JP2013059550A - 生体吸収性複合中空粒子及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】疎水性溶媒中に生体吸収性高分子を5重量%以上の濃度で溶解させた疎水性溶液、無機粒子、及び親水性溶液を含む混合液に対して、ホモジナイザーを用いて3.8m/s以上の速度で撹拌してピッカリングエマルジョンを形成させた後に、当該ピッカリングエマルジョンから疎水性溶媒を除去することにより、生体吸収性高分子からなる中空粒子の表面のみに無機粒子が吸着した生体吸収性複合中空粒子が製造できる。
【選択図】なし
Description
項1. 生体吸収性高分子からなる中空粒子の表面に無機粒子が吸着した生体吸収性複合中空粒子の製造方法であって、
疎水性溶媒中に生体吸収性高分子を5重量%以上の濃度で溶解させた疎水性溶液、無機粒子、及び親水性溶液を含む混合液に対して、ホモジナイザーを用いて3.8m/s以上の速度で撹拌してピッカリングエマルジョンを形成させる第1工程、及び
前記第1工程で形成されたピッカリングエマルジョンから疎水性溶媒を除去して、生体吸収性複合中空粒子を回収する第2工程
を含む、生体吸収性複合中空粒子の製造方法。
項2. 前記第1工程における撹拌が、4.5〜8m/sの撹拌速度で行われる、項1に記載の製造方法。
項3. 前記生体吸収性高分子が、乳酸−グリコール酸共重合体、及び/又はポリ乳酸である、項1又は2に記載の製造方法。
項4. 前記無機粒子が、ハイドロキシアパタイトである、項1〜3の何れかに記載の製造方法。
項5. 生体吸収性高分子からなる中空粒子の表面に無機粒子が吸着されていることを特徴とする、生体吸収性複合中空粒子。
項6. 項1〜4の何れかに記載の製造方法で得られる、生体吸収性複合中空粒子。
本発明の生体吸収性複合中空粒子は、生体吸収性高分子からなる中空粒子の表面に無機粒子が吸着した構造の粒子であることを特徴とする。以下、本発明の生体吸収性複合中空粒子について詳述する。なお、以下、用語「生体吸収性複合中空粒子」を単に「複合中空粒子」と略記する。
本発明は、更に、生体吸収性高分子からなる中空粒子の表面に無機粒子が吸着した複合中空粒子の製造方法を提供する。本発明の製造方法は、以下に説明する第1工程及び第2工程を含有するものである。
第1工程では、疎水性溶媒中に生体吸収性高分子を5重量%以上の濃度で溶解させた疎水性溶液、無機粒子、及び親水性溶液を含む混合液に対して、ホモジナイザーを用いて3.8m/s以上の速度で撹拌してピッカリングエマルジョンを形成させる。
本第2工程では、前記第1工程で形成されたピッカリングエマルジョンから疎水性溶媒を除去して、複合中空粒子を回収する。
1.低結晶性ハイドロキシアパタイト粒子の調製
球状形態の低結晶性ハイドロキシアパタイト粒子を以下に示す湿式法で調製した。なお、Ca(NO3)24H2O及び(NH4)2HPO4は、ナカライテスク株式会社製のものを用い、25%アンモニア水は和光純薬工業株式会社製のものを用い、純水としてMilli−Q waterを使用した。
先ず、25%アンモニア水でpHを12に調整したCa(NO3)2水溶液(42mN、80mL)を、冷却管及び半月状撹拌翼を接続した1Lフラスコに注ぎいれ、室温に保った。このフラスコに、アンモニア水でpHを12に調整したNH4)2HPO4水溶液(100mN、200mL)を室温にて添加し、10時間反応させた。次に、得られた反応物を遠心分離により分離洗浄することにより、低結晶性ハイドロキシアパタイト粒子を得た。
上記で得られた低結晶性ハイドロキシアパタイト粒子を、次に示す方法によって焼成することで高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子を作製した。
まず、融着防止剤として、0.5gのポリアクリル酸(ALDRICH社製、重量平均分子量15,000g/mol)を含むpH7.0の水溶液(以下、水溶液A)100mlに、0.5gの低結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子を分散させることで、同粒子表面にポリアクリル酸を吸着させた。次に、上記で調製した分散液に、水酸化カルシウム〔Ca(OH)2〕飽和水溶液500mlを添加することで、同粒子表面にポリアクリル酸カルシウムを析出させた。結果として生じる沈殿物を回収し、減圧下80℃にて乾燥させることで、混合粒子を取得した。
上記混合粒子をルツボに入れ、焼結温度800℃にて一時間焼結を行なった。この際、ポリアクリル酸カルシウムは熱分解し、酸化カルシウム〔CaO〕となった。
次に、上記で調製した水溶液A500mlに得られた焼結体を懸濁し、遠心分離により分離洗浄し、さらに蒸留水に懸濁し、同様に遠心分離により分離洗浄を行なうことによって、融着防止剤および硝酸アンモニウムを除去し、高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子を回収した。
得られた高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子を走査型電子顕微鏡にて観察して粒子径を測定した結果、同粒子径は48nmであった。なお、走査型電子顕微鏡は、日本電子株式会社製、モデル名JSM-6301Fを用いて、倍率90,000倍で観察を行った。
乳酸−グリコール酸共重合体からなる中空粒子の表面にハイドロキシアパタイト粒子が吸着した複合中空粒子を以下の方法に従って調製した。なお、乳酸−グリコール酸共重合体は、乳酸とグリコール酸のモル比70:30、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製を用い、純水としてMilli−Q waterを使用した。
上記で得られた高結晶性ハイドロキシアパタイト粒子0.15gを純水50gに分散させ、1分間超音波処理を行った。これに、乳酸−グリコール酸共重合体0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gを添加して、ホモジナイザー(ローター径6.1mm、Dispergierantried T10 basic;IKA社製)で撹拌速度14,500rpm(周速度4.63m/s)で1分間撹拌することにより、ピッカリングエマルジョンを形成させた。次に、得られたピッカリングエマルジョンに対して、ポットミル回転高架台(ANZ−51S;日陶科学株式会社製)にて20rpmの速度で室温で24時間回転させながら、ジクロロメタンを除去して、複合中空粒子の分散液を得た。
次いで、複合中空粒子の分散液を遠心分離(300rpm、2分間)した後、上澄みを除去して沈殿物(複合中空粒子)を回収した。回収した沈殿物にエタノールに添加して、30秒間の超音波処理を行った後に、遠心分離(300rpm、2分間)により、沈殿物(複合中空粒子)を回収した(エタノール洗浄)。得られ沈殿物に対して、再度4回繰り返し行った後に乾燥することにより、複合中空粒子を得た(収率13.8%)。
乳酸−グリコール酸共重合体0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gの代わりに、ポリ乳酸(ポリL−乳酸、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製)0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gを用いる以外は、上記実施例1と同様の条件で、複合中空粒子を調製した(収率17.1%)。得られた複合中空粒子を走査型電子顕微鏡にて観察して粒度分布を測定したところ、75μm以上300μm未満の粒子の割合が約39%、300μm以上1000μm未満の粒子の割合が約61%であった。
乳酸−グリコール酸共重合体0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gの代わりに、ポリ乳酸(ポリL−乳酸、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製)0.25gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液4.75gを用いる以外は、上記実施例1と同様の条件で、複合中空粒子を調製した(収率3.63%)。得られた複合中空粒子を走査型電子顕微鏡にて観察して粒度分布を測定したところ、75μm以上300μm未満の粒子の割合が約100%であった。
乳酸−グリコール酸共重合体0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gの代わりに、ポリ乳酸(ポリL−乳酸、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製)0.25gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液4.75gを用い、ピッカリングエマルジョンを形成させるためのホモジナイザーの撹拌速度を20,500rpm(周速度6.54m/s)に変更する以外は、上記実施例1と同様の条件で、複合中空粒子を調製した(収率7.52%)。得られた複合中空粒子を走査型電子顕微鏡にて観察して粒度分布を測定したところ、75μm以上300μm未満の粒子の割合が約9%、300μm以上1000μm未満の粒子の割合が約91%であった。
乳酸−グリコール酸共重合体0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gの代わりに、ポリ乳酸(ポリL−乳酸、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製)0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gを用い、ハイドロキシアパタイト粒子の使用量を0.3gに変更し、且つピッカリングエマルジョンを形成させるためのホモジナイザーの撹拌速度を20,500rpm(周速度6.54m/s)に変更する以外は、上記実施例1と同様の条件で、複合中空粒子を調製した(収率7.29%)。得られた複合中空粒子を走査型電子顕微鏡にて観察して粒度分布を測定したところ、75μm以上300μm未満の粒子の割合が約12%、300μm以上1000μm未満の粒子の割合が約88%であった。
乳酸−グリコール酸共重合体0.5gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gの代わりに、ポリ乳酸(ポリL−乳酸、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製)0.05gをジクロロメタン4.5gに溶解させたジクロロメタン溶液5gを用いる以外は、上記実施例1と同様の条件で、複合粒子を調製した。
実施例1及び2で得られた複合中空粒子を、光学顕微鏡(ECLIPSE TE−V;ニコン株式会社製)、デジタルカメラ(Caplio GX100;株式会社リコー製)及び走査電子顕微鏡(JSM−6301F;日本電子株式会社製)を用いて観察した。
なお、走査電子顕微鏡の観察に使用した複合中空粒子のサンプルは、以下の手順に従って作製した。先ず、実施例1及び2で得られた複合中空粒子を1質量%となるようにエタノールに分散させて、エタノール分散体を得た。次いで、ステンレス製の試料台にカーボンテープを用いて固定したカバーガラス上に上記エタノール分散体を滴下し、60℃にて乾燥した後に、スパッタコーターを用いて金をコーティングすることにより作製した。
以下に示す方法で、実施例1で得られた複合中空粒子の構造を評価した。先ず、実施例1で得られた複合中空粒子を10mMの硝酸水溶液に添加して、1分間超音波処理を行うことにより、複合中空粒子に含まれるハイドロキシアパタイトを除去した(硝酸処理)。次いで、純水で洗浄して、硝酸処理後の複合中空粒子を回収した。その後、試験例2において走査電子顕微鏡の観察に使用したサンプルと同じ前処理を行って、観察用のサンプルを作成し、これを走査電子顕微鏡(JSM−6301F;日本電子株式会社製)を用いて観察した。
以下に示す方法で、実施例1で得られた複合中空粒子についてフーリエ変換赤外分光光度計を用いて分析した。実施例1で得られた複合中空粒子0.002gと、粉末状になるまで細かく砕いた臭化カリウム0.2gを十分に混ぜた後、FT−IR(Spectrum One;株式会社パーキンエルマージャパン製)にて分析を行った。また、比較のために、実施例1で調製したヒドロキシアパタイト粒子、及び乳酸−グリコール酸共重合体(乳酸とグリコール酸のモル比70:30、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製)についても、同様に分析を行った。
以下に示す方法で、実施例1で得られた複合中空粒子について示差熱-熱重量同時測定(TG−DTA)を行った。実施例1で得られた複合中空粒子をTG−DTA装置(TG−DTA6300;エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社製)を用いて、窒素雰囲気下、昇温速度10℃/分で30℃から500℃まで加熱し、重量減少を測定した。それぞれの重量減量から、実施例1で得られた複合中空粒子に含まれるヒドロキシアパタイト量と乳酸−グリコール酸共重合体量を算出した。また、比較のために、実施例1で調製したヒドロキシアパタイト粒子、乳酸−グリコール酸共重合体(乳酸とグリコール酸のモル比70:30、重量平均分子量15万、グンゼ株式会社製)、及び比較例1で得られた複合非中空粒子についても、同様に分析を行った。
実施例1と比較例1で得られた複合中空粒子は、粒子径がほぼ同じであり、且つヒドロキシアパタイトの被覆率が共に略100%であることを踏まえると、本試験例4の結果は、実施例1で得られた複合中空粒子が、三層構造になっていることを示す試験例2の結果を裏付けているといえる。。
Claims (6)
- 生体吸収性高分子からなる中空粒子の表面に無機粒子が吸着した生体吸収性複合中空粒子の製造方法であって、
疎水性溶媒中に生体吸収性高分子を5重量%以上の濃度で溶解させた疎水性溶液、無機粒子、及び親水性溶液を含む混合液に対して、ホモジナイザーを用いて3.8m/s以上の速度で撹拌してピッカリングエマルジョンを形成させる第1工程、及び
前記第1工程で形成されたピッカリングエマルジョンから疎水性溶媒を除去して、生体吸収性複合中空粒子を回収する第2工程
を含む、生体吸収性複合中空粒子の製造方法。 - 前記第1工程における撹拌が、4.5〜8m/sの撹拌速度で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記生体吸収性高分子が、乳酸−グリコール酸共重合体、及び/又はポリ乳酸である、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記無機粒子が、ハイドロキシアパタイトである、請求項1〜3の何れかに記載の製造方法。
- 生体吸収性高分子からなる中空粒子の表面に無機粒子が吸着されていることを特徴とする、生体吸収性複合中空粒子。
- 請求項1〜4の何れかに記載の製造方法で得られる、生体吸収性複合中空粒子。
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