JP2013027391A - 新規アクチビン受容体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アクチビンA、ミオスタチン、またはGDF−11に結合し、そしてその活性を阻害することが可能な、新規アクチビンIIB5受容体ポリペプチド。該受容体ポリペプチドを産生可能なポリヌクレオチド、ベクターおよび宿主細胞。筋萎縮、代謝および他の障害を治療するための組成物および方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、その全開示が信頼され、そして本明細書に援用される、米国仮出願第60/732,270号、2005年11月1日出願の優先権を請求する。
本発明の技術分野は、トランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)ファミリーメンバーおよびTGF−β受容体、ならびに多様な障害の治療のため、TGF−βファミリーメンバーの活性を調節する方法に関する。
タンパク質のトランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)ファミリーには、トランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)、アクチビン、骨形成性タンパク質(BMP)、神経増殖因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、および増殖/分化因子(GDF)が含まれる。これらのファミリーメンバーは、細胞増殖、分化、および他の機能を含む、広範囲の生物学的プロセスの制御に関与する。アクチビンは、元来、濾胞刺激ホルモン合成の制御に関与する生殖腺ペプチドとして発見され、そして現在、FSH、GH、およびACTHなどの下垂体前葉ホルモンの分泌および発現、神経生存、視床下部オキシトシン分泌、赤血球生成、胎盤および性腺ステロイド合成、初期胚発生、ならびにいくつかの種類の腫瘍の増殖の調節を含む、いくつかの生物学的活性の制御に関与すると考えられている。アクチビンA、BおよびABは、それぞれβAおよびβBの2つのポリペプチド鎖のホモ二量体およびヘテロ二量体である(Valeら Nature 321,
776−779 (1986), Lingら, Nature 321, 779−782 (1986))。これらの2つのβ鎖はまた、関連するα鎖と二量体化して、それぞれ、インヒビンAおよびBを生じさせることも可能である(Masonら, Nature 318, 659−663 (1986))。インヒビンが、多くの組織、特に生殖機能と関連するものにおいて、正常な機能を維持するのに必要であることはよく立証されている。これらの組織において、インヒビンは、すべてではないが、多くのアクチビン活性に対抗する。
調して作用して、リガンドに結合し、そしてシグナルを伝達する、I型およびII型受容体として知られる、2つの別個のサブファミリーに属する(Attisanoら, Mol Cell Biol 16 (3), 1066−1073 (1996))。大部分のTGF−βリガンドは、まずII型受容体に結合すると考えられ、そして次いで、このリガンド/II型受容体複合体がI型受容体を補充する(Mathews, LS, Endocr Rev 15:310−325 (1994); Massague, Nature Rev: Mol Cell Biol. 1, 169−178 (2000))。II型受容体キナーゼは、次いで、I型受容体キナーゼをリン酸化し、そして活性化し、I型受容体キナーゼが次に、Smadタンパク質をリン酸化する。アクチビンは、まず、アクチビンAに対するII型受容体ActRIIA、またはアクチビンBに対するActRIIBに結合する。この後、I型受容体、アクチビン様キナーゼ(ALK4)の補充、リン酸化、およびそれに続く活性化が起こる。活性化されると、ALK4は、アクチビンに関するシグナル伝達を生じる細胞質Smadタンパク質のサブセット(Smad2およびSmad3)に結合し、そしてこれをリン酸化する(Derynck, Rら Cell 95, 737−740 (1998))。
本発明は、ヒト・アクチビン受容体IIB5(ActRIIB5と称する)ポリペプチドを含むタンパク質を提供する。1つの態様において、タンパク質は、配列番号2に示すアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。別の態様において、タンパク質は、配列番号2に少なくとも約80%以上の同一性を持つアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、ミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合可能である、前記ポリペプチドを含む。別の態様において、タンパク質は、配列番号2に少なくとも約80%以上の同一性を持つアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、ポリペプチドのC末端が配列番号3に示すアミノ酸配列からなり、そしてポリペプチドがミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合可能である、前記ポリペプチドを含む。別の態様において、タンパク質は、配列番号2に少なくとも約80%以上の同一性を持つアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、ポリペプチドのC末端が配列番号3に少なくとも約80%以上の同一性を持つアミノ酸配列を有し、そしてポリペプチドがミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合可能である、前記ポリペプチドを含む。1つの態様において、ポリペプチドは、ActRIIB5シグナル配列を欠く。別の態様において、タンパク質は、配列番号1に示す配列を有するポリヌクレオチドにコードされるポリペプチドを含む。
種ポリペプチドはFcドメインを含む。別の態様において、Fcドメインは、少なくとも1つのリンカー配列によって、ActRIIB5ポリペプチドに連結されている。別の態様において、ActRIIB5ポリペプチドは、PEG分子などの非タンパク質キャリアー分子に付着している。
また、宇宙飛行による無重力、インスリン耐性、火傷、アンドロゲン枯渇、および他の障害による筋萎縮などの事象からも生じうる。別の側面において、本発明は、アクチビンAの発現に相関する疾患を治療する方法を提供する。1つの態様において、疾患は癌である。別の側面において、本発明は、代謝障害を治療する方法であって、代謝障害を治療する必要がある被験体に療法的組成物を投与する工程を含み、代謝障害が、糖尿病、肥満、損なわれたグルコース耐性、高血糖、アンドロゲン枯渇、代謝症候群、および骨減少から選択される、前記方法を提供する。別の側面において、本発明は、本発明のActRIIB5タンパク質をコードするベクターを、その必要がある被験体に投与する工程を含み、ベクターが被験体においてActRBII5ポリペプチドを発現可能である、遺伝子治療法を提供する。
本発明は、アクチビン受容体IIB5(ActRIIB5)と称される新規ヒト・アクチビン受容体を提供する。この受容体は、3つのTGF−βタンパク質、ミオスタチン(GDF−8)、アクチビンA、およびGDF−11に結合する能力、ならびにこれらのタンパク質の活性を阻害する能力によって特徴付けられる。
Bondy監修, JAI Press Inc., 米国コネチカット州グリーンウィッチ: pp 357−393)。ミオスタチンともまた称されるGDF−8は、現在、骨格筋組織の負の制御因子であることが知られる(McPherronら PNAS USA 94:12457−12461 (1997))。ミオスタチンは、ヒトに関してはGenBank寄託番号:AAB86694を有する、長さおよそ375アミノ酸の不活性プレプロタンパク質複合体として合成される。前駆体タンパク質は、4塩基性プロセシング部位でのタンパク質分解的切断によって活性化されて、N末端不活性プロドメインおよびおよそ109アミノ酸のC末端タンパク質を生じ、このC末端タンパク質が二量体化して、約25kDaのホモ二量体を形成する。このホモ二量体は、成熟した生物学的活性タンパク質である(Zimmersら, Science 296, 1486 (2002))。本明細書において、用語「プロドメイン」または「プロペプチド」は、切断されて活性C末端タンパク質を放出する、不活性N末端タンパク質を指す。本明細書において、用語「ミオスタチン」または「成熟ミオスタチン」は、単量体、二量体または他の型の、生物学的に活性である成熟C末端ポリペプチド、ならびにアレル変異体、スプライス変異体、ならびに融合ペプチドおよびポリペプチドを含む、生物学的活性断片または関連ポリペプチドを指す。成熟ミオスタチンは、ヒト、マウス、ニワトリ、ブタ、七面鳥、およびラットを含む多くの種間で100%配列同一性を有すると報告されている(Leeら, PNAS 98, 9306 (2001))。本明細書において、GDF−11は、SwissPro寄託番号O95390を有するBMPタンパク質、ならびにそのタンパク質の変異体および種相同体を指す。GDF−11は、アミノ酸レベルで、ミオスタチンにおよそ90%の同一性を有する。GDF−11は、軸骨格の前部/後部パターン形成の制御に関与する(McPherronら, Natr Genet 22 (93
): 260−264 (1999); Gamerら, Dev. Biol. 208 (1), 222−232 (1999))が、出生後の機能は未知である。アクチビンAは、ポリペプチド鎖βAのホモ二量体である。本明細書において、用語「アクチビンA」は、GenBank寄託番号NM_002192を有するアクチビン・タンパク質、ならびにそのタンパク質の変異体および種相同体を指す。
本明細書において、用語「アクチビンIIB型受容体」(ActRIIB)は、タンパク質に関して寄託番号NP_001097を有するヒト前駆体アクチビン受容体、あるいはこの受容体の任意の変異体または相同体を指す。ヒトActRIIB前駆体ポリヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号4および5に示す。64位のアルギニンがアラニンに置換されているActRIIBの変異を配列番号6に示す。配列番号5はR型と称され、そして配列番号6はA型と称される。ActRIIBの細胞外ドメイン(ActRIIB−ECD)は、配列番号5および6のアミノ酸1〜124に示される。この受容体のさらなるネズミ・アイソフォームは、muActRIIB1、muActRIIB2、muActRIIB3およびmuActRIIB4と同定されている。
%同一であるか、少なくとも約90%同一であるか、少なくとも約95%同一であるか、少なくとも約98%同一であるか、少なくとも約99%同一であり、そして配列番号2のポリペプチドの生物学的活性を保持する。保存的置換であるアミノ酸置換は、生物学的活性に影響を及ぼす可能性が低く、本発明の目的のため、同一と見なされ、そしてこれには以下が含まれる:Serに対するAla、Ileに対するVal、Gluに対するAsp、Serに対するThr、Glyに対するAla、Thrに対するAla、Asnに対するSer、Valに対するAla、Glyに対するSer、Pheに対するTyr、Proに対するAla、Argに対するLys、Asnに対するAsp、Ileに対するLeu、Valに対するLeu、Gluに対するAla、Glyに対するAsp、およびこれらの逆(例えばNeurathら, The Proteins, Academic Press, ニューヨーク(1979)を参照されたい)。表現型的にサイレントであるアミノ酸交換に関するさらなる情報は、Bowieら, 1999, Science
247:1306−1310に見出されうる。アミノ酸置換には、非天然存在アミノ酸、D−アミノ酸、改変アミノ酸、またはペプチド擬似体の配列番号2中の置換もまた含まれる。アミノ酸置換にはまた、置換ポリペプチドが、配列番号2中のアミノ酸配列を有するポリペプチドの活性を保持する限り、中性極性に対する中性疎水性、塩基性に対する酸性、および他の種類の置換などの非保存的アミノ酸置換もまた含まれる。変異体には、哺乳動物細胞、大腸菌(E. coli)、酵母および他の組換え宿主細胞などの多様な細胞種における発現によるプロセシングから生じるC末端およびN末端に対する修飾がさらに含まれる。変異体にはさらに、配列番号2に示すポリペプチド配列の不活性化N−グリコシル化部位(単数または複数)、不活性化プロテアーゼ・プロセシング部位(単数または複数)、または保存的アミノ酸置換(単数または複数)を含むポリペプチド断片およびポリペプチドがさらに含まれる。
Heinje, G., Academic Press(1987); Sequence Analysis Primer, Gribskov, M.およびDevereux, J.監修, M. Stockton Press, ニューヨーク(1991);ならびにCarilloら, SIAM J. Applied Math.,
48:1073(1988)に記載されるものが含まれる。2つのポリペプチドの関連性または同一性パーセントを決定する方法を設計して、試験する配列間の最大マッチを得る。2つの配列間の同一性を決定する好ましいコンピュータ・プログラム法には、限定されるわけではないが、GAP(Devereuxら, Nucl. Acid. Res., 12:387(1984);遺伝学コンピュータ・グループ、ウィスコンシン大学、ウィスコンシン州マディソン、BLASTP、BLASTN、およびFASTA(Altschulら, J. Mol. Biol., 215:403−410 (1990))を含む、GCGプログラム・パッケージが含まれる。BLASTXプログラムは、米国バイオテクノロジー情報センター(NCBI)および他の供給源(BLASTマニュアル、Altschulら NCB/NLM/NIH Bethesda, MD 20894;Altschulら、上記(1990))から公的に入手可能である。周知のSmith Watermanアルゴリズムを用いて、同一性を決定することもまた、可能
である。
vivo活性を指す。ActRIIB5ポリペプチドの活性には、限定されるわけではないが、ミオスタチンまたはアクチビンAまたはGDF−11に結合する能力、ミオスタチンまたはアクチビンAまたはGDF−11の活性を減少させるかまたは中和する能力が含まれる。例えば、以下の実施例3に記載するpMARE C2C12細胞に基づくアッセイは、アクチビンA中和活性、ミオスタチン中和活性、およびGDF−11中和活性を測定する。in vivo活性には、限定されるわけではないが、以下の動物モデルにおいて立証されるような、体重を増加させ、除脂肪筋量を増加させ、そして脂肪量を減少させることが含まれる。生物学的活性には、特定の種類の腫瘍によって引き起こされる悪液質を減少させるかまたは予防し、そして特定の腫瘍細胞の転移を予防することがさらに含まれる。ActRIIB5ポリペプチド活性のさらなる議論を以下に提供する。
ノ酸などの改変されたアミノ酸であってもよい。
載されるような、GribskovおよびBurgess, Nucl. Acids Res., 14:6745 (1986)の加重比較マトリックス;(2)各ギャップに対する3.0のペナルティおよび各ギャップ中の各記号に対しさらに0.10のペナルティ;ならびに(3)末端ギャップに対するペナルティなし、が含まれる。配列比較の当業者に用いられる他のプログラムもまた使用可能である。
Spring Harbor Laboratory Press (1989)に示され、そしてニトロセルロースフィルターに関し、5X SSC、0.5%SDS、1.0mM EDTA(pH8.0)の前洗浄溶液、約42℃での、約50%ホルムアミド、6X SSC(または約42℃での約50%ホルムアミド中の、スターク溶液(Stark’s solution)などの他の同様のハイブリダイゼーション溶液)のハイブリダイゼーション条件、および約60℃、0.5X SSC、0.1%SDSの洗浄条件の使用を含む。高ストリンジェンシーの条件もまた、例えばDNAの長さに基づき、当業者によって、容易に決定可能である。一般的に、ハイブリダイゼーションおよび洗浄に関する「非常にストリンジェントな条件」と定義されるこうした条件は、65〜68℃での0.015M塩化ナトリウム、0.0015Mクエン酸ナトリウム、または42℃での0.015M塩化ナトリウム、0.0015Mクエン酸ナトリウム、および50%ホルムアミドである。他の条件には、およそ68℃、0.2X SSC、0.1%SDSでのハイブリダイズおよび洗浄が含まれる。当業者は、温度および洗浄溶液塩濃度は、配列の長さなどの要因にしたがって、必要に応じて調整可能であることを認識するであろう。Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第2版, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989); Andersonら, Nucleic Acid Hybridization: A Practical Approach, 第4章(IRL Press Limited)を参照されたい。
NAは、いくつかの種に関して入手可能であるゲノムライブラリーから得られる。合成DNAは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成した後、断片を組み立てて、コード領域および隣接配列の一部またはすべてを再構成することから入手可能である。RNAは、T7プロモーターおよびRNAポリメラーゼを用いるベクターなど、mRNAの高レベルの合成を指示する原核発現ベクターから得られうる。ActRIIB5を発現する多様な組織から単離したmRNAから調製したライブラリーから、cDNAが得られる。本発明のDNA分子には、全長遺伝子、ならびにそのポリヌクレオチドおよび断片が含まれる。全長遺伝子にはまた、N末端シグナル配列をコードする配列も含まれてもよい。
Methodology, eds., Academic Press, Inc., San Diego, pp. 189−196 (1989);およびInnisら., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, eds., Academic Press, Inc. (1990)に記載される。
クションされたか、または細菌発現ベクター(例えばTiまたはpBR322プラスミド)で形質転換された植物細胞系;あるいは動物細胞系が含まれる。組換えタンパク質産生に有用な哺乳動物細胞には、限定されるわけではないが、VERO細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株、COS細胞(COS−7など)、W138、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562および293細胞が含まれる。グリコシル化などの翻訳後修飾およびポリペプチドプロセシングが活性に重要な場合は、哺乳動物宿主細胞が好ましい可能性もある。哺乳動物発現は、増殖培地から回収可能な分泌または可溶性ポリペプチドの産生を可能にする。
(1983); Merrifield, Science 232:341−347
(1986); BaranyおよびMerrifield, The Peptides, GrossおよびMeienhofer監修, Academic Press, New York, 1−284; Baranyら, Int J Pep Protein Res, 30:705を参照されたい。
非タンパク質性分画の粗分画(crude fractionation)を伴う。他のタンパク質から、ペプチド、ポリペプチドを分離したら、クロマトグラフィー技術および電気泳動技術を用いて、目的のペプチドまたはポリペプチドをさらに精製して、部分的精製または完全精製(または均質になるまでの精製)を達成してもよい。本発明のポリペプチドの調製に特に適した分析法は、イオン交換クロマトグラフィー、排除クロマトグラフィー;ポリアクリルアミドゲル電気泳動;等電点電気泳動である。ペプチドを精製する特に効率的な方法は、迅速タンパク質液体クロマトグラフィーまたは同等のHPLCである。用語「単離ポリペプチド」または「精製ポリペプチド」は、本明細書において、他の構成要素から単離可能な組成物を指すよう意図され、ここでポリペプチドは、天然に得られうる状態に比較して、いずれかの度合いに精製されている。したがって、精製ポリペプチドはまた、天然に生じうる環境から遊離したポリペプチドも指す。一般的に、「精製された」は、多様な他の構成要素を除去する分画に供され、そしてその発現される生物学的活性を実質的に保持する、ポリペプチド組成物を指すであろう。用語「実質的に精製された」を用いる場合、この指定は、ポリペプチドまたはペプチドが組成物の主要な構成要素を形成し、例えば組成物中のタンパク質の約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれより多くを構成する、ペプチドまたはポリペプチド組成物を指すであろう。
本発明には、本発明のActRIIB5受容体ポリペプチドに特異的に結合する抗体がさらに含まれる。本明細書において、用語「特異的に結合する」は、ActRIIB5ポリペプチドに対して106M−1以上の結合親和性(Ka)を有する抗体を指す。本明細書において、用語「抗体」は、ポリクローナル抗体(例えばAntibodies: A
Laboratory Manual, HarlowおよびLane(監修), Cold Spring Harbor Press, (1988)を参照されたい)、およびモノクローナル抗体(例えば、米国特許第RE 32,011号、第4,902,614号、第4,543,439号、および第4,411,993号、ならびにMonoclonal Antibodies: A New Dimension in Biological Analysis, Plenum Press, Kennett, McKearnおよびBechtol(監修)(1980)を参照されたい)を含む
、損なわれていない(intact)抗体を指す。本明細書において、用語「抗体」はまた、F(ab)、F(ab’)、F(ab’)2、Fv、Fc、および一本鎖抗体などの抗体断片も指し、これらは、組換えDNA技術によって、あるいは損なわれていない抗体の酵素的または化学的切断によって、産生される。用語「抗体」はまた、2つの異なる重鎖/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する人工的ハイブリッド抗体である、二重特異性抗体または二重官能性抗体も指す。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の連結を含む、多様な方法によって産生可能である(Songsivilaiら, Clin. Exp. Immunol. 79:315−321 (1990), Kostelnyら, J. Immunol. 148:1547−1553 (1992)を参照されたい)。本明細書において、用語「抗体」はまた、キメラ抗体、すなわち1以上の非ヒト可変抗体免疫グロブリン・ドメインまたはその断片にカップリングしたヒト定常抗体免疫グロブリン・ドメインを有する抗体も指す(例えば、米国特許第5,595,898号および米国特許第5,693,493号を参照されたい)。抗体はまた、「ヒト化」抗体(例えば米国特許第4,816,567号およびWO 94/10322を参照されたい)、ミニボディ(WO 94/09817)、マキシボディ、およびトランスジェニック動物によって産生された抗体も指し、ここで、ヒト抗体産生遺伝子の一部を含有するが、内因性抗体の産生が欠損しているトランスジェニック動物は、ヒト抗体を産生可能である(例えば、Mendezら, Nature Genetics 15:146−156 (1997)、および米国特許第6,300,129号を参照されたい)。用語「抗体」にはまた、多量体抗体、またはヘテロ二量体抗体などのタンパク質のより高次の複合体、および抗イディオタイプ抗体も含まれる。「抗体」にはまた、抗イディオタイプ抗体も含まれる。ActRIIB5に対する抗体を用いて、例えば、in
vitroおよびin vivoでActRIIB5を同定し、そして定量化することも可能である。
本発明のActRIIB5ポリペプチドおよびタンパク質を含有する薬学的組成物もまた提供する。こうした組成物は、薬学的に許容されうる材料、および生理学的に許容されうる配合材料と混合された、療法的または予防的に有効な量のポリペプチドを含む。薬学的組成物は、例えば、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘性、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、分解または放出速度、吸着または浸透を修飾するか、維持するか、または保存するための配合物材料を含有してもよい。適切な配合物材料には、限定されるわけではないが、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなど);抗菌剤;酸化防止剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど);緩衝剤(ホウ酸、重炭酸、Tris−HCl、クエン酸、リン酸または他の有機酸など);充填剤(マンニトールまたはグリシンなど);キレート剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなど);増量剤;単糖;二糖および他の炭水化物(グルコース、マンノースまたはデキストリンなど);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど);着色剤、フレーバー剤および希釈剤;乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩形成対イオン(ナトリウムなど);保存剤(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など);溶媒(グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど);糖アルコール(マンニトールまたはソルビトールなど);懸濁剤;界面活性剤または湿潤剤(プルロニック類、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル(tyloxapal)など);安定性増進剤(スクロースまたはソルビトール);等張性増進剤(ハロゲン化アルカリ金属(好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトー
ル・ソルビトールなど);送達ビヒクル;希釈剤;賦形剤および/または薬学的佐剤が含まれる(Remington’s Pharmaceutical Sciences,
第18版, A.R. Gennaro監修, Mack Publishing Company, 1990)。
5号にさらに記載される。
リ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)(Langerら, J. Biomed. Mater. Res., 15:167−277 (1981); Langerら, Chem. Tech., 12:98−105 (1982))、エチレン酢酸ビニル(Langerら、上記)、またはポリ−D(−)−3−ヒドロキシ酪酸(EP 133,988)が含まれることも可能である。持続放出組成物にはまた、当該技術分野に知られるいくつかの方法のいずれかによって調製可能なリポソームも含まれる。例えばEppsteinら, PNAS(USA), 82:3688 (1985); EP
36,676; EP 88,046; EP 143,949を参照されたい。
れているかまたは被包されている、膜、スポンジ、または別の適切な材料の移植を介して、組成物を局所投与してもよい。移植デバイスを用いる場合、デバイスを適切な組織または臓器いずれかに移植することも可能であり、そして所望の分子の送達は、分散、時限放出ボーラス、または連続投与を介することも可能である。
本発明は、ActRIIB5タンパク質とミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11を接触させることによって、これらのタンパク質の量または活性をin vivoおよびin vitroで減少させるかまたは中和するための方法および組成物を提供する。以下の実施例は、ActRIIB5タンパク質が、ミオスタチン、アクチビンA、およびGDF−11に対して高い親和性を有し、そしてミオスタチン、アクチビンAおよびGDF−11の生物学的活性を減少させそして阻害することが可能であることを立証する。実施例は、ActRIIB5が、実施例3においてIC50値によって立証されるように、ActRIIB−ECDに比較してより高い活性を有し、そして動物における生物学的反応が、実施例5および6に立証されるように、ActRIIB−ECD動物と比較して、ActRIIB5動物で優れていることを立証する。
た。
Aging 6(5):343−8 (2002))。さらに、現在、ミオスタチンは、心筋において低レベルで発現され、そして梗塞後に心筋細胞で発現が上方制御されることが見出されている(Sharmaら, J Cell Physiol. 180(1):1−9 (1999))。したがって、心筋においてミオスタチンレベルが減少すると、梗塞後、心筋の回復が改善される可能性もある。
ば、ミオスタチン欠損マウスが、マウス上腕骨のミネラル含量および密度の増加、ならびに筋が付着する領域の、骨梁部および皮質骨両方のミネラル含量の増加、ならびに筋量の増加を示すことが見出された(Hamrickら、 Calcif Tissue Int 71(1):63−8 (2002))。さらに、本発明のActIIBR組成物を用いて、前立腺癌治療に用いられるアンドロゲン枯渇療法などのアンドロゲン枯渇の影響を治療してもよい。
Inc., ニューヨーク (1993)に記載されるのと類似の多様なアッセイにおいて、ミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合し、そしてこれを固定する捕捉剤として有用である。ある方式でポリペプチドを標識するか、またはミオスタチンを検出しそして定量化するのを可能にするように標識された抗体などの第三の分子と反応させることも可能である。例えば、ポリペプチドまたは第三の分子をビオチンなどの検出
可能部分で修飾することも可能であり、これが次いで、酵素標識ストレプトアビジン、または他のタンパク質などの第四の分子に結合されることも可能である(Akerstrom, J Immunol 135:2589 (1985); Chaubert, Mod Pathol 10:585 (1997))。
実施例1:cDNAの単離および細胞における発現
以下のプロトコルにしたがって、ヒト精巣起源のcDNAライブラリー(Clontech, Inc.)から新規ヒト・アクチビンIIB型受容体のcDNAを単離した。ヒト・アクチビンIIB受容体(配列番号4)のN末端およびC末端用のプライマーを生成し、そしてヒトcDNAライブラリー由来のテンプレートに対してこれらのプライマーを用いて、PCRを行った。GC−RICH PCR系(Roche、カタログ番号2140306)を用いてPCTを行った。N末端およびC末端PCR産物をPvuII/EcoRIで消化し、そしてpcDNA3.1−HisAベクター(Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド)内にサブクローニングして、全長クローンを作製した。いくつかのPCR産物を配列決定した後、ヒト精巣cDNAライブラリー由来のcDNAクローンを新規N末端スプライス変異体受容体と同定した。この受容体のポリヌクレオチド配列を、ヒト・アクチビンIIB5型受容体(ActRIIB5)と称した。この受容体のcDNAクローンは、野生型ヒト・アクチビンIIB型受容体遺伝子中の全エクソン−4に対応する152ヌクレオチド塩基を欠いた。スプライス変異体中のエクソン−4の一部切除は、膜貫通領域に渡るアミノ酸配列の欠失、ならびに早期翻訳終結につながるフレームシフトを生じた。スプライス変異体受容体のアミノ酸配列は、野生型ヒト・アクチビンIIB型受容体のエクソン1、2および3にコードされる細胞外ドメインの大部分、ならびにフレームシフトから生じる36アミノ酸のさらなるテール領域を含有する。アミノ酸配列を配列番号2に示す。C末端配列を配列番号3に示す。膜貫通領域が欠けているため、ActRIIB5は、アクチビンIIB型受容体の可溶性型をコードする。細胞中のActRBII5 cDNAのトランスフェクションは、膜結合型でなく、分泌型の受容体タンパク質の発現につながった。
ActRIIB5をコードするcDNAを、哺乳動物pDC323またはpDC324ベクター(Bianchiら, Biotech and Bioengineering, Vol 84(4):439−444 (2003))内にクローニングし、そして293T細胞株で発現させた。Fc融合体を生成するため、ActRIIB5をコードするポリヌクレオチド(配列番号1)を、pDSRaベクター(本明細書に援用されるWO/9014363に記載される)内の、ヒトIgG1 Fcをコードするポリヌクレオチドに隣接する(Gly)8リンカー配列をコードするポリヌクレオチドに隣接してクローニングした。ActRIIB−ECDをコードするポリヌクレオチド(配列番号5のアミノ酸1〜124)を、pDSRaベクター内の、ヒトIgG1 Fcをコードするポリヌクレオチドに隣接してクローニングした(リンカーなし)。これらの構築物を、安定したCHO細胞株内にトランスフェクションした。発現された可溶性受容体−Fc融合体を、以下に記載する比較in vitro試験に用いた。
HuActRIIB5/FcおよびHuActRIIB−ECD/Fcを上述のように生成した。以下に記載するように、細胞に基づく活性アッセイを用いて、ActRIIB5受容体が、アクチビンIIB受容体への3つのリガンド、ミオスタチン、アクチビンA、およびGDF−11の各々の結合を阻害する能力を試験した。
C2C12筋芽細胞(ATCC番号:CRL−1772)をpMARE−luc構築物でトランスフェクションすることによって、ミオスタチン/アクチビン/GDF−11応答性受容体細胞株を生成した。ミオスタチン/アクチビン応答要素(Dennlerら,
EMBO 17:3091−3100 (1998))に相当するCAGA配列の12の反復を、TATAボックスの上流で、pLuc−MCSレポーターベクター(Stratageneカタログ番号219087)内にクローニングすることによって、pMARE−luc構築物を作製した。筋芽細胞C2C12細胞は、天然に、その細胞表面上に、ミオスタチン/アクチビン/GDF−11受容体、アクチビン受容体IIBを発現する。ミオスタチン/アクチビンA/GDF−11が細胞受容体に結合すると、Smad経路が活性化され、そしてリン酸化されたSmadが応答要素に結合し(Macias−Silvaら, Cell 87:1215 (1996))、ルシフェラーゼ遺伝子の発現を生じる。次いで、製造者のプロトコルにしたがって、商業的ルシフェラーゼレポーターアッセイキット(カタログ番号E4550、Promega、ウィスコンシン州マディソン)を用い、ルシフェラーゼ活性を測定する。pMARE−lucでトランスフェクションされている安定C2C12細胞株(C2C12/pMAREクローン#44)を用い、以下の方法にしたがって、活性を測定した。レポーター細胞(C2C12/pMAREクローン#44)を96ウェル培養に蒔いた。4nMミオスタチン、20nMアクチビン、および4nM GDF−11で固定した濃度で、各種類の可溶性受容体の希釈を用いて、スクリーニングを行った。ミオスタチン、アクチビンおよびGDF−11を、各々、いくつかの濃度の可溶性受容体とプレインキュベーションした。処理した培養物において、ルシフェラーゼ活性を測定することによって、ミオスタチン/アクチビン/GDF−11活性を測定した。以下の表1に示すように、各可溶性受容体に関して、IC50値を決定した。
であるが、また、アクチビンAおよびGDF−11シグナル伝達も遮断可能であることを示す。
製造者の使用説明書にしたがって、BIAcore(登録商標)アッセイ系を用いて、2つの可溶性受容体ActRIIB−ECD/FcおよびActRIIB5/Fcの各々の存在下および非存在下で、CM5チップ(Biacore, Inc.、ニュージャージー州ピスカタウェイ)上で、固定ヒトActRIIB−ECD/Fc(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)を用いて、遮断アッセイを行った。
出生後動物におけるアクチビンの出生後の役割を研究するため、AAV仲介遺伝子導入を用いて、マウスにおいてアクチビンAを過剰発現させた。年齢がマッチした若い成体(5週齢)雌C57Bl/6マウス(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン)を2つの体重均衡群(n=6/群)に分けて、続いて、門脈を介して、これらに、1X1013pfu/マウスのAAV−アクチビンAまたはAAV−空ベクター(対照)のいずれかを注射した。体重および体組成に対する効果を分析した。AAV−アクチビンA形質導入群は、AAV−空ベクターで形質導入された対照マウスに比較して、体重の劇的な減少を示した。AAV注射後、2週間以内に、アクチビンA形質導入群は、非常に悪液質性となり、平均体重は空ベクター形質導入対照群のものの約1/2しかなかった。剖検によって、AAV−アクチビンA投与が、除脂肪体重、骨格筋量および脂肪量のおよそ60%の劇的な枯渇を生じたことが明らかになった。さらに、アクチビン形質導入マウスはまた、肝臓および心臓などの有意に減少した臓器重量によって示されるように、臓器の重度の萎縮も示した。
年齢がマッチした(5週齢)C57Bl/6雄マウスを、5つの群(群あたりn=10)に分けた。以下のようなAAVウイルス粒子をパッケージングし、そして注射前に用量設定した:AAV−空、AAV−アクチビンA、AAV−ActRIIB5/Fc、AAV−ActRIIB−ECD/Fc、およびAAV−ProMyo/Fc、ここで、AAV−ProMyoはミオスタチンのプロペプチドを表す。1x1012pfu/マウスの減少した量のウイルス粒子を注射した、AAV−アクチビンAを例外として、上記AAVウイルスの各々に、8x1012pfu/マウスを注射した(n=10/群)。門脈を介して、ウイルス粒子を注射した。1日おきに体重を測定した。結果を図2に示す。AAV−ActRIIB5/Fc群およびAAV−ActRIIB−ECD/Fc群は、AAV−ベクター対照群に比較して増加した体重、ならびにAAV−ProMyo/Fc群に比
較して増加した体重を発展させた。2つの可溶性受容体群を比較すると、AAV−ActRIIB5/Fc群は、最大量の体重獲得増加を示した。対照的に、AAV−ベクター対照群は、AAV−ベクター対照群に比較して、体重の劇的な減少を示した。
各11匹の動物(実験終了時、群あたり8匹の動物)のAy肥満マウス(Jackson Laboratories、メイン州バーハーバー)の2群に、それぞれ、AAV−空ベクターおよびAAV−ActRIIB5/Fcベクターを注射した。各マウスの門脈内に8x1012pfu/マウスのウイルスを注射した。次いで、注射後3ヶ月の期間に渡って、体重、食料摂取、除脂肪筋量および脂肪量の変化に関して、マウスを監視した。マウスケージ中の食べずに残った食料を毎日重量測定し、そして週摂取量を計算することによって、食料摂取を決定した。上述のように、NMRによって、除脂肪筋量および脂肪量を決定した。実験結果を図4および5に示す。図4Aは、体重減少を示し、そして図4Bは、対照マウスに比較した、AAV−ActRIIB5/Fcマウスにおける週食料摂取の減少を示す。図5Aは、AAV−ActRIIB5/Fcに関するNMRによって決定されるような除脂肪量の増加を示し、一方、図5Bは、対照マウスに比較した、およそ50%のAAV−ActRIIB5/Fcに関する脂肪量の大きな減少を示す。
Claims (36)
- (a)配列番号1に示すポリヌクレオチド配列またはその相補体を有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号2に示すアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;および
(c)約42℃での約50%ホルムアミド、6X SSC中の中程度のストリンジェンシーの条件、および約60℃、0.5X SSC、0.1%SDSの洗浄条件下で、(a)または(b)のいずれかにハイブリダイズし、そしてコードされるポリペプチドが配列番号3に示すアミノ酸配列を有するC末端を含み、そして該ポリペプチドがミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合可能である、ポリヌクレオチド配列
(d)約42℃での約50%ホルムアミド、6X SSC中の中程度のストリンジェンシーの条件、および約60℃、0.5X SSC、0.1%SDSの洗浄条件下で、(a)または(b)のいずれかにハイブリダイズし、そしてコードされるポリペプチドが配列番号3に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するC末端を含み、そして該ポリペプチドがミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合可能である、ポリヌクレオチド配列
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含む、単離核酸分子。 - 配列番号2に示すアミノ酸配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、単離核酸分子であって、該ポリヌクレオチドが配列番号3に示すアミノ酸配列を有するC末端を含む、前記単離核酸分子。
- ポリヌクレオチドが配列番号3に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するC末端を含む、請求項2の単離核酸配列。
- 核酸分子が、アクチビンIIB5型受容体をコードするポリヌクレオチドとインフレームである少なくとも1つの異種タンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1の単離核酸分子。
- 異種タンパク質がFcポリペプチドである、請求項4の単離核酸分子。
- Fcがリンカーペプチドによって付着している、請求項5の単離核酸分子。
- 配列番号1に示す配列からなるポリヌクレオチドを含む、単離核酸分子。
- ポリヌクレオチドが、転写または翻訳制御配列に機能可能であるように連結されている、請求項1〜7のいずれか1項の核酸分子。
- 転写または翻訳配列が転写プロモーターまたはエンハンサーを含む、請求項8の核酸分子。
- 請求項1の核酸分子の発現を指示する、組換えベクター。
- (a)配列番号2に示すアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(b)配列番号2に少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドであって、ミオスタチン、アクチビンAまたはGDF−11に結合可能である、前記ポリペプチド
(c)ポリペプチドのC末端が配列番号3に示すアミノ酸配列を含み;そしてポリペプチドがミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合可能である、(b)のポリ
ペプチド;および
(d)ポリペプチドのC末端が配列番号3に少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;そしてポリペプチドがミオスタチン、アクチビンA、またはGDF−11に結合可能である、(b)のポリペプチド
からなる群より選択される、アクチビンIIB5型受容体ポリペプチドを含む、単離タンパク質。 - 配列番号2に示すアミノ酸配列からなるアクチビンIIB5型受容体ポリペプチドを含む、単離タンパク質。
- 配列番号2中のアミノ酸残基64がアラニンである、請求項12のタンパク質。
- 配列番号1に示すポリヌクレオチドにコードされるポリペプチドを含む、単離タンパク質。
- ポリペプチドが少なくとも1つの異種ポリペプチドに融合している、請求項11のタンパク質。
- 異種タンパク質がFcポリペプチドである、請求項15のタンパク質。
- Fcポリペプチドが、リンカー配列を介して付着している、請求項16のタンパク質。
- 請求項1の核酸分子を発現するように遺伝子操作されている、宿主細胞。
- 宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項18の宿主細胞。
- 請求項11のタンパク質を産生するように遺伝子操作されている、宿主細胞。
- 宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項20の宿主細胞。
- アクチビンIIB5受容体ポリペプチドを産生する方法であって、ポリペプチドの発現を促進する条件下で、請求項21の宿主細胞を培養し、そして該ポリペプチドを回収する工程を含む、前記方法。
- 薬学的に許容されうるキャリアーと混合された、請求項11のアクチビンIIB5型受容体タンパク質を含む、薬学的組成物。
- ミオスタチン活性を阻害する必要がある被験体において、ミオスタチン活性を阻害する方法であって、該被験体に、請求項23の組成物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
- 除脂肪(lean)筋量を増加させる必要がある被験体において、除脂肪筋量を増加させる方法であって、該被験体に、請求項23の組成物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
- 脂肪に対する除脂肪筋量の比を増加させる必要がある被験体において、脂肪に対する除脂肪筋量の比を増加させる方法であって、該被験体に、請求項23の組成物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
- 疾患などに罹患した被験体において、筋萎縮(muscle−wasting)疾患を
治療する方法であって、該被験体に、請求項23の組成物の療法的有効量を投与することを含む、前記方法。 - 疾患が癌悪液質である、請求項27の方法。
- 疾患が、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、うっ血性閉塞性肺疾患、慢性心不全、癌悪液質、AIDS、腎不全、尿毒症、関節リウマチ、年齢に関連するサルコペニア、臓器萎縮、手根管症候群、アンドロゲン枯渇、ならびに長期間の絶対安静、脊椎傷害、脳卒中、骨折、および加齢による筋萎縮から選択される、請求項27の方法。
- 代謝障害を治療する必要がある被験体において、代謝障害を治療する方法であって、該被験体に、請求項23の組成物の療法的有効量を投与することを含む、前記方法。
- 代謝障害が、糖尿病、肥満、高血糖、および骨減少から選択される、請求項30の方法。
- 被験体においてアクチビンが過剰発現されている疾患を治療する方法であって、該被験体に、請求項23の組成物の療法的有効量を投与することを含む、前記方法。
- 疾患が癌である、請求項30の方法。
- 被験体が食用動物である、請求項25の方法。
- 請求項10のベクターを被験体に投与することを含む、筋萎縮障害の治療法であって、ベクターが被験体におけるActRIIB5ポリペプチドの発現を指示可能な、前記方法。
- ベクターがAAVベクターである、請求項35の方法。
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