JP2013059351A - 操作された抗il−23r抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の一実施形態では、交差遮断アッセイで、ヒトIL−23Rと本発明の結合性化合物の結合を遮断することができる抗体に関し、別の実施形態では、IL−23R媒介性の活性を遮断することができる結合性化合物に関するものであり、そのような活性は、IL−23の結合またはTH17細胞の増殖もしくは生存の媒介を含むが、これらに限定されない。また、本発明は、ヒト被験体において免疫応答を抑制する方法であって、IL−23シグナル伝達を遮断するのに有効な量で、IL−23Rに特異的な抗体(またはその抗原結合性断片)をその必要のある被験体に投与する工程を含む方法を包含する。
【選択図】なし
Description
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
配列番号26〜40および52からなる群から選択される1つまたは複数のCDR配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目2)
配列番号11〜25からなる群から選択される1つまたは複数のCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目3)
項目1に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号11〜25からなる群から選択される1つまたは複数のCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含むヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目4)
配列番号26〜40および52からなる群から選択される2つ以上のCDR配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目1に記載の結合性化合物。
(項目5)
配列番号11〜25からなる群から選択される2つ以上のCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目2に記載の結合性化合物。
(項目6)
項目4に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号11〜25からなる群から選択される2つ以上のCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、項目3に記載の結合性化合物。
(項目7)
配列番号26〜40および52からなる群から選択される3つのCDR配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目4に記載の結合性化合物。
(項目8)
配列番号11〜25からなる群から選択される3つのCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目5に記載の結合性化合物。
(項目9)
項目7に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号11〜25からなる群から選択される3つのCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、項目6に記載の結合性化合物。
(項目10)
配列番号26〜30および52からなる群からの少なくとも1つのCDRL1、
配列番号31〜35からなる群からの少なくとも1つのCDRL2、および
配列番号36〜40からなる群からの少なくとも1つのCDRL3
を含む軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目11)
配列番号11〜15からなる群からの少なくとも1つのCDRH1、
配列番号16〜20からなる群からの少なくとも1つのCDRH2、および
配列番号21〜25からなる群からの少なくとも1つのCDRH3
を含む重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目12)
項目10に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号11〜15からなる群からの少なくとも1つのCDRH1、
配列番号16〜20からなる群からの少なくとも1つのCDRH2、および
配列番号21〜25からなる群からの少なくとも1つのCDRH3を含む
重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目13)
CDRL1、CDRL2、およびCDRL3を含む軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物であって、
CDRL1は、配列番号29または52の配列またはその改変体を含み、
CDRL2は、配列番号34の配列またはその改変体を含み、および
CDRL3は、配列番号39の配列またはその改変体を含み、
各改変体は、5つまでの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む結合性化合物。
(項目14)
前記軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片は、配列番号48、49および53からなる群から選択される配列を含む、項目13に記載の結合性化合物。
(項目15)
CDRH1、CDRH2、およびCDRH3を含む重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物であって、
CDRH1は、配列番号14の配列またはその改変体を含み、
CDRH2は、配列番号19の配列またはその改変体を含み、および
CDRH3は、配列番号24の配列またはその改変体を含み、
各改変体は、5つまでの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む結合性化合物。
(項目16)
前記重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片は、配列番号45、46および47からなる群から選択される配列を含む、項目15に記載の結合性化合物。
(項目17)
項目13に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
CDRH1、CDRH2、およびCDRH3を含む重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含み、
CDRH1は、配列番号14の配列またはその改変体を含み、
CDRH2は、配列番号19の配列またはその改変体を含み、
CDRH3は、配列番号24の配列またはその改変体を含み、
各改変体は、5つまでの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目18)
項目14に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号45、46および47からなる群から選択される配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目19)
配列番号48、49および53からなる群から選択される配列またはその改変体を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号45、46および47からなる群から選択される配列またはその改変体を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物であって、
各改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む結合性化合物。
(項目20)
配列番号48、49および53からなる群から選択される配列から本質的になる抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および配列番号45、46および47からなる群から選択される配列から本質的になる抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目21)
配列番号48、49および53からなる群から選択される配列に対して少なくとも90%の相同性を有する軽鎖可変ドメインおよび
配列番号45、46および47からなる群から選択される配列に対して少なくとも90%の相同性を有する重鎖可変ドメイン
を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目22)
交差遮断アッセイで、項目18に記載の結合性化合物とヒトIL−23Rの結合を遮断することができる抗体。
(項目23)
項目17に記載の結合性化合物の軽鎖可変ドメインまたは重鎖可変ドメインの少なくとも1つをコードする単離核酸。
(項目24)
制御配列に作動可能に連結された項目23に記載の核酸を含む発現ベクターであって、宿主細胞に該ベクターをトランスフェクトした際、該制御配列が、該宿主細胞によって認識される発現ベクター。
(項目25)
項目24に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目26)
ポリペプチドを産生するための方法であって、
前記核酸配列が発現される条件下で培地中で項目25に記載の宿主細胞を培養し、それによって、前記軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含むポリペプチドを産生する工程ならびに
該宿主細胞または培地から該ポリペプチドを回収する工程
を含む方法。
(項目27)
a)前記抗体軽鎖可変ドメイン中のヒト生殖細胞系列軽鎖フレームワーク配列および
b)前記抗体重鎖可変ドメイン中のヒト生殖細胞系列重鎖フレームワーク配列
をさらに含む、項目17に記載の結合性化合物。
(項目28)
γ1ヒト重鎖定常領域またはその改変体を含む重鎖定常領域をさらに含み、該定常領域改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、項目17に記載の結合性化合物。
(項目29)
γ4ヒト重鎖定常領域またはその改変体を含む重鎖定常領域をさらに含み、該定常領域改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、項目17に記載の結合性化合物。
(項目30)
Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、項目17に記載の結合性化合物。
(項目31)
ヒト被験体で免疫応答を抑制する方法であって、IL−23Rの生物学的活性を遮断するのに有効な量で、項目17に記載の抗体またはその抗原結合性断片をその必要のある被験体に投与する工程を含む方法。
(項目32)
前記生物学的活性は炎症性応答である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記被験体は、関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患からなる群から選択される障害を有する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記生物学的活性は自己免疫応答である、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記被験体は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および糖尿病からなる群から選択される障害を有する、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記被験体は癌を有し、前記生物学的活性はTh17応答である、項目31に記載の方法。
(項目37)
免疫抑制剤または抗炎症剤を投与する工程をさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目38)
薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて項目17に記載の結合性化合物を含む医薬組成物。
(項目39)
免疫抑制剤または抗炎症剤をさらに含む、項目38に記載の医薬組成物。
(項目40)
交差遮断アッセイで、アクセッション番号PTA−7800の下でATCCに寄託された抗体へのヒトIL−23Rの結合を遮断することができる抗体。
(項目41)
交差遮断アッセイで、アクセッション番号PTA−7801の下でATCCに寄託された抗体へのヒトIL−23Rの結合を遮断することができる抗体。
(項目42)
配列番号53の配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号47の配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
(項目43)
配列番号54の配列を含む抗体軽鎖またはその抗原結合性断片および
配列番号50の配列を含む抗体重鎖またはその抗原結合性断片
を含む、項目42に記載の結合性化合物。
(項目44)
配列番号58の配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号57の配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23Rに結合する結合性化合物。
I.定義
「増殖活性」は、たとえば、正常な細胞分裂ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞の形質転換、転移、および新脈管形成を促進するまたはそれに必要であるまたはそれに特異的に関連する活性を包含する。
頁。
94/25591号;米国特許第6,005,079号を参照されたい)。一実施形態では、本発明は、単一ドメイン抗体が形成されるような改変を有する2個のVHドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。
ように、用語「フレームワーク」または「FR」残基は、CDR残基として本明細書に定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。残基の上記番号付けは、Kabat番号体系に関するものであり、添付の配列表の配列番号付けと詳細には必ずしも対応しない。CDRおよびフレームワーク領域の両方の配列改変体は、企図され、「XbbZ」として表わされてもよく、位置「bb」のアミノ酸「X」は、アミノ酸「Z」と交換され、XおよびZは、3文字(tiple)または単一文字のアミノ酸コードであり、位置番号「bb」は、典型的には、配列表に開示される特定の配列の番号付けに関して定義される。
)A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice、InterpharmPress、Boca Raton、FL;Dent(2001年)GoodLaboratory and Good Clinical Practice、UrchPubl.、London、UKを参照されたい。
特許出願公開第2004/0219150号の表10Bの遺伝子またはポリペプチド(たとえばマイトジェン応答Pタンパク質、ケモカインリガンド2、インターロイキン−17(IL−17)、RAR関連転写因子、および/またはサイトカインシグナル伝達抑制因子3)を発現するT細胞を意味し、IL−23アゴニストによる処置を用いる発現は、IL−12アゴニストを用いる処置よりも大きく、ここで「よりも大きい」は、以下のように定義される。IL−23アゴニストを用いる発現は、通常、IL−12処置を用いるよりも、少なくとも5倍大きい、典型的には少なくとも10倍大きい、より典型的には少なくとも15倍大きい、最も典型的には少なくとも20倍大きい、好ましくは少なくとも25倍大きい、および最も好ましくは少なくとも30倍大きい。発現は、たとえば、実質的に純粋なIL−17産生細胞の集団の処置で測定することができる。Th17応答は、Th17細胞の活性および/または増殖が、Th1応答の抑制と典型的には共役して増強される免疫応答である。
明細書に使用されるように、PCRは、核酸の特定片を増幅するまたは生成するためのプライマーとして知られている核酸および核酸ポリメラーゼの使用を含む、核酸試験サンプルを増幅するための核酸ポリメラーゼ反応法の一例とみなすが、唯一の例とはみなさない。
:145〜158頁;HoodおよびCheresh(2002年)NatureRev. Cancer 2:91〜100頁;Timmeら(2003年)Curr.Drug Targets 4:251〜261頁;RobbinsおよびItzkowitz(2002年)Med.Clin. North Am. 86:1467〜1495頁;GradyおよびMarkowitz(2002年)Annu.Rev. Genomics Hum.Genet. 3:101〜128頁;Bauerら(2001年)Glia 36:235〜243頁;StanimirovicおよびSatoh(2000年)BrainPathol.10:113〜126頁を参照されたい)。
II.総論
本発明は、炎症性障害、自己免疫障害、および増殖障害を処置するための操作された抗IL−23R抗体およびその使用を提供する。
634頁;Nielsenら(2003年)Scand. J. Gastroenterol. 38:180〜185頁;Fujinoら(2003年)Gut52:65〜70頁を参照されたい。
参照されたい)。IL−23シグナルを伝達するために必要とされる細胞受容体複合体は、サイトカインのIL−6/IL−12ファミリーのトール(tall)シグナル伝達受容体サブユニットの2つのメンバー、IL−23特異的IL−23R(たとえばParhamら、前掲を参照されたい)およびIL−12と共有されるIL−12Rβ1サブユニットからなる。ヒトIL−23Rのアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号AAM44229(配列番号41)に見つけられ、mRNAの配列は、GenBankアクセッション番号NM_144701に見つけられる。ヒトIL−23R遺伝子は、NCBI遺伝子ID番号149233に記載されている。マウス(mus musculus)IL−23Rのアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号AAM44230に見つけられ、配列番号42に提供される。ヒトおよびマウスの両方のIL−23R配列のアミノ酸残基1〜23は、IL−23Rの成熟形態に存在しないシグナル配列を表わす。ヒトおよびマウス(mus musculus)のIL−12Rβ1のアミノ酸配列は、それぞれ、GenBankアクセッション番号NP_005526およびQ60837に見つけられ、配列番号43および44に提供される。アミノ酸残基1〜24および1〜19は、ヒトおよびマウスのIL−12Rβ1のシグナル配列をそれぞれ表わす。
III.IL−23R特異抗体の生成
モノクローナル抗体を生成するための任意の適切な方法が使用されてもよい。たとえば、IL−23Rまたはその断片を用いてレシピエントは免疫されてもよい。免疫の任意の適切な方法を使用することができる。そのような方法は、アジュバント、他の免疫刺激剤、繰り返しの追加免疫、および1つまたは複数の免疫経路の使用を含むことができる。IL−23Rの任意の適切な供給源は、本明細書に開示される組成物および方法の、非ヒト抗体の生成のための免疫原として使用することができる。そのような形態は、当技術分野で知られている組換え手段、合成手段、化学的手段、または酵素分解手段を通して生成される全タンパク質、ペプチド(複数可)、ならびにエピトープを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、免疫原は、IL−23Rの細胞外部分を含む。IL−23Rのドメイン構造は、米国特許第6,756,481号に論じられ、この中で細胞外ドメインは、本出願の配列番号41の残基24〜351に対応する、ヒトIL−23Rの成熟形態のアミノ酸1〜328を含むことが予測される。国際公開第2004/052157号もまた参照されたい。細胞外ドメインは、免疫原性ポリペプチド構築物の設計などの提唱される目的に依存して別々に定義されてもよい。
。したがって、モノクローナル抗体は、当業者によく知られている種々の技術によって得られてもよい。典型的には、所望の抗原を用いて免疫された動物からの脾臓細胞は、骨髄腫細胞との融合によって通例、不死化される。KohlerおよびMilstein(1976年)Eur.J.Immunol. 6:511〜519頁を参照されたい。不死化の代替方法は、エプスタイン
バーウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルスを用いる形質転換または当技術分野で知られている他の方法を含む。たとえばDoyleら(1994年版および定期的な増刊)CELLANDTISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES、John Wiley and Sons、New York、NYを
参照されたい。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生のためにスクリーニングされ、そのような細胞によって産生されたモノクローナル抗体の収量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含む多様な技術によって増強されてもよい。あるいは、たとえば、Huseら(1989年)Science246:1275〜1281頁によって概要を述べられる一般的なプロトコルに従って、ヒトB細胞からのDNAライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片をコードするDNA配列を単離してもよい。
およびQueenら(1989年)Proc.Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029〜10033
頁を参照されたい;またはトランスジェニックマウス中で作製されてもよく、Mendezら(1997年)NatureGenetics 15:146〜156頁を参照されたい。AbgenixおよびMedarexの技術もまた参照されたい。
IV.IL−23R特異抗体のヒト化
任意の適切な非ヒト抗体は、超可変領域のための供給源として使用することができる。非ヒト抗体の供給源は、マウス(たとえばMus musculus)、ラット(たとえばRattus norvegicus)、ウサギ目(ウサギを含む)、ウシ、および霊長類を含むが、これらに限定されない。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域残基が、所望の特異性、親和性、および能力(capacity)を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種(ドナー抗体)からの超可変領域残基と交換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基と交換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体中に見つけられない残基を含んでいてもよい。これらの改変は、所望の生物学的活性の抗体性能をさらに改善するために成される。より詳細については、Jonesら(1986年)Nature321:522〜525頁;Reichmannら(1988年)Nature 332:323〜329頁;およびPresta(1992年)Curr.Op.Struct. Biol. 2:593〜596頁を参照されたい。
抗体の結合を弱め得るかまたは完全に抑止し得る。Presta(2005年)J.Allergy Clin. Immunol. 116:731および734頁。一実施形態では、アスパラギンは、グルタミン(Q)に変更される。小さなアミノ酸が、アスパラギンまたはグルタミンに近接して生じる場合、より大きな率で生じる脱アミド化の可能性を低下させるために、アスパラギン(N)残基またはグルタミン(Q)残基に近接するアミノ酸を変化させることもまた望ましいかもしれない。BischoffおよびKolbe(1994年)J.Chromatog.662:261頁。加
えて、げっ歯類CDR中のメチオニン残基は、抗原結合親和性を低下させ得るおよび最終的な抗体調製物中の分子の不均質性の一因ともなり得る、メチオニンの硫黄が酸化する可能性を低下させるために変更されてもよい。同上文献。一実施形態では、メチオニンは、アラニン(A)に変更される。そのような置換を有する抗体は、置換が、許容できないレベルまでIL−23R結合親和性を減少させていないことを確認するためにその後スクリーニングされる。
6851〜6855頁を参照されたい。
V.ヒト化抗IL−23R抗体の生物学的活性
ヒト化抗IL−23R抗体で望ましいとして本明細書で同定される特徴を有する抗体は、インビトロでの阻害性生物学的活性または適切な結合親和性についてスクリーニングすることができる。アンタゴニスト抗体は、実施例5、6、および7に提供される生物学的アッセイを使用してアゴニスト抗体から区別されてもよい。アゴニスト活性を呈する抗体は、IL−23の活性を遮断しないが、その代り、実施例5のBa/F3アッセイでの細胞増殖の増加および/または実施例6の脾細胞アッセイでのIL−17産生の増加などの、IL−23によって典型的には引き起こされる応答を刺激する。アゴニスト抗体は、いくつかの治療的適応で使用を見い出し得るが、本明細書に開示される抗IL−23R抗体は、他に示されない限り、アンタゴニスト抗体であることが意図される。
VI.医薬組成物
IL−23R抗体を含む医薬組成物または無菌組成物を調製するために、サイトカイン類似体もしくはムテイン、それに対する抗体、またはその核酸は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合される。たとえばRemington'sPharmaceutical Sciences and U.S.Pharmacopeia: NationalFormulary、Mack PublishingCompany、Easton、PA(1984年)を参照されたい。
を参照されたい。
VII.抗体産生
一実施形態では、本発明の抗体の組換え産生のために、2つの鎖をコードする核酸は、単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために1つまたは複数の複製可能なベクターの中に挿入される。モノクローナル抗体をコードするDNAは、容易に単離され、従来の手順を使用して配列決定される(たとえば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)。多くのベクターは入手可能である。ベクター成分は、一般に、1つまたは複数の次のものを含むが、これらに限定されない:シグナル配列、複製開始点、1つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列。一実施形態では、本発明のヒト化抗IL−23R抗体の軽鎖および重鎖の両方は、同じベクター、たとえばプラスミドまたはアデノウイルスベクターから発現される。
中で発現される。一実施形態では、CHO細胞から分泌された抗体は、回収され、プロテインAクロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水的相互作用クロマトグラフィー、およびヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグラフ法によって精製される。一実施形態では、結果として生じる抗体は、濃縮され、20mM酢酸ナトリウム、pH5.5中に保存される。
素要求株である。次いで、形質転換された半数体酵母細胞は、交配してまたは融合して、重鎖および軽鎖の両方を産生することができる二倍体酵母細胞を生じ得る。二倍体系統は、次いで、完全に構築された生物学的活性抗体を分泌することができる。2つの鎖の相対的な発現レベルは、たとえば、異なるコピー数を有するベクターを使用すること、異なる強度の転写プロモーターを使用すること、または一方もしくは両方の鎖をコードする遺伝子の転写を駆動する誘発性のプロモーターからの発現を誘発することによって最適化することができる。
VIII.使用
本発明は、たとえば中枢神経系、末梢神経系、および胃腸管の炎症性障害および炎症性状態ならびに自己免疫障害および増殖障害の処置ならびに診断のための、抗IL−23R抗体およびその断片を使用するための方法を提供する。
938〜952頁;Millerら(2003年)New Engl. J. Med. 348:15〜23頁;Changら(2002年)NewEngl. J.Med. 346:165〜173頁;BruckおよびStadelmann
(2003年)Neurol. Sci. 24 増刊5:S265〜S267頁を参照されたい。
、前掲;HorwitzおよびFisher、前掲を参照されたい。
189頁;Dong(2006年)Nat. Rev. Immunol.6(4):329〜333頁を参照されたい。種々の実施形態では、本発明のIL−23R結合性化合物は、抗−IL−17A抗体などの1つまたは複数の他のアンタゴニストの投与の前に、それと同時に、またはその投与の後に投与される。一実施形態では、IL−17A結合性化合物は、有害な免疫応答(たとえばMS、クローン病)の急性初期の処置で、単独でまたは本発明のIL−23Rアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用される。後者の場合では、IL−17A結合性化合物は、徐々に減少させてもよく、IL−23Rのアンタゴニストを単独で用いる処置は、有害な応答の抑制を維持するために継続される。あるいは、IL−23p19、IL−1β、IL−6、および/またはTGF−βに対するアンタゴニストは、本発明のIL−23R結合性化合物の前にまたはその後に同時に投与されてもよい。CuaおよびKastelein(2006年)Nat.Immunol.7:557〜559頁;TatoおよびO'Shea(2006年)Nature 441:166〜168頁;IwakuraおよびIshigame(2006年)J.Clin.Invest. 116:1218〜1222頁を参照されたい。
一般的な方法
分子生物学における標準的な方法を記載する。Maniatisら、(1982年)MolecularCloning、A Laboratory Manual、ColdSpring Harbor Laboratory Press、Cold SpringHarbor、NY;Sambrook and Russell(2001年)MolecularCloning、第3版、Cold SpringHarborLaboratory Press、Cold Spring Harbor、NY;Wu(1993年)RecombinantDNA、第217巻、AcademicPress、San Diego、CA。標準的な方法はAusbelら、(2001年)Current Protocols inMolecular Biology、第1〜4巻、JohnWiley and Sons、Inc.New York、NY中にも載っており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびDNA変異誘発(第1巻)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(第2巻)、複合糖質およびタンパク質発現(第3巻)、およびバイオインフォマティクス(第4巻)を記載している。
7頁;Sigma-Aldrich、Co.(2001年)Productsfor Life Science Research、St.Louis、MO;45〜89頁;AmershamPharmacia Biotech(2001年)BioDirectory、Piscataway、N.J.384〜391頁を参照。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生、精製、および断片化を記載する。Coliganら、(2001年)CurrentProtocolsin Immunology、第1巻、John Wiley and Sons、Inc.、New York;Harlow and Lane(1999年)UsingAntibodies、ColdSpring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY; Harlowand Lane、上記。リガンド/受容体相互作用を特徴付けするための標準的な技法が利用可能である。たとえば、Coliganら、(2001年)CurrentProtocolsin Immunology、第4巻、John Wiley Inc.、New Yorkを参照。
86年)HumanThymus:Histopathology and Pathology、Springer Verlag、New York、NY;Hiattら、(2000年)ColorAtlasof Histology、Lippincott、Williams、and Wilkins、Phila、PA;Louisら、(2002年)BasicHistology:Textand Atlas、McGraw-Hill、New York、NYを参照。
抗ヒトIL−23R抗体の作製およびヒト化
抗ヒトIL−23R抗体は、C末端ヒスチジンタグと共にまたはIg(ヒトIgG1 Fc)融合タンパク質として、ヒトIL−23Rの細胞外ドメイン(配列番号41の残基24〜353)を用いてラットまたはマウスを免疫することによって生成される。次いで、モノクローナル抗体は、標準的な方法によって調製される。
100〜116頁にリストされる。最も密接にマッチしているヒト生殖細胞系列配列のフレームワーク配列は、ヒト化VHドメインを構築するために使用される。
and M.-P.Lefranc(1998年)「The Human Immunoglobulin KappaVariable(IGKV)Genes andJoining(IGKJ)Segments」、Experimental and ClinicalImmunogenetics 15:171〜183頁およびM.-P.Lefranc(2001年)「Nomenclatureof the HumanImmunoglobulin Kappa(IGK)Genes」、Experimental and ClinicalImmunogenetics 18:161〜174頁中に記載された4つの確立したヒトVL亜群の各々由来の代表的な1つからなる。4つの亜群は、Kabatら(1991年、第5版)「SequencesofProteins of Immunological Interest」、米国保健社会福祉省、NIH Pub.91−3242、103〜130頁中に記載された4つの亜群にも対応する。最も密接にマッチしているヒト生殖細胞系列配列のフレームワーク配列は、ヒト化VLドメインを構築するために使用される。
参照されたい。(他に示されない限り、本特許出願の配列番号付けは、配列表の番号付けに関するものであり、Kabatの系などの他の番号付け体系に関するものではないことに注意されたい。)
ラット抗体クローン8B10のヒト化形態は、亜群III(生殖細胞系列配列DP−46)からのヒト重鎖配列を使用して類似の方法で構築される。結果として生じるヒト化重鎖可変ドメイン(hu8B10)の配列は、配列番号57に提供される。hu8B10重鎖可変ドメインの改変体は、結合親和性を改善するためにまたは他の場合には、結果として生じる抗体の特性を改善するために作り出されてもよい。たとえば、配列番号57の位置30のアスパラギン残基(CDRH1中)は、結合親和性を改善するためにトレオニン(N30T)に変更されてもよい。フレームワーク残基、残基A24、E46、W47、N76、N79、L81、またはR100などもまた変化されてもよい。例示的なフレームワーク変化はE46DおよびW47Lを含む。
KinExA技術を使用した抗ヒトIL−23R抗体に関する平衡解離定数(Kd)の決定
抗ヒトIL−23R抗体に関する平衡解離定数(Kd)を、KinEx3000機器を使用して決定する。Sapidyne Instrument Inc.、Boise Idaho、USA.KinExAは、抗体、抗原および抗体−抗原複合体の混合物中で複合体を形成していない抗体の濃度の測定に基づいた結合平衡除外(kinetic exclusion)アッセイ法の原理を使用する。遊離抗体の濃度は、非常に短い時間の間、固相固定化抗原に混合物を曝すことによって測定する。実際、溶液相の抗原−抗体混合物をフローセル中に流し抗原コート粒子(antigen−coated particle)を通して捕捉することによってこれを実施する。この機器によって作製したデータは、カスタムソフトウェアを使用して分析する。平衡定数は、以下の仮定に基づく数学的理論を使用して計算する:
1.結合は、平衡に関する可逆的結合の等式に従う:
kon[Ab][Ag]=koff[AbAg]
2.抗体と抗原は1:1で結合し、かつ全抗体は抗原−抗体複合体および遊離抗体に等しい。
断片)を用いてコートする。EZ−link TFP PEO−biotin(Pierce、カタログ番号21219)を使用して、製造業者の推奨(Pierce会報0874)に従って、ビオチン化IL−23Rを作製する。
BIAcore(登録商標) Label−Free Interaction Analysis System Technologyを使用する、ヒト化抗ヒトIL−23R抗体の平衡解離定数(Kd)の決定
BIAcore(登録商標) label−free interaction analysis systemによる決定は、米国特許出願公開第2007/0048315号の実施例4に記載されるように本質的に行った。手短かに言えば、リガンド(抗IL−23R mAb)は、標準的なアミンカップリング法を使用して、BIAcore(登録商標) label−free interaction analysis system CM5センサーチップ上に固定する。様々な相互作用についての反応速度定数(kinetic constant)は、BIAevaluationソフトウェア3.1を使用して決定する。Kdは、計算した解離速度定数および結合速度定数を使用して決定する。
抗IL−23R抗体の中和を評価するための増殖バイオアッセイ
IL−23/IL−23Rを生物学的に中和するモノクローナル抗体の能力を、組換えIL−23受容体を発現する細胞を使用する短期の増殖バイオアッセイの適用によって評価する。トランスフェクタントBa/F3−2.2lo細胞は、ヒトIL−23に応答して増殖し、応答は、中和抗IL−23R抗体によって阻害することができる。アッセイに選ばれるIL−23の濃度は、用量応答曲線の直線領域内、ほぼ平坦域、およびEC50超となるように選択される。増殖、またはその欠如は、アラマーブルー(alamar blue)、代謝活性の検出に基づく増殖指標色素を使用する、比色分析手段によって測定する。IL−23/IL−23Rを中和する抗体の能力は、そのIC50値、またはIL−23増殖の半最大阻害を誘導する抗体の濃度によって評価する。
カタログ番号DAL1100)を16.5μL/ウェルで添加し、5〜12時間、発色させる。次いで、吸光度は、570nmおよび600nmで読み取り(VERSAmax
Microplate Reader、Molecular Probes、Eugene、Oregon、USA)、OD570−600を得る。各サンプルについて2回実行する。吸光度は、GraphPad Prism(登録商標)3.0ソフトウェア(Graphpad Software Inc.、San Diego、California、USA)を使用してサイトカイン濃度または抗体濃度に対してプロットし、IC50値は、S字状(sigmoidal)用量応答曲線の非線形回帰(カーブフィット)を使用して決定する。
IL−17産生に基づくIL−23に関するマウス脾細胞アッセイ
本発明の抗IL−23R抗体の生物学的活性を、本質的にAggarwalら、(2003年)J.Biol.Chem.278:1910頁およびStumhoferら、(2006年)NatureImmunol.7
:937頁中に記載されたように、マウス脾細胞アッセイを使用して評価してもよい。このマウス脾細胞アッセイは、マウス脾細胞によるIL−17産生のレベルとしてサンプル中のIL−23の活性を測定する。次いで抗IL−23R抗体の阻害活性を、所与のサンプル中のIL−23/IL−23Rの活性を50%低下させるのに必要な抗体の濃度(IC50)を決定することによって評価する。このアッセイによって測定したようにIC50は平衡解離結合定数(Kd)以上である、すなわち、KdはIC50以下であり得る。通常通り、より低いIC50およびKd値はより高い活性および親和性を反映する。
抗IL−23R抗体Hum20D7の特徴付け
ヒト化抗IL−23R抗体は、重鎖配列hu20D7−cおよび軽鎖配列hu20D7−II−bを使用して生成し、これらの配列は、配列番号50および54にそれぞれ提供される。結果として生じる抗体は、本実施例でhum20D7と呼ばれる。同じポリペプチド配列をコードする他のDNA配列が使用されてもよいが、抗体は、それぞれ配列番号55(hu20D7−c)および56(hu20D7−II−b)に提供されるような重鎖および軽鎖をコードするDNA配列を有するベクターを使用して哺乳類細胞から調製する。
:5699頁中に記載されたように、KIT225STAT−3リン酸化アッセイを使用してさらに評価する。ヒトKIT225細胞、白血病性のT細胞系列は、様々な濃度の抗IL−23R抗体hum20D7の存在下、または抗体の不在下で、138pMのヒトIL−23で刺激する。IL−23活性はSTAT3リン酸化のレベルを検出することによって測定する。hum20D7は、KIT225アッセイにおいて34pMのIC50を示す。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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