JP2012530115A - 置換アルカ−1−インを経由するα−アミノボロン酸誘導体の調製のための新規な合成経路 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)式VIの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、および
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
*はキラル中心を示す。]
を調製するための方法であって、
(i)式Vの化合物
が、式VI’の化合物
X’はCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、X’はXと同じではなく、
キラル中心**はキラル中心*の反対の立体化学的配置を有する。]
に、SN2型の求核置換反応を適用することによってさらに変換される、項目(1)から(11)のいずれか一項による方法。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表す。]
が、式IIIの化合物
溶媒がTHF、CH2Cl2、1,2−ジクロロエタン(DCE)、Et2O、MTBE、i−Pr2O、MeTHFおよびトルエン、好ましくはCH2Cl2、DCEおよびTHF、より好ましくはCH2Cl2およびTHFからなる群から選択される、項目(14)による方法。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成する。]
を調製するための、
(i)式Iの化合物
ZはCl、BrおよびIからなる群から選択され、好ましくはClである。]
を準備する段階、
(ii)式Iの化合物の溶液に有機金属強塩基を加えて式Iの化合物を式IIの化合物
R4は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、R4はR2および/またはR3と同一でありまたは異なる基である。]
と、溶媒の存在下で反応させ、続いて酸を加える段階
を含む方法であって、
段階(i)、(ii)および(iii)が式IIの化合物またはそれぞれの対応するアセチレン誘導体R1C≡CHを単離することなくワンポット反応として実施される方法。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成する。]
が、式IIの化合物
R4は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、R4はR2および/またはR3と同一でありまたは異なる基である。]
と、溶媒の存在下で反応させ、続いて酸を加えることによって調製される、項目(13)から(16)のいずれか一項による方法。
ZはCl、BrおよびIからなる群から選択され、好ましくはClである。]
から、有機金属強塩基を式Iの化合物の溶液に加えることによって調製される、項目(17)から(20)のいずれか一項による方法。
が、式VIIIの化合物
AはCl−、Br−、HSO4 −、CH3COO−、CF3COO−およびR’SO3 −からなるアニオンの群から選択されるアニオンであり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、および
*はキラル中心を示す。]またはその遊離アミン
に、
(i)式VIの化合物を式VIIの化合物
PMはアミノ基保護部分であり、tert−ブタンスルフィニル(SO−t−Bu)、トシル(Ts)、p−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(MPM)、ジメトキシベンジル(Dmb)、p−ヒドロキシベンジル(HBn)、9−フェニルフルオレン−9−イル(Pf)、フルオレニル(Flu)、ジフェニルメチル(DPM)、フェロセニルメチル(Fcm)および4−メチルトリチル(Mtt)からなる群から選択され、x=1およびy=1であるか、またはPMはSiR’’3であり、R’’はアルキルを表し、x=0およびy=2であり、および
*はキラル中心を示す。]
に、式VIの化合物のXを保護されたアミノ基で置換することによって変換する段階および
(ii)式VIIの化合物を保護基の開裂に供して式VIIIの化合物を得る段階および
(iii)場合によって鏡像異性的に純粋な式VIIIの化合物を得るために鏡像異性分割を適用する段階
を含む方法によってさらに変換される項目(1)から(12)のいずれか一項による方法。
XがClであり、および/またはアミノ基保護部分PMがSi(CH3)3である、項目(24)または(25)による方法。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、
但し、R1はt−Buまたはn−Buを意味しない。]。
用語「アルキル」、「アリール」、「アラルキル」および「置換」については、項目(1)の対応する定義が参照される。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
但し、XがCl、Br、Iの場合、R1はt−Buを意味しない。]。
用語「アルキル」、「アリール」、「アラルキル」および「置換」については、項目(1)の対応する定義が参照される。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、
ペプチドは場合によってアシル化された末端アミノ基を有するペプチド結合によって互いに連結された1−6個のアミノ酸を含み、
キラル中心*はその(R)または(S)配置にある。]
またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩を製造するための方法であって、
(i)項目(1)から(12)のいずれか一項による方法によって調製される式VIの化合物を準備する段階、
(ii)項目(24)から(28)のいずれか一項による方法によって前記式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換する段階および
(iii)前記式VIIIの化合物を式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体、好ましくはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩に変換する段階
を含む方法。
(i)項目(1)から(12)のいずれか一項による方法によって調製される式VIの化合物を準備する段階、
(ii)項目(24)から(28)のいずれか一項による方法によって前記式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換する段階および
(iii)前記式VIIIの化合物をボルテゾミブまたはそのエステルもしくは酸無水物もしくは塩に変換する段階
を含む方法。
(i)項目(32)に従って式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩を調製する段階および
(ii)前記式Xの化合物を少なくとも1つの賦形剤と混合する段階
を含む方法。
(i)項目(33)に従ってボルテゾミブ(N−(ピラジン−2−イル)カルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸)またはその酸無水物もしくは塩を調製する段階および
(ii)前記ボルテゾミブを少なくとも1つの賦形剤と混合する段階
を含む方法。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
但し、XがCl、Br、Iの場合、R1はt−Buを意味しない。]
の、式VIIIの化合物
AはCl−、Br−、HSO4 −、CH3COO−、CF3COO−およびR’SO3 −からなるアニオンの群から選択されるアニオンであり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
*はキラル中心を示す。]またはその遊離アミン
の調製のための方法
および/または式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは薬学的に許容される塩、好ましくはボルテゾミブまたはそのエステルもしくは酸無水物もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法
における使用。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、
但し、R1はt−Buまたはn−Buを意味しない。]
の、式VIIIの化合物
*はキラル中心を示す。]またはその遊離アミン
の調製のための方法
および/または式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは薬学的に許容される塩、好ましくはボルテゾミブまたはそのエステルもしくは酸無水物もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法
における使用。
(38)R1が水素、置換もしくは非置換直鎖C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルおよび置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、R2およびR3が直鎖置換もしくは非置換C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルからなる群から選択され、またはR2およびR3が5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、好ましくはR1が非置換直鎖もしくは分枝C1−C5アルキルであり、および/またはR2およびR3が5員環の一部を形成し、より好ましくはR1がイソプロピル、t−Bu、n−プロピル、フェニル、4−フルオロフェニルであり、および/またはR2およびR3が共同して4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを表す5員環の一部を形成する、項目(36)または(37)による使用。
(39)式VI*の化合物
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
YはLi+、Na+、Cs+、K+およびテトラアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはK+および(n−Bu)4N+からなる群から選択されるカチオンであり、および
*はキラル中心を示す。]
を調製するための、
(i)式Vの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、および
*はキラル中心を示す。]
を準備する段階、
(ii)前記式Vの化合物を式V*の化合物
に、
式Vの化合物をアルカリ金属フッ化水素、好ましくはフッ化水素カリウムの水溶液と接触させ、場合によってこのようにして得られたアルカリ金属塩を(アルキル)4NOH、好ましくは(n−Bu)4NOHの溶液と接触させることによってそれぞれのテトラアルキルアンモニウム誘導体に変換することによって変換する段階、および
(iii)前記式V*の化合物を水素添加によって式VI*の化合物に変換する段階
を含む方法。
*はキラル中心を示す。]
が、式VI*の化合物
に、
化合物VIをアルカリ金属フッ化水素、好ましくはフッ化水素カリウムの水溶液と接触させ、場合によってこのようにして得られたアルカリ金属塩を(アルキル)4NOH、好ましくは(n−Bu)4NOHの溶液と接触させることによってそれぞれのテトラアルキルアンモニウム誘導体に変換することによって、さらに変換される、項目(1)から(12)のいずれか一項による方法。
*はキラル中心を示す。]
が、式VIII*の化合物
AはCl−、Br−、HSO4 −、CH3COO−、CF3COO−およびR’SO3 −からなるアニオンの群から選択されるアニオンであり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、および
*はキラル中心を示す。]またはその遊離アミン
に、
(i)式VI*の化合物を式VII*の化合物
PMはアミノ基保護部分であり、tert−ブタンスルフィニル(SO−t−Bu)、トシル(Ts)、p−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(MPM)、ジメトキシベンジル(Dmb)、p−ヒドロキシベンジル(HBn)、9−フェニルフルオレン−9−イル(Pf)、フルオレニル(Flu)、ジフェニルメチル(DPM)、フェロセニルメチル(Fcm)および4−メチルトリチル(Mtt)からなる群から選択され、x=1およびy=1であるか、またはPMはSiR’’3であり、R’’はアルキルを表し、x=0およびy=2であり、および
*はキラル中心を示す。]
に、式VI*の化合物のXを保護されたアミノ基で置換することによって変換する段階および
(ii)式VII*の化合物を保護基の開裂に供して式VIII*の化合物を得る段階および
(iii)場合によって鏡像異性的に純粋な式VIII*の化合物を得るために鏡像異性分割を適用する段階
を含む方法によってさらに変換される、項目(39)または(40)による方法。
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
YはLi+、Na+、Cs+、K+およびテトラアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはK+および(n−Bu)4N+からなる群から選択されるカチオンであり、および
*はキラル中心を示す。]。
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
YはLi+、Na+、Cs+、K+およびテトラアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはK+および(n−Bu)4N+からなる群から選択されるカチオンであり、および
*はキラル中心を示す。]
の、
式VIII*の化合物
AはCl−、Br−、HSO4 −、CH3COO−、CF3COO−およびR’SO3 −からなるアニオンの群から選択されるアニオンであり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、および
*はキラル中心を示す。]またはその遊離アミン
の調製のための方法
および/または薬学的に活性な化合物の調製のための方法
における使用。
R7は水素またはアルキルであり、
R8は水素、−R’または−CO−R’であり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
Arは置換もしくは非置換アリールであり、および
*はキラル中心を示す。]
を製造するための、
(i)項目(1)から(12)のいずれか一項による方法によって調製される式VIの化合物または項目(39)もしくは(40)による方法によって調製される式VI*の化合物を準備する段階、
(ii)項目(24)から(28)のいずれか一項による方法によって前記式VIの化合物を式VIIIの化合物またはその遊離塩基に変換する段階または項目(41)から(45)のいずれか一項による方法によって前記式VI*の化合物を式VIII*の化合物またはその遊離塩基に変換する段階および
(iii)前記式VIIIもしくはVIII*の化合物またはその遊離塩基を、式XVIIIの化合物
X’はCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、X’はXと同じではなく、
キラル中心**はキラル中心*の反対の立体化学的配置を有する。]
に、SN2型の求核置換反応を適用することによってさらに変換される方法によって化合物VIのα−炭素原子における立体化学的配置を適切に反転させるために、X’によって交換することができる。
(i)反応スキーム1に従って式VIの化合物を準備する段階および
(ii)式VIの化合物をスキーム3で示したように式VIIIの化合物に変換する段階
を含む、α−アミノボロン酸エステル(VIII)を調製するための方法である。
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、
ペプチドは場合によってアシル化された末端アミノ基を有するペプチド結合によって互いに連結された1−6個のアミノ酸を含み、および
キラル中心*はその(R)または(S)配置にある。]
またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩を得ることができる。
R7は水素またはアルキルであり、
R8は水素、−R’または−CO−R’であり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
Arは置換もしくは非置換アリールであり、および
*はキラル中心を示す。]
を製造するための、
(i)上述のようにして調製される式VIまたはVI*の化合物を準備する段階、
(ii)上述のようにして前記式VIの化合物を式VIIIの化合物もしくはその遊離塩基に変換する段階または前記式VI*の化合物を式VIII*の化合物もしくはその遊離塩基に変換する段階および
(iii)前記式VIIIもしくはVIII*の化合物またはその遊離塩基を、式XVIIIの化合物
4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−メチルブタ−1−イニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(IIIa)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.15(d,6H)、1.25(s,12H)、2.45−2.6(m,1H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=21.0,22.2,24.5,83.9。
2−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(IIIb)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.20(s,9H)、1.25(s,12H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.6,27.9,30.4,84.0。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(ペンタ−1−イニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(IIIc)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.95(t,3H)、1.25(s,12H)、1.50−1.60(m,2H)、2.20(t,2H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=13.4,21.3,21.4,24.45,24.5,83.9。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(フェニルエチニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(IIId)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.32(s,12H)、7.26−7.36(m,3H)、7.52(d,2H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.6,84.4,121.8,128.2,129.3,132.5。
2−((4−フルオロフェニル)エチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(IIIe)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.32(s,12H)、7.0(t,2H)、7.52(t,2H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.6,84.4,115.5,115.8,117.9,134.5,134.6,161.8,164.3。
2−(1−クロロ−3−メチルブタ−1−エニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Va)の合成
Cp2Zr(H)Cl(7.3g、27mmol)の脱水THF(55mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いでIIIa(24mmol)の脱水THF中0.5M溶液48mLを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を得た。N−クロロスクシンイミド(3.6g、27mmol)をインサイチュで加えると溶液の着色が消失した。溶媒を減圧で除去し、n−ヘキサン(5×20mL)を加えて反応混合物を抽出した。溶媒を減圧で除去した後、残留物をクロマトグラフィー(移動相:n−ヘキサン/MTBE=9.5:0.5)によって精製して、Va(2.5g、45%)を油として得た。
b)溶媒としてCH2Cl2を使用
Cp2Zr(H)Cl(7.3g、27mmol)の脱水CH2Cl2(55mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いでIIIa(24mmol)のCH2Cl2中0.5M溶液48mLを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を得た。N−クロロスクシンイミド(3.6g、27mmol)をインサイチュで加えると溶液の着色が消失した。溶媒を減圧で除去し、n−ヘキサン(5×20mL)を加えて反応混合物を抽出した。溶媒を減圧で除去した後、残留物をクロマトグラフィー(移動相:n−ヘキサン/MTBE=9.5:0.5)によって精製して、Va(3.3g、60%)を油として得た。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.95(d,6H)、1.25(s,12H)、2.95−3.05(m,1H)、6.35(d,1H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=22.8,24.6,29.5,84.2,156.2。
2−(1−クロロ−3,3−ジメチル−1−エニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Vb)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.1(s,9H)、1.3(s,12H)、6.3(s,1H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.4,29.7,34.8,84.4,152.1。
2−(1−クロロ−ペンタ−1−エニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Vc)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.9(t,3H)、1.25(d,12H)、1.35−1.50(m,2H)、2.3(q,2H)、6.5(t,1H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=13.4,22.4,24.6,31.9,84.2,149.4。
2−(1−クロロ−2−フェニルビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Vd)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.33(s,12H)、7.24−7.39(m,6H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.5,84.7,128.1,128.17,128.2,135.5,143.2。
2−(1−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Ve)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.32(s,12H)、7.0(t,2H)、7.32−7.39(m,3H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.5,84.8,115.0,115.2,130.2,131.6,131.7,142.6,161.5,163.9。
2−(1−クロロ−3−メチルブチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(VIa)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.9(m,6H)、1.3(s,1H)、1.45−1.5(m,1H)、1.75−1.85(m,1H)、1.87−1.95(m,1H)、3.5−3.6(m,1H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=22.8,24.5,25.5,31.6,42.5,84.3。
(R)−または(S)−2−(1−クロロ−3−メチルブチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(R−またはS−VIa)の合成
(R)−または(S)−2−(1−クロロ−3−メチルブチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(R−またはS−VIa)の合成
(S)−2−(1−クロロ−3−メチルブチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(S−VIa)の合成
2−(1−クロロ−3,3−ジメチルブチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(VIb)の合成
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.95(s,9H)、1.30(s,12H)、1.77(dd,1H)、1.98(dd,1H)、3.47(dd,1H)。
13C−NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.5,29.6,31.3,48.0,84.2。
2−(1−クロロ−ペンチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(VIc)の合成
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.92(t,3H)、1.30(s,12H)、1.36(m,3H)、1.48(m,1H)、1.83(m,2H)、3.42(dd,1H)。
13C−NMR(CDCl3):δ(ppm)=14.0,22.2,24.6,29.5,33.8,84.3。
2−(1−クロロ−2−フェニルエチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(VId)の合成
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.25(s,6H)、1.27(s,6H)、3.12(dd,1H)、3.21(dd,1H)、3.63(t,1H)、7.29(m,5H)。
13C−NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.5,24.6,40.3,84.5,126.8,128.4,129.2,138.4ppm。
2−(1−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(VIe)の合成
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.25(s,6H)、1.26(s,6H)、3.08(dd,1H)、3.16(dd,1H)、3.58(t,1H)、7.00(t,2H)、7.24(dd,2H)。
13C−NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.5,24.6,39.4,84.6,115.1 130.7,134.0,161.9。
3−メチル−1−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタン−1−アミン塩酸塩(ロイシンボロネート塩酸塩、VIIIa)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.9(d,6H)、1.25(s,12H)、1.55−1.65(m,1H)、1.7−1.8(m,1H)、1.82−1.9(m,1H)、2.85−2.95(m,1H)、8.2(s,3H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=22.4,22.4,24.6,24.9,25.0,38.5,84.9。
(R)−3−メチル−1−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタン−1−アミン塩酸塩(R−VIIIa)の合成
3,3−ジメチル−1−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタン−1−アミン塩酸塩(VIIIb)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.98(s,9H)、1.32(s,12H)、1.73−1.88(m,2H)、2.88(m,1H)、8.18(s,3H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.8,25.0,29.7,30.5,43.8,85.0。
1−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ペンタン−1−アミン塩酸塩(VIIIc)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.88(t,3H)、1.29(s,12H)、1.31−1.55(m,4H)、1.77−1.90(m,2H)、2.84−2.94(m,1H)、8.16(s,3H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=13.8,22.3,24.6,24.9,28.5,29.2,37.5,85.0。
2−フェニル−1−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(VIIId)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.24(s,12H)、3.24(s,3H)、7.21−7.41(m,5H)、8.22(s,3H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.7,24.9,35.4,85.2,105.0,127.2,128.7,129.6,136.4。
2−(4−フルオロフェニル)−1−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(VIIIe)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.29(s,12H)、3.15−3.28(m,3H)、7.0(t,2H)、7.37(t,2H)、8.19(s,3H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=24.7,24.9,85.33,115.4,115.7,131.2,131.3,132.2,160.9,163.3。
触媒Cat*b−dの調製:適切なホスフィンリガンド(1.1eq)および金属前駆体(1.0eq)を脱水THF中、窒素雰囲気下に室温で30分撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、ヘキサン/CH2Cl2(1/1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、Cat*b−dを得る。
触媒Cat*e−gは、Adv.Synth.Catal.2001、343巻、450−454頁に記載されたようにして調製することができる。凝縮器を取り付けた2口フラスコにキラルP,N−リガンド(Lig−1−Lig−3;2eq)、[Ir(cod)Cl]2(1eq)およびCH2Cl2を加える。混合物を窒素雰囲気下に1時間還流加熱する。混合物が室温に冷却された後、Na[BArF](3eq)、続いてH2Oを加え、得られる2相混合物を10分間激しく撹拌する。層を単離し、水層をCH2Cl2のさらなる部分(2×)で抽出する。有機抽出物を合わせてH2Oで洗浄し、蒸発させる。残留物をEtOH中に取り出し、H2Oをゆっくり加えることによって結晶化させて適切な触媒を得る。
構造式
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=3.83(s,1H)、4.28(s,5H)、4.56(m,1H)、4.78(s,2H)、5.38(s,1H)、7.36(m,18H)、7.59(m,2H)ppm。
13C−NMR(CDCl3,100MHz)δ=60.42,70.79,71.57,72.69,73.92,76.46(d,JC,P=10.1Hz)、127.14,128.39(d,JC,P=3.0Hz)、128.49(d,JC,P=6.0Hz)、128.62,129.61,132.51(d,Jc,p=18.1Hz)、135.09(d,JC,P=20.1Hz)、136.07(d,JC,P=8.0Hz)、138.18(d,JC,P=8.0Hz)、164.46ppm。
31P−NMR(CDCl3,162MHz)δ=−20.17ppm。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=1.28(m,2H)、1.55(m,1H)、2.02(m,3H)、2.29(m,1H)、2.41(m,1H)、2.73(m,1H)、3.14(m,1H)、4.43(d,J=4.0Hz,1H)、4.60(s,1H)、4.63(s,5H)、4.70(m,2H)、4.81(d,J=5.2Hz,1H)、4.86(t,J=2.4Hz,1H)、4.98(s,1H)、5.95(s,1H)、6.54(d,J=7.2Hz,2H)、7.07(t,J=7.2Hz,2H)、7.20(m,4H)、7.39(m,15H)、7.51(m,1H)、7.63(s,9H)ppm。
31P−NMR(CDCl3,162MHz)δ=9.42ppm。
HRMS(+ESI)C45H43FeIrN2Pの計算値:891.2107,実測値:891.2137。
構造式
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=3.80(s,1H)、4.26(s,5H)、4.29(s,1H)、4.78(s,1H)、4.85(s,1H)、5.22(s,1H)、6.66(d,J=8.4Hz,2H)、6.96(t,J=7.6Hz,2H)、7.09(t,J=7.6Hz,1H)、7.20(t,J=7.2Hz,2H)、7.30(t,J=7.6Hz,2H)、7.41(m,7H)、7.54(m,9H)ppm。
31P−NMR(CDCl3,162MHz)δ=−19.90ppm。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ=1.40(m,2H)、1.76(m,1H)、2.07(m,1H)、2.31(m,4H)、3.08(m,1H)、3.43(m,1H)、4.38(m,1H)、4.67(s,5H)、4.70(m,1H)、4.85(m,2H)、4.89(s,1H)、4.92(t,J=3.2Hz,1H)、5.10(s,1H)、6.64(d,J=6.8Hz,2H)、7.14(m,4H)、7.27(m,2H)、7.32(m,1H)、7.43(m,1H)、7.53(m,15H)、7.67(m,2H)、7.75(s,10H)ppm。
31P−NMR(CDCl3,162MHz)δ=9.71ppm。
HRMS(+ESI)C52H47FeIrN2POの計算値:995.2438,実測値:995.2399。
カリウム2−(1−クロロ−3−メチルブタ−1−エニル)トリフルオロボレート(Va*’)の合成
1H NMR(CD3OD):δ(ppm)=0.82(d,6H)、2.83−2.95(m,1H)、4.37(d,1H)。
13C NMR(CD3OD):δ(ppm)=23.6,27.6,139.9。
カリウム2−(1−クロロ−3−メチルブチル)トリフルオロボレート(VIa*’)の合成
1H NMR(CD3OD):δ(ppm)=1.0(dd,6H)、1.47(dt,1H)、1.76(dt,1H)、1.93−2.08(m,1H)、3.29(d,1H)。
13C NMR(CD3OD):δ(ppm)=21.1,24.2,26.3,44.1。
テトラ−n−ブチルアンモニウム2−(1−クロロ−3−メチルブタ−1−エニル)トリフルオロボレート(Va*’’)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.88(d,6H)、0.96(t,12H)、1.30−1.40(m,8H)、1.47−1.58(m,8H)、2.95−3.05(m,1H)、3.10−3.20(m,8H)、5.52(d,1H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=13.5,19.5,23.67,23.7,28.14,28.16,58.2,58.3,141.3。
テトラ−n−ブチルアンモニウム2−(1−クロロ−3−メチルブチル)トリフルオロボレート(VIa*’’)の合成
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)=0.85(dd,6H)、0.96(t,12H)、1.37−1.49(m,9H)、1.55−1.64(m,8H)、1.70(dt,1H)、2.95−3.05(m,1H)、3.10−3.20(m,9H)。
13C NMR(CDCl3):δ(ppm)=13.5,19.5,20.6,23.7,25.2,43.2,58.4。
カリウム2−(1−クロロ−3−メチルブチル)トリフルオロボレート(VIa*’)の合成
テトラ−n−アンモニウム3−メチル−1−(トリフルオロボレート)ブタン−1−アミン塩酸塩(VIIIa*’’)の合成
Claims (28)
- 式VIの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、および
*はキラル中心を示す。]
を調製するための方法であって、
(i)式Vの化合物
を提供する段階および
(ii)水素添加によって前記式Vの化合物を式VIの化合物に変換する段階および
(iii)場合によって鏡像異性的に純粋な式VIの化合物を得るために鏡像異性分割を適用する段階
を含む方法。 - R1が水素でありまたは置換もしくは非置換直鎖C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルおよび置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、R2およびR3が直鎖置換もしくは非置換C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルからなる群から選択され、またはR2およびR3が5員から10員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルな5員から10員の縮合もしくは非縮合環の一部を形成し、好ましくはR1が非置換直鎖もしくは分枝C1−C5アルキルであり、および/またはR2およびR3が5員環の一部を形成し、より好ましくはR1がイソプロピルであり、および/またはR2およびR3が共同して4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを表す5員環の一部を形成し、および/または
XがCl、BrおよびIからなる群から選択されるハロゲンである、請求項1に記載の方法。 - 前記水素添加が触媒の存在下で行なわれ、好ましくは前記触媒が均一系触媒反応のための触媒であり、および/または触媒が少なくとも1つの遷移金属を含む錯体から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 好ましくは前記錯体のリガンドが二重結合を有する種々の化合物および/または非共有電子対を含むO、N、SもしくはP化学種等の電子豊富な化学種を含む少なくとも1つのリガンドから選択され、より好ましくは、遷移金属触媒がリガンドおよび/または遷移金属原子にキラリティーを有し、またはキラリティーを有する遷移金属錯体がキラリティーを有する共触媒とともに遷移金属を含むアキラルな前駆触媒を用いることによってインサイチュで形成される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 触媒が(S)−2−(1−(ビス(2,6−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−4−tert−ブチル−4,5−ジヒドロオキサゾール;(S)−4−tert−ブチル−2−(2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)−4,5−ジヒドロオキサゾール;(4S,5S)−4−(2−(ジシクロヘキシルホスフィノオキシ)−1,3−ジフェニルプロパン−2−イル)−5−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール;(R,R)−P,N−フェロセンオキサゾリン;(R,R)−P,N−フェロセンイミダゾリン;ベンゾイル−(R,R)−P,N−フェロセンイミダゾリン;(R)−(+)−2,2’,6,6’−テトラメトキシ4,4’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−3,3’−ビピリジン;(S)−2,2’,6,6’−テトラメトキシ−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−3,3’−ビピリジン;(R)−4,12−ビス(ジフェニルホスフィノ)−[2.2]−パラシクロファン;1−(S)−N−メチル−N−(ジフェニル−ホスフィノ)−1−[(R)−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセニル]エチルアミン;(R)−2−(1−ナフチル)−8−ジフェニルホスフィノ−1−(S)−3,5−ジオキサ−4−ホスファシクロヘプタ[2,1−1;3,4−a’]ジ−ナフタレン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリントルエン生成物;(S)−(+)−4,12−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−[2.2]パラシクロファン;(R)−2,2’−ビス(ジフェニル−ホスフィノアミノ)−5,5’,6,6’,7,7’,8,8’−オクタヒドロ−1,1’−ビナフチルから選択されるリガンドを含み、好ましくはリガンドは(S)−2−(1−(ビス(2,6−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−4−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール;(S)−4−tert−ブチル−2−(2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)−4,5−ジヒドロオキサゾール;(4S,5S)−4−(2−(ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ)−1,3−ジフェニルプロパン−2−イル)−5−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール、(R,R)−P,N−フェロセンオキサゾリン、(R,R)−P,N−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−(R,R)−P,N−フェロセンイミダゾリンから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 錯体中に含まれる遷移金属がCu、Co、Ni、Rh、Ru、PdおよびIrからなる群から選択され、好ましくはRh、Ru、PdおよびIrであり、より好ましくはRuおよびIrであり、特にIrである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 触媒が(1,5−シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシル−ホスフィン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスフェート、(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボレート(S)−2−(1−(ビス(2,6−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−4−tert−ブチル−4,5−ジヒドロオキサゾール;(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボレート(S)−4−tert−ブチル−2−(2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール;(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボレート(4S, 5S)−4−(2−(ジシクロヘキシルホスフィノオキシ)−1,3−ジフェニルプロパン−2−イル)−5−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール;(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス[3,5−ビス(トリフルオロエチル)フェニル]ボレート(R,R)−P,N−フェロセンオキサゾリン;(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボレート(R,R)−P,N−フェロセンイミダゾリンおよび(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス[3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル]ボレートベンゾイル−(R,R)−P,N−フェロセンイミダゾリン、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(R)−(+)−2,2’,6,6’−テトラメトキシ−4,4’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−3,3’−ビピリジン;ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(S)−2,2’,6,6’−テトラメトキシ−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−3,3’−ビピリジン;ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジロジウム(I)ジクロリド(S)−2,2’,6,6’−テトラメトキシ−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−3,3’−ビピリジン;ビス(シクロオクタ−1,5−ジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(R)−4,12−ビス(ジフェニルホスフィノ)−[2.2]−パラシクロファン;ベンゼンルテニウム(II)ジクロリドダイマー1−(S)−N−メチル−N−(ジフェニルホスフィノ)−1−[(R)−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセニル]エチルアミンおよびビス(2−メチルアリル)(1,5−シクロオクタジエン)ルテニウム(II) (S)−(+)−4,12−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−[2.2]パラシクロファンからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 脱ハロゲン化が、水素添加の間本質的に避けられ、好ましくは脱ハロゲン化が式VIの化合物のモル量に対して10モル%未満、より好ましくは5モル%未満、最も好ましくは3モル%未満、特に1モル%未満で起こる、請求項3から7のいずれかに記載の方法。
- 式VIの化合物
が、式VI’の化合物
X’はXと同じではなく、
キラル中心**はキラル中心*の反対の立体化学的配置を有する。]
に、SN2型の求核置換を適用することによってさらに変換される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - 式Vの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、および
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表す。]
が、式IIIの化合物
から、式IIIの化合物を式IVの化合物
上記で定義されるハロゲンは場合によって式Vの化合物にさらに変換される(XはOCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は上で定義されるものである。)。]
に変換するヒドロジルコノ化によって調製される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。 - 式IIIの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成する。]
が、式IIの化合物
から、式IIの化合物を式IXの化合物
R4は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、R4はR2および/またはR3と同一でありまたは異なる基である。]
と溶媒の存在下で反応させ、続いて酸を加えることによって調製される、請求項10に記載の方法。 - 式IIの化合物が式Iの化合物
ZはCl、BrおよびIからなる群から選択され、好ましくはClである。]
から、有機金属強塩基を式Iの化合物の溶液に加えることによって調製され、
好ましくは前記有機金属強塩基が金属アミドおよびアルキルリチウム、好ましくはナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、メチルリチウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウムおよびフェニルリチウムからなる群から選択され、より好ましくはブチルリチウム(BuLi)またはメチルリチウム、さらにより好ましくはBuLi、特にn−BuLiである、請求項11に記載の方法。 - 式IXの化合物のR2および/またはR3がキラルであり、好ましくは式IXの化合物のR2およびR3によって形成されるボロラン環がキラルであり、より好ましくは前記式IXのキラル化合物が鏡像異性的またはジアステレオマー的に純粋である、請求項11または12に記載の方法。
- 式VIの化合物
*はキラル中心を示す。]
が、式VIIIの化合物
AはCl−、Br−、HSO4 −、CH3COO−、CF3COO−およびR’SO3 −からなるアニオンの群から選択されるアニオンであり、R’はアルキルまたはアリールを表し、および
*はキラル中心を示す。]またはその遊離アミン
に、
(i)式VIの化合物を式VIIの化合物
PMはアミノ基保護部分であり、tert−ブタンスルフィニル(SO−t−Bu)、トシル(Ts)、p−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(MPM)、ジメトキシベンジル(Dmb)、p−ヒドロキシベンジル(HBn)、9−フェニルフルオレン−9−イル(Pf)、フルオレニル(Flu)、ジフェニルメチル(DPM)、フェロセニルメチル(Fcm)および4−メチルトリチル(Mtt)からなる群から選択され、x=1およびy=1であるか、またはPMはSiR’’3であり、R’’はアルキルを表し、および、x=0およびy=2であり、および
*はキラル中心を示す。]
に、式VIの化合物のXを保護されたアミノ基で置換することによって変換する段階および
(ii)式VIIの化合物を保護基の開裂に供して式VIIIの化合物を得る段階ならびに
(iii)場合によって鏡像異性的に純粋な式VIIIの化合物を得るために鏡像異性分割を適用する段階
を含む方法によってさらに変換される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 - 式IVの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、および
式V’の化合物のXはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
但し、式IVの化合物においてR1はt−Buまたはn−Buを意味せず、および
式Vの化合物においてXがCl、Br、Iの場合、R1はt−Buを意味しない。]。 - R1が水素、置換もしくは非置換直鎖C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルおよび置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、R2およびR3が直鎖置換もしくは非置換C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルからなる群から選択され、またはR2およびR3が5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、好ましくはR1は非置換直鎖もしくは分枝C1−C5アルキルであり、および/またはR2およびR3は5員環の一部を形成し、より好ましくはR1はイソプロピル、t−Bu、n−プロピル、フェニル、4−フルオロフェニルであり、および/またはR2およびR3は共同して4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを表す5員環の一部を形成する、請求項15に記載の化合物。
- 式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、および
ペプチドは場合によってアシル化された末端アミノ基を有するペプチド結合によって互いに連結された1−6個のアミノ酸を含み、および
キラル中心*はその(R)または(S)配置にある。]
またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩を製造するための方法であって、
(i)請求項1から10のいずれか一項に記載の方法によって調製される式VIの化合物を準備する段階、
(ii)請求項14に記載の方法によって前記式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換する段階、
(iii)場合によって鏡像異性分割によって鏡像異性的に純粋な式VIIIの化合物を得る段階および
(iv)前記式VIIIの化合物を式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩に変換する段階
を含む方法。 - (i)請求項1から10のいずれか一項に記載の方法によって調製される式VIの化合物を準備する段階、
(ii)請求項14に記載の方法によって前記式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換する段階、
(iii)場合によって鏡像異性分割によって鏡像異性的に純粋な式VIIIの化合物を得る段階および
(iv)前記式VIIIの化合物をボルテゾミブまたはそのエステルもしくは酸無水物もしくは塩に変換する段階
を含む、ボルテゾミブ(N−(ピラジン−2−イル)カルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸)またはそのエステルもしくは酸無水物もしくは塩を製造するための方法。 - (i)請求項17に従って式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩を調製する段階および
(ii)前記式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは塩を少なくとも1つの賦形剤と混合する段階
を含む、医薬組成物を製造するための方法。 - (i)請求項18に従ってボルテゾミブ(N−(ピラジン−2−イル)カルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸)またはそのエステルもしくは酸無水物もしくは塩を調製する段階および
(ii)前記ボルテゾミブを少なくとも1つの添加剤と混合する段階
を含む、医薬組成物を製造するための方法。 - 式IVの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、および
式V’の化合物のXはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
但し、式IVの化合物においてR1はt−Buまたはn−Buを意味せず、および
式Vの化合物においてXがCl、Br、Iの場合、R1はt−Buを意味しない。]
の、式VIIIの化合物
の調製のための方法
および/または式XのN−末端ペプチジルボロン酸誘導体またはその遊離酸もしくはエステルもしくは酸無水物もしくは薬学的に許容される塩、好ましくはボルテゾミブまたはそのエステルもしくは酸無水物もしくは薬学的に許容される塩の調製のための方法
における使用。 - R1が水素、置換もしくは非置換直鎖C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルおよび置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、R2およびR3が直鎖置換もしくは非置換C1−C5アルキル、置換もしくは非置換分枝C1−C5アルキルからなる群から選択され、またはR2およびR3が5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、好ましくはR1が非置換直鎖もしくは分枝C1−C5アルキルであり、および/またはR2およびR3が5員環の一部を形成し、より好ましくはR1がイソプロピル、t−Bu、n−プロピル、フェニル、4−フルオロフェニルであり、および/またはR2およびR3が共同して4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを表す5員環の一部を形成する、請求項21に記載の使用。
- 式VI*の化合物
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
YはLi+、Na+、Cs+、K+およびテトラアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはK+および(n−Bu)4N+からなる群から選択されるカチオンであり、および
*はキラル中心を示す。]
を調製するための、
(i)式Vの化合物
R2およびR3は互いに独立に置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、またはR2およびR3は共同して5員から10員の縮合または非縮合環、場合によってキラルの5員から10員の縮合または非縮合環の一部を形成し、および
*はキラル中心を示す。]
を準備する段階、
(ii)前記式Vの化合物を式V*の化合物
に、
化合物Vをアルカリ金属フッ化水素、好ましくはフッ化水素カリウムの水溶液と接触させ、場合によってこのようにして得られたアルカリ金属塩を(アルキル)4NOH、好ましくは(n−Bu)4NOHの溶液と接触させることによってそれぞれのテトラアルキルアンモニウム誘導体に変換することによって変換する段階、および
(iii)前記式V*の化合物を水素添加によって式VI*の化合物に変換する段階
を含む方法。 - 式VIの化合物
*はキラル中心を示す。]
が、式VI*の化合物
に、
化合物VIをアルカリ金属フッ化水素、好ましくはフッ化水素カリウムの水溶液と接触させ、場合によってこのようにして得られたアルカリ金属塩を(アルキル)4NOH、好ましくは(n−Bu)4NOHの溶液と接触させることによってそれぞれのテトラアルキルアンモニウム誘導体に変換することによって、さらに変換される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 - 式VI*の化合物
が、式VIII*の化合物
AはCl−、Br−、HSO4 −、CH3COO−、CF3COO−およびR’SO3 −からなるアニオンの群から選択されるアニオンであり、R’はアルキルまたはアリールを表し、および
*はキラル中心を示す。]
に、
(i)式VIの化合物を式VII*の化合物
PMはアミノ基保護部分であり、tert−ブタンスルフィニル(SO−t−Bu)、トシル(Ts)、p−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(MPM)、ジメトキシベンジル(Dmb)、p−ヒドロキシベンジル(HBn)、9−フェニルフルオレン−9−イル(Pf)、フルオレニル(Flu)、ジフェニルメチル(DPM)、フェロセニルメチル(Fcm)および4−メチルトリチル(Mtt)からなる群から選択され、およびx=1およびy=1であるか、またはPMはSiR’’3であり、R’’はアルキルを表し、およびx=0およびy=2であり、および
*はキラル中心を示す。]
に、式VI*の化合物のXを保護されたアミノ基で置換することによって変換する段階および
(ii)式VII*の化合物を保護基の開裂に供して式VIII*の化合物を得る段階および
(iii)場合によって鏡像異性的に純粋な式VIII*の化合物を得るために鏡像異性分割を適用する段階
を含む方法によってさらに変換される、請求項23または24に記載の方法。 - 式V*の化合物
XはCl、Br、I、OCOR’およびOSO2R’からなる群から選択され、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
YはLi+、Na+、Cs+、K+およびテトラアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはK+および(n−Bu)4N+からなる群から選択されるカチオンであり、および
*はキラル中心を示す。]
の、
式VIII*の化合物
AはCl−、Br−、HSO4 −、CH3COO−、CF3COO−およびR’SO3 −からなるアニオンの群から選択されるアニオンであり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
*はキラル中心を示す。]またはその遊離アミン
の調製のための方法
および/または薬学的に活性な化合物の調製のための方法
における使用。 - 式XVIIの化合物
R7は水素またはアルキルであり、
R8は水素、−R’または−CO−R’であり、R’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アラルキルを表し、
Arは置換もしくは非置換アリールであり、および
*はキラル中心を示す。]
を製造するための、
(i)請求項1から10のいずれか一項に記載の方法によって調製される式VIの化合物または請求項23もしくは24に記載の方法によって調製される式VI*の化合物を準備する段階、
(ii)請求項14に記載の方法によって前記式VIの化合物を式VIIIの化合物またはその遊離塩基に変換する段階または請求項25に記載の方法によって前記式VI*の化合物を式VIII*の化合物またはその遊離塩基に変換する段階および
(iii)前記式VIIIもしくはVIII*の化合物またはその遊離塩基を、式XVIIIの化合物
とのSuzuki−Miyauraクロスカップリング反応によって式XVIIの化合物に変換する段階
を含む方法。
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