JP2013043859A - 病原性細菌用抗菌剤、及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】薬剤耐性の有無に関わらず様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有する感染症治療薬の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体。
前記一般式（１）において、Ｒ１は、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のいずれかを表す。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体。
前記一般式（１）において、Ｒ１は、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のいずれかを表す。
【選択図】なし
Description
本発明は、病原性細菌用抗菌剤、及び感染症治療薬としての該病原性細菌用抗菌剤の用途に関する。
１９４０年の最初の抗生物質ペニシリンＧの実用化以来、多くの抗菌剤が開発され、抗菌化学療法は、現代医療の進歩と平均寿命の延長に大きな貢献をしてきた。しかし、病原性細菌は、次々に抗菌剤に耐性を獲得し、２１世紀になって抗菌化学療法の効力は、著しく後退している（非特許文献１参照）。特に病院感染の最も主要な病原性細菌である黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）からは、英国で１９６０年に全てのβ−ラクタム抗菌剤に耐性を獲得したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）が登場し（非特許文献２参照）、その後、現在に至るまでその数を増やしつづけ、現在では全世界に蔓延し、ＭＲＳＡの存在しない病院はないといっても過言ではない。
抗菌剤には多くの種類があり、一つの系統の抗菌剤が無効の場合であっても、作用機序の異なる抗菌剤を用いてその感染症を治療することが可能である。ところが病原性細菌は、それらの個々の抗菌剤に対する耐性を獲得し続け、２０世紀末までには、現実に使用できるほとんど全ての抗菌剤に耐性を獲得した多剤耐性菌（ｍｕｌｔｉｐｌｙ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｂａｃｔｅｒｉａ）が登場した。その代表的な菌としては、グラム陽性菌では、前記ＭＲＳＡ、ＶＲＥ（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、β−ラクタム耐性肺炎球菌、多剤耐性結核菌などが挙げられる。
多剤耐性ＭＲＳＡには、唯一有効性を長く保ってきた抗菌剤として、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）があったが、本発明者らは、１９９６年に、バンコマイシン治療が無効なバンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＶＩＳＡ）を発見した（非特許文献３参照）。その後、現在に至るまでに世界各国からＶＩＳＡが発見されている。更に２００２年には、米国でバンコマイシンに高度耐性のＭＲＳＡであるバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＶＲＳＡ）が発見され、現在では、米国、イラン、及びインドの３カ国から合計１３株が報告されている（非特許文献４参照）。
前記ＶＩＳＡの代表株であるＭｕ５０（非特許文献３参照）は、β−ラクタム、テトラサイクリン、ミノサイクリン、アミノ配糖体、マクロライド、リファンピシン、キノロン、グリコペプチドなどに耐性を示す。また、世界各国で分離したＶＩＳＡ株も、そのほとんどが，同様の多剤耐性を示すことが報告されている。このように黄色ブドウ球菌は、多剤耐性化し、有効な抗菌剤が存在しないのが現状である。
したがって、薬剤耐性の有無に関わらず様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、簡単に製造可能な病原性細菌用抗菌剤、及び前記病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬の提供が強く望まれているのが現状である。
Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗｈｉｔｅ，Ｄ．Ｇ．， Ａｌｅｋｓｈｕｎ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｐ．Ｆ．２００５，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．
Ｊｅｖｏｎｓ，Ｍ．Ｐ．，Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ．ｓ，１９６１，（１）．１２４−１２５．
Ｈｉｒａｍａｔｓｕ，Ｋ．，Ｈａｎａｋｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９７，４０（１），１３５−６．
Ｐ▲ｅ▼ｒｉｃｈｏｎ，Ｂ．，Ｃｏｕｒｖａｌｉｎ，Ｐ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００９，Ｎｏｖ；５３（１１），４５８０−７，Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊｕｎ ８
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、薬剤耐性の有無に関わらず様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、血清存在下で活性が低下せず、簡単に製造可能な病原性細菌用抗菌剤、及び前記病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬を提供することを目的とする。
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、本発明のナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有する病原性細菌用抗菌剤は、薬剤耐性の有無に関わらず、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有すること、キノロン類、グリコペプチド類、β−ラクタム類、ペニシリン類などの従来の抗菌剤に比べて、前記病原性細菌用抗菌剤は、優れた抗菌活性を示すこと、また前記病原性細菌用抗菌剤は、副作用がなく、血清存在下で活性が低下せず、簡単に製造可能であることを知見し、本発明の完成に至った。
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有し、少なくとも１種の病原性細菌に有効であることを特徴とする病原性細菌用抗菌剤である。
前記一般式（１）において、Ｒ１は、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のいずれかを表す。
＜２＞ 病原性細菌が、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、及び抗酸菌の少なくともいずれかである前記＜１＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜３＞ 黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜４＞ 腸球菌が、キノロン類感受性腸球菌、キノロン類耐性腸球菌、及びグリコペプチド類耐性腸球菌の少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜５＞ 肺炎球菌が、キノロン類感受性肺炎球菌、キノロン類耐性肺炎球菌、及びβ−ラクタム類耐性肺炎球菌の少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜６＞ 抗酸菌が、ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍの少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜７＞ 前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の病原性細菌用抗菌剤を含有することを特徴とする感染症治療薬である。
＜８＞ ＭＳＳＡ感染症治療薬、ＭＲＳＡ感染症治療薬、ＶＩＳＡ感染症治療薬、及びＶＲＳＡ感染症治療薬の少なくともいずれかである前記＜７＞に記載の感染症治療薬である。
＜９＞ 腸球菌感染症治療薬、肺炎球菌感染症治療薬、及び抗酸菌感染症治療薬の少なくともいずれかである前記＜７＞に記載の感染症治療薬である。
＜１０＞ 少なくとも１種の病原性細菌に感染した個体の治療における使用のための、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜１１＞ 少なくとも１種の病原性細菌に感染した個体の治療における使用のための、前記＜７＞から＜９＞のいずれかに記載の感染症治療薬である。
＜１２＞ 少なくとも１種の病原性細菌に感染した個体を治療するための方法であって、個体に下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有し、前記病原性細菌に有効である病原性細菌用抗菌剤を投与することを特徴とする方法である。
前記一般式（１）において、Ｒ１は、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のいずれかを表す。
＜１３＞ 病原性細菌が、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、及び抗酸菌の少なくともいずれかである前記＜１２＞に記載の方法である。
＜１４＞ 黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１５＞ 腸球菌が、キノロン類感受性腸球菌、キノロン類耐性腸球菌、及びグリコペプチド類耐性腸球菌の少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１６＞ 肺炎球菌が、キノロン類感受性肺炎球菌、キノロン類耐性肺炎球菌、及びβ−ラクタム類耐性肺炎球菌の少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１７＞ 抗酸菌が、ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍの少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１８＞ 病原性細菌用抗菌剤が、該病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬の形で個体に投与される前記＜１２＞から＜１７＞のいずれかに記載の方法である。
＜１＞ 下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有し、少なくとも１種の病原性細菌に有効であることを特徴とする病原性細菌用抗菌剤である。
＜２＞ 病原性細菌が、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、及び抗酸菌の少なくともいずれかである前記＜１＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜３＞ 黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜４＞ 腸球菌が、キノロン類感受性腸球菌、キノロン類耐性腸球菌、及びグリコペプチド類耐性腸球菌の少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜５＞ 肺炎球菌が、キノロン類感受性肺炎球菌、キノロン類耐性肺炎球菌、及びβ−ラクタム類耐性肺炎球菌の少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜６＞ 抗酸菌が、ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍの少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜７＞ 前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の病原性細菌用抗菌剤を含有することを特徴とする感染症治療薬である。
＜８＞ ＭＳＳＡ感染症治療薬、ＭＲＳＡ感染症治療薬、ＶＩＳＡ感染症治療薬、及びＶＲＳＡ感染症治療薬の少なくともいずれかである前記＜７＞に記載の感染症治療薬である。
＜９＞ 腸球菌感染症治療薬、肺炎球菌感染症治療薬、及び抗酸菌感染症治療薬の少なくともいずれかである前記＜７＞に記載の感染症治療薬である。
＜１０＞ 少なくとも１種の病原性細菌に感染した個体の治療における使用のための、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の病原性細菌用抗菌剤である。
＜１１＞ 少なくとも１種の病原性細菌に感染した個体の治療における使用のための、前記＜７＞から＜９＞のいずれかに記載の感染症治療薬である。
＜１２＞ 少なくとも１種の病原性細菌に感染した個体を治療するための方法であって、個体に下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有し、前記病原性細菌に有効である病原性細菌用抗菌剤を投与することを特徴とする方法である。
＜１３＞ 病原性細菌が、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、及び抗酸菌の少なくともいずれかである前記＜１２＞に記載の方法である。
＜１４＞ 黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１５＞ 腸球菌が、キノロン類感受性腸球菌、キノロン類耐性腸球菌、及びグリコペプチド類耐性腸球菌の少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１６＞ 肺炎球菌が、キノロン類感受性肺炎球菌、キノロン類耐性肺炎球菌、及びβ−ラクタム類耐性肺炎球菌の少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１７＞ 抗酸菌が、ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍの少なくともいずれかである前記＜１３＞に記載の方法である。
＜１８＞ 病原性細菌用抗菌剤が、該病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬の形で個体に投与される前記＜１２＞から＜１７＞のいずれかに記載の方法である。
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、薬剤耐性の有無に関わらず様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、血清存在下で活性が低下せず、簡単に製造可能な病原性細菌用抗菌剤、及び前記病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬を提供することができる。
（病原性細菌用抗菌剤）
本発明の病原性細菌用抗菌剤は、下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
前記一般式（１）において、Ｒ１は、ＯＣＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のいずれかを表す。
本発明の病原性細菌用抗菌剤は、下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有し、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
具体的には、下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体は、下記構造式（１）で表されるアセチルナイボマイシン（Ｒ１＝ＯＣＯＣＨ３；以下、「ＡＮＭ」と称することがある。）、下記構造式（２）で表されるイソブチルナイボマイシン（Ｒ１＝ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２；以下、「ＮＭ２」と称することがある。）、及び下記構造式（３）で表されるブチリルナイボマイシン（Ｒ１＝ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；以下、「ＮＭ３」と称することがある。）である。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
＜＜含有量＞＞
前記病原性細菌用抗菌剤における前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記病原性細菌用抗菌剤は、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかそのものであってもよく、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記病原性細菌用抗菌剤における前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記病原性細菌用抗菌剤は、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかそのものであってもよく、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
＜＜製造方法＞＞
前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかの製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法から適宜選択することができ、例えば、ナイボマイシンにエステル基を導入する方法、ナイボマイシンエステル誘導体を生産する微生物から製造する方法、ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する微生物から製造して得られたナイボマイシン類及びその誘導体から合成する方法、遺伝子工学的手法により製造する方法、化学合成により製造する方法などが挙げられる（Ｓｔｒｅｌｉｔｚ Ｆ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９５５，４１（９），６２０−６２４．；Ｒｉｎｅｈａｒｔ ＫＬ Ｊｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，１９７０，９２（２３），６９９４−６９９５．；Ｎａｇａｎａｗａ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ，１９７０，２３（７），３６５−３６８．参照）。
なお、ナイボマイシン及びその誘導体であるデオキシナイボマイシンは、前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１が、それぞれＯＨ及びＨである化合物であり、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載の製造方法により製造することができる。
前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかの製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法から適宜選択することができ、例えば、ナイボマイシンにエステル基を導入する方法、ナイボマイシンエステル誘導体を生産する微生物から製造する方法、ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する微生物から製造して得られたナイボマイシン類及びその誘導体から合成する方法、遺伝子工学的手法により製造する方法、化学合成により製造する方法などが挙げられる（Ｓｔｒｅｌｉｔｚ Ｆ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９５５，４１（９），６２０−６２４．；Ｒｉｎｅｈａｒｔ ＫＬ Ｊｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，１９７０，９２（２３），６９９４−６９９５．；Ｎａｇａｎａｗａ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ，１９７０，２３（７），３６５−３６８．参照）。
なお、ナイボマイシン及びその誘導体であるデオキシナイボマイシンは、前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１が、それぞれＯＨ及びＨである化合物であり、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載の製造方法により製造することができる。
前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する微生物から該ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する微生物を培養し、該微生物より前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを採取する方法などが挙げられる。
前記微生物（以下、「ナイボマイシン類生産菌」と称することがある）としては、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する能力を有する限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物などが挙げられる。これらの中でも、前記ナイボマイシン類生産菌は、ストレプトマイセス・ハイリナム（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙａｌｉｎｕｍ−ＭＢ８９１−Ａ１株（ＡＴＣＣ２９８１７）が好ましい。
また、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産できるその他の微生物についても、常法によって、自然界より分離することが可能である。
なお、前記ストレプトマイセス・ハイリナム株を含め、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する微生物を、放射線照射やその他の変異処理に供することにより、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する生産能を高めることも可能である。また、遺伝子工学的手法により前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する生産能を高めてもよい。
また、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産できるその他の微生物についても、常法によって、自然界より分離することが可能である。
なお、前記ストレプトマイセス・ハイリナム株を含め、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する微生物を、放射線照射やその他の変異処理に供することにより、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する生産能を高めることも可能である。また、遺伝子工学的手法により前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産する生産能を高めてもよい。
前記培養は、前記ナイボマイシン類生産菌を栄養培地（以下、単に「培地」と称することがある）中に接種し、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの生産に良好な温度で培養することによって行われる。
前記栄養培地としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、従来放線菌の培養に利用されている公知のものを使用することができる。
前記栄養培地に添加する栄養源としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、窒素源としては、市販されている、大豆粉、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、コーン・スティープ・リカー、硫酸アンモニウムなどが使用でき、炭素源としては、トマトペースト、グリセリン、でん粉、グルコース、ガラクトース、デキストリンなどの炭水化物、脂肪などが使用できる。更に、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩を培地に添加して使用することもでき、その他、必要に応じて、微量の金属塩を培地に添加して使用することもできる。
これらの材料は、ナイボマイシン類生産菌が利用し、ナイボマイシン類の生産に役立つものであればよく、公知の培養材料はすべて用いることができる。
これらの材料は、ナイボマイシン類生産菌が利用し、ナイボマイシン類の生産に役立つものであればよく、公知の培養材料はすべて用いることができる。
前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの生産のための種母培養液としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、寒天培地上で前記ナイボマイシン類生産菌を斜面培養し、該斜面培養から得られた生育物を含む培地などが挙げられる。
前記培養の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、好気的条件が好ましい。
前記培養の温度としては、前記ナイボマイシン類生産菌の発育が実質的に阻害されずに、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産し得る範囲であれば、特に制限はなく、使用するナイボマイシン類生産菌などに応じて適宜選択することができるが、２５℃〜３５℃が好ましい。
前記培養の期間としては、特に制限はなく、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの蓄積に合わせて適宜選択することができる。通常、培養３日間〜１０日間で前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの蓄積が最高となる。
前記培養の温度としては、前記ナイボマイシン類生産菌の発育が実質的に阻害されずに、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを生産し得る範囲であれば、特に制限はなく、使用するナイボマイシン類生産菌などに応じて適宜選択することができるが、２５℃〜３５℃が好ましい。
前記培養の期間としては、特に制限はなく、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの蓄積に合わせて適宜選択することができる。通常、培養３日間〜１０日間で前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの蓄積が最高となる。
前記ナイボマイシン類生産菌から前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを採取する方法としては、特に制限はなく、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの物理化学的性状などに応じて適宜選択することができ、例えば、微生物の生産する代謝物を採取するのに用いられる公知の方法を用いることができる。
前記採取方法の具体例としては、前記培養による培養上清を、水と混ざらない溶媒により抽出する方法、各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する方法、ゲルろ過法、向流分配を利用したクロマトグラフィー法等を、単独又は組み合わせて用いる方法などが挙げられる。
また、分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた抽出方法や、菌体破砕による溶出方法などにより、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを菌体から抽出し、上記と同様に単離精製して採取することができる。
前記採取方法の具体例としては、前記培養による培養上清を、水と混ざらない溶媒により抽出する方法、各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する方法、ゲルろ過法、向流分配を利用したクロマトグラフィー法等を、単独又は組み合わせて用いる方法などが挙げられる。
また、分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた抽出方法や、菌体破砕による溶出方法などにより、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかを菌体から抽出し、上記と同様に単離精製して採取することができる。
前記単離精製した前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの構造は、適宜選択した各種の分析方法により確認することができ、例えば、マススペクトル、紫外線吸収スペクトル、プロトン核磁気共鳴スペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル等の分析を行うことにより確認することができる。
また、ナイボマイシンにエステル基を導入する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ナイボマイシンに、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基と、無水酢酸、イソブチルクロライド、ブチルクロライド、プロピルクロライドなどのエステル基を有する化合物とを添加し、エステル化反応を行う方法などが挙げられる。
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、水、デンプン等の薬理学的に許容され得る担体などが挙げられる。
前記病原性細菌用抗菌剤中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、水、デンプン等の薬理学的に許容され得る担体などが挙げられる。
前記病原性細菌用抗菌剤中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、前記ナイボマイシン類及びその誘導体の少なくともいずれかの効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
＜対象＞
前記病原性細菌用抗菌剤が抗菌活性を示す対象としては、少なくとも１種の病原性細菌であれば、薬剤耐性の有無に関わらず、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などが好ましい。また、薬剤耐性上の分類では、キノロン類感受性菌、キノロン類耐性菌、グリコペプチド類耐性菌、β−ラクタム類耐性菌、ペニシリン類耐性菌、及びこれら耐性菌の複合型などが好適に挙げられる。
前記病原性細菌用抗菌剤が抗菌活性を示す対象としては、少なくとも１種の病原性細菌であれば、薬剤耐性の有無に関わらず、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などが好ましい。また、薬剤耐性上の分類では、キノロン類感受性菌、キノロン類耐性菌、グリコペプチド類耐性菌、β−ラクタム類耐性菌、ペニシリン類耐性菌、及びこれら耐性菌の複合型などが好適に挙げられる。
＜＜黄色ブドウ球菌＞＞
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は、通性嫌気性のグラム陽性球菌である。ヒトや動物の皮膚、消化管常在菌であるブドウ球菌の中では、毒性が高く、中でも、薬剤耐性を獲得した薬剤耐性黄色ブドウ球菌は、病院感染の最も主要な病原性細菌である。
前記黄色ブドウ球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＶＲＳＡ）、及びこれら耐性菌の複合型であるＭＲＳＡのＶＩＳＡ臨床菌株、ＭＳＳＡのＶＩＳＡ臨床菌株などが挙げられる。
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は、通性嫌気性のグラム陽性球菌である。ヒトや動物の皮膚、消化管常在菌であるブドウ球菌の中では、毒性が高く、中でも、薬剤耐性を獲得した薬剤耐性黄色ブドウ球菌は、病院感染の最も主要な病原性細菌である。
前記黄色ブドウ球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ：ＶＲＳＡ）、及びこれら耐性菌の複合型であるＭＲＳＡのＶＩＳＡ臨床菌株、ＭＳＳＡのＶＩＳＡ臨床菌株などが挙げられる。
＜＜腸球菌＞＞
腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ：Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）は、主にヒトを含む哺乳類の腸管内に存在する常在菌であり、通性嫌気性でグラム陽性の連鎖球菌である。
前記腸球菌の菌種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属のＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ａｖｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｅ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｅ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓなどが挙げられる。
また、薬剤耐性上の分類では、前記腸球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類感受性腸球菌、キノロン類耐性腸球菌、グリコペプチド類耐性腸球菌、及びこれら耐性菌の複合型などが挙げられる。
腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ：Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）は、主にヒトを含む哺乳類の腸管内に存在する常在菌であり、通性嫌気性でグラム陽性の連鎖球菌である。
前記腸球菌の菌種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属のＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ａｖｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｅ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｅ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓなどが挙げられる。
また、薬剤耐性上の分類では、前記腸球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類感受性腸球菌、キノロン類耐性腸球菌、グリコペプチド類耐性腸球菌、及びこれら耐性菌の複合型などが挙げられる。
＜＜肺炎球菌＞＞
肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、肺炎などの呼吸器の感染症や、敗血症、髄膜炎などの全身性感染症を引き起こす強毒菌であり、グラム陽性の双球菌である。
また、薬剤耐性上の分類では、前記肺炎球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類感受性肺炎球菌、キノロン類耐性肺炎球菌、β−ラクタム類耐性肺炎球菌、及びこれら耐性菌の複合型などが挙げられる。
肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、肺炎などの呼吸器の感染症や、敗血症、髄膜炎などの全身性感染症を引き起こす強毒菌であり、グラム陽性の双球菌である。
また、薬剤耐性上の分類では、前記肺炎球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類感受性肺炎球菌、キノロン類耐性肺炎球菌、β−ラクタム類耐性肺炎球菌、及びこれら耐性菌の複合型などが挙げられる。
＜＜抗酸菌＞＞
抗酸菌は、グラム陽性桿菌である結核菌を含むマイコバクテリウム属に属する細菌グループの総称であり、その菌種としては、例えば、ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍなどが挙げられる。これらの中でも、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍが好ましい。
また、薬剤耐性上の分類では、前記抗酸菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類感受性抗酸菌、キノロン類耐性抗酸菌などが挙げられる。
抗酸菌は、グラム陽性桿菌である結核菌を含むマイコバクテリウム属に属する細菌グループの総称であり、その菌種としては、例えば、ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍなどが挙げられる。これらの中でも、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍが好ましい。
また、薬剤耐性上の分類では、前記抗酸菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類感受性抗酸菌、キノロン類耐性抗酸菌などが挙げられる。
＜＜キノロン類感受性菌、キノロン類耐性菌、及びキノロン類＞＞
前記キノロン類は、ＤＮＡジャイレース（ＤＮＡ ｇｙｒａｓｅ）及びトポイソメラーゼＩＶの少なくともいずれか（以下、単に「トポイソメラーゼ」と称することがある。）の活性を阻害し、細菌のＤＮＡ合成を阻害する合成抗菌薬であり、医薬品や動物用医薬品として広く用いられている。
前記キノロン類は、ＤＮＡジャイレース（ＤＮＡ ｇｙｒａｓｅ）及びトポイソメラーゼＩＶの少なくともいずれか（以下、単に「トポイソメラーゼ」と称することがある。）の活性を阻害し、細菌のＤＮＡ合成を阻害する合成抗菌薬であり、医薬品や動物用医薬品として広く用いられている。
前記キノロン類は、第１世代（オールドキノロン類）と、第２世代（ニューキノロン類）とに分けられる。
前記オールドキノロン類としては、例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸などが挙げられる。
前記ニューキノロン類は、例えば、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、塩化シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、フレロキサシン、スパフロキサシン、ガチフロキシン、メシル酸パブフロキサシンなどが挙げられる。
前記オールドキノロン類としては、例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸などが挙げられる。
前記ニューキノロン類は、例えば、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、塩化シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、フレロキサシン、スパフロキサシン、ガチフロキシン、メシル酸パブフロキサシンなどが挙げられる。
前記オールドキノロン類は、グラム陰性菌に抗菌活性を示すことから、尿路性器感染症、腸管感染症などに使用される。しかしながら、グラム陽性菌には抗菌活性が低いため、肺炎球菌等による呼吸器感染症などには用いることができない。
前記ニューキノロン類は、塩基性環の６位にフッ素、７位に環状塩基性基を有し、グラム陰性菌だけでなく、グラム陽性菌に対しても抗菌活性が高いため、肺炎球菌や腸球菌などにも使用される。このニューキノロン類は、細菌のトポイソメラーゼを阻害することが知られている。
細菌のＤＮＡトポイソメラーゼは、細菌の複製に重要な酵素であり、Ｉ型トポイソメラーゼと、ＩＩ型トポイソメラーゼとに分類される。
前記Ｉ型トポイソメラーゼは、ＤＮＡ２本鎖の一方だけを切断する酵素であり、トポイソメラーゼＩ及びトポイソメラーゼＩＩＩが存在する。
前記ＩＩ型トポイソメラーゼは、ＤＮＡ２本鎖の２本とも切断する酵素であり、前記ＤＮＡジャイレース（トポイソメラーゼＩＩ）及び前記トポイソメラーゼＩＶがこれに分類される。
前記Ｉ型トポイソメラーゼは、ＤＮＡ２本鎖の一方だけを切断する酵素であり、トポイソメラーゼＩ及びトポイソメラーゼＩＩＩが存在する。
前記ＩＩ型トポイソメラーゼは、ＤＮＡ２本鎖の２本とも切断する酵素であり、前記ＤＮＡジャイレース（トポイソメラーゼＩＩ）及び前記トポイソメラーゼＩＶがこれに分類される。
ＤＮＡジャイレースの遺伝子は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによりコードされており、トポイソメラーゼＩＶは、ｇｒｌＡ及びｇｒｌＢによりコードされている。
前記キノロン類耐性菌は、トポイソメラーゼのＡサブユニットに作用するため、Ａサブユニットをコードする遺伝子であるｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかに変異を有することにより、キノロン類に対する耐性を獲得した細菌である。
前記キノロン類耐性菌は、トポイソメラーゼのＡサブユニットに作用するため、Ａサブユニットをコードする遺伝子であるｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかに変異を有することにより、キノロン類に対する耐性を獲得した細菌である。
前記キノロン類感受性菌及び前記キノロン類耐性菌として用いる細菌の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌等の病原性ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などが挙げられる。
前記キノロン類感受性黄色ブドウ球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＦＤＡ２０９Ｐ等の標準株、健康人や患者から得られたキノロン類感受性黄色ブドウ球菌分離株などが挙げられる。
また、前記キノロン類感受性菌としては、後述する実施例の表１−２、表２−２、表３−２、表４〜７、表８−１、表８−２、表９〜１１などにおいて、レボフロキサシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ未満である菌株などが挙げられる。
ここで、「ＭＩＣ」は、最小発育阻止濃度である。
また、前記キノロン類感受性菌としては、後述する実施例の表１−２、表２−２、表３−２、表４〜７、表８−１、表８−２、表９〜１１などにおいて、レボフロキサシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ未満である菌株などが挙げられる。
ここで、「ＭＩＣ」は、最小発育阻止濃度である。
前記キノロン類耐性黄色ブドウ球菌としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＶＲＳ１で代表されるＶＲＳＡ（Ｐ▲ｅ▼ｒｉｃｈｏｎ Ｂ，Ｃｏｕｒｖａｌｉｎ Ｐ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００９，Ｎｏｖ；５３（１１），４５８０−７，Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊｕｎ ８参照）、ＵＳＡ３００ＦＰＲ３７５７で代表される市中獲得型ＭＲＳＡ（Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ＭＲＳＡ：ＣＡ−ＭＲＳＡ）（Ｄｉｅｐ ＢＡ，Ｇｉｌｌ ＳＲ，Ｃｈａｎｇ ＲＦ，Ｐｈａｎ ＴＨ，Ｃｈｅｎ ＪＨ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＭＧ，Ｌｉｎ Ｆ，Ｌｉｎ Ｊ，Ｃａｒｌｅｔｏｎ ＨＡ，Ｍｏｎｇｏｄｉｎ ＥＦ，Ｓｅｎｓａｂａｕｇｈ ＧＦ，“Ｐｅｒｄｒｅａｕ−Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｆ． Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ＵＳＡ３００，ａｎ ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｃｌｏｎｅ ｏｆ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ｍｅｔｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ．”Ｌａｎｃｅｔ．，２００６，Ｍａｒ ４；３６７（９５１２），７３１−９．参照）、Ｍｕ５０で代表されるＶＩＳＡ等のキノロン類耐性分離株（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗｈｉｔｅ，Ｄ．Ｇ．，Ａｌｅｋｓｈｕｎ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｐ．Ｆ．２００５，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．参照）などが挙げられる。
また、前記キノロン類耐性菌としては、後述する実施例の表１−２、表２−２、表３−２、表４〜７、表８−１、表８−２、表９〜１１などにおいて、レボフロキサシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上である菌株などが挙げられる。
また、前記キノロン類耐性菌としては、後述する実施例の表１−２、表２−２、表３−２、表４〜７、表８−１、表８−２、表９〜１１などにおいて、レボフロキサシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上である菌株などが挙げられる。
＜＜グリコペプチド類耐性菌、及びグリコペプチド類＞＞
前記グリコペプチド類は、細菌の細胞壁合成前駆体であるＤ−アラニル−Ｄ−アラニン構造と強く結合し、細菌の細胞壁の合成を阻害する合成抗菌薬であり、医薬品や動物用医薬品として広く用いられている。
ＭＲＳＡなど抗生物質が効かない菌にも効果があるが、バンコマイシン治療が無効なバンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）が発見され、これらの菌に対しては無効である。
前記グリコペプチド類としては、例えば、バンコマイシン、テイコプランニンなどが挙げられる。
前記グリコペプチド類は、細菌の細胞壁合成前駆体であるＤ−アラニル−Ｄ−アラニン構造と強く結合し、細菌の細胞壁の合成を阻害する合成抗菌薬であり、医薬品や動物用医薬品として広く用いられている。
ＭＲＳＡなど抗生物質が効かない菌にも効果があるが、バンコマイシン治療が無効なバンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）が発見され、これらの菌に対しては無効である。
前記グリコペプチド類としては、例えば、バンコマイシン、テイコプランニンなどが挙げられる。
前記グリコペプチド類耐性菌としては、例えば、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ：ＶＲＥ）などが挙げられる。
また、後述する実施例の表３−２等に挙げたバンコマイシン耐性菌、テイコプラニン耐性菌などが挙げられる。
ここで、「バンコマイシン耐性菌」とは、バンコマイシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の菌株であり、「テイコプラニン耐性菌」とは、テイコプラニンのＭＩＣが１６ｍｇ／Ｌ以上の菌株である。
また、後述する実施例の表３−２等に挙げたバンコマイシン耐性菌、テイコプラニン耐性菌などが挙げられる。
ここで、「バンコマイシン耐性菌」とは、バンコマイシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の菌株であり、「テイコプラニン耐性菌」とは、テイコプラニンのＭＩＣが１６ｍｇ／Ｌ以上の菌株である。
＜＜β−ラクタム類耐性菌、及びβ−ラクタム類＞＞
前記β−ラクタム類は、その構造が細菌の細胞壁を架橋するＤ−アラニル−Ｄ−アラニンに似ているため、細菌のトランスペプチターゼがペニシリンとアラニン構造とを誤認識し、細胞壁の架橋が行われなくなるという作用機序を有する、細菌の細胞壁合成を阻害する合成抗菌薬である。
前記β−ラクタム類としては、例えば、オキサシリン、イミペネム、ペニシリン、メチシリン、セファロスポリン、アンピシリン、カルバペネム系、モノバクタム系などが挙げられる。
前記β−ラクタム類は、その構造が細菌の細胞壁を架橋するＤ−アラニル−Ｄ−アラニンに似ているため、細菌のトランスペプチターゼがペニシリンとアラニン構造とを誤認識し、細胞壁の架橋が行われなくなるという作用機序を有する、細菌の細胞壁合成を阻害する合成抗菌薬である。
前記β−ラクタム類としては、例えば、オキサシリン、イミペネム、ペニシリン、メチシリン、セファロスポリン、アンピシリン、カルバペネム系、モノバクタム系などが挙げられる。
前記β−ラクタム類耐性菌としては、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：ＰＲＳＰ）などが挙げられる。
また、後述する実施例の表３−２、表４等に挙げたオキサシリン耐性菌、表８−１、８−２等に挙げたペニシリン耐性菌などが挙げられる。
ここで、「オキサシリン耐性菌」とは、ＭＲＳＡに対しては、オキサシリンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の菌株を指す。また、「ペニシリン耐性菌」とは、肺炎球菌に対しては、髄膜炎の場合、０．１２ｍｇ／Ｌ以上の菌株を指し、肺炎等のその他の感染症の場合は、８ｍｇ／Ｌ以上の菌株を指す（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ． Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔａｓｔｉｎｇ；１８ｔｈ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ｍ１００−Ｓ１８．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２００８．参照）。
また、後述する実施例の表３−２、表４等に挙げたオキサシリン耐性菌、表８−１、８−２等に挙げたペニシリン耐性菌などが挙げられる。
ここで、「オキサシリン耐性菌」とは、ＭＲＳＡに対しては、オキサシリンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の菌株を指す。また、「ペニシリン耐性菌」とは、肺炎球菌に対しては、髄膜炎の場合、０．１２ｍｇ／Ｌ以上の菌株を指し、肺炎等のその他の感染症の場合は、８ｍｇ／Ｌ以上の菌株を指す（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ． Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔａｓｔｉｎｇ；１８ｔｈ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ｍ１００−Ｓ１８．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２００８．参照）。
＜剤型＞
前記病原性細菌用抗菌剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤、経口液剤、注射剤、吸入散剤などが挙げられる。
前記病原性細菌用抗菌剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤、経口液剤、注射剤、吸入散剤などが挙げられる。
−経口固形剤−
前記経口固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などが挙げられる。
前記経口固形剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかに、賦形剤、及び必要に応じて、前記その他の成分、各種添加剤を加えることにより製造することができる。ここで、前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。また、前記添加剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味／矯臭剤などが挙げられる。
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。
前記矯味／矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記経口固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などが挙げられる。
前記経口固形剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかに、賦形剤、及び必要に応じて、前記その他の成分、各種添加剤を加えることにより製造することができる。ここで、前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。また、前記添加剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味／矯臭剤などが挙げられる。
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。
前記矯味／矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
−経口液剤−
前記経口液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。
前記経口液剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれか、及び必要に応じて、前記その他の成分に、添加剤を加えることにより製造することができる。ここで、前記添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、矯味／矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。
前記経口液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。
前記経口液剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれか、及び必要に応じて、前記その他の成分に、添加剤を加えることにより製造することができる。ここで、前記添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、矯味／矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。
前記矯味／矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
−注射剤−
前記注射剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶液、懸濁液、用時溶解用固形剤などが挙げられる。
前記注射剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれか、及び必要に応じて、前記その他の成分に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加することにより製造することができる。
ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。また、前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
前記注射剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶液、懸濁液、用時溶解用固形剤などが挙げられる。
前記注射剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれか、及び必要に応じて、前記その他の成分に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加することにより製造することができる。
ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。また、前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
＜投与＞
前記病原性細菌用抗菌剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象（個体）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与法、注射による方法、吸入による方法などが挙げられる。
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象（個体）としては、少なくとも１種の前記病原性細菌に感染した個体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、その動物種としては、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でも、ヒトに好適に用いられる。
前記病原性細菌用抗菌剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象（個体）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与法、注射による方法、吸入による方法などが挙げられる。
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象（個体）としては、少なくとも１種の前記病原性細菌に感染した個体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、その動物種としては、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でも、ヒトに好適に用いられる。
＜抗菌活性＞
前記抗菌活性を測定する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を求める方法などが挙げられる。
前記ＭＩＣを求める方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜用いることができる。
前記抗菌活性を測定する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を求める方法などが挙げられる。
前記ＭＩＣを求める方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜用いることができる。
前記病原性細菌に対する薬剤のＭＩＣとしては、特に制限はなく、対象となる細菌の種類、用いる薬剤などに応じて適宜選択することができるが、８ｍｇ／Ｌ以下が好ましく、４ｍｇ／Ｌ以下がより好ましく、２ｍｇ／Ｌ以下が更に好ましく、１ｍｇ／Ｌ以下が特に好ましい。前記ＭＩＣが、８ｍｇ／Ｌを超えると、抗菌活性が弱く、細菌の増殖を阻害できないことがある。
本発明において、「薬剤耐性である」又は「薬剤耐性菌」とは、ある病原性細菌に対して該薬剤を投与した際の抗菌活性が低い（又は抗菌力が弱い）ことを意味する。この場合、前記病原性細菌に対するＭＩＣとしては、特に制限はなく、細菌の種類、用いる薬剤などに応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類耐性菌では、レボフロキサシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上；バンコマイシン耐性菌では、バンコマイシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上；テイコプラニン耐性菌では、テイコプラニンのＭＩＣが１６ｍｇ／Ｌ以上；オキサシリン耐性菌では、ＭＲＳＡに対しては、オキサシリンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上；ペニシリン耐性肺炎球菌では、髄膜炎の場合、０．１２ｍｇ／Ｌ以上、肺炎等のその他の感染症の場合は、８ｍｇ／Ｌ以上などが挙げられる。
また、本発明において、「薬剤感受性である」又は「薬剤感受性菌」、とは、ある病原性細菌に対して該薬剤を投与した際の抗菌活性が高い（又は抗菌力が強い）ことを意味する。この場合、前記病原性細菌に対するＭＩＣとしては、特に制限はなく、細菌の種類、用いる薬剤などに応じて適宜選択することができる。
ここで、「抗菌活性が高い」又は「抗菌力が強い」とは、ある薬剤について、ある病原性細菌に対するＭＩＣが低いことをいい、他の薬剤と比較した場合、該他の薬剤によるＭＩＣよりも該薬剤によるＭＩＣが低いときに、該他の薬剤よりも該薬剤において「抗菌活性が高い」という。また、前記病原性細菌に対するＭＩＣとしては、特に制限はなく、細菌の種類、用いる薬剤などに応じて適宜選択することができるが、８ｍｇ／Ｌ以下が好ましく、４ｍｇ／Ｌ以下がより好ましく、２ｍｇ／Ｌ以下が更に好ましく、１ｍｇ／Ｌ以下が特に好ましい。
本発明において、「薬剤耐性である」又は「薬剤耐性菌」とは、ある病原性細菌に対して該薬剤を投与した際の抗菌活性が低い（又は抗菌力が弱い）ことを意味する。この場合、前記病原性細菌に対するＭＩＣとしては、特に制限はなく、細菌の種類、用いる薬剤などに応じて適宜選択することができ、例えば、キノロン類耐性菌では、レボフロキサシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上；バンコマイシン耐性菌では、バンコマイシンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上；テイコプラニン耐性菌では、テイコプラニンのＭＩＣが１６ｍｇ／Ｌ以上；オキサシリン耐性菌では、ＭＲＳＡに対しては、オキサシリンのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上；ペニシリン耐性肺炎球菌では、髄膜炎の場合、０．１２ｍｇ／Ｌ以上、肺炎等のその他の感染症の場合は、８ｍｇ／Ｌ以上などが挙げられる。
また、本発明において、「薬剤感受性である」又は「薬剤感受性菌」、とは、ある病原性細菌に対して該薬剤を投与した際の抗菌活性が高い（又は抗菌力が強い）ことを意味する。この場合、前記病原性細菌に対するＭＩＣとしては、特に制限はなく、細菌の種類、用いる薬剤などに応じて適宜選択することができる。
ここで、「抗菌活性が高い」又は「抗菌力が強い」とは、ある薬剤について、ある病原性細菌に対するＭＩＣが低いことをいい、他の薬剤と比較した場合、該他の薬剤によるＭＩＣよりも該薬剤によるＭＩＣが低いときに、該他の薬剤よりも該薬剤において「抗菌活性が高い」という。また、前記病原性細菌に対するＭＩＣとしては、特に制限はなく、細菌の種類、用いる薬剤などに応じて適宜選択することができるが、８ｍｇ／Ｌ以下が好ましく、４ｍｇ／Ｌ以下がより好ましく、２ｍｇ／Ｌ以下が更に好ましく、１ｍｇ／Ｌ以下が特に好ましい。
＜使用＞
前記病原性細菌用抗菌剤は、１種単独で使用してもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用してもよい。また、前記病原性細菌用抗菌剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態、即ち、該薬剤耐性菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬の形で使用してもよい。
前記病原性細菌用抗菌剤は、１種単独で使用してもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用してもよい。また、前記病原性細菌用抗菌剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態、即ち、該薬剤耐性菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬の形で使用してもよい。
＜用途＞
前記病原性細菌用抗菌剤は、薬剤耐性の有無に関わらず、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、キノロン類、グリコペプチド類、β−ラクタム類、ペニシリン類などの従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、血清存在下で活性が低下せず、簡単に製造可能であることから、病原性細菌用抗菌剤、及び前記病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬として好適に利用可能である。
前記病原性細菌用抗菌剤は、薬剤耐性の有無に関わらず、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、キノロン類、グリコペプチド類、β−ラクタム類、ペニシリン類などの従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、血清存在下で活性が低下せず、簡単に製造可能であることから、病原性細菌用抗菌剤、及び前記病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬として好適に利用可能である。
（感染症治療薬）
本発明の感染症治療薬は、本発明の病原性細菌用抗菌剤を含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含有する。
本発明の感染症治療薬は、本発明の病原性細菌用抗菌剤を含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含有する。
＜病原性細菌用抗菌剤＞
前記感染症治療薬における前記病原性細菌用抗菌剤は、本発明の病原性細菌用抗菌剤において説明した病原性細菌用抗菌剤である。
前記感染症治療薬における前記病原性細菌用抗菌剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記感染症治療薬は、前記病原性細菌用抗菌剤そのものであってもよい。
前記感染症治療薬における前記病原性細菌用抗菌剤は、本発明の病原性細菌用抗菌剤において説明した病原性細菌用抗菌剤である。
前記感染症治療薬における前記病原性細菌用抗菌剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記感染症治療薬は、前記病原性細菌用抗菌剤そのものであってもよい。
＜その他の成分＞
前記感染症治療薬における前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、水、デンプン等の薬理学的に許容され得る担体などが挙げられる。
前記感染症治療薬中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかの効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
前記感染症治療薬における前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、水、デンプン等の薬理学的に許容され得る担体などが挙げられる。
前記感染症治療薬中の、前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、前記ナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかの効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
＜＜使用＞＞
前記感染症治療薬は、１種単独で使用してもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用してもよい。また、前記感染症治療薬は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用してもよい。
前記感染症治療薬は、１種単独で使用してもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用してもよい。また、前記感染症治療薬は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用してもよい。
＜対象＞
前記感染症治療薬の対象となる感染症としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ＭＳＳＡ感染症、ＭＲＳＡ感染症、ＶＩＳＡ感染症、及びＶＲＳＡ感染症の少なくともいずれかが特に好ましい。
また、前記感染症治療薬の対象となる感染症としては、グラム陽性菌による感染症が好ましく、腸球菌感染症、肺炎球菌感染症、抗酸菌感染症などがより好ましい。
前記感染症治療薬の対象となる感染症としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ＭＳＳＡ感染症、ＭＲＳＡ感染症、ＶＩＳＡ感染症、及びＶＲＳＡ感染症の少なくともいずれかが特に好ましい。
また、前記感染症治療薬の対象となる感染症としては、グラム陽性菌による感染症が好ましく、腸球菌感染症、肺炎球菌感染症、抗酸菌感染症などがより好ましい。
＜剤型＞
前記感染症治療薬の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤、経口液剤、注射剤、吸入散剤などが挙げられる。
これらの経口固形剤、経口液剤、注射剤、及び吸入散剤としては、本発明の病原性細菌用抗菌剤において説明した経口固形剤、経口液剤、注射剤、及び吸入散剤において、前記ナイボマイシンエステル誘導体に代えて、前記病原性細菌用抗菌剤を用いたものが挙げられる。
前記感染症治療薬の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤、経口液剤、注射剤、吸入散剤などが挙げられる。
これらの経口固形剤、経口液剤、注射剤、及び吸入散剤としては、本発明の病原性細菌用抗菌剤において説明した経口固形剤、経口液剤、注射剤、及び吸入散剤において、前記ナイボマイシンエステル誘導体に代えて、前記病原性細菌用抗菌剤を用いたものが挙げられる。
＜投与＞
前記感染症治療薬の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
これらの投与量、投与時期、及び投与対象（個体）としては、本発明の病原性細菌用抗菌剤において説明した投与量、投与時期、及び投与対象（個体）において、前記病原性細菌用抗菌剤に代えて、前記感染症治療薬を用いたものが挙げられる。
前記感染症治療薬の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
これらの投与量、投与時期、及び投与対象（個体）としては、本発明の病原性細菌用抗菌剤において説明した投与量、投与時期、及び投与対象（個体）において、前記病原性細菌用抗菌剤に代えて、前記感染症治療薬を用いたものが挙げられる。
＜用途＞
前記感染症治療薬は、本発明の病原性細菌用抗菌剤を含有することから、薬剤耐性の有無に関わらず、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、キノロン類、グリコペプチド類、β−ラクタム類、ペニシリン類などの従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、血清存在下で活性が低下せず、簡単に製造可能であるため、薬剤耐性の有無に関わらず、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌による感染症、特にＭＳＳＡ感染症、ＭＲＳＡ感染症、ＶＩＳＡ感染症、及びＶＲＳＡ感染症の少なくともいずれかに好適に利用可能である。また、前記感染症治療薬は、腸球菌感染症、肺炎球菌感染症、及び抗酸菌感染症の少なくともいずれかにも好適に利用可能である。
前記感染症治療薬は、本発明の病原性細菌用抗菌剤を含有することから、薬剤耐性の有無に関わらず、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、キノロン類、グリコペプチド類、β−ラクタム類、ペニシリン類などの従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、血清存在下で活性が低下せず、簡単に製造可能であるため、薬剤耐性の有無に関わらず、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌による感染症、特にＭＳＳＡ感染症、ＭＲＳＡ感染症、ＶＩＳＡ感染症、及びＶＲＳＡ感染症の少なくともいずれかに好適に利用可能である。また、前記感染症治療薬は、腸球菌感染症、肺炎球菌感染症、及び抗酸菌感染症の少なくともいずれかにも好適に利用可能である。
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。また、以下の実施例及び試験例中、「％」は、特に明記のない限り「質量％」を表す。
（製造例１：アセチルナイボマイシンの製造）
ナイボマイシン８ｍｇにピリジン５ｍＬを加え、次いで無水酢酸２０μＬを加え室温で撹拌した。１４時間後、メタノール１ｍＬを加えて１時間撹拌し、アセチルナイボマイシンの合成反応を終了した。このアセチルナイボマイシンを含む反応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた乾固をクロロホルム−メタノールの混合溶媒５０ｍＬでアセチルナイボマイシンを抽出した。得られたアセチルナイボマイシン粗抽出物を、更に、下記のＨＰＬＣ条件で精製した。
アセチルナイボマイシンは、溶出時間３４分間〜３８分間に溶出され、これを集め減圧下で濃縮乾固することにより、純粋なアセチルナイボマイシンを８．４ｍｇ得ることができた。
なお、ナイボマイシンは、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載の製造方法により製造した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
装置： ＳＳＣ−３４６５（株式会社センシュー科学製）
カラム： ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８、２０ｍｍ径×２５０ｍｍ
（資生堂株式会社製）
カラム温度： ２５℃
流速： ８．０ｍＬ／分間
検出器： ＵＶ検出器（ＳＳＣ−５４１０、株式会社センシュー科学製）
展開溶媒Ａ： アセトニトリル
展開溶媒Ｂ： ０．０１％トリフルオロ酢酸水
勾配スケジュール： Ａ Ｂ
０分〜４５分 ５％→５０％ ９５％→５０％
４５分以降 ５０％ ５０％
ナイボマイシン８ｍｇにピリジン５ｍＬを加え、次いで無水酢酸２０μＬを加え室温で撹拌した。１４時間後、メタノール１ｍＬを加えて１時間撹拌し、アセチルナイボマイシンの合成反応を終了した。このアセチルナイボマイシンを含む反応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた乾固をクロロホルム−メタノールの混合溶媒５０ｍＬでアセチルナイボマイシンを抽出した。得られたアセチルナイボマイシン粗抽出物を、更に、下記のＨＰＬＣ条件で精製した。
アセチルナイボマイシンは、溶出時間３４分間〜３８分間に溶出され、これを集め減圧下で濃縮乾固することにより、純粋なアセチルナイボマイシンを８．４ｍｇ得ることができた。
なお、ナイボマイシンは、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載の製造方法により製造した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
装置： ＳＳＣ−３４６５（株式会社センシュー科学製）
カラム： ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８、２０ｍｍ径×２５０ｍｍ
（資生堂株式会社製）
カラム温度： ２５℃
流速： ８．０ｍＬ／分間
検出器： ＵＶ検出器（ＳＳＣ−５４１０、株式会社センシュー科学製）
展開溶媒Ａ： アセトニトリル
展開溶媒Ｂ： ０．０１％トリフルオロ酢酸水
勾配スケジュール： Ａ Ｂ
０分〜４５分 ５％→５０％ ９５％→５０％
４５分以降 ５０％ ５０％
（製造例２：イソブチリルナイボマイシンの製造）
ナイボマイシン８ｍｇにピリジン５ｍＬを加え、次いでイソブチリルクロライド４０μＬを加え室温で撹拌した。１４時間後、メタノール１ｍＬを加えて１時間撹拌し、イソブチリルナイボマイシンの合成反応を終了した。このイソブチリルナイボマイシンを含む反応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた乾固をクロロホルム−メタノールの混合溶媒５０ｍＬでイソブチリルナイボマイシンを抽出した。得られたイソブチリルナイボマイシン粗抽出物を、更に、上記製造例１のＨＰＬＣ条件で精製した。
イソブチリルナイボマイシンは、溶出時間４４分間〜４７分間に溶出され、これを集め減圧下で濃縮乾固することにより、純粋なイソブチリルナイボマイシンを５．８ｍｇ得ることができた。
ナイボマイシン８ｍｇにピリジン５ｍＬを加え、次いでイソブチリルクロライド４０μＬを加え室温で撹拌した。１４時間後、メタノール１ｍＬを加えて１時間撹拌し、イソブチリルナイボマイシンの合成反応を終了した。このイソブチリルナイボマイシンを含む反応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた乾固をクロロホルム−メタノールの混合溶媒５０ｍＬでイソブチリルナイボマイシンを抽出した。得られたイソブチリルナイボマイシン粗抽出物を、更に、上記製造例１のＨＰＬＣ条件で精製した。
イソブチリルナイボマイシンは、溶出時間４４分間〜４７分間に溶出され、これを集め減圧下で濃縮乾固することにより、純粋なイソブチリルナイボマイシンを５．８ｍｇ得ることができた。
（製造例３：ブチリルナイボマイシンの製造）
ナイボマイシン８ｍｇにピリジン５ｍＬを加え、次いでブチリルクロライド４０μＬを加え室温で撹拌した。１４時間後、メタノール１ｍＬを加えて１時間撹拌し、ブチリルナイボマイシンの合成反応を終了した。このブチリルナイボマイシンを含む反応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた乾固をクロロホルム−メタノールの混合溶媒５０ｍＬでブチリルナイボマイシンを抽出した。得られたブチリルナイボマイシン粗抽出物を、更に、上記製造例１のＨＰＬＣ条件で精製した。
ブチリルナイボマイシンは、溶出時間４５分間〜４８分間に溶出され、これを集め減圧下で濃縮乾固することにより、純粋なブチリルナイボマイシンを６．９ｍｇ得ることができた。
ナイボマイシン８ｍｇにピリジン５ｍＬを加え、次いでブチリルクロライド４０μＬを加え室温で撹拌した。１４時間後、メタノール１ｍＬを加えて１時間撹拌し、ブチリルナイボマイシンの合成反応を終了した。このブチリルナイボマイシンを含む反応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた乾固をクロロホルム−メタノールの混合溶媒５０ｍＬでブチリルナイボマイシンを抽出した。得られたブチリルナイボマイシン粗抽出物を、更に、上記製造例１のＨＰＬＣ条件で精製した。
ブチリルナイボマイシンは、溶出時間４５分間〜４８分間に溶出され、これを集め減圧下で濃縮乾固することにより、純粋なブチリルナイボマイシンを６．９ｍｇ得ることができた。
［アセチルナイボマイシンの物理化学性状］
（１） 分子式は、Ｃ１８Ｈ１６Ｏ５Ｎ２で表された。
（２） 高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：正イオンモード）の結果、実験値は、ｍ／ｚ ３４１．１１３８（Ｍ＋Ｈ）＋であり、計算値は、ｍ／ｚ ３４１．１１３２（Ｃ１８Ｈ１６Ｏ５Ｎ２として）であった。
（３） プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で、２５℃にて測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図１に示す通りである。
（４） 炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で２５℃にて測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図２に示す通りである。
（１） 分子式は、Ｃ１８Ｈ１６Ｏ５Ｎ２で表された。
（２） 高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：正イオンモード）の結果、実験値は、ｍ／ｚ ３４１．１１３８（Ｍ＋Ｈ）＋であり、計算値は、ｍ／ｚ ３４１．１１３２（Ｃ１８Ｈ１６Ｏ５Ｎ２として）であった。
（３） プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で、２５℃にて測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図１に示す通りである。
（４） 炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で２５℃にて測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図２に示す通りである。
［イソブチリルナイボマイシンの物理化学性状］
（１） 分子式は、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２で表された。
（２） 高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：正イオンモード）の結果、実験値は、ｍ／ｚ ３６９．１４５１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、計算値は、ｍ／ｚ ３６９．１４４５（Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２として）であった。
（３） プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で、２５℃にて測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図３に示す通りである。
（４） 炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で２５℃にて測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図４に示す通りである。
（１） 分子式は、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２で表された。
（２） 高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：正イオンモード）の結果、実験値は、ｍ／ｚ ３６９．１４５１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、計算値は、ｍ／ｚ ３６９．１４４５（Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２として）であった。
（３） プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で、２５℃にて測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図３に示す通りである。
（４） 炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重ジメチルスルホキシド中で２５℃にて測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図４に示す通りである。
［ブチリルナイボマイシンの物理化学性状］
（１） 分子式は、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２で表された。
（２） 高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：正イオンモード）の結果、実験値は、ｍ／ｚ ３６９．１４４７（Ｍ＋Ｈ）＋であり、計算値は、ｍ／ｚ ３６９．１４４５（Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２として）であった。
（３） プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で、２５℃にて測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図５に示す通りである。
（４） 炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で２５℃にて測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図６に示す通りである。
（１） 分子式は、Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２で表された。
（２） 高分解能質量分析（ＨＲＥＳＩＭＳ：正イオンモード）の結果、実験値は、ｍ／ｚ ３６９．１４４７（Ｍ＋Ｈ）＋であり、計算値は、ｍ／ｚ ３６９．１４４５（Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５Ｎ２として）であった。
（３） プロトン核磁気共鳴スペクトルとして、６００ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で、２５℃にて測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図５に示す通りである。
（４） 炭素１３核磁気共鳴スペクトルとして、１５０ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で２５℃にて測定した１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャートは、図６に示す通りである。
（試験例１：ナイボマイシンエステル誘導体の作用点の確認）
表１−１に示すメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ；ＭＳＳＡ）、ＭＲＳＡ、及びこれらの変異株を用い、キノロン類、及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について、下記に示すＭＩＣ測定方法を用いて検討した。
ナイボマイシン類として、ナイボマイシンエステル誘導体：製造例１〜３で製造したアセチルナイボマイシン（以下、「ＡＮＭ」と称することがある。）、イソブチリルナイボマイシン（以下、「ＮＭ２」と称することがある。）、及びブチリルナイボマイシン（以下、「ＮＭ３」と称することがある。）、並びに、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載のナイボマイシン（以下、「ＮＭ」と称することがある。）、及びデオキシナイボマイシン（以下、「ＤＮＭ」と称することがある。）を用いた。なお、ＮＭ及びＤＮＭは、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載の製造方法により製造した。
表１−１に示すメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ；ＭＳＳＡ）、ＭＲＳＡ、及びこれらの変異株を用い、キノロン類、及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について、下記に示すＭＩＣ測定方法を用いて検討した。
ナイボマイシン類として、ナイボマイシンエステル誘導体：製造例１〜３で製造したアセチルナイボマイシン（以下、「ＡＮＭ」と称することがある。）、イソブチリルナイボマイシン（以下、「ＮＭ２」と称することがある。）、及びブチリルナイボマイシン（以下、「ＮＭ３」と称することがある。）、並びに、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載のナイボマイシン（以下、「ＮＭ」と称することがある。）、及びデオキシナイボマイシン（以下、「ＤＮＭ」と称することがある。）を用いた。なお、ＮＭ及びＤＮＭは、国際公開第２０１１／０５８９２３号パンフレットに記載の製造方法により製造した。
キノロン類としては、ノルフロキサシン（バクシダール、杏林製薬株式会社製；以下、「ＮＦＬＸ」と称することがある。）、レボフロキサシン（クラビット、第一三共製薬株式会社製；以下、「ＬＶＦＸ」と称することがある。）、オフロキサシン（タリビット、第一三共製薬株式会社製；以下、「ＯＦＬＸ」と称することがある。）、塩化シプロフロキサシン（シプロ、Ｂａｙｅｒ ＡＧ製；以下、「ＣＰＦＸ」と称することがある。）、トシル酸トスフロキサシン（オゼックス、大正富山医薬品株式会社製；以下、「ＴＦＬＸ」と称することがある。）、及びスパフロキサシン（スパラ、大日本住友製薬株式会社製；以下、「ＳＰＦＸ」と称することがある。）を用いた。
ここで、前記ＭＳＳＡとは、β−ラクタム類のオキサシリン（バクトシルｂｃｔｏｃｉｌｌ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ製；以下、「ＯＸＡ」と称することがある。）のＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ未満の菌株を意味する。
ここで、前記ＭＳＳＡとは、β−ラクタム類のオキサシリン（バクトシルｂｃｔｏｃｉｌｌ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ製；以下、「ＯＸＡ」と称することがある。）のＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ未満の菌株を意味する。
なお、表１−１において、変異株は、親株を段階的に、より高い活性を持ったキノロン類で選択して取得した菌株であり、ｇｙｒＡがコードするＤＮＡジャイレース（トポイソメラーゼＩＩ）のＡサブユニット（ＧｙｒＡ）において、ｇｙｒＡの変異によりアミノ酸が変異したもの、若しくはｇｒｌＡがコードするトポイソメラーゼＩＶ（ＧｒｌＡ）において、ｇｒｌＡの変異によりアミノ酸が変異したものである（Ｆｕｋｕｄａ，Ｈ．，Ｈｏｒｉ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ（ＡＭ−１１５５，ＣＧ５５０１，ＢＭＳ−２０６５８４），ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ，ａｇａｉｎｓｔ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｕｔａｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｏｒＡ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｎｔ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ．”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８，４２（８），１９１７−２２．参照）。即ち、第１段キノロン類耐性変異株は、臨床分離株である親株において、表１−１に示す遺伝子が変異した菌株であり、第２段キノロン類耐性変異株は、前記第１段キノロン類耐性変異株において、表１−１に示す遺伝子が更に変異した菌株であり、第３段キノロン類耐性変異株は、前記第２段キノロン類耐性変異株において、表１−１に示す遺伝子が更に変異した菌株であり、第４段キノロン類耐性変異株は、前記第３段キノロン類耐性変異株において、表１−１に示す遺伝子が更に変異した菌株である。
＜ＭＩＣの測定＞
−各菌株の前培養−
表１−１に示す各菌株を４ｍＬの培地（Ｔｒｙｐｔｉｃａｌ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ：ＴＳＢ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）で３７℃にて一晩振盪培養した。コントロールとしては、ＦＤＡ２０９Ｐを用いた。
培養終了後、カチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）に懸濁し、吸光度計を用いて５７８ｎｍで０．３の吸光度となるようにＣＡＭＨＢで菌液を調製し、更にＣＡＭＨＢで５００倍希釈した。
−各菌株の前培養−
表１−１に示す各菌株を４ｍＬの培地（Ｔｒｙｐｔｉｃａｌ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ：ＴＳＢ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）で３７℃にて一晩振盪培養した。コントロールとしては、ＦＤＡ２０９Ｐを用いた。
培養終了後、カチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）に懸濁し、吸光度計を用いて５７８ｎｍで０．３の吸光度となるようにＣＡＭＨＢで菌液を調製し、更にＣＡＭＨＢで５００倍希釈した。
−キノロン類及びナイボマイシン類の調製−
キノロン類及びナイボマイシン類（ＡＮＭ、ＮＭ２、ＮＭ３、ＮＭ及びＤＮＭ）は、ＣＡＭＨＢにて、それぞれ２５６ｍｇ／Ｌに調製した。ここから、２倍段階希釈を行い、０．１２５ｍｇ／Ｌまで１１段階の希釈を行った。
キノロン類及びナイボマイシン類（ＡＮＭ、ＮＭ２、ＮＭ３、ＮＭ及びＤＮＭ）は、ＣＡＭＨＢにて、それぞれ２５６ｍｇ／Ｌに調製した。ここから、２倍段階希釈を行い、０．１２５ｍｇ／Ｌまで１１段階の希釈を行った。
−ＭＩＣの測定−
前記各濃度のキノロン類及びナイボマイシン類を含むＣＡＭＨＢ ５０μＬ／ウェルに、前記５００倍希釈した前培養した各菌液をそれぞれ５０μＬ／ウェル添加し、３７℃で一晩静置培養した。
培養終了後、菌の増殖の有無を濁度にて目視して判定し、各菌株のＭＩＣを求めた。ここで、キノロン類耐性黄色ブドウ球菌は、ＬＶＦＸのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の菌株である。ナイボマイシン類の評価基準としては、ＭＩＣが８ｍｇ／Ｌ以下となる場合に抗菌活性を有する（有効である）と評価した。結果を表１−２に示す。
なお、試験例１において、ナイボマイシン類が、変異したｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかに作用しているか否かは、前記評価基準で評価した場合のナイボマイシン類感受性菌と、ナイボマイシン耐性菌とにおけるＭＩＣ値が、ｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかの遺伝子の変異により変化したか否かをみることで判断することができ、これらのＭＩＣの値が４倍以上変化する場合を「有意」であると評価した。即ち、ｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかの遺伝子が変異した変異株におけるナイボマイシン類のＭＩＣ値が、親株のＭＩＣ値と比較して１／４（変異株／親株）の場合を「有意」であると評価した。
前記各濃度のキノロン類及びナイボマイシン類を含むＣＡＭＨＢ ５０μＬ／ウェルに、前記５００倍希釈した前培養した各菌液をそれぞれ５０μＬ／ウェル添加し、３７℃で一晩静置培養した。
培養終了後、菌の増殖の有無を濁度にて目視して判定し、各菌株のＭＩＣを求めた。ここで、キノロン類耐性黄色ブドウ球菌は、ＬＶＦＸのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の菌株である。ナイボマイシン類の評価基準としては、ＭＩＣが８ｍｇ／Ｌ以下となる場合に抗菌活性を有する（有効である）と評価した。結果を表１−２に示す。
なお、試験例１において、ナイボマイシン類が、変異したｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかに作用しているか否かは、前記評価基準で評価した場合のナイボマイシン類感受性菌と、ナイボマイシン耐性菌とにおけるＭＩＣ値が、ｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかの遺伝子の変異により変化したか否かをみることで判断することができ、これらのＭＩＣの値が４倍以上変化する場合を「有意」であると評価した。即ち、ｇｙｒＡ及びｇｒｌＡの少なくともいずれかの遺伝子が変異した変異株におけるナイボマイシン類のＭＩＣ値が、親株のＭＩＣ値と比較して１／４（変異株／親株）の場合を「有意」であると評価した。
表１−２の結果より、第１段キノロン類耐性変異株から第４段キノロン類耐性変異株にかけて、段階的にキノロン類に対する薬剤耐性が高くなっていることが確認された。ＳＰＦＸ以外のキノロン類は、第１段キノロン類耐性変異株で抗菌活性が低くなった。ＳＰＦＸは、第２段キノロン類耐性変異株で抗菌活性が低くなった。これらの結果より、トポイソメラーゼＩＶ又はＤＮＡジャイレースに変異が生じると、キノロン類に耐性を示すことが確認された。
これに対し、ＡＮＭは、キノロン類耐性を有する臨床分離黄色ブドウ球菌に対して、ナイボマイシン類の中で最も抗菌力が高いことが分かった。また、ＡＮＭは、キノロン類感受性菌に対しても、比較的強い抗菌力（ＭＩＣ≦４ｍｇ／Ｌ）を示すことが分かった。
また、ＮＭ２も、臨床分離黄色ブドウ球菌に対してアセチルナイボマイシンよりも抗菌力が低いものの、トポイソメラーゼ遺伝子に変異をもたないキノロン類感受性の臨床分離株には、ＮＭ及びＤＮＭに対して同等以上の抗菌力を持つことが分かった。
また、ナイボマイシン類は、Ｓｅｒ８４がＬｅｕに変異したＤＮＡジャイレースに共通して作用していることが確認されたが、ＡＮＭは、Ｓｅｒ８０がフェニルアラニン又はチロシンに変異したトポイソメラーゼＩＶに対しても抗菌活性を示すことが分かった。
したがって、ＡＮＭは、キノロン類耐性菌及びキノロン類感受性菌のいずれに対しても、強い抗菌力を有することが分かった。
これに対し、ＡＮＭは、キノロン類耐性を有する臨床分離黄色ブドウ球菌に対して、ナイボマイシン類の中で最も抗菌力が高いことが分かった。また、ＡＮＭは、キノロン類感受性菌に対しても、比較的強い抗菌力（ＭＩＣ≦４ｍｇ／Ｌ）を示すことが分かった。
また、ＮＭ２も、臨床分離黄色ブドウ球菌に対してアセチルナイボマイシンよりも抗菌力が低いものの、トポイソメラーゼ遺伝子に変異をもたないキノロン類感受性の臨床分離株には、ＮＭ及びＤＮＭに対して同等以上の抗菌力を持つことが分かった。
また、ナイボマイシン類は、Ｓｅｒ８４がＬｅｕに変異したＤＮＡジャイレースに共通して作用していることが確認されたが、ＡＮＭは、Ｓｅｒ８０がフェニルアラニン又はチロシンに変異したトポイソメラーゼＩＶに対しても抗菌活性を示すことが分かった。
したがって、ＡＮＭは、キノロン類耐性菌及びキノロン類感受性菌のいずれに対しても、強い抗菌力を有することが分かった。
（試験例２：黄色ブドウ球菌に対する、グリコペプチド類、β−ラクタム類、キノロン類、及びナイボマイシン類の抗菌活性の評価）
表２−１に示す黄色ブドウ球菌のＭＲＳＡ、ＣＡ−ＭＲＳＡ、及びＭＳＳＡを用い、グリコペプチド類、イミペネム類、キノロン類、及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。
なお、表２−１に記載の各菌株は、下記文献に記載され、それぞれの研究機関から、あるいは、公的な菌株バンクであるＮＡＲＳＡ：Ｎｅｔｗｏｒｋｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓから取得することができる。各菌株と文献との対応は、表２−１に記載の通りである。
文献１：Ｓｃｈｕｈａｒｄｔ ＶＴ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１９６８，Ｓｅｐ ９６（３），７３４−７
文献２：Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗａｙｎｅ， ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＣＬＳＩ Ｍ７−Ａ７．
文献３：Ａｍｉｎａｋａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊｕｎｔｅｎｄｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｖｏｌ５４，３２８−３３６
文献４：Ｋｕｒｏｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００１，Ａｐｒ ２１，３５７（９２６４），１２２５−４０．
文献５：Ｂａｂａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００２，Ｍａｙ ２５，３５９（９３２０），１８１９−２７
文献６：Ｎｏｖｉｃｋ ＲＰ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１９６５，Ａｕｇ ９０，４６７−８０
文献７：Ｇｉｌｌ ＳＲ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２００５，Ａｐｒ，１８７（７），２４２６−３８．
文献８：Ｄｉｅｐ ＢＡ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００６，Ｍａｒ ４，３６７（９５１２），７３１−９．
表２−１に示す黄色ブドウ球菌のＭＲＳＡ、ＣＡ−ＭＲＳＡ、及びＭＳＳＡを用い、グリコペプチド類、イミペネム類、キノロン類、及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。
なお、表２−１に記載の各菌株は、下記文献に記載され、それぞれの研究機関から、あるいは、公的な菌株バンクであるＮＡＲＳＡ：Ｎｅｔｗｏｒｋｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓから取得することができる。各菌株と文献との対応は、表２−１に記載の通りである。
文献１：Ｓｃｈｕｈａｒｄｔ ＶＴ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１９６８，Ｓｅｐ ９６（３），７３４−７
文献２：Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗａｙｎｅ， ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＣＬＳＩ Ｍ７−Ａ７．
文献３：Ａｍｉｎａｋａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊｕｎｔｅｎｄｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｖｏｌ５４，３２８−３３６
文献４：Ｋｕｒｏｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００１，Ａｐｒ ２１，３５７（９２６４），１２２５−４０．
文献５：Ｂａｂａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００２，Ｍａｙ ２５，３５９（９３２０），１８１９−２７
文献６：Ｎｏｖｉｃｋ ＲＰ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１９６５，Ａｕｇ ９０，４６７−８０
文献７：Ｇｉｌｌ ＳＲ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２００５，Ａｐｒ，１８７（７），２４２６−３８．
文献８：Ｄｉｅｐ ＢＡ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２００６，Ｍａｒ ４，３６７（９５１２），７３１−９．
ここで、グリコペプチド類としては、バンコマイシン（塩酸バンコマイシン、塩野義製薬株式会社製；以下、「ＶＣＭ」と称することがある。）、及びテイコプランニン（タゴシッド、サノフィ・アベンティス株式会社製；以下、「ＴＥＩＣ」と称することがある。）を用いた。
β−ラクタム類としては、イミペネム（チェナム、ＭＳＤ株式会社製；以下、「ＩＰＭ」と称することがある。）、及びＯＸＡを用いた。
キノロン類としては、ＮＦＬＸ、ＬＶＦＸ、ＯＦＬＸ、ＣＰＦＸ、ＴＦＬＸ、及びＳＰＦＸを用いた。
ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
β−ラクタム類としては、イミペネム（チェナム、ＭＳＤ株式会社製；以下、「ＩＰＭ」と称することがある。）、及びＯＸＡを用いた。
キノロン類としては、ＮＦＬＸ、ＬＶＦＸ、ＯＦＬＸ、ＣＰＦＸ、ＴＦＬＸ、及びＳＰＦＸを用いた。
ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
＜ＭＩＣの測定＞
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表２−１に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表２−２に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表２−２に示す。
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表２−１に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表２−２に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表２−２に示す。
表２−２の結果より、アセチルナイボマイシンは、キノロン類耐性黄色ブドウ球菌菌株に対し、キノロン類感受性菌株に対しては活性を有しないナイボマイシン及びデオキシナイボマイシンと比べて、同程度の抗菌力を持っていることが分かった。また、キノロン感受性菌株に対しても、ＭＩＣが２ｍｇ／Ｌ又は４ｍｇ／Ｌであり、ナイボマイシン及びデオキシナイボマイシンよりも強い抗菌力を持っていることが分かった。
また、ナイボマイシン類が高い抗菌活性を示した菌株に対して、グリコペプチド類及びイミペネム類は、キノロン類より高い抗菌活性を示したが、その活性は、ナイボマイシン類と比較すると低いものであった。
また、ナイボマイシン類が高い抗菌活性を示した菌株に対して、グリコペプチド類及びイミペネム類は、キノロン類より高い抗菌活性を示したが、その活性は、ナイボマイシン類と比較すると低いものであった。
（試験例３：多剤耐性菌臨床菌株に対する、グリコペプチド類、キノロン類、及びナイボマイシン類の抗菌活性の評価）
表３−１に示す世界各国由来のＭＲＳＡのＶＩＳＡ臨床分離菌株（以下、「ＶＩ−ＭＲＳＡ」と称することがある。）及びＭＳＳＡのＶＩＳＡ臨床分離菌株（以下、「ＶＩ−ＭＳＳＡ」と称することがある。）、並びに、表４に示すアメリカで分離されたＶＲＳＡ臨床菌株に対する抗菌活性について、試験例２で用いたグリコペプチド類、β−ラクタム類、キノロン類、及びナイボマイシン類を用いて検討した。
なお、表３−１に「†」で示した菌株は、Ｌｕｌｉｔａｎｏｎｄ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，Ｊｕｌ；４７（７），２３１１−６．Ｅｐｕｂ ２００９，Ａｐｒ ２９．に、「＊」で示した菌株は、Ｃｕｉ，Ｌ．，Ｘ．Ｍａ， ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ４１（１），５−１４．に、「§」で示した菌株は、Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｌ．，Ｓ．Ｐ．Ｔｓｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １０（９），１７０２−４．に記載されており、それぞれの各研究機関から入手できる。
また、表３−１及び表４におけるその他の菌株は、ＮＡＲＳＡより入手できる。
表３−１に示す世界各国由来のＭＲＳＡのＶＩＳＡ臨床分離菌株（以下、「ＶＩ−ＭＲＳＡ」と称することがある。）及びＭＳＳＡのＶＩＳＡ臨床分離菌株（以下、「ＶＩ−ＭＳＳＡ」と称することがある。）、並びに、表４に示すアメリカで分離されたＶＲＳＡ臨床菌株に対する抗菌活性について、試験例２で用いたグリコペプチド類、β−ラクタム類、キノロン類、及びナイボマイシン類を用いて検討した。
なお、表３−１に「†」で示した菌株は、Ｌｕｌｉｔａｎｏｎｄ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，Ｊｕｌ；４７（７），２３１１−６．Ｅｐｕｂ ２００９，Ａｐｒ ２９．に、「＊」で示した菌株は、Ｃｕｉ，Ｌ．，Ｘ．Ｍａ， ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ４１（１），５−１４．に、「§」で示した菌株は、Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｌ．，Ｓ．Ｐ．Ｔｓｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １０（９），１７０２−４．に記載されており、それぞれの各研究機関から入手できる。
また、表３−１及び表４におけるその他の菌株は、ＮＡＲＳＡより入手できる。
ここで、グリコペプチド類としては、ＶＣＭ及びＴＥＩＣを用いた。β−ラクタム薬としては、ＯＸＡを用いた。キノロン類としては、ＮＦＬＸ、ＬＶＦＸ、ＯＦＬＸ、ＣＰＦＸ、ＴＦＬＸ及びＳＰＦＸを用いた。ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
＜ＭＩＣの測定＞
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表３−１及び表４に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる物質を表１−２に示す化合物に代えて表３−２及び表４に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表３−２及び表４に示す。
なお、ＶＣＭのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上である菌株が、「バンコマイシン耐性菌」であり、ＴＥＩＣのＭＩＣが１６ｍｇ／Ｌ以上である菌株が、「テイコプラニン耐性菌」である。
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表３−１及び表４に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる物質を表１−２に示す化合物に代えて表３−２及び表４に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表３−２及び表４に示す。
なお、ＶＣＭのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上である菌株が、「バンコマイシン耐性菌」であり、ＴＥＩＣのＭＩＣが１６ｍｇ／Ｌ以上である菌株が、「テイコプラニン耐性菌」である。
表３−２の結果より、ＶＩ−ＭＳＳＡの３株（ＳＡ ＭＥＲ−Ｓ２０、ＳＡ ＭＥＲ−Ｓ１２、及びＳＡ ＭＥＲ−Ｓ６）以外の全ての菌株が、キノロン類に耐性を示した。即ち、世界各国のＶＩＳＡ株は、そのほとんどがキノロン類耐性であり、ＮＭ及びＤＮＭは、キノロン類が有効であった前記３株に対しては抗菌活性を示さなかったが、前記３株以外のキノロン類に耐性を有する菌株に対しては、高い抗菌活性を示した。
これに対し、ＡＮＭは、キノロン類感受性菌に対しては全て、高い活性を示し，キノロン類耐性菌株に対しても、ほとんどの株でＮＭ及びＤＮＭに対して同等以上の抗菌力を示した。
これに対し、ＡＮＭは、キノロン類感受性菌に対しては全て、高い活性を示し，キノロン類耐性菌株に対しても、ほとんどの株でＮＭ及びＤＮＭに対して同等以上の抗菌力を示した。
また表４の結果より、ＶＲＳＡ株は、全てのグリコペプチド類、β−ラクタム類、及びキノロン類に耐性を示した。これに対し、ナイボマイシン類は、これらの菌株に高い抗菌活性を示し、中でも、ＡＮＭは、ＤＮＭと同程度の抗菌活性を示し、ＮＭよりもやや高い抗菌活性を示した。
（試験例４：腸球菌に対するキノロン類及びナイボマイシン類の抗菌活性の評価）
表５に示す腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＮＣＴＣ１２２０１及びＮＣＴＣ１２２０３以外の株は、塩野義製薬株式会社から分譲された。なお、順天堂大学細菌学教室から入手することも可能である。）を用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。ＮＣＴＣ株は、いずれもバンコマイシン耐性腸球菌で、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＮＣＴＣ）から入手できる。なお、表５に示すキノロン類耐性腸球菌は、ＬＶＦＸのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の腸球菌を示す。
表５に示す腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＮＣＴＣ１２２０１及びＮＣＴＣ１２２０３以外の株は、塩野義製薬株式会社から分譲された。なお、順天堂大学細菌学教室から入手することも可能である。）を用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。ＮＣＴＣ株は、いずれもバンコマイシン耐性腸球菌で、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＮＣＴＣ）から入手できる。なお、表５に示すキノロン類耐性腸球菌は、ＬＶＦＸのＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ以上の腸球菌を示す。
ここで、キノロン類としては、ＮＦＬＸ、ＬＶＦＸ、ＯＦＬＸ、ＣＰＦＸ、ＴＦＬＸ、及びＳＰＦＸを用いた。ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
＜ＭＩＣの測定＞
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表５に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表５に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表５に示す。
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表５に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表５に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表５に示す。
表５の結果より、ＮＭ及びＤＮＭは、キノロン類感受性菌については、抗菌活性が低く、反対に、キノロン類耐性菌では、抗菌活性が高かった。
これに対して、ＡＮＭは、キノロン耐性の腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓに対し、ＮＭと同等、ＡＮＭより優れた抗菌力を示し，さらに、ＮＭ及びＤＮＭが全く無効なキノロン感受性の腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ株に対しても、有効な抗菌活性（大部分がＭＩＣ２ｍｇ／Ｌ以下）を示した。
これに対して、ＡＮＭは、キノロン耐性の腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓに対し、ＮＭと同等、ＡＮＭより優れた抗菌力を示し，さらに、ＮＭ及びＤＮＭが全く無効なキノロン感受性の腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ株に対しても、有効な抗菌活性（大部分がＭＩＣ２ｍｇ／Ｌ以下）を示した。
（試験例５：腸球菌に対するキノロン類及びナイボマイシン類の抗菌活性の評価）
表６に示す腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。ここで、菌株名に“ＲＰＲ”を含む１３株は、ローヌプーランローラー（ＲＰＲ）から分譲された。“ＪＳ１６７６”は、東京大学から分譲された。“ＪＳ１７３２”は、福島県立医科大学検査部から分譲された。“ＪＳ２０２４”及び“ＪＳ２２４８”の２株は、江東微生物研究所から分譲された。
なお、腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍは、腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓよりも薬剤耐性能が高い菌種である。
表６に示す腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。ここで、菌株名に“ＲＰＲ”を含む１３株は、ローヌプーランローラー（ＲＰＲ）から分譲された。“ＪＳ１６７６”は、東京大学から分譲された。“ＪＳ１７３２”は、福島県立医科大学検査部から分譲された。“ＪＳ２０２４”及び“ＪＳ２２４８”の２株は、江東微生物研究所から分譲された。
なお、腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍは、腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓよりも薬剤耐性能が高い菌種である。
ここで、キノロン類としては、ＬＶＦＸを用いた。ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
＜ＭＩＣの測定＞
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表６に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表６に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表６に示す。
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表６に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表６に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表６に示す。
表６の結果より、ＡＮＭは、レボフロキサシン感受性及び耐性に関わらず、腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍに対して、ＮＭ及びＤＮＭよりも高い抗菌活性（ＭＩＣ４ｍｇ／Ｌ以下）を示すことが分かった。
したがって、ＡＮＭは、腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ（表５参照）に加えて、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓよりも従来の薬剤の効きにくい腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍに対しても、抗菌スペクトラムが拡大し、有効であることが分かった。
したがって、ＡＮＭは、腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ（表５参照）に加えて、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓよりも従来の薬剤の効きにくい腸球菌 Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍに対しても、抗菌スペクトラムが拡大し、有効であることが分かった。
（試験例６：トポイソメラーゼ遺伝子の変異した肺炎球菌に対するキノロン類及びナイボマイシン類の抗菌活性の評価）
表７に示す肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）臨床分離株及びその変異株を用い、キノロン類、及びナイボマイシン類の、各菌株に対する抗菌活性について、ＭＩＣ測定方法を用いて検討した。
なお、表７において、変異株は、親株（ＩＩＤ５５３株、杏林製薬株式会社より分譲）を段階的に、より高い活性を持ったキノロン類で選択して取得した菌株であり、ｇｙｒＡがコードするＤＮＡジャイレース（トポイソメラーゼＩＩ）のＡサブユニット（ＧｙｒＡ）において、ｇｙｒＡの変異によりアミノ酸が変異したもの、又はｇｒｌＡがコードするトポイソメラーゼＩＶ（ＧｒｌＡ）において、ｇｒｌＡの変異によりアミノ酸が変異したものである（Ｆｕｋｕｄａ，Ｈ．，ａｎｄ Ｈｉｒａｍａｔｓｕ，Ｋ．，“Ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ．”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３（２），４１０−４１２．；Ｆｕｋｕｄａ，Ｈ．，Ｋｉｓｈｉｉ，Ｒ．，Ｔａｋｅｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｈｏｓａｋａ，Ｍ．，“Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ８−ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ ｔｏ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，ｔａｒｇｅｔ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ａｎｄ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ．”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００１，４５（６），１６４９−１６５３．参照）。即ち、第１段キノロン類耐性変異株は、臨床分離株である親株において、表７に示す遺伝子が変異した菌株であり、第２段キノロン類耐性変異株は、前記第１段キノロン類耐性変異株において、表７に示す遺伝子が更に変異した菌株である。
表７に示す肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）臨床分離株及びその変異株を用い、キノロン類、及びナイボマイシン類の、各菌株に対する抗菌活性について、ＭＩＣ測定方法を用いて検討した。
なお、表７において、変異株は、親株（ＩＩＤ５５３株、杏林製薬株式会社より分譲）を段階的に、より高い活性を持ったキノロン類で選択して取得した菌株であり、ｇｙｒＡがコードするＤＮＡジャイレース（トポイソメラーゼＩＩ）のＡサブユニット（ＧｙｒＡ）において、ｇｙｒＡの変異によりアミノ酸が変異したもの、又はｇｒｌＡがコードするトポイソメラーゼＩＶ（ＧｒｌＡ）において、ｇｒｌＡの変異によりアミノ酸が変異したものである（Ｆｕｋｕｄａ，Ｈ．，ａｎｄ Ｈｉｒａｍａｔｓｕ，Ｋ．，“Ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ．”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３（２），４１０−４１２．；Ｆｕｋｕｄａ，Ｈ．，Ｋｉｓｈｉｉ，Ｒ．，Ｔａｋｅｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｈｏｓａｋａ，Ｍ．，“Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ８−ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ ｔｏ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，ｔａｒｇｅｔ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ａｎｄ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ．”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００１，４５（６），１６４９−１６５３．参照）。即ち、第１段キノロン類耐性変異株は、臨床分離株である親株において、表７に示す遺伝子が変異した菌株であり、第２段キノロン類耐性変異株は、前記第１段キノロン類耐性変異株において、表７に示す遺伝子が更に変異した菌株である。
ここで、キノロン類としては、ＮＦＬＸ、ＬＶＦＸ、ＯＦＬＸ、ＣＰＦＸ、ＴＦＬＸ及びＳＰＦＸを用いた。ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
＜ＭＩＣの測定＞
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表７に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表７に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表７に示す。
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表７に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表７に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表７に示す。
表７の結果より、ＡＮＭは、ＮＭ及びＤＮＭに耐性の肺炎球菌株から、段階的にキノロン類に耐性化させたｉｎ ｖｉｒｔｏ作製株に対して、キノロン類感受性及び耐性に関わらず、高い抗菌活性（ＭＩＣ２ｍｇ／Ｌ、ＧＦ９８２１株のみＭＩＣ４ｍｇ／Ｌ）を示すことが分かった。
また、ＡＮＭは、キノロン感受性肺炎球菌に対して高い抗菌活性を持ち、キノロン耐性変異株に対しても同等の抗菌活性を示す点で、ＮＭ及びＤＮＭと異なっている。このことは、ＡＮＭがトポイソメラーゼに結合する部位の立体構造がキノロン耐性変異により、ほとんど影響を受けないことを示唆する。つまり、ＡＮＭは、ＮＭ及びＤＮＭと、異なる部位に結合することを示唆している。
また、ＡＮＭは、キノロン感受性肺炎球菌に対して高い抗菌活性を持ち、キノロン耐性変異株に対しても同等の抗菌活性を示す点で、ＮＭ及びＤＮＭと異なっている。このことは、ＡＮＭがトポイソメラーゼに結合する部位の立体構造がキノロン耐性変異により、ほとんど影響を受けないことを示唆する。つまり、ＡＮＭは、ＮＭ及びＤＮＭと、異なる部位に結合することを示唆している。
（試験例７：臨床分離肺炎球菌に対するキノロン類及びナイボマイシン類の抗菌活性の評価）
表８−１及び表８−２に示す肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。ここで、菌株名に“ＢＣＬＳＰ”を含む２３株は、三菱化学メディエンス株式会社（旧三菱化学ＢＣＬ）から分譲された。菌株名に“ＫＢＳＰ”を含む２０株は、江東微生物研究所から分譲された。菌株名に“ＪＨＳＰ”を含む６株は、順天堂医院から分譲された。
表８−１及び表８−２に示す肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。ここで、菌株名に“ＢＣＬＳＰ”を含む２３株は、三菱化学メディエンス株式会社（旧三菱化学ＢＣＬ）から分譲された。菌株名に“ＫＢＳＰ”を含む２０株は、江東微生物研究所から分譲された。菌株名に“ＪＨＳＰ”を含む６株は、順天堂医院から分譲された。
ここで、β−ラクタム類としては、ペニシリンＧ（バイシリンＧ、ＭＳＤ株式会社製；以下、「ＰＥＮ」と称することがある。）を用いた。キノロン類としては、ＮＦＬＸ、ＬＶＦＸ、ＯＦＬＸ、ＣＰＦＸ、ＴＦＬＸ、及びＳＰＦＸを用いた。ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
＜ＭＩＣの測定＞
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表８−１及び表８−２に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表８−１及び表８−２に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表８−１及び表８−２に示す。
なお、ＰＥＮのＭＩＣが０．１２ｍｇ／Ｌ以上である菌株は、髄膜炎における「ペニシリン耐性菌」である。
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表８−１及び表８−２に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表８−１及び表８−２に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表８−１及び表８−２に示す。
なお、ＰＥＮのＭＩＣが０．１２ｍｇ／Ｌ以上である菌株は、髄膜炎における「ペニシリン耐性菌」である。
表８−１及び表８−２の結果より、ＡＮＭは、臨床分離の肺炎球菌に対しては、キノロン類への耐性の有無に関わらず、高い抗菌活性（ＭＩＣ２ｍｇ／Ｌ以下）を示すことが分かった。また、ＡＮＭの活性は、ＮＭ及びＤＮＭ同様、肺炎球菌のペニシリン感受性に影響されないことがわかった。
表８−１の結果より、ＡＮＭのキノロン類感受性肺炎球菌臨床分離株に対する抗菌活性は、ＮＭとほぼ同等であり、ＤＮＭより高いことが分かった。また、表８−２の結果より、キノロン類耐性肺炎球菌臨床分離株に対しても、ＡＮＭの抗菌活性は、ＮＭとほぼ同等であり、ＤＮＭより高いことが分かった。
表８−１の結果より、ＡＮＭのキノロン類感受性肺炎球菌臨床分離株に対する抗菌活性は、ＮＭとほぼ同等であり、ＤＮＭより高いことが分かった。また、表８−２の結果より、キノロン類耐性肺炎球菌臨床分離株に対しても、ＡＮＭの抗菌活性は、ＮＭとほぼ同等であり、ＤＮＭより高いことが分かった。
（試験例８：抗酸菌に対するキノロン類及びナイボマイシン類の抗菌活性の評価）
表９〜１１に示す抗酸菌（ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）を用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。
なお、ＢＣＧ株は、国内のワクチン株として用いられているＢＣＧ Ｔｏｋｙｏ１７２株である。Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ株（ＡＴＣＣ６８４１）及びＭ．ａｖｉｕｍ株（ＲＩＭＤ１３１４００４）は、日本細菌学会（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｃｏｓ．ｃｏｍ／ｊｓｂａｃ／０４−４−ｔａｂｌｅ１．ｈｔｍl）から分譲された。Ｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ株（ＡＴＣＣ１９９７７及びＴＷ５６４６）は、東京女子医科大学病院中央検査部臨床検査科から分譲された。
表９〜１１に示す抗酸菌（ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）を用い、キノロン類及びナイボマイシン類を用い、各菌株に対する抗菌活性について検討した。
なお、ＢＣＧ株は、国内のワクチン株として用いられているＢＣＧ Ｔｏｋｙｏ１７２株である。Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ株（ＡＴＣＣ６８４１）及びＭ．ａｖｉｕｍ株（ＲＩＭＤ１３１４００４）は、日本細菌学会（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｃｏｓ．ｃｏｍ／ｊｓｂａｃ／０４−４−ｔａｂｌｅ１．ｈｔｍl）から分譲された。Ｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ株（ＡＴＣＣ１９９７７及びＴＷ５６４６）は、東京女子医科大学病院中央検査部臨床検査科から分譲された。
また、Ｍ．ａｖｉｕｍ株以外の菌株の培養条件としては、下記の使用培地を用いて、培養シャーレから、滅菌綿棒を用いてガラスビーズ入り滅菌水に懸濁して、濁度をＭａｃＦａｒｌａｎｄ ０．５に調整した。次いで、１５秒間〜２０秒間ボルテックスし、１００倍希釈した後、培養液５０μＬを５０μＬの使用培地に薬剤と共に添加した。
Ｍ．ａｖｉｕｍ株の培養条件としては、小川培地に生育した菌を滅菌耳で４ｍｌの７ＨＳＦに摂取し、３５℃で一週間培養した。得られた培養液を新たな７ＨＳＦで２０倍希釈し、３５℃で一夜培養した。次いで、培養液を５０倍希釈し、５０μＬの菌液を５０μＬの使用培地に薬剤と共に添加した。
なお、「ＭａｃＦａｒｌａｎｄ ０．５」とは、マクファーランド比濁法による濁度であり、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ） ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｍ０７−Ａ８ Ｖｏｌ．２９（２），Ｂ４．１に記載の「０．５ ＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｓｔａｎｄａｒｄ」に従って、測定することができる。
Ｍ．ａｖｉｕｍ株の培養条件としては、小川培地に生育した菌を滅菌耳で４ｍｌの７ＨＳＦに摂取し、３５℃で一週間培養した。得られた培養液を新たな７ＨＳＦで２０倍希釈し、３５℃で一夜培養した。次いで、培養液を５０倍希釈し、５０μＬの菌液を５０μＬの使用培地に薬剤と共に添加した。
なお、「ＭａｃＦａｒｌａｎｄ ０．５」とは、マクファーランド比濁法による濁度であり、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ） ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｍ０７−Ａ８ Ｖｏｌ．２９（２），Ｂ４．１に記載の「０．５ ＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｓｔａｎｄａｒｄ」に従って、測定することができる。
使用培地としては、ＢＣＧでは、“７Ｈ９ｂｒｏｔｈ＋１０％ＯＡＤＣ”を用い、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓでは、“ＣＡＭＨＢ”を用い、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍでは、“７ＨＳＦ”を用た。
なお、使用培地“７Ｈ９ｂｒｏｔｈ＋１０％ＯＡＤＣ”は、Ｄｉｆｃｏ Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ Ｂｒｏｔｈ，ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）に１０％のＢＢＬＴＭ Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ＯＡＤＣ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ，ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）を添加したものを示し、使用培地“ＣＡＭＨＢ”（ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）は、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）を、ＣＬＳＩ法に倣い、１Ｌあたり、Ｃａ２＋２５ｍｇ及びＭｇ２＋１２．５ｍｇに調整したものを示し、使用培地“７ＨＳＦ”は、１Ｌあたり、７Ｈ９（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）５．２ｇ、カゼイン（半井化学薬品株式会社製）１ｇ、グリセロール５ｍｌ、ＯＡＤＣ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製） １００ｍｌに調整したものを示す。
なお、使用培地“７Ｈ９ｂｒｏｔｈ＋１０％ＯＡＤＣ”は、Ｄｉｆｃｏ Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ Ｂｒｏｔｈ，ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）に１０％のＢＢＬＴＭ Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ＯＡＤＣ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ，ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）を添加したものを示し、使用培地“ＣＡＭＨＢ”（ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）は、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）を、ＣＬＳＩ法に倣い、１Ｌあたり、Ｃａ２＋２５ｍｇ及びＭｇ２＋１２．５ｍｇに調整したものを示し、使用培地“７ＨＳＦ”は、１Ｌあたり、７Ｈ９（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製）５．２ｇ、カゼイン（半井化学薬品株式会社製）１ｇ、グリセロール５ｍｌ、ＯＡＤＣ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製） １００ｍｌに調整したものを示す。
キノロン類としては、ＮＦＬＸ、ＬＶＦＸ、ＯＦＬＸ、ＣＰＦＸ、ＴＦＬＸ及びＳＰＦＸを用いた。ナイボマイシン類としては、試験例１で用いたＡＮＭ、ＮＭ２、ＮＭ３、ＮＭ及びＤＮＭを用いた。
＜ＭＩＣの測定＞
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表９〜１１に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表９〜１１に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表９〜１１示す。なお、表１１には、培養期間２日の結果を示す。
試験例１において、菌株を表１−１に示す菌株に代えて表９〜１１に示す菌株を用い、前記菌株に作用させる化合物を表１−２に示す化合物に代えて表９〜１１に示す化合物を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法で菌株の培養、各化合物の調製、及びＭＩＣの測定及び評価を行った。結果を表９〜１１示す。なお、表１１には、培養期間２日の結果を示す。
表９の結果より、ＡＮＭ、ＮＭ２及びＮＭ３は、抗酸菌ＢＣＧに対して、ＮＭ及びＤＮＭよりも抗菌活性が高いことが分かった。
また、表１０より、ＮＭ２及びＮＭ３は、抗酸菌 Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓに対して、ＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭよりも抗菌活性が高いことが分かった。
また、表１１より、ＮＭ２及びＮＭ３は、抗酸菌 Ｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ、及び抗酸菌 Ｍ．ａｖｉｕｍに対して、キノロン類や他のナイボマイシン類よりも抗菌活性が高いことが分かった。
また、表１０より、ＮＭ２及びＮＭ３は、抗酸菌 Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓに対して、ＡＮＭ、ＮＭ及びＤＮＭよりも抗菌活性が高いことが分かった。
また、表１１より、ＮＭ２及びＮＭ３は、抗酸菌 Ｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ、及び抗酸菌 Ｍ．ａｖｉｕｍに対して、キノロン類や他のナイボマイシン類よりも抗菌活性が高いことが分かった。
（試験例９：ナイボマイシン類の抗菌活性に及ぼす血清の影響の評価）
表１２に示す通り、ナイボマイシン類の抗菌活性に及ぼす牛胎児血清の影響について検討した。
なお、菌株として、ＶＩＳＡの代表株であるＭｕ５０を用い、４ｍＬのＴＢＳで前培養してＯＤ０．３に調整した後、５００倍に希釈し、得られた希釈液５０μＬを各ウェルに添加し、最終的に１００μＬ／ウェルとなるように、各薬剤、ＣＡＭＨＢ培地及び血清を添加した。ＭＩＣ範囲として、０．０６ｍｇ／Ｌ〜８ｍｇ／Ｌを調べた。
表１２に示す通り、ナイボマイシン類の抗菌活性に及ぼす牛胎児血清の影響について検討した。
なお、菌株として、ＶＩＳＡの代表株であるＭｕ５０を用い、４ｍＬのＴＢＳで前培養してＯＤ０．３に調整した後、５００倍に希釈し、得られた希釈液５０μＬを各ウェルに添加し、最終的に１００μＬ／ウェルとなるように、各薬剤、ＣＡＭＨＢ培地及び血清を添加した。ＭＩＣ範囲として、０．０６ｍｇ／Ｌ〜８ｍｇ／Ｌを調べた。
表１２の結果より、ナイボマイシン類は、いずれも血清の存在下で抗菌活性に影響が見られなかった。したがって、実用化に際して、有利であることが分かった。
試験例１〜８の結果より、アセチルナイボマイシン（ＡＮＭ）、イソブチリルナイボマイシン（ＮＭ２）及びブチリルナイボマイシン（ＮＭ３）は、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、キノロン類、グリコペプチド類、β−ラクタム類、ペニシリン類などの従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、簡単に製造可能な病原性細菌用抗菌剤であることが示唆された。また、前記病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬が、ＭＳＳＡ感染症治療薬、ＭＲＳＡ感染症治療薬、ＶＩＳＡ感染症治療薬、ＶＲＳＡ感染症治療薬、腸球菌感染症治療薬、肺炎球菌感染症治療薬、抗酸菌感染症などに対し、有効に治療できると考えられる。
本発明の病原性細菌用抗菌剤、及び前記病原性細菌用抗菌剤を含有する感染症治療薬は、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、抗酸菌などの様々な病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトラムを有し、キノロン類、グリコペプチド類、β−ラクタム類、ペニシリン類などの従来の抗菌剤に比べて抗菌活性が高く、副作用がなく、簡単に製造可能な病原性細菌用抗菌剤であるため、病原性細菌による感染症に好適に利用可能である。
Claims (9)
- 下記一般式（１）で表されるナイボマイシンエステル誘導体の少なくともいずれかを含有し、少なくとも１種の病原性細菌に有効であることを特徴とする病原性細菌用抗菌剤。
- 病原性細菌が、黄色ブドウ球菌、腸球菌、肺炎球菌、及び抗酸菌の少なくともいずれかである請求項１に記載の病原性細菌用抗菌剤。
- 黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の少なくともいずれかである請求項２に記載の病原性細菌用抗菌剤。
- 腸球菌が、キノロン類感受性腸球菌、キノロン類耐性腸球菌、及びグリコペプチド類耐性腸球菌の少なくともいずれかである請求項２に記載の病原性細菌用抗菌剤。
- 肺炎球菌が、キノロン類感受性肺炎球菌、キノロン類耐性肺炎球菌、及びβ−ラクタム類耐性肺炎球菌の少なくともいずれかである請求項２に記載の病原性細菌用抗菌剤。
- 抗酸菌が、ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（結核菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍの少なくともいずれかである請求項２に記載の病原性細菌用抗菌剤。
- 請求項１から６のいずれかに記載の病原性細菌用抗菌剤を含有することを特徴とする感染症治療薬。
- ＭＳＳＡ感染症治療薬、ＭＲＳＡ感染症治療薬、ＶＩＳＡ感染症治療薬、及びＶＲＳＡ感染症治療薬の少なくともいずれかである請求項７に記載の感染症治療薬。
- 腸球菌感染症治療薬、肺炎球菌感染症治療薬、及び抗酸菌感染症治療薬の少なくともいずれかである請求項７に記載の感染症治療薬。
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| WO2014171527A1 (ja) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 学校法人順天堂 | 抗菌作用を有する新規化合物 |
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| WO2011058923A1 (ja) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 財団法人微生物化学研究会 | 薬剤耐性菌用抗菌剤、そのスクリーニング方法、及びその用途 |
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