JP2013046625A - 心血管疾患のための予知および診断マーカーとしての分泌性ホスホリパーゼa2(spla2) - Google Patents
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Abstract
【解決手段】上記患者のsPLA2活性を測定すること、上記活性を所定値と比較すること、を含み、上記所定値と比較して上記患者のより高いsPLA2活性は、死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した危険度を示す。
【選択図】なし
Description
− 上記患者のsPLA2活性を測定すること、
− 上記活性を所定値と比較すること
を含み、上記所定値と比較して上記患者のより高いsPLA2活性は、死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した危険度を示す、方法に関する。
− 無症候性虚血がある、または虚血がない無症候性冠動脈疾患、
− 安定または労作狭心症などの、心筋壊死を伴わない慢性虚血性障害、
− 不安定狭心症などの、心筋壊死のない急性虚血障害、
− ST上昇心筋梗塞または非ST上昇心筋梗塞などの、心筋壊死を伴う虚血障害。
− 無症候性虚血のある、または虚血のない無症候性冠動脈疾患、
− 安定または労作狭心症などの、心筋壊死を伴わない慢性虚血障害、
− 不安定狭心症などの、心筋壊死を伴わない急性虚血障害、
− ST上昇心筋梗塞または非ST上昇心筋梗塞などの、心筋壊死を伴う虚血障害。
− 上記患者のsPLA2活性を測定すること、
− 前記活性を所定値と比較すること、
を含む方法に関し、上記所定値と比較して上記患者のより高いsPLA2活性は、心および/または血管疾患を示唆する。
− sPLA2アッセイ用緩衝剤、
− 1−ピレンデカノイルなどの、sPLA2により加水分解されやすく、その加水分解生成物が直接的または間接的に定量可能である化合物、
− 対照sPLA2試料であって、その活性が死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した可能性を測定するための所定値に対応している試料、
を含む、死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した危険度の測定を目的とするキットに関する。
− sPLA2アッセイ用緩衝剤、
− 1−ピレンデカノイルなどの、sPLA2により加水分解されやすく、その加水分解生成物が直接的または間接的に定量可能である化合物、
− 対照sPLA2試料であって、その活性が心および/または血管疾患を診断するための所定値に対応している試料、
を含む、心および/または血管疾患の診断を目的とするキットに関する。
− 第一の工程で、同じ種の実質的に健康な動物と比較してより高いsPLA2活性を構成的に示し、スクリーニングするべき薬剤が投与されている、試験動物のsPLA2活性をインビトロで測定し、
− 第2の工程で、測定された活性を、スクリーニングするべき上記薬剤投与前の上記試験動物のsPLA2活性と比較し、
− 第3の工程で、測定された活性が、スクリーニングするべき上記薬剤投与前の試験動物のsPLA2活性より低い場合は、そのスクリーニングに付した薬剤を選択する、
ことを特徴とする方法に関する。
実施例1
方法
研究対象集団
GRACE方法論の全詳細は、公表されている(Steg et al. (2004) Circulation 109:494-9)。このサブ研究(2000年9月28日〜2002年10月24日)に参加する患者を、フランスの3つのセンターおよびスコットランドの1つのセンターで募集した。本研究に参加するための基準は、年齢が18歳以上であること、前もってACS(急性冠動脈症候群)であると診断されていること、および次の基準:ACSと一致する動的なECGの変化、血清中の心臓壊死の生化学的マーカーの経時的増加、および/または冠動脈疾患の証拠記録、の少なくとも1つであった。除外する基準は、血清中の心臓壊死の生化学的マーカーの持続的上昇を伴う足元の心筋梗塞、Killip分類IV、外傷、手術、明らかな併発病態、6か月未満の平均余命、癌の診断、HIV陽性、夜間の発作性血尿、溶血尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症、抗リン脂質症候群、全身性エリテマトーデス、およびクローン病、であった。退院6か月後に、電話、病院訪問、あるいは掛かりつけの医者への電話で患者を追跡調査した。
血液試料を、登録時(入院後最初の平日の朝)にヘパリンチューブに収集し、直ちに4℃で10分間3,000rpmで遠心分離した。得られた血漿を小分けして冷凍し、ドライアイスにのせてXavier Bichat-Claude Bernard病院(Paris, France)へ輸送し、そこでそれらを分析まで−70℃で保持した。
血漿sPLA2活性と臨床パラメーターの間の潜在的関連性を、一変量解析で、カテゴリー変数についてはStudentのt検定またはANOVAを用いて、そして年齢についてはPearsonの相関を用いて、検定した。p≦0.05である一変量予測因子は、多変量逐次線形回帰解析に含めた。
研究対象集団は、ACSの458人の患者からなり、38.5%がSTEMI、52.5%がNSTEMI、および49%が不安定狭心症であった。入院後の経過観察の中央値は6.5ヶ月(第25百分位数:6か月、第75百分位数:7.5ヶ月)であった。臨床症状の発症から血液採取までの平均時間(±SD)は、30.05±21.3時間であった。この時間間隔は、sPLA2の血漿レベルと関連していなかった(P=0.45)。血漿sPLA2活性は、≦0.1〜16.9nmol/min/mlの範囲であり、平均は2.63±1.69nmol/min/mlであった。死亡またはMIの1年間の累積発生率:9.63%(S.E.:0.02)。
一変量解析においては、より高いsPLA2活性に関連した臨床変数は、スコットランドでの患者募集(フランスでの募集に対して)、男性、年齢、糖尿病罹患歴、高血圧症、ならびにSTEMIの臨床症状またはKillip分類>1の臨床症状、であった。最初の24時間以内の未分画ヘパリンによる治療も、より高いsPLA2活性に関連していた。狭心症、心筋梗塞、冠動脈造影法、または冠動脈血管形成術の病歴、高脂血症の病歴、またはLMW(低分子量)ヘパリンによる治療歴が、より低いsPLA2レベルに関連していた。多変量解析においては、募集センター、年齢、入院時のSTEMIの診断、Killip分類で>1を示すこと、および未分画ヘパリンによる治療が、高いsPLA2活性の有意な予測因子であった(表1)。高脂血症の病歴はより低いsPLA2活性に有意に関連していた(表1)。
平均ベースラインsPLA2活性は、6ヶ月の経過観察で、死亡したかまたは、新規もしくは再発性のMIがあった患者において、6ヶ月の経過観察で生きていてMIがなかった患者の活性よりも、高かった(3.31±1.22対2.57±1.72、それぞれP=0.02)。臨床転帰とCRPまたはIL−18レベルとの間のどちらにも関連性は見られなかった。
炎症性および血栓性のプロセスが、急性冠動脈症候群(ACS)および急死をもたらすアテロームプラーク合併症の主な決定要因である。ヒトにおけるプラーク炎症とプラーク破裂との間の重要な関連性を示す病理学的研究、ならびにプラークの発生および組成の両方における免疫−炎症反応の決定的な役割を示す実験データに加えて、最近の十年間に、全身性炎症マーカーの役割、およびそれのアテローム性動脈硬化症の重症な臨床的合併症との関係に関する研究への関心の増大が見られた。CRP、IL−6、IL−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)、血管細胞接着分子(VCAM)−1、および、より最近のミエロペルオキシダーゼを含む、いくつかの循環している炎症性マーカーが、ACSの患者において上昇し、経過観察での有害な臨床転帰に関連していることが示された。本研究で、本発明者らはCRPまたはIL−18と対照的に、血漿sPLA2活性が、ACSの患者の、死亡および新規もしくは再発性MIの主な独立予測因子であることを示した。
Liuzzoらによる画期的な研究(Liuzzo et al. (1994) N Engl J Med.; 331:417-24)以来、多数の研究が、ACSの患者におけるCRPの予後値に取り組んだ。高いCRPレベルが、TIMI IIa(Morrow et al. (1998) J Am Coll Cardiol; 31:1460-5)、CAPTURE(Heeschen et al.(2000) J Am Coll Cardiol; 35:1535-42)、FRISC(Lindahl et al.(2000) N Engl J Med.; 343:1139-47)およびGUSTO−IV(James et al. (2003) Circulation.; 108:275-81)を含む、不安定狭心症またはNSTEMIの患者の、いくつかのランダム化試験の経過観察において、増大した危険度に関連していた。早期侵襲性血管再生術を処置したACS患者中のCRPレベルもまた、有害転帰を予測する(Mueller et al. (2002) Circulation.; 105:1412-5)。しかし、ランダム化臨床試験以外で募集したSTEMIの患者またはACSの患者における独立のCRPの予測値については、議論の余地がある(Zairis et al. (2002) Am Heart J.; 144:782-9; Bennermo et al. (2003) J Intern Med.; 254:244-50; Benamer et al. (1998) Am J Cardiol; 82:845-50)。GRACEからの本観察サブ研究では、ACS(ほとんどSTEMIおよびNSTEMI)のために入院した数時間後に測定されたCRPは、有害転帰に関連しておらず、毎日の医療では、ACSのために入院した患者におけるCRPの単独の初期の測定は、臨床変数に有意な予測情報を加えないかもしれないことを示唆していた。
本発明者らおよび他者による、内因性IL−18の強力なアテローム発生促進の役割を示す以前の実験データに基づいて(Mallat et al. (2001) Circ Res.; 89:E41-5; Whitman et al. (2002) Circ Res.; 90: E34-8)、血漿IL−18レベルを、冠動脈疾患の病歴のある患者および健康な中年の男性で測定すると、それが冠動脈イベントの独立の予測因子であることが判明した(Blankenberg et al. (2002) Circulation; 106:24-30; Blankenberg et al. (2003) Circulation.; 108:2453-9)。本研究において、ACS患者の入院時に測定したIL−18レベルと経過観察での有害転帰との間には、関連性は見出されなかった。これらの結果を総合すると、IL−18測定の予後値は、サンプリング時の疾患の活動性により変化することが示唆された。これは、試験していない交絡変数、種々の臨床設定におけるIL−18の差異のある役割を含む複数の因子、またはIL−18結合タンパク質、即ちIL−18の内在的な阻害因子、の産生の差に関係している可能性があろう。これらの考察を、ACSの患者におけるIL−18の予後を評価する将来の研究において考慮に入れるべきである。
この最新の研究で、最も重要でかつ最も新規な発見は、虚血症状の発症後2日の間に、平均30時間で、得られたsPLA2活性の単独の測定が、ACSの患者の強力な予後情報を提供することを実証したことである。sPLA2活性と死亡および心筋梗塞の危険度との間の関連性は、入院時の心筋梗塞の病歴の存在または不存在ならびに心不全の臨床症状の存在または不存在を含む、ACS患者における主要な有害転帰の他の既知の予測因子とは独立であった(Steg et al. (2004) Circulation.; 109:494-9)。興味深いことに、このsPLA2活性の強力な予測値の発見は、研究対象集団が、臨床症状、病態生理、ならびに各型の急性冠動脈症候群および現在の日常処置と一致して高い病院内血管再生実施率に関連した危険度、に関して不均一であったにもかかわらず得られたのである。これは、sPLA2の活性化が、急性冠動脈症候群後の、死亡および心筋梗塞の危険性がある患者間の、重大でかつ共通の機序であることを示唆している。
(2000) Am J Cardiol.; 86:718-22)。この以前の研究は、限られた数の均質の患者に的をしぼり、壊死の生化学的マーカーの増大を有さない不安定狭心症のわずか52人の患者しか含んでいなかった。更に、sPLA2活性の直接測定は行なわれなかった。
急性冠動脈症候群における、他の以前に試験された炎症性マーカーと比較したsPLA2活性評価の重要性は、数桁異なる。
c Biol.; 17:2257-63)が、細胞応答の伝播においてある役割を果たすことを示唆している。非常に重要なのは、sPLA2が、完全な細胞からのリン脂質には事実上不活性であることであり、またいくつかの研究が、リン脂質の横断的な分布が乱されている膜のみが、酵素と相互作用することができる都合の良い表面を提供することを示唆している(Fourcade et al (1998) Adv Enzyme Regul; 38:99-107)。
実施例1で概説した方法論に従い、極めて類似した研究標本について研究を行なった。得られた結果は、実施例1の結論と同じであった。
標本特性を表4に示し、sPLA2活性に関連する臨床変数を表5に示す。多変量解析では、高いsPLA2活性の有意な予測因子は、募集センター、年齢、入院時のSTEMIの診断、Killip分類>1の所見、および未分画ヘパリンによる治療であった(表5)。高脂血症の病歴が、低いsPLA2活性に有意に関連していた(表5)。血漿sPLA2活性は、CRPと中程度の関連性を示した(r=0.35、P<0.0001)。統計的には有意であるが、sPLA2活性とTnI(r=0.23、P<0.0001)、総コレステロール(r=−0.24、P<0.0001)およびLDLコレステロール(r=−0.24、P=0.0003)との間の関連性は、弱かった。sPLA2活性とIL−18レベルとの間には関連性は無かった(r=0.03、P=0.53)。sPLA2活性は、sPLA2抗原レベルと中程度の関連性を示した(r=0.37、P<0.0001)。sPLA2活性は、様々なsPLA2サブタイプの活性であり、sPLA2抗原レベルは、IIA型sPLA2のレベルのみを反映するので、これは予期されないわけではなかった。
35の主要な有害イベント(20の死亡および15のMI)があった。臨床転帰と、CRPまたはIL−18レベルのいずれの間にも、有意な関連性は見られなかった(表6)。死亡率および新規または再発性MIの発生率が、sPLA2活性の3分位が増すにつれて増加した。sPLA2活性の最も高い3分位中の患者は、死亡またはMIに対して4.30(95%信頼区間、2.1〜8.7)のハザード比(他の2つの3分位と比較して)を有していた(P<0.0001)(表6)。逐次Cox回帰モデルにおける、年齢ならびに高血圧症、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、冠状動脈バイパス術、Killip分類>1およびクレアチニンレベル>1.1、の病歴を含む、潜在的交絡因子に対して調整を行っても、sPLA2活性の高いベースラインレベルと経過観察における重大な冠動脈イベントの増大した危険度との間の強い関連性は変化しなかった(表6)。sPLA2活性の第3の3分位中の死亡またはMIの組合せエンドポイントの、第1と第2の3分位と比較した調整されたハザード比は、3.08(95%信頼区間、1.37〜6.91)であった(P=0.006)(表7)。
別の集団で行なわれた研究の予備的な結果により、心および血管イベントの危険マーカーとしてのsPLA2活性の使用についての、実施例1で得られた結果が確認された。
Claims (19)
- 患者の、死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した危険度を測定する方法であって:
− 前記患者の分泌性PLA2活性を測定すること、
− 前記活性を所定値と比較すること、
を含み、前記所定値と比較して前記患者のより高い分泌性PLA2活性は、死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した危険度を示す、方法。 - 患者が、実質的に健康であると、特にアテローム性動脈硬化症、心および/または血管関連疾患に関して診断された、請求項1に記載の方法。
- 患者が、次の冠動脈障害:
− 無症候性虚血がある、または虚血がない無症候性冠動脈疾患、
− 安定または労作狭心症などの、心筋壊死を伴わない慢性虚血障害、
− 不安定狭心症などの、心筋壊死を伴わない急性虚血障害、
− ST上昇心筋梗塞または非ST上昇心筋梗塞などの、心筋壊死を伴う虚血障害、
の1つの症状が見られると診断された、請求項1に記載の方法 - 虚血症状の発症を患者が診断されなかった、請求項1に記載の方法。
- 虚血症状の発症を患者が診断された、請求項1に記載の方法。
- 所定値が、実質的に健康な個人の分泌性PLA2活性範囲の最も高い2つの3分位に、特に上位半分に、とりわけ前記範囲の最も高い3分位に含まれている分泌性PLA2活性に対応する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 患者の分泌性PLA2活性が、約1.8nmol/ml/minより高く、特に約2nmol/ml/minより高く、とりわけ約2.5nmol/ml/minより高く、好ましくは約2.9nmol/ml/minより高く、およびより好ましくは3.3nmol/ml/minより高い、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 分泌性PLA2活性を生体試料中で、特に血清または血漿試料中で、およびとりわけヘパリン処理された血漿試料中で測定する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 患者の心および/または血管疾患の診断のためのインビトロまたはエクスビボの方法であって:
− 前記患者の分泌性PLA2活性を測定すること、
− 前記活性を所定値と比較すること、
を含み、前記所定値と比較してより高い前記患者の分泌性PLA2活性が、心および/または血管疾患を示す、方法。 - 所定値と比較して患者のより高い分泌性PLA2活性が、前記患者が心および/または血管疾患に前記患者の分泌性PLA2活性測定をした時点で罹患していることを示し、あるいは前記患者の心および/または血管疾患への将来の罹患、特に前記患者の分泌性PLA2活性測定をした時点から72時間を超える時間後には罹患していることを示す、請求項9に記載のインビトロまたはエクスビボの方法。
- 患者の分泌性PLA2活性が、約1.8nmol/ml/minより高く、特に約2nmol/ml/minより高く、とりわけ約2.5nmol/ml/minより高く、好ましくは約2.9nmol/ml/minより高く、およびより好ましくは約3.3nmol/ml/minより高い、請求項9または10に記載のインビトロまたはエクスビボの方法。
- 分泌性PLA2活性を、生体試料中で、特に血清または血漿試料中で、そして更に特別にはヘパリン処理された血漿試料中で測定する、請求項9〜11のいずれか1項に記載のインビトロまたはエクスビボの方法。
- 死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した危険度の測定を目的とするキットの製造のための、分泌性PLA2活性測定手段の使用。
- 心および/または血管疾患の診断を目的とするキットの製造のための、分泌性PLA2活性測定手段の使用。
- 分泌性PLA2活性測定手段が分泌性PLA2によって加水分解されやすい化合物を含み、その加水分解生成物が直接または間接的に定量することができる、請求項13または14に記載の使用。
- 分泌性PLA2により加水分解されやすい化合物が、蛍光性部分または発色性部分を含むリン脂質もしくはリン脂質類縁体である、請求項15に記載の使用。
- 死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した危険度の測定を目的とするキットであって:
− 分泌性PLA2アッセイ用緩衝剤、
− 1−ピレンデカノイルなどの、分泌性PLA2により加水分解されやすく、その加水分解生成物が直接または間接的に定量可能である化合物、
− その活性が、死亡あるいは心および/または血管イベントの増大した可能性を測定するための所定値に対応している、対照の分泌性PLA2試料、
を含むキット。 - 心および/または血管疾患の診断を目的とするキットであって:
− 分泌性PLA2アッセイ用緩衝剤、
− 1−ピレンデカノイルなどの、分泌性PLA2により加水分解されやすく、その加水分解生成物が直接または間接的に定量可能である化合物、
− その活性が、心および/または血管疾患を診断するための所定値に対応する、対照の分泌性PLA2試料、
を含むキット。 - 心および/または血管の病理の予防もしくは治療を目的とする医薬の製造に使用しやすい薬剤をスクリーニングするための方法であって:
− 第一の工程で、同じ種の実質的に健康な動物と比較してより高い分泌性PLA2活性を構成的に示し、かつスクリーニングするべき薬剤が投与されている、試験動物の分泌性PLA2活性をインビトロで測定し、
− 第2の工程で、測定された活性を、スクリーニングするべき前記薬剤投与前の前記試験動物の分泌性PLA2活性と比較し、
− 第3の工程で、測定された活性が、スクリーニングするべき前記薬剤投与前の試験動物の分泌性PLA2活性より低い場合は、そのスクリーニングに付した薬剤を選択する、
ことを特徴とする方法。
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