JP2013067645A - 転移性乳癌の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒト転移性乳癌の治療用の医薬品の製造のための、特定のアミノ酸配列を含む抗EpCAM抗体の使用。さらに、上記抗EpCAM抗体を投与する段階を含む、ヒト転移性乳癌の治療方法。当該医薬品は、特定の負荷プログラムにより投与されるのが好ましい。また、特定濃度の塩化ナトリウム溶液を含む溶液において投与されること、静脈内に投与されることが好ましい。
【選択図】なし
Description
全般
以下の実施例は、本発明のさまざまな局面を説明することを意図しており、本発明の範囲を全く限定するものではない。一般に、これらの実施例は、「抗EpCAM」と称する完全ヒトIgG1抗体に関してデザインされた臨床試験プログラム、ならびにこの臨床試験プログラムによる結果を記述している。抗EpCAMの重鎖可変領域の第1、第2および第3の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO. 3、4および5に示されている。抗EpCAMの軽鎖可変領域の第1、第2および第3のCDRのアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO. 6、7および8に示されている。抗EpCAMの重鎖のアミノ酸配列はSEQ ID NO. 1に示されており、抗EpCAMの軽鎖のアミノ酸配列はSEQ ID NO. 2に示されている。以下の実施例の全体を通して、以下の用語および略号が用いられる:
AE 有害事象
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
ANCOVA 共分散分析
AP アルカリホスファターゼ
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AUC 曲線下面積
BRCA 乳癌腫瘍抑制遺伝子
CBA サイトメトリービーズアレイ
CDC 補体依存性細胞傷害性
CHO チャイニーズハムスター卵巣
Cmin 最低薬物濃度
CNS 中枢神経系
CR 完全奏効
CRF 症例報告書
CRP C反応性タンパク質
CT コンピュータ断層撮影法
CTCAE 有害事象共通用語基準
ECOG 米国東部癌臨床試験グループ
ELISA 酵素結合免疫吸着検定
EpCAM 上皮細胞接着分子
FAS 最大解析対象集団
GCP 臨床試験実施基準
GGT γ-グルタミルトランスフェラーゼ
HAHA ヒト抗ヒト抗体
HBsAg B型肝炎表面抗原
HCV C型肝炎ウイルス
HIV ヒト免疫不全ウイルス
ICF 同意説明文書
IEC 独立倫理委員会
INR 国際標準比
IRB 施設内審査委員会
LDH 乳酸デヒドロゲナーゼ
NK ナチュラルキラー
OTR 全体的腫瘍治療効果
PK 薬物動態学
PP プロトコール適合解析対象集団
PR 部分奏効
PT プロトロンビン時間
PTT 部分トロンボプラスチン時間
PVP ポリビニルピロリドン
RBC 赤血球
RECIST 固形腫瘍治療効果評価基準
SAE 重篤有害事象
SAF 安全性解析対象集団
SAP 統計解析計画書
SD 疾患の安定
SGOT 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
SGPT 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
ULN 正常値上限
WBC 白血球
WHO 世界保健機構
実施例1.1:臨床試験の概要
抗EpCAMに関してデザインされた臨床試験は、以下の表(表1)にまとめられている。
抗EpCAMおよびトラスツズマブがADCCを誘導する有効性を、9種の乳癌細胞株を用いて調べた。抗EpCAMは、ADCC特異的な溶解をトラスツズマブと同じレベルで媒介することができた。細胞表面上のEpCAM分子の濃度と抗EpCAMを用いたADCCに対する感受性との間には強い相関がみられた。すべての場合に、最大の特異的溶解が10μg/mL未満の抗EpCAM濃度で達成され、これを患者において目標とする最低トラフ濃度とした。
前臨床実験によれば、10μg/mLの血清トラフレベルは抗EpCAMの抗腫瘍活性にとって有効であると予想される。しかし、より高用量がより有効である可能性は否定できない。このため、30μg/mLの血清トラフレベルを達成するために算出した第2の用量を、この試験で評価することにした。
前臨床データは、転移性乳癌および他の腫瘍を有する患者が、抗EpCAMを介した、EpCAMを発現する腫瘍細胞の除去によって、進行の遅延(疾患の安定)による利益を受ける可能性を示唆している。
主要な目的
・EpCAM陽性の転移性乳癌を有する患者における抗EpCAMの2種類の用量の臨床的有用性を評価すること
・抗EpCAMの2種類の用量に対する他の治療効果パラメーターを評価すること
・抗EpCAMの2種類の用量の安全性および忍容性を評価すること
・抗EpCAMの2種類の用量の薬物動態を明らかにすること
・抗EpCAMの2種類の用量の薬力学を評価すること
・転移性乳癌の患者における抗EpCAMの薬物動態を明らかにすること
・抗EpCAM(NK細胞)の薬力学を評価すること
試験エンドポイント;主要エンドポイント 24週時点の臨床的有用率(SD+PR+CR)
・12週時点の臨床的有用率(SD+PR+CR)
・最良の全体的腫瘍奏効率(OTR)
・奏効期間/無増悪期間
・有害事象の発生率および検査所見の異常
・抗EpCAMの血清中濃度
・末梢ナチュラルキラー(NK)細胞の数
これは、低/中等度、または高度のEpCAM発現を有する患者における、24週間の治療にわたる、抗EpCAMの2種類の治療用量の有効性および安全性を調べる、非盲検多施設(multicenter)無作為化並行群第II相試験である。
組み入れ基準
1.患者は以下のすべての基準に該当する場合にのみ試験参加に関して適格である:
2.スクリーニング時の免疫組織化学検査によって決定された、保管された組織試料におけるEpCAM発現が陽性である組織学的に確認された転移性乳癌
3.少なくとも1つの寸法で測定可能な少なくとも1つの病変(すなわち、転移)(RECISTに従う(実施例1.18参照))
4.期待余命≧12カ月
5.ECOG動作状態が0〜1
6.年齢≧18歳
7.インフォームドコンセント書面を理解して署名する意志があること
患者は以下のいずれかの基準に該当する場合にはこの試験に参加するには適格でない:
1.治験担当者の判定で、組み入れ時点で何らかの他の治療が推奨される/好ましい
2.CNS転移の病歴
3.治験担当者の判定で、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))治療の適応症
4.治療法の開始前4週以内の、免疫療法、放射線療法、化学療法または任意の他の抗癌療法、ただし以下は例外とする:
・1回目の受診前に開始した限局性放射線療法(標的病変が照射領域内部にあってはならず、放射線療法が除外基準6に定義した骨髄抑制をもたらすと予想されるべきではない)
・患者が進行性であった時に行われ、被験治療の前に終了したホルモン療法
5.治療開始前4週以内の治験薬
6.以下のように定義される臓器または骨髄機能の異常:
・ヘモグロビン濃度≦90g/Lまたは9.0g/dL
・白血球<3x109/L(3000/mm3)
・血小板数<100x109/L(100,000/mm3)
・AST(SGOT)またはALT(SGPT)>正常値上限(ULN)の2倍(肝転移が存在するならば>ULNの5倍)
・血清クレアチニン>ULNの1.5倍
・血清リパーゼ>ULNの1.5倍
・血清アミラーゼ>ULNの1.5倍
7.治療開始前5年以内の乳癌以外の悪性腫瘍の病歴、ただし皮膚の基底細胞腫または子宮頸部上皮内癌癌は例外
8.治験担当者による判断で、試験の実施に干渉すると考えられた他の併発症または病状
9.試験開始前4週以内に、全身性コルチコステロイドなどの免疫抑制薬の予期される必要性または常用
10.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染および/またはB型肝炎ウイルス(HbsAg陽性)もしくはC型肝炎ウイルス(抗HCV陽性)の感染が判明
11.妊娠中または授乳中の女性、または妊娠の可能性があり、試験参加期間中およびその後少なくとも3カ月間に有効な形態の避妊を用いる意志のない女性
12.免疫グロブリンまたは被験薬配合物の何らかの他の成分に対する過敏性が判明
調製物
臨床試験に用いるための治験薬である抗EpCAMは、例えば10mg/mLの抗EpCAMを等張リン酸緩衝液中に含み、+2〜+8℃の間で保存される、GMP品質の溶液として供給される。
無作為化は抗EpCAM療法の開始のできるだけ近くで行う。無作為化の時点で適格基準を満たしていなければならない。集中管理下での無作為化手順は、ICRS(対話型コンピュータ応答システム)によって行われる。治験担当者は個別の識別番号およびパスワードを用いて保護されたウェブサイトにログインし、そこで彼女/彼は、治療割り付けに関する即時的な応答を得るために、基本患者データ(患者番号、スクリーニングのデータ、誕生日、EpCAM検査の結果)を与える必要がある。この無作為化手順ではセンター別での治療の割り付けは行わず、EpCAM発現に関する両方の層において高用量および低用量の治療の均衡のとれた分布が確実に得られるようにEpCAM発現別に割り付けを行う。要求された患者数が治療選択肢で達成された時点で、それ以上の患者はこの各々の選択肢に無作為化しなくともよい。
治療スケジュール
各患者は、疾患の進行または治療の制約となる毒性が起こらない限り、24週間の治療にわたって抗EpCAMの合計14回の注入を受ける。注入用の抗EpCAM溶液は、負荷相の間は毎週、維持相の間は隔週で、60分をかけて患者に静脈内投与される。2回目の受診(第1日)の前に、患者はEpCAM発現に関する各層の内部で以下の治療群の1つに無作為化される:
・I群およびIII群(低用量):2mgの抗EpCAM/kg体重を毎週(第1、2および3週)行う負荷相に続いて、2mgの抗EpCAM/kg体重の隔週での11回の維持量
・II群およびIV群(高用量):6mgの抗EpCAM/kg体重を毎週(第1、2および3週)行う負荷相に続いて、6mgの抗EpCAM/kg体重の隔週での11回の維持量
高用量群の患者に関しては、有害事象の重症度および因果関係に応じて、試験投薬を中断もしくは中止するか、または用量を減らしてもよい。
以下のいずれかが起こった場合には治験薬による治療を中止すべきである:
・RECISTによって定義される疾患の進行(実施例1.18参照)
・患者の同意の撤回
・患者または治験担当者が試験プロトコールを遵守せず
・治験担当者の見解で患者の試験へのそれ以上の参加を止めるべきとされる病状の進行
・許可されていない併用薬の投与
・治療法の変更が患者にとって最も利益になるという治験担当者の判断
・グレード3の有害事象の発生であって、以下の場合
○有害事象が治験担当者からみて臨床的に重要なものとして認められる、かつ
○次の投与の前までにグレード2以下に軽快しない、かつ
○試験投薬と少なくとも関連する可能性がある。
・4週間を超える投薬中断を生じるグレード4の有害事象の発生
・治験担当者および/または患者の見解で中断が望ましいか必要とされる何らかの有害事象の発生
すべての併用薬は症例報告書(CRF)に記録すべきである。以下の投薬および治療法は試験期間全体を通して認められない:
・以下のような、治験薬以外のあらゆる抗腫瘍療法:
○ホルモン療法
○生物療法
○化学療法
○放射線療法(例外:1回目の受診前に開始した限局性放射線療法(標的病変が照射領域内部にあってはならず、放射線療法が除外基準6に定義した骨髄抑制をもたらすと予想されるべきではない)
LHRH類似薬で治療された閉経前患者(ホルモン受容体+)は、試験参加の前にLHRH類似薬の下で進行しているならば、試験中もこの治療を継続しうる
・長期的な高用量コルチコステロイド療法および他の免疫抑制療法
・あらゆる他の治験薬
適格性/有効性の判定
インフォームドコンセント:書面によるインフォームドコンセントを、試験に特定的なあらゆる手順の前に入手しなければならない。
・骨シンチグラフィー:骨シンチグラフィーは骨転移の存在を判定するためにスクリーニングおよび最終受診時に行う。骨転移がスクリーニング時に存在する場合、または臨床的に適応となる場合(例えば、疼痛の発生およびアルカリホスファターゼの上昇)には、さらなるスキャンを行う。
・胸部コンピュータ断層(CT)スキャンまたは胸部X線:胸部CTまたは胸部X線は、スクリーニング時に遠隔転移の存在について記録するため、または治療相の間および最終受診時に治療効果を定期的に評価するために行う。
・腹部CTスキャンまたはMRI:腹部CTスキャンまたはMRIは、スクリーニング時に遠隔転移の存在について判定するため、ならびに治療相の間および最終受診時に治療効果を定期的に評価するために行う。
有害事象:治療期間中および最後の抗EpCAM注入から4週後までに起こる有害事象(AE)を記録する。スクリーニング期間の間に、試験手順と関連づけられたAEも報告すべきである。
・注入の前
・2〜6回目の受診時の注入中は15分毎
・2〜6回目の受診時の注入終了後は最長4時間にわたり1時間毎
・臨床化学:アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、γ-グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、アルカリホスファターゼ(AP)、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、総ビリルビン、総タンパク質、クレアチニン、尿素、尿酸、グルコース、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩素、リン酸、アミラーゼ、リパーゼ、アルブミン、C反応性タンパク質(CRP)。
・血液学:赤血球数(RBC)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数(WBC)、白血球分画数および血小板数。
・凝固:プロトロンビン時間(PT、国際標準比[INR])、部分トロンボプラスチン時間(PTT)およびフィブリノーゲン。
ナチュラルキラー細胞:ナチュラルキラー(NK)細胞の数を蛍光活性化セルソーター(FACS)によって測定する。
抗EpCAMの血清トラフレベルおよびピークレベルを2〜6回目の受診時、治療期間中は6〜8週毎および16〜18回目の最後の3回の追跡受診時に測定する。
EpCAM発現を、患者の保管した腫瘍材料を用いてスクリーニング時に評価する。EpCAM発現はセンターの検査室で免疫組織化学によって決定する。
すべての試験受診の計算は、抗EpCAM注入の初回投与日と定義されるベースライン(第1日)を基にする。
すべての適格基準を満たした患者のみに患者番号を割り付ける(実施例1.8-治療割り付け手順を参照)。
治療期間中は、以下の手順および判定を行うべきである:
○生命徴候
○身体診察
○安全性臨床検査評価
○尿分析
○薬物動態学
○NK細胞
○免疫原性
○併用薬
○有害事象および重篤有害事象
○胸部X線/CTスキャン
○腹部CTスキャンまたはMRT
○骨シンチグラフィー(骨病変がスクリーニング時に検出された場合)
○ECG(6回目および15回目の受診時のみ)
安全性追跡受診は治療の終了から2週後および4週後に行う。17回目の受診は最終的な安全性追跡受診である。
試験受診の終了は、最後の追跡受診時、または患者が早期に試験を中止する任意の時点に行われる。
・詳細な身体診察
・生命徴候
・12誘導ECG
・ECOG
・安全性臨床検査評価
・尿分析
・妊娠検査
・胸部X線/CTスキャン
・骨シンチグラフィー
・腹部CTスキャンまたはMRI
・薬物動態学
・免疫原性
・併用薬
・有害事象および重篤有害事象
患者は、疾患の進行、他の癌治療および生存に関して、試験への参加の終了から1年後まで3カ月毎に追跡する。第24週時点で疾患の安定、部分奏効または完全奏効がみられた患者は、疾患の進行および全生存率の評価を行う非盲検試験に参入する機会を得る。
免疫原性、NK細胞数およびPKに関する血清試料は試験場所で-20℃で保存する。
治験担当者は、有害事象(AE)または重篤有害事象(SAE)の定義を満たす事象の発見および文書記録の責任を負う。これには、その重篤性、その重症度、ならびに治験薬および/または併用療法との因果関係の評価が含まれる。
有害事象
治験医薬品の投与の間または後に発見または診断される以下の事象は有害事象である。
・既存の疾病または永続的な障害の悪化
・既存の偶発性事象または病状の頻度または強度の増大
・治験医薬品の投与後に発見または診断される徴候または症状、たとえそれらが試験参加の前に起こったか存在したものであってもよい
・顕著な血液学的および他の臨床検査上の異常、ならびに被験薬/治験薬治療の中止、用量減量または意味のある追加的な併用療法を含む介入を招く、あらゆる事象
重篤な有害事象(経験)または反応とは、以下である、任意の用量でのあらゆる有害な医学的発生または影響のことである:
・死亡をもたらす(1)、
・生命を脅かす(2)、
・入院、または入院患者の入院の延長を必要とする、
・持続的または重大な身体障害または能力障害をもたらす、
・先天異常または出生時欠損である。
統計学的方法および試験変数の決定
この試験の狙いは、抗EpCAMの有効性および安全性を明らかにすることである。このために、2つの選択肢(低用量の抗EpCAMおよび高用量)を有し、各治療選択肢が標準的な一段階の第II相試験と考えられるものとする、無作為化第II相試験を行う。治療が十分な活性を示すことが立証されたか否かの判断を各治療選択肢に関して別々に行う。標本数の見積もりおよび主要な統計解析は、標準的な一段階で一選択肢の第II相デザインに基づく。
最良の支持的ケアに関するバックグラウンドの臨床的有用率は≦5%(p0)と推定する。記述された患者集団(EpCAM発現が陽性)における抗EpCAMの将来の使用は、真の臨床的有用率(π)が≧25%(p1)であるならばかなりの重要性を持つと考えられる。
H0ij(π≦p0ij):pij≦5%(バックグラウンドの臨床的有用性の確率)
H1ij(π≧p1ij):pij≧25%(抗EpCAMに関する関心対象の臨床的有用性の確率)、
ここでpiは、用量レベルiによって治療された低/中等度のEpCAM発現層(j=l)および高度のEpCAM発現層の患者(j=2)で観察された臨床的有用率であり、i=1は低用量レベルを表し、i=2は高用量レベルを示す。
主要変数および副次変数を調査のために解析する。患者に関するすべての該当データ(CRFからのデータ、臨床検査データ)を治療選択肢および受診毎にグループ分けして記述的に解析する。
抗EpCAMを用いる以後の試験のさらなる戦略を決定する目的で、最良の全体的奏効率に関する管理上の解析を、以下のように行う。
・70例の患者が少なくとも1回の注入を受け、9回目の受診/第12週を経過した時点、または試験を早期中止した後に、
・最良の全体的奏効率に関するデータが適度にきれいであるとみなされること。
試験場所での患者の組み入れの前には、独立倫理委員会(IEC)の承認ならびに治験担当者および試験スタッフの経歴といった特定の規制上の文書が入手可能でなければならない。
この試験は、ICH三極ハーモナイズドガイドライン(ICH Harmonized Tripartite Guideline)、臨床試験実施基準ガイドライン、ならびに、第48回世界医師会(48th World Medical Association, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996)によって修正された1964年6月のヘルシンキ宣言を含む該当するすべての法律および規制に従って実施される。
患者のインフォームドコンセントを得るための過程は、該当するすべての規制上の規定に従う。患者を臨床試験に含める前に、彼/彼女の自由意志に基づく表出されたインフォームドコンセントを書面として得なければならない。
以下は前記の試験の全体にわたって用いられるRECIST基準の概要である。
ベースライン時に測定可能な疾患を有する患者のみを、客観的な腫瘍治療効果を主要エンドポイントとするプロトコールに含めるべきである。
CTおよびMRIは、治療効果判定のために選択された標的病変を測定するための、現在利用可能で再現性のある最良の方法である。従来のCTおよびMRIは、10mmまたはそれ未満のスライス幅を刻み目として連続的に行うべきである。らせん状CTは5mmの連続再構築アルゴリズムを用いて行うべきである。これは胸部、腹部および骨盤の腫瘍に対して当てはまる。頭頸部腫瘍および四肢のそれは通常、特定のプロトコールを必要とする。
臓器毎に最大で5個、すべての関与臓器を代表した合計で10個までの病変である、すべての測定可能な病変を、ベースライン時に標的病変として同定し、記録および測定すべきである。
標的病変の評価
* 完全奏効(CR):すべての標的病変の消失
* 部分奏効(PR):ベースラインの合計LDを参照基準として、標的病変のLDの合計値の少なくとも30%の減少
* 疾患の進行(PD):治療開始以来に記録された最小の合計LDを参照基準として、標的病変のLDの合計値の少なくとも20%の増加、または1つもしくは複数の新たな病変の出現
* 疾患の安定(SD):治療開始以来の最小の合計LDを参照基準として、PRを適切とする十分な縮小もなく、PDを適切とする十分な増大もない
* 完全奏効(CR):すべての非標的病変の消失、および腫瘍マーカーレベルの正常化
* 不完全奏効/疾患の安定(SD):1つまたは複数の非標的病変の持続、または/および正常範囲を上回る腫瘍マーカーレベルの維持
* 疾患の進行(PD):1つまたは複数の新たな病変の出現、および/または既存の非標的病変の明白な進行(1)
最良の全体的治療効果は、治療の開始から疾患の進行/再発までに記録された最良の治療効果のことである(PDに関する参照基準は治療開始以来に記録された最小の測定値とする)。一般に、患者の最良の治療効果の割り付けは、測定および確認基準の両方の達成に依存する。
客観的な治療効果の確認の主な目標は、観察される奏功率の過剰評価を避けることである。治療効果の確認が実施可能でない場合には、そのような試験のアウトカムを報告する際に、治療効果が確認されていないことを明らかにすべきである。
全奏効期間は、測定値の基準がCRまたはPR(最初に記録された状態がどちらであっても)に関して満たされた時点から、再発またはPDが客観的に文書記録された時点までとして計測され、PDに関する参照基準は治療開始以来に記録された最小の測定値とする。
SDは治療の開始から疾患の進行に関する基準が満たされるまで計測され、参照基準は治療開始以来に記録された最小の測定値とする。SDの期間の臨床的重要性は、腫瘍のタイプおよびグレードが異なればさまざまである。このため、プロトコールは、SDの決定のために2つの測定間に必要とされる最小の時間間隔を特定することが大いに推奨される。この時間間隔は、そのような状態が試験中の集団にもたらす可能性のある、期待される臨床的有用性を考慮に入れるべきである。
奏功率が主要エンドポイントである治験に関しては、試験の完了時に、すべての治療効果を試験とは無関係な専門家が見直すことが強く推奨される。患者のファイルおよび放射線像を同時に見直すこことが最善のアプローチである。
試験に含められたすべての患者は、たとえプロトコール治療からの大きな逸脱があっても、または彼らが不適格であったとしても、治療に対する効果について判定しなければならない。各患者は以下のカテゴリーの1つに割り付けられる:1)完全奏効、2)部分奏効、3)疾患の安定、4)疾患の進行、5)悪性疾患による早期死亡、6)毒性による早期死亡、7)他の原因による早期死亡、または9)不明(判定不能、不十分なデータ)。
ECOG動作状態の尺度は、Oken, M.M. et al.(1982) Am J Clin Oncol 5:649-655に開示されている。
実施例2.1:試験の概要および序論
実施例1で上述した通りに臨床試験を行った。この試験の結果を以下の実施例2に記す。
無作為化された非盲検多施設並行群第II相試験。この試験は、EpCAM検査結果が陽性の場合の、2種類の用量での24週間の治療にわたる抗EpCAMの有効性および安全性を評価するためにデザインされた。センターでの無作為化処理では、スクリーニング時に実施したEpCAM検査の結果に従って層別化を行った。EpCAM層の1つへの登録後に、患者を低用量治療群または高用量治療群のいずれかに無作為に割り付けた。
これらの結果を導くためのすべてのデータは、GCP規定に従ってモニターしたが、データは完全にきれいではなかった。第12週までのすべての受診を完了し、第6週および12週に必要なすべての腫瘍評価を受けたすべての患者のCRF(n=23)を、大きなプロトコール逸脱を発見すること、および安全性データをきれいなものにすることに重点を置く医学的審査の対象とした。これらの23例の患者に対して、放射線学データをこの解析のために中央部門で審査した。
・安全性解析対象集団(SAF):割り付けられた試験投薬の少なくとも1回の用量を受けたすべての患者。
・最大解析対象集団(FAS):EpCAM陽性(低/中等度または高発現)腫瘍を有し、臨床的な疾患進行以外の理由による早期中断の場合には治療開始後に少なくとも1回の腫瘍評価を受けている、安全性解析対象集団からの患者。
・12週時点の最良の全体的腫瘍奏効(OTR)率(RECISTに従って完全寛解[CR]または部分寛解[PR]がみられる患者)
・12週時点の臨床的有用率(CBR)(RECISTに従って疾患の安定または完全寛解[CR]または部分寛解[PR]がみられる患者)
・24週時点の臨床的有用率(CBR)(RECISTに従って疾患の安定または完全寛解[CR]または部分寛解[PR]がみられる患者)
・無作為化からの時間および治療開始からの代替的な時間としての無増悪期間(TTP)。
EpCAMの高発現例、中等度発現例および低発現例は、Gastl et al.(2000) Lancet 356, 1981-2に従って同定した。
・低用量抗EpCAMによって治療したEpCAM低/中等度発現例(「低用量抗EpCAM/低EpCAM」)
・高用量抗EpCAMによって治療したEpCAM低/中等度発現例(「高用量抗EpCAM/低EpCAM」)
・低用量抗EpCAMによって治療したEpCAM高発現例(「低用量抗EpCAM/高EpCAM」)
・高用量抗EpCAMによって治療したEpCAM高発現例(「高用量抗EpCAM/高EpCAM」)
・低または高用量の抗EpCAMによって治療したEpCAM低/中等度発現例(「低EpCAM」)
・低または高用量の抗EpCAMによって治療したEpCAM高発現例(「高EpCAM」)
・EpCAM低/中等度発現例またはEpCAM高発現例における低用量抗EpCAM(「低用量抗EpCAM」)
・EpCAM低/中等度発現例またはEpCAM高発現例における高用量抗EpCAM(「高用量抗EpCAM」)。
以上に定義した治療効果(CBRまたはOTR)エンドポイントを以下のように解析した:
・各サブグループ(上記参照)および全患者に関するCBR/OTR率。
・以下の比較のためのCBR/OTR率に関するフィッシャーの直接確率検定:
・各サブグループ(上記参照)と他のすべての患者を合わせたものとの比較
・「低用量抗EpCAM/低EpCAM」と「低用量抗EpCAM/高EpCAM」との比較
・「低用量抗EpCAM/低EpCAM」と「高用量抗EpCAM/低EpCAM」との比較
・「高用量抗EpCAM/高EpCAM」と「低用量抗EpCAM/高EpCAM」との比較
・「高用量抗EpCAM/高EpCAM」と「高用量抗EpCAM/低EpCAM」との比較。
・各サブグループおよび全患者に関するTTPの中央値(見積り可能な場合)
・以下の比較のためのTTPに関するログランク検定:
○各サブグループと他のすべての患者を合わせたものとの比較
○「低用量抗EpCAM/低EpCAM」と「低用量抗EpCAM/高EpCAM」との比較
○「低用量抗EpCAM/低EpCAM」と「高用量抗EpCAM/低EpCAM」との比較
○「高用量抗EpCAM/高EpCAM」と「低用量抗EpCAM/高EpCAM」との比較
○「高用量抗EpCAM/高EpCAM」と「高用量抗EpCAM/低EpCAM」との比較
解析したデータセット
解析のための集団は表4に表の形で示されている。
1 管理上のデータの審査に含めた患者の数(%)
2 最大解析対象集団(FAS):EpCAM陽性(低/中等度または高発現)腫瘍を有し、臨床的な疾患進行以外の理由による早期中断の場合には治療開始後に少なくとも1回の腫瘍評価を受けている、安全性解析対象集団からの患者。
試験プロトコールによれば、試験の主要エンドポイントは24週時点の臨床的有用率である。
EpCAM高発現例および低発現例ならびに全体に関するFASにおける「12週時点の最良の全体的腫瘍奏効率(OTR)」、「12週時点の臨床的有用率(CBR)」および「24週時点の臨床的有用率(CBR)」は以下の表5および表6に提示されている。
全体的には、FASの67例の患者のうち16例(24%)が12週時点で疾患安定化(SD)を示した。12週時点の臨床的有用率に関して治療群間に有意差は認められず、低用量群では21.9%、高用量群では25.7%であった。CBRは高EpCAM群の方が低EpCAM群よりも高かったが、この差は統計学的に有意ではなかった。
1 RECISTに従って臨床的有用性を判定しうる患者における臨床的有用性がみられる患者の数
2 フィッシャーの両側直接確率検定
3 低用量群/高用量群におけるN
高用量群では24週時点で低用量群(6.3%)よりも高い臨床的有用率(14.3%)が認められた。高用量群では、CBRは低および高EpCAMサブグループについて同一(14.3%)であった。低用量群では、CBRは高およびEpCAM低発現例について同程度であった(5.3%対7.7%)。
1 RECISTに従って臨床的有用性を判定しうる患者における臨床的有用性がみられる患者の数
2 フィッシャーの両側直接確率検定
3 低用量群/高用量群におけるN
臨床的な疾患無増悪期間は、最初の抗EpCAM注入の日(または感度解析においては:無作為化の日)と、臨床的な疾患進行の日、すなわち、RECISTに従った疾患の進行の最初の発生日との間の期間として定義した。臨床な疾患進行が観察されない場合には、各々の時間幅を試験終了日によって修正した。試験終了日に関するデータが得られない場合には、行った最後の受診の日を代わりに用いた。
試験プロトコールに基づき、
‐最良の全体的奏効率(OTR)
‐臨床的有用率(CBR);および
‐無増悪期間(TTP)
に関して、高用量抗EpCAM群と低用量抗EpCAM群を、全体的な集団ならびに低および高EpCAMサブグループにおいて比較する解析を行った。
得られたデータにより、少なくとも7例の患者では長期的な疾患安定化(>第24週)が示されており、何例かの患者は未だに継続中である。
実施例3.1:試験の概要および序論
臨床試験を実施例1に上述した通りに行った。この試験の結果を以下の実施例3に記す。
無作為化された非盲検多施設並行群第II相試験。この試験は、EpCAM検査結果が陽性の場合の、2種類の用量での24週間の治療にわたる抗EpCAMの有効性および安全性を評価するためにデザインされた。センターでの無作為化処理では、スクリーニング時に実施したEpCAM検査の結果に従って層別化を行った。EpCAM層の1つへの登録後に、患者を低用量治療群または高用量治療群のいずれかに無作為に割り付けた。
これらの結果を導くためのすべてのデータは、GCP規定に従ってモニターされ、きれいにされており、最終解析を行う前にデータベースをロックした。
・安全性解析対象集団(SAF):割り付けられた試験投薬の少なくとも1回の用量を受けたすべての患者。
・最大解析対象集団(FAS):EpCAM陽性(低/中等度または高発現)腫瘍を有し、臨床的な疾患進行以外の理由による早期中断の場合には治療開始後に少なくとも1回の腫瘍評価を受けている、安全性解析対象集団からの患者。
・24週時点の臨床的有用率(CBR)(RECISTに従って疾患の安定[SD]または完全寛解[CR]または部分寛解[PR]がみられる患者)
・12週時点の最良の全体的腫瘍奏効(OTR)率(RECISTに従って完全寛解[CR]または部分寛解[PR]がみられる患者)
・12週時点の臨床的有用率(CBR)(RECISTに従って疾患の安定[SD]または完全寛解[CR]または部分寛解[PR]がみられる患者)
・無作為化からの時間および治療開始からの代替的な時間としての無増悪期間(TTP)。
EpCAMの高発現および中等度/低発現例は、Gastl et al.(2000) Lancet 356, 1981-2に従って同定した。
・低用量抗EpCAMによって治療したEpCAM低/中等度発現例(「低用量抗EpCAM/低EpCAM」)
・高用量抗EpCAMによって治療したEpCAM低/中等度発現例(「高用量抗EpCAM/低EpCAM」)
・低用量抗EpCAMによって治療したEpCAM高発現例(「低用量抗EpCAM/高EpCAM」)
・高用量抗EpCAMによって治療したEpCAM高発現例(「高用量抗EpCAM/高EpCAM」)
・低または高用量の抗EpCAMによって治療したEpCAM低/中等度発現例(「低EpCAM」)
・低または高用量の抗EpCAMによって治療したEpCAM高発現例(「高EpCAM」)
・EpCAM低/中等度発現例またはEpCAM高発現例における低用量抗EpCAM(「低用量抗EpCAM」)
・EpCAM低/中等度発現例またはEpCAM高発現例における高用量抗EpCAM(「高用量抗EpCAM」)。
以上に定義した治療効果(CBRまたはOTR)エンドポイントを以下のように解析した:
・各サブグループ(上記参照)および全患者に関するCBR/OTR率。
・各サブグループおよび全患者に関するTTPの中央値(見積り可能な場合)
・以下の比較のためのTTPに関するログランク検定:
○各サブグループと他のすべての患者を合わせたものとの比較
○「低用量抗EpCAM/低/中等度のEpCAM」と「低用量抗EpCAM/高EpCAM」との比較
○「低用量抗EpCAM/低/中等度EpCAM」と「高用量抗EpCAM/低/中等度EpCAM」との比較
○「高用量抗EpCAM/高EpCAM」と「低用量抗EpCAM/高EpCAM」との比較
○「高用量抗EpCAM/高EpCAM」と「高用量抗EpCAM/低/中等度EpCAM」との比較
○「低用量抗EpCAM/低/中等度EpCAM」と「高用量抗EpCAM/高EpCAM」との比較
○「低用量抗EpCAM」と「高用量抗EpCAM」との比較
○「高EpCAM」と「低/中等度EpCAM」との比較
解析したデータセット
解析のための集団は表9に表の形で示されている。
試験プロトコールによれば、試験の主要エンドポイントは24週時点の臨床的有用率である。
EpCAM高発現例および低発現例ならびに全体に関するFASにおける「12週時点の最良の全体的腫瘍奏効率(OTR)」、「12週時点の臨床的有用率(CBR)」および「24週時点の臨床的有用率(CBR)」は以下の表10および表11に提示されている。
高用量群では24週時点で、有意ではないものの、低用量群(4.5%)よりも臨床的有用率(CBR)が高い傾向(7.9%)が認められた。同様に、EpCAM高発現例に関するCBRは、低/中等度のEpCAM発現例よりもCBR率が高い傾向を示した(7.3%対3.7%)。PRまたはCRが発見されなかったため、CBRは疾患の安定がみられた患者のみを基にしている。
1 患者の数(%)
2 「最終的な」判定による
3 未だに試験が継続中で、それぞれの治療効果判定が中央部門/IRABの判定で「判定不能」と分類されている患者
全体的には、FASの109例の患者のうち17例(16%)が12週時点で疾患安定化(SD)を示した。高用量群では12週時点で、有意ではないものの、低用量群(14.5%)よりも臨床的有用率(CBR)が高い傾向(16.7%)が認められた。同様に、EpCAM高発現例に関するCBRは、低/中等度のEpCAM発現例よりもCBR率が高い傾向を示した(18.9%対8.6%)。
1 患者の数(%)
2 「最終的な」判定による
3 未だに試験が継続中で、それぞれの治療効果判定が中央部門/IRABの判定で「判定不能」と分類されている患者
臨床的な疾患無増悪期間は、最初の抗EpCAM注入の日(または感度解析においては無作為化の日)と、臨床的な疾患進行の日、すなわち、RECISTに従った疾患の進行の最初の発生日との間の期間として定義した。臨床な疾患進行が観察されない場合には、各々の時間幅を試験終了日によって修正した。試験終了日に関するデータが得られない場合には、行った最後の受診の日を代わりに用いた。
試験プロトコールに基づき、
‐最良の全体的奏効率(OTR)
‐臨床的有用率(CBR);および
‐無増悪期間(TTP)
に関して、高用量抗EpCAM群と低用量抗EpCAM群を、全体的な集団ならびに低および高EpCAMサブグループにおいて比較する解析を行った。
得られたデータにより、中央部門での放射線学的な審査により、少なくとも6例の患者では長期的な疾患安定化(>第24週)が示されている。
Claims (20)
- ヒト転移性乳癌の治療用の医薬品の製造のための、SEQ ID NO. 3、4、5、6、7、および/または8を含む抗EpCAM抗体の使用。
- 抗EpCAM抗体がSEQ ID NO. 1および/または2を含む、請求項1記載の使用。
- 治療が転移性乳癌の長期的安定化を含む、請求項1または2記載の使用。
- 転移性乳癌が腫瘍-リンパ節転移-遠隔転移(「TNM」)体系に従ってステージIVとして分類される、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- 医薬品が、2mg/kg体重の少なくとも1回の負荷量と、それに続く複数回の維持量として投与され、各維持量が2mg/kg体重である、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
- 医薬品が、6mg/kg体重の少なくとも1回の負荷量と、それに続く複数回の維持量として投与され、各維持量が6mg/kg体重である、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- その/それぞれの負荷量が毎週投与され、各維持量が隔週投与される、請求項5または6記載の使用。
- 負荷量が1回ずつ、治療の第1、2、および3週のそれぞれの最初に投与され、それに続いて11回の維持量が投与され、維持量は1回ずつ、治療の第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、および24週のそれぞれの最初に投与される、請求項7記載の使用。
- 抗体が0.9%塩化ナトリウム溶液を含む溶液において投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
- 抗体が静脈内に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
- ヒト転移性乳癌を治療する方法であって、SEQ ID NO. 3、4、5、6、7、および/または8を含む抗EpCAM抗体をヒトに投与する段階を含む方法。
- 抗EpCAM抗体がSEQ ID NO. 1および/または2を含む、請求項11記載の方法。
- 治療が転移性乳癌の長期的安定化を含む、請求項11または12記載の方法。
- 転移性乳癌が腫瘍-リンパ節転移-遠隔転移(「TNM」)体系に従ってステージIVとして分類される、請求項11〜13のいずれか一項記載の方法。
- 抗EpCAM抗体が、2mg/kg体重の少なくとも1回の負荷量と、それに続く複数回の維持量として投与され、各維持量が2mg/kg体重である、請求項11〜14のいずれか一項記載の方法。
- 抗EpCAM抗体が、6mg/kg体重の少なくとも1回の負荷量と、それに続く複数回の維持量として投与され、各維持量が6mg/kg体重である、請求項11〜14のいずれか一項記載の方法。
- その/それぞれの負荷量が毎週投与され、各維持量が隔週投与される、請求項15または16記載の方法。
- 負荷量が1回ずつ、治療の第1、2、および3週のそれぞれの最初に投与され、それに続いて11回の維持量が投与され、維持量は1回ずつ、治療の第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、および24週のそれぞれの最初に投与される、請求項17記載の方法。
- 抗体が0.9%塩化ナトリウム溶液を含む溶液において投与される、請求項11〜18のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が静脈内に投与される、請求項11〜19のいずれか一項記載の使用。
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