ジオクタノイル-sn-グリセロール、10 mM MgCl2、20 mM HEPES (pH 7.4)、0-8 mM EDTA、4 mM EGTA、4% グリセロール、8 μg/ml アプロチニン、8 μg/ml ロイペプチン、及び2 mM ベンズアミジンの存在下、15分間、37度でインキュベートした。0.5 μCi [γ32-P]ATPを加え、及び32P-リンタンパク質形成を、以前に記載したように(25)、ホスホセルロースへの吸着によって測定した。このアッセイを、ウミウシの神経系ホモジネート又は培養された哺乳類のニューロンホモジネートのためにわずかに調整して用いた。
ラット海馬のH19-7/IGF-IR細胞(ATCC)を、ポリ-L-リシンでコーティングされたプレート上に蒔き、約50% 被覆が得られるまで、数日間、DMEM/10% FCS、35度で増殖させた。次いで、培地を、10 ng/ml 塩基性線維芽細胞成長因子を含む5 ml N2 培地に交換することにより、細胞をニューロン表現型に分化するように誘導し、T-25フラスコ中、39℃で増殖させた(26)。次いで、種々の濃度のブリオスタチン(0.01〜1.0 nM)を、10μlの水溶液に加えた。特定された間隔の後、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、穏やかに削って(scraping)取り除き、1000 rpmで5分間、遠心分離して収集した。
ウミウシのパブロフ型条件づけは、無条件刺激、回転振盪と共に、中性刺激、光の繰り返しペアリングを含む(Lederhendler et al. (24)及びEpstein et al. (6)を参照)。回転/振盪刺激は、耳胞(statocyst)有毛細胞を興奮させ、それによって、無条件反応を誘発する:足部を支持する表面への粘着(adherence)又は「密着(clinging)」を伴う、足部(foot)と呼ばれる表面下の筋肉の活発な収縮。条件づけの前に、光は、足の伸びを伴う弱陽性の走行性を誘発する。十分な光-回転ペアリングの後、光はもはや、走行性を誘発しないが、その代わりに、新しい反応を誘発する(24):以前には無条件刺激によってのみ誘発された、「密着」及び足部短縮(図1)。従って、無条件刺激、回転又は環状振盪の手段は、条件付けられた刺激に移行され、光誘発性足部収縮−足部長のネガティブ変化によって現される。この光への条件反応は、数週間持続することができ、ランダム化された光及び回転によっては生ぜず、刺激特異的であり、そして、哺乳類のパブロフ型条件づけの他の定義された特徴を共有する。
ウミウシのパブロフ型条件づけは、学習性(learned)条件反応の漸進性のより長い-長く続く保持を生じる、良く定義されたトレーニングパラメーターを有する。対になった光と環状振盪の二つのトレーニングイベント(2 TE)(「方法」を参照)は、例えば、薬物処置なしで、約7分間持続する、学習性(learned)条件づけ反応(光-誘発性足部収縮又は短縮)を誘導する。4から6のトレーニングイベント(4-6 TE)は、数時間まで持続する条件づけ反応を誘導するが、トレーニング後約1日で消失する。9つのTEは、数日間持続し、しばしば2週間まで持続する、長期連合記憶を生じる。
以前の測定(15, 17)は、ニューロン膜(即ち、トランスロケーション)を伴う学習が誘導するPKCが持続可能なことを示した。ウサギ瞬膜条件づけ、ラット空間的迷路学習、迷路学習、及びラット嗅覚識別学習は、全て、トレーニング後数日間持続する、PKCトランスロケーションを伴うことが発見された。ウミウシ条件づけは、単一の、同定可能なB型細胞に局在化され得るPKCトランスロケーションにより、トレーニング後、少なくとも1日間は続く(15)。
動物は、2-対のトレーニングイベント(TE)を受け、次いで、4時間後に保持を試験された。トレーニング前の10分の間、暗順応期間及びその4時間後、NSWにおいて、動物に適用されたブリオスタチン(0.25 ng/ml)は、行動性の条件づけの保持を実証した(足収縮(CR)及び体長の短縮)。NSWコントロール動物及びトレーニング前にブリオスタチンで処理され、続いて、トレーニング直後にアニソマイシン(1.0μg/ml)で処理されたものは、正常なポジティブ走光性における足伸長を伴うCRを示さなかった(n=12 動物/条件/実験、二つの方法ANOVA統計量、p<0.01)。2 TEを伴う、単独の4時間のブリオスタチンへの曝露は、アニソマイシンがブリオスタチンと共に存在するとき完全に排除される、長期記憶保持持続時間を生じた(図7)。アニソマイシンの類似の遮断効果は、6 TEにブリオスタチンをプラスして観察された。繰り返された短期のブリオスタチンへの曝露は、しかしながら、PKC、カレキシチン、及び他の記憶タンパク質の合成の純量を増加させ、それ故、PKC下方制御が十分に最小化された場合、パブロフ型条件付けの間及び後に、新たな合成の要求を排除する。タンパク質合成は、連続する3日のそれぞれにおいて、ブリオスタチンの4時間の最初の曝露を受けた動物の、2 TEの直後のアニソマイシンによって、4時間遮断された。この場合、アニソマイシン-誘導性のタンパク質合成の遮断は、何日も持続した記憶保持を妨げなかった(図4)。対照的に、同じ4時間のアニソマイシン処置は、通常は1-2週間の記憶保持が続くトレーニング措置、9 TEによって生じる全ての記憶保持を排除した(27)。最後に、2 TEが毎回アニソマイシンを伴う連続3日の4時間のブリオスタチンへの曝露の1日後に与えられた場合、長期記憶は除去された。
PKC及び他の記憶関連タンパク質のデノボ(de novo)における合成を増強し延長する他の手段は、タンパク質分解に関与するブロッキング経路によって提供される。それらの一つは、ユビキチン-プロテアソーム経路であり(28-30)、PKCのα-イソ酵素の分解のための主要なルートであることが知られている。PKC-αの分解は、20μM-5QμMのプロテアソーム阻害剤、ラクタシステインによって大きく阻害されることが以前より知られていた。
最近、我々は、カレキシチンの免疫染色ラベルが、ウミウシ条件づけの獲得及び保持の間、単一の同定されたB型細胞内で上昇したことを示した(20)。多くのこれまでの発見が、低分子量のカルシウム及びGTP-結合タンパク質、カレキシチンを、ウミウシ条件づけの間のPKCイソ酵素のための基質として関連付けている(19)。カレキシチンは、現在、幾つかの動物種で完全に配列決定されており、また、他の種の類似のタンパク質に著しい相同性を有していることが示されているが(31)、ウミウシパブロフ型条件付けの間及びその後、リン酸化の変化を受ける。それはまた、PKCのアルファ-イソ酵素の基質に高親和性であり、β及びガンマの基質に低親和性である(19)。
ブリオスタチンは、細胞膜画分に付随するPKCを増加することによって、過渡的にPKCを活性化することが知られている。また、多様な連合記憶パラダイムは、ニューロン膜に付随するPKCの上昇を引き起こすことが実証されている。それ故、我々は、ウミウシのブリオスタチンへの繰り返し曝露が(即ち、4時間の曝露、トレーニングプロトコールと正確に一緒に)が延長されたPKC活性化を誘導し得る可能性を試験した。
学習及び記憶におけるブリオスタチンの影響は、ラット空間迷路モデルを用いて試験された。ブリオスタチン(NCI, 10μg/kg body wt.)を、1, 3,及び5日に、水迷路トレーニングの20分前に、腹腔内に注射した。RO-31-8220 (Sigma, 500μg/kg body wt.)を、ブリオスタチン注射の10分前に尾の静脈に注射した。結果を図26に示す。アステリスクは水泳との著しい相違である(**, p<.01; **, p<.001)。プローブ試験において、迷路+Bryo は、迷路及び迷路+Bryo+ROと著しく相違した(p<.05)。
図27は、水迷路においてトレーニングされたラットにおける樹状突起棘形成におけるブリオスタチンの影響を示す。保持2日で、共焦点顕微鏡及びDiI染色が、糸状仮足及び樹状棘;マッシュルーム、薄い及び短い棘(パネルA)を調査するために用いられた。水迷路トレーニングは、マッシュルーム棘の数を増大した;この効果は、ブリオスタチン(パネルB)により増強された。ブリオスタチン単独は(トレーニングなし)、短い棘の数を増大した(p<.01) (パネルC)。全ての条件下で、糸状仮足又は薄い棘において変化が見られなかった(示さず)。ブリオスタチンのみで処理されたラット及びトレーニングのみを受けたものにおける、糸状仮足及び(全ての形状の)棘の総数は、同様に上昇した(パネルD)。この上昇は、水迷路ラットがブリオスタチンで処理された時に増強された(p<.05)。アステリスクは、未処理のコントロールとの著しい相違を示す(*, p<.05; **, p<.001)。
図28は、マッシュルーム棘(M)及びシナプス後密度(PSD;黄色い矢印)において観察された変化の電子顕微鏡写真を示す;赤い矢印=シナプス前膜;D=ブリオスタチン処置及びトレーニング後の樹状突起(パネルA)。迷路+bryoパネルは、有孔のPSD (中央の孔を伴う大PSD)であり、一方、他のパネルのものは、黄斑性タイプ(孔を伴わない小PSD)である。ブリオスタチンありで又はなしでの水迷路トレーニングは、有孔PSDを有する大マッシュルーム棘(パネルC)の数の増大のために、PSDの平均サイズを拡大した(パネルB)。アステリスクは、未処理のコントロールとの著しい相違を示す(*, p<.05; **, p<.001)。
水迷路トレーニングは、定量的共焦点免疫組織化学によって測定したとき、樹状突起棘マーカースピノフィリン(図29; パネルB)、シナプス後膜マーカーニューログラニン(図29; パネルA及びD)、及びシナプス前マーカーGAP-43 (パネルA及びE)の数を増大させたが、軸索ボタンマーカーシナプトフィジン(図29; パネルA及びB)の数は増大させなかった。それらの結果は、新しい棘が、既存の棘によりすでにシナプスを作った既存の軸索ボタンによりシナプスを形成することを示す。シナプス前マーカーの数も、ブリオスタチンを単独で受けたラットにおいて上昇した。ブリオスタチン処置と一緒の又はなしの水迷路トレーニングは、シナプス前及び後の膜のサイズを上昇させ、水迷路トレーニングが大PSDを伴うマッシュルーム棘を選択的に増加させることが確認された。アステリスクは、未処理のコントロールとの著しい相違を示す(*, p<.05; **, p<.01; ***, p<.001)。
PKC活性化による棘密度増大のメカニズムは図30に示される。鋭い海馬の切片が、0.1 nM ブリオスタチンとともに連続的にインキュベートされ、次いで、定量的共焦点免疫組織化学のために加工された。ブリオスタチンは、原形質膜へのトランスロケーション(黄色い矢印)、及び、PKCαの活性化、及びPKC-依存性ELAV、mRNA-安定化タンパク質の細胞体の細胞質への核外移行、及びCA1ニューロンの近位の樹状突起(白い矢印)を刺激する。また、ブリオスタチンは、棘マーカースピノフィリンによって測定される樹状棘の数を増大する。
PKC活性化による棘密度の増大のメカニズムを図31に示す。海馬の切片において、ブリオスタチンは選択的にPKCαを活性化するが、PKCδ及びPKCεは活性化しない(パネルA)。ブリオスタチンと一緒の120分のインキュベーションにおいてELAVが著しく樹状突起に輸送されたとき(パネルB)、樹状棘の数は拡大した(パネルC)。それらの効果は、PKCブロッカーRO-31-8220又はケレリトリンによって抑制された(パネルD)。増大した棘密度は、タンパク質合成ブロッカーによって阻害された(示さず)。全体として、それらは、ブリオスタチンがPKCα-活性化ELAVタンパク質を刺激し、mRNA分解の阻害及び棘形成に重要なタンパク質合成の増強をもたらすことを示唆している。プローブ試験後2日において、及び6日の水迷路トレーニングにおいて、ELAVは、なお樹状突起を上昇させ(パネルE)、水迷路が、PKC/ELAV/タンパク質合成カスケードによって、マッシュルーム棘密度を増大させることを示唆した。しかしながら、樹状突起のELAVにおける持続性の増大は、ブリオスタチンを伴う及び伴わない空間学習後に相違せず、PKC/ELAV/タンパク質合成がマッシュルーム棘形成のための唯一の経路ではないことを示唆した。アステリスクは、未処理のコントロールとの著しい相違を示す(*, p<.05; **, p<.01; ***, p<.001)。
Claims (126)
- 細胞又はニューロンの成長を刺激するために、PKC活性化因子をタンパク質キナーゼC(PKC)と接触させる工程を含む方法。
- 前記PKC活性化因子とタンパク質キナーゼC(PKC)との接触が、樹状突起の成長を刺激する、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子とタンパク質キナーゼC(PKC)との接触が、樹状突起棘の形成を刺激する、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子とタンパク質キナーゼC(PKC)との接触が、樹状突起棘密度を刺激する、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子とタンパク質キナーゼC(PKC)との接触が、近位の樹状突起へのELAVトランスロケーションを刺激する、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子が大環状ラクトンである、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子がベンゾラクタムである、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子がピロリジノンである、請求項1に記載の方法。
- 前記大環状ラクトンがブリオスタチンである、請求項6に記載の方法。
- 前記ブリオスタチンがブリオスタチン-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17,又は-18である、請求項9に記載の方法。
- 前記ブリオスタチンがブリオスタチン-1である、請求項9に記載の方法。
- 前記大環状ラクトンがネリスタチンである、請求項6に記載の方法。
- 前記ネリスタチンがネリスタチン-1である、請求項12に記載の方法。
- 前記接触がPKCを活性化する、請求項1に記載の方法。
- 前記接触がPKCの量を増大する、請求項1に記載の方法。
- 前記接触がPKCの合成を増大する、請求項1に記載の方法。
- 前記PKCがPKCαである、請求項14に記載の方法。
- 前記PKCがPKCαである、請求項15に記載の方法。
- 前記PKCがPKCαである、請求項16に記載の方法。
- 前記接触がカレキシチンの量を増大することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記接触が、実質的なその後のPKC下方制御をもたらさない、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子と前記PKCとの接触が繰り返される、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子と前記PKCとの接触が定期的な間隔で繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 前記間隔が、1週間から1ヶ月の間、1日間から1週間の間、又は1時間未満から24時間の間である、請求項23に記載の方法。
- 前記間隔が1週間から1ヶ月の間である、請求項24に記載の方法。
- 前記間隔が1日間から1週間の間である、請求項24に記載の方法。
- 前記間隔が1時間未満から24時間の間である、請求項24に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子と前記PKCとの接触が、固定された期間の間維持される、請求項1に記載の方法。
- 前記固定された期間が24時間未満である、請求項28に記載の方法。
- 前記固定された期間が12時間未満である、請求項28に記載の方法。
- 前記固定された期間が6時間未満である、請求項28に記載の方法。
- 前記固定された期間が4時間未満である、請求項28に記載の方法。
- 前記固定された期間が2時間未満である、請求項28に記載の方法。
- 前記固定された期間が約2時間から約6時間の間である、請求項28に記載の方法。
- 前記固定された期間が約4時間である、請求項28に記載の方法。
- 前記接触の前記期間が、約1時間から約12時間の間である、請求項28に記載の方法。
- 前記接触が1日より長い期間繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 前記接触が1日から1ヶ月の間の期間繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 前記接触が1日から1週間の間の期間繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 前記接触が1週間から1ヶ月の間の期間繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 前記接触が1ヶ月から6ヶ月の間の期間繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 前記接触が1ヶ月の期間繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 前記接触が1ヶ月より長い期間繰り返される、請求項22に記載の方法。
- 長期記憶を固定するのに十分なタンパク質合成を刺激するために、PKC活性化因子をタンパク質キナーゼC(PKC)と接触させる工程を含む方法。
- 前記PKC活性化因子が大環状ラクトンである、請求項44に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子がベンゾラクタムである、請求項44に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子がピロリジノンである、請求項44に記載の方法。
- 前記大環状ラクトンがブリオスタチンである、請求項45に記載の方法。
- 前記ブリオスタチンが、ブリオスタチン-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17,又は-18である、請求項48に記載の方法。
- 前記ブリオスタチンがブリオスタチン-1である、請求項48に記載の方法。
- 前記大環状ラクトンがネリスタチンである、請求項45に記載の方法。
- 前記ネリスタチンがネリスタチン-1である、請求項51に記載の組成物。
- 前記接触がPKCを活性化する、請求項44に記載の方法。
- 前記接触がPKCの量を増大させる、請求項44に記載の方法。
- 前記接触がPKCの合成を増大させる、請求項44に記載の方法。
- 前記接触がカレキシチンの量を増大させる、請求項44に記載の方法。
- 前記接触が、実質的なその後のPKC下方制御をもたらさない、請求項44に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子と前記PKCとの接触が繰り返される、請求項44に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子と前記PKCとの接触が、定期的な間隔で繰り返される、請求項58に記載の方法。
- 前記間隔が、1週間から1ヶ月の間、1日間から1週間の間、又は1時間未満から24時間の間である、請求項59に記載の方法。
- 前記間隔が1週間から1ヶ月の間である、請求項60に記載の方法。
- 前記間隔が1日から1週間の間である、請求項60に記載の方法。
- 前記間隔が1時間未満から24時間の間である、請求項60に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子と前記PKCとの接触が、固定された期間の間維持される、請求項44に記載の方法。
- 前記固定された期間が24時間未満である、請求項64に記載の方法。
- 前記固定された期間が12時間未満である、請求項64に記載の方法。
- 前記固定された期間が6時間未満である、請求項64に記載の方法。
- 前記固定された期間が4時間未満である、請求項64に記載の方法。
- 前記固定された期間が2時間未満である、請求項64に記載の方法。
- 前記固定された期間が約2時間から約6時間の間である、請求項64に記載の方法。
- 前記固定された期間が約4時間である、請求項64に記載の方法。
- 前記接触の前記期間が、約1時間から約12時間の間である、請求項64に記載の方法。
- 前記接触が1日より長い期間繰り返される、請求項58に記載の方法。
- 前記接触が1日から1ヶ月の間の期間繰り返される、請求項58に記載の方法。
- 前記接触が1日から1週間の間の期間繰り返される、請求項58に記載の方法。
- 前記接触が1週間から1ヶ月の間の期間繰り返される、請求項58に記載の方法。
- 前記接触が1ヶ月から6ヶ月の間の期間繰り返される、請求項58に記載の方法。
- 前記接触が1ヶ月の期間繰り返される、請求項58に記載の方法。
- 前記接触が1ヶ月より長い期間繰り返される、請求項58に記載の方法。
- PKCを下方制御するために、PKC活性化因子をタンパク質キナーゼC(PKC)と接触させる工程を含む方法。
- 前記PKC活性化因子が大環状ラクトンである請求項80に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子がベンゾラクタムである請求項80に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子がピロリジノンである請求項80に記載の方法。
- 前記大環状ラクトンがブリオスタチンである請求項81に記載の方法。
- 前記ブリオスタチンがブリオスタチン-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17,又は-18である、請求項84に記載の方法。
- 前記ブリオスタチンがブリオスタチン-1である請求項85に記載の方法。
- 前記大環状ラクトンがネリスタチンである請求項81に記載の方法。
- 前記ネリスタチンがネリスタチン-1である請求項81に記載の方法。
- 前記接触がPKCの下方制御を生じる、請求項80に記載の方法。
- 前記接触がPKCの実質的な下方制御を生じる、請求項89に記載の方法。
- 前記接触がPKCの合成を刺激しない、請求項80に記載の方法。
- 前記接触がPKCの合成を実質的に刺激しない、請求項91に記載の方法。
- 前記接触がPKCの量を減少させる、請求項80に記載の方法。
- 前記接触がPKCの量を実質的に減少させる、請求項93に記載の方法。
- 前記接触がカレキシチンの合成を刺激しない、請求項80に記載の方法。
- 前記接触がカレキシチンの合成を刺激しない、請求項93に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子と前記PKCとの接触が、持続的期間の間である、請求項80に記載の方法。
- 前記持続的期間が、1時間未満から24時間の間である、請求項97に記載の方法。
- 前記持続的期間が、1日から1週間の間である、請求項97に記載の方法。
- 前記持続的期間が、1週間から1ヶ月の間である、請求項97に記載の方法。
- 前記持続的期間が、1時間未満から12時間の間である、請求項97に記載の方法。
- 前記持続的期間が、1時間未満から8時間の間である、請求項97に記載の方法。
- 前記持続的期間が、1時間未満から4時間の間である、請求項97に記載の方法。
- 前記持続的期間が、約4時間である、請求項97に記載の方法。
- 前記接触が、PKCの持続性の下方制御を生じる、請求項80に記載の方法。
- さらに、タンパク質キナーゼC(PKC)の分解を阻害する工程を含むことを特徴とする、請求項44に記載の方法。
- 前記分解が、ユビキチン結合を介する、請求項106に記載の方法。
- 前記分解がラクタシステインによって阻害される、請求項107に記載の方法。
- 前記PKCがヒトである、請求項44に記載の方法。
- 前記PKC活性化因子が、該PKC活性化因子及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で提供される、請求項44に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、さらにPKC阻害剤を含む、請求項110に記載の方法。
- 前記PKC阻害剤が、末梢組織においてPKCを阻害する、請求項111に記載の方法。
- 前記PKC阻害剤が、末梢組織においてPKCを選択的に阻害する、請求項111に記載の方法。
- 前記PKC阻害剤が、PKCの被検体への投与に付随する筋痛を減少させる化合物である、請求項111に記載の方法。
- 前記PKC阻害剤が、PKC活性化因子の耐容量を増大させる化合物である、請求項111に記載の方法。
- 前記PKC阻害剤が、ビタミンE、ビタミンEアナログ、ビタミンE塩、カルフォスチンC、チアゾリジンジオン、ルボキシスタウリン(ruboxistaurin)又はそれらの組合せである、請求項111に記載の方法。
- 記憶損失の緩徐化又は逆転のために、記憶損失を有すると確認された被検体において、有効量のPKC活性化因子をタンパク質キナーゼC(PKC)と接触させる工程を含む、記憶及び学習の損失を緩徐化又は逆転する方法。
- 前記有効量のPKC活性化因子とah PKCとの接触が、細胞又はニューロンの成長を刺激する、請求項117に記載の方法。
- 前記有効量のPKC活性化因子とah PKCとの接触が、樹状突起の成長を刺激する、請求項117に記載の方法。
- 前記有効量のPKC活性化因子とah PKCとの接触が、樹状突起棘の形成を刺激する、請求項117に記載の方法。
- 前記有効量のPKC活性化因子とPKCとの接触が、樹状突起棘密度を刺激する、請求項117に記載の方法。
- 細胞又はニューロンの成長を刺激する方法であって、被検体において、有効量のPKC活性化因子をタンパク質キナーゼC(PKC)と接触させ、それによって、細胞又はニューロンの成長を刺激する工程を含む方法。
- 前記被検体が、障害性の学習又は記憶を有すると確認されている、請求項122に記載の方法。
- 前記有効量のPKC活性化因子とPKCとの接触が、樹状突起の成長を刺激する、請求項122に記載の方法。
- 前記有効量のPKC活性化因子とPKCとの接触が、樹状突起棘の形成を刺激する、請求項122に記載の方法。
- 前記有効量のPKC活性化因子とPKCとの接触が、樹状突起棘密度を刺激する、請求項122に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83378506P | 2006-07-28 | 2006-07-28 | |
US60/833,785 | 2006-07-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009522747A Division JP2009544753A (ja) | 2006-07-28 | 2007-01-29 | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015134683A Division JP2015231999A (ja) | 2006-07-28 | 2015-07-03 | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013079254A true JP2013079254A (ja) | 2013-05-02 |
JP6151013B2 JP6151013B2 (ja) | 2017-06-21 |
Family
ID=38080930
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009522747A Withdrawn JP2009544753A (ja) | 2006-07-28 | 2007-01-29 | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 |
JP2012266541A Expired - Fee Related JP6151013B2 (ja) | 2006-07-28 | 2012-12-05 | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 |
JP2015134683A Pending JP2015231999A (ja) | 2006-07-28 | 2015-07-03 | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009522747A Withdrawn JP2009544753A (ja) | 2006-07-28 | 2007-01-29 | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015134683A Pending JP2015231999A (ja) | 2006-07-28 | 2015-07-03 | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080025961A1 (ja) |
EP (3) | EP2073801A1 (ja) |
JP (3) | JP2009544753A (ja) |
KR (1) | KR20090038478A (ja) |
CN (2) | CN101541322A (ja) |
CA (1) | CA2659242C (ja) |
WO (1) | WO2008013573A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6825229B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-11-30 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement |
US20050065205A1 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-24 | Daniel Alkon | Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance |
TW200538181A (en) | 2004-05-18 | 2005-12-01 | Brni Neurosciences Inst | Treatment of depressive disorders |
WO2007016202A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Use of a pkc activator, alone or combined with a pkc inhibitor to enhance long term memory |
US20170319541A9 (en) * | 2006-07-28 | 2017-11-09 | Blanchette Rockefeller Neuroscience Institute | Methods of stimulating cellular growth, synaptic remodeling and consolidation of long-term memory |
US20090036514A1 (en) * | 2007-02-09 | 2009-02-05 | Sun Miao-Kun | Therapeutic effects of Bryostatins, Bryologs, and other related substances on Ischemia/stroke-induced memory impairment and brain injury |
EP3332797A3 (en) * | 2007-02-09 | 2018-08-01 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Therapeutic effects of bryostatins, bryologs and other related substances on head trauma-induced memory impairment and brain injury |
WO2008143880A2 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Therapeutic effects of bryostatins, bryologs, and other related substances on head trauma-induced memory impairment and traumatic brain injury |
JP5773879B2 (ja) | 2008-11-25 | 2015-09-02 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | 神経系の細胞の生存を促進するためのDR6およびp75のアンタゴニストの使用 |
MX2012005464A (es) * | 2009-11-12 | 2012-06-08 | Genentech Inc | Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas. |
CA2804789A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Daniel L. Alkon | Pkc activators and anticoagulant in regimen for treating stroke |
EP2605773A1 (en) * | 2010-08-19 | 2013-06-26 | Blanchette Rockefeller Neurosciences, Institute | Treatment of cognitive disorders associated with abnormal dendritic spines using pkc activators |
US20160025704A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-28 | Daniel L. Alkon | Methods for identifying neuroprotective pkc activators |
US20190125721A1 (en) * | 2016-05-04 | 2019-05-02 | Neurotrope Bioscience, Inc. | Methods and compositions for treatment of rett syndrome |
CN108795934B (zh) * | 2018-05-23 | 2022-06-21 | 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) | 日本血吸虫SjELAV-like 2基因的siRNA及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004275167A (ja) * | 2003-03-17 | 2004-10-07 | Seio Nishimoto | 神経細胞死を抑制するポリペプチドヒューマニンを制御または破壊するタンパク質 |
JP2005531540A (ja) * | 2002-04-30 | 2005-10-20 | トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ | セリンプロテアーゼ阻害剤のスマートプロドラッグ |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4560774A (en) | 1982-11-17 | 1985-12-24 | Arizona State University | Macrocyclic lactones |
US4611066A (en) | 1984-08-10 | 1986-09-09 | Arizona State University | Bryostatins 4 to 8 |
US5891870A (en) | 1986-06-11 | 1999-04-06 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators Q |
US5891906A (en) | 1986-06-11 | 1999-04-06 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Polyacetate-derived phorboids having anti-inflammatory and other uses |
US5955501A (en) | 1986-06-11 | 1999-09-21 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators O |
US5962498A (en) | 1986-06-11 | 1999-10-05 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity |
US6080784A (en) | 1986-06-11 | 2000-06-27 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators N |
US6043270A (en) | 1986-06-11 | 2000-03-28 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators V |
US4833257A (en) | 1986-07-28 | 1989-05-23 | Arizona Board Of Regents | Compositions of matter and methods of using same |
US5072004A (en) | 1990-12-31 | 1991-12-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 |
US5196447A (en) | 1991-08-08 | 1993-03-23 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting On Behalf Of Arizona State University | Neristatin 1 |
US5580748A (en) | 1993-05-03 | 1996-12-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Diagnostic tests for alzheimers disease |
US5976816A (en) | 1993-05-03 | 1999-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Cell tests for alzheimer's disease |
US5393897A (en) | 1993-07-02 | 1995-02-28 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Isolation and structure of spongistatins 5,7,8 and 9 |
JP3647451B2 (ja) | 1993-09-30 | 2005-05-11 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾラクタム誘導体 |
EP0854874B1 (en) | 1994-11-10 | 2003-05-02 | Pfizer Inc. | Macrocyclic lactone compounds and their production process |
WO1997043268A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Georgetown University | 8-hydrocarbyl substituted benzodizocine derivatives, their preparation and their use as protein kinase c (=pkc) modulators |
AU746126B2 (en) | 1997-09-08 | 2002-04-18 | Georgetown University | Substituted 2-pyrrolidinone activators of PKC |
JP2003515601A (ja) | 1999-11-30 | 2003-05-07 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | ブリオスタチンアナログ、合成方法および使用 |
US20030050302A1 (en) * | 2000-08-31 | 2003-03-13 | Neurologic, Inc. | Treatment of conditions associated with amyloid processing using PKC activators |
JP4568464B2 (ja) * | 2001-11-07 | 2010-10-27 | 雪印乳業株式会社 | 記憶障害予防治療剤 |
US20050065205A1 (en) * | 2002-03-07 | 2005-03-24 | Daniel Alkon | Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance |
US6825229B2 (en) * | 2002-03-07 | 2004-11-30 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement |
EP1551387A4 (en) * | 2002-07-02 | 2007-10-10 | Brni Neurosciences Inst | PKC ACTIVATION AS A MEANS TO GAIN THE SAPP-A SECRETION AND IMPROVE THE COGNITION USING BRYOSTATIN-TYPE COMPOUNDS |
KR101111477B1 (ko) | 2002-12-03 | 2012-02-23 | 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 | 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체 |
TW200538181A (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-01 | Brni Neurosciences Inst | Treatment of depressive disorders |
WO2007016202A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Use of a pkc activator, alone or combined with a pkc inhibitor to enhance long term memory |
WO2007044094A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Alzheimer's disease-specific alterations of the erk1/erk2 phosphorylation ratio as alzheimer's disease-specific molecular biomarkers (adsmb) |
JP5987867B2 (ja) | 2014-07-10 | 2016-09-07 | コニカミノルタ株式会社 | シート搬送装置および画像形成システム |
-
2007
- 2007-01-29 CN CNA2007800286577A patent/CN101541322A/zh active Pending
- 2007-01-29 CA CA2659242A patent/CA2659242C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-29 EP EP07749484A patent/EP2073801A1/en not_active Withdrawn
- 2007-01-29 WO PCT/US2007/002454 patent/WO2008013573A1/en active Application Filing
- 2007-01-29 CN CN201310493233.5A patent/CN103961347A/zh active Pending
- 2007-01-29 US US11/698,953 patent/US20080025961A1/en not_active Abandoned
- 2007-01-29 EP EP12002638A patent/EP2478903A1/en not_active Withdrawn
- 2007-01-29 KR KR1020097004146A patent/KR20090038478A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-01-29 EP EP14001452.3A patent/EP2762136A1/en not_active Withdrawn
- 2007-01-29 JP JP2009522747A patent/JP2009544753A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-09-27 US US13/629,548 patent/US20130231384A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-05 JP JP2012266541A patent/JP6151013B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-03 JP JP2015134683A patent/JP2015231999A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005531540A (ja) * | 2002-04-30 | 2005-10-20 | トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ | セリンプロテアーゼ阻害剤のスマートプロドラッグ |
JP2004275167A (ja) * | 2003-03-17 | 2004-10-07 | Seio Nishimoto | 神経細胞死を抑制するポリペプチドヒューマニンを制御または破壊するタンパク質 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6012028830; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, Vol.102, No.34, pp.12065-12070 * |
JPN6012028833; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, Vol.102, No.45, pp.16432-16437 * |
JPN6012028837; Biol. Bull., 2006.06, Vol.210, pp.201-214 * |
JPN6012028839; CNS Drug Reviews, 2006.07.10, Vol.12, No.1, pp.1-8, * |
JPN6012028841; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, Vol.101, No.30, pp.11141-11146 * |
JPN6013042005; Eur. J. Pharmacol., 2005, Vol.512, pp.43-51 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130231384A1 (en) | 2013-09-05 |
EP2762136A1 (en) | 2014-08-06 |
CN101541322A (zh) | 2009-09-23 |
US20080025961A1 (en) | 2008-01-31 |
CA2659242C (en) | 2015-08-11 |
JP2015231999A (ja) | 2015-12-24 |
KR20090038478A (ko) | 2009-04-20 |
JP2009544753A (ja) | 2009-12-17 |
CN103961347A (zh) | 2014-08-06 |
JP6151013B2 (ja) | 2017-06-21 |
EP2478903A1 (en) | 2012-07-25 |
CA2659242A1 (en) | 2008-01-31 |
EP2073801A1 (en) | 2009-07-01 |
WO2008013573A1 (en) | 2008-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6151013B2 (ja) | 細胞成長、シナプスリモデリング及び長期記憶の固定を刺激する方法 | |
JP5323481B2 (ja) | 長期記憶を増強するための、pkc賦活薬の単独またはpkc阻害剤と組み合わせての使用 | |
Qu et al. | Ginsenoside Rb1 prevents MPTP-induced changes in hippocampal memory via regulation of the α-synuclein/PSD-95 pathway | |
JP6466375B2 (ja) | Pkc活性化剤を使用した、異常な樹状突起棘に関連した認知障害の治療 | |
WO2008011538A2 (en) | Methods of using flavonoids to enhance memory | |
Han et al. | The therapeutic role of cannabinoid receptors and its agonists or antagonists in Parkinson's disease | |
US20130331427A1 (en) | Methods of stimulating cellular growth, synaptic, remodeling and consolidation of long-term memory | |
US20150352075A1 (en) | Treatment of Alzheimer's and Cognitive Impairment With Andrographolides | |
JP2017095468A (ja) | 虚血/卒中誘導性の記憶障害および脳障害におけるブリオスタチン、ブリオログ、および他の関連物質の治療効果 | |
US20190209521A1 (en) | Methods of stimulating cellular growth, synaptic remodeling and consolidation of long term memory | |
US20220409573A1 (en) | Hippocampus Regeneration And Memory Recovery | |
CN101277691A (zh) | Pkc活化剂单用或与pkc抑制剂联用来增强长期记忆 | |
Taalab et al. | Novel Molecular Targets of Tauopathy; Therapeutic and Diagnostic Applications | |
Zhang et al. | Ginsenoside Rb1 Prevents MPTP-Induced Changes in Hippocampal Memory via Regulation of the α-Synuclein/PSD-95 Pathway | |
Hamo | MPTP model of Parkinson's disease: Mechanisms of neurodegeneration and potential neuroprotective compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140311 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140611 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140911 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150303 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150703 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150714 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170216 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170524 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6151013 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |