JP2012529475A - Hip/papまたはその誘導体の新規用途 - Google Patents
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Abstract
(1)脳低酸素症による新生児脳損傷を含む新生児脳損傷、
(2)脳低酸素症による成人または小児の脳損傷を含む成人または小児の脳損傷、
(3)成人または小児または新生児の外傷性脳損傷、
(4)小脳疾患または障害、
(5)Gap−43の産生またはホスホリル化の欠陥を含む疾患。
【選択図】なし
Description
本発明は特に、新生児脳損傷 (neonatal brain injury) の分野に関するものである。
この分野では新生児脳損傷を効果的に治療できる化合物を同定するというニーズがある。
この分野ではさらに、現在利用可能な治療法がほとんどない新生児細胞死を引き起こす外傷性脳損傷(TBI)の治療に有用な化合物を同定するというニーズがある。
さらに、この分野では小脳遺伝的疾患および環境性小脳疾患を含む小脳疾患の治療に有用な化合物を同定するというニーズもある。
さらに、アルツハイマー病およびアルツハイマー病の特異的な症状に先行する軽度認識障害の治療に有用な化合物を同定するというニーズがある。
本発明は、脳低酸素症による新生児脳損傷を含む新生児脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関するものである。
本発明はさらに、外傷性脳損傷(TBI)の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にも関する。
本発明はさらに、脳低酸素症による脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にも関する。
本発明は特に、脳低酸素症によって引き起こされる新生児脳損傷から成る脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明はさらに、脳低酸素症によって引き起こされる小児脳損傷から成る脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明はさらに、脳低酸素症によって引き起こされる成人脳損傷から成る脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明は特に、小脳性運動失調症を含む、小脳疾患または小脳障害の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明はさらに、神経細胞または可塑性のインビトロまたはインビボ変調、促進または改善でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明はさらに、神経細胞アポトーシスまたは神経細胞死からの神経細胞の保護でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明はさらに、Gap−43の産生の調節不良または欠陥、または、Gap−43のホスホリル化の調節不良または欠陥を含む障害または疾患の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明のさらに他の対象は、神経細胞のインビトロ培養でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にある。
本発明のさらに他の対象は、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体を含む神経細胞用の培地にある。
Namikawa et al., 2005, Biochem Biophys Res Commun, Vol. 332 (nー 1) : 126-134
特に、HIP/PAPは脳損傷の実験モデル、特に新生児脳損傷の実験モデルにおいてインビトロおよびインビボで神経保護作用を有するということがわかった。
本発明の別の対象は、新生児、小児および成人の脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にある。
一般的には、本発明は胎児、新生児、小児および成人の外傷性脳損傷(TBI)の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関するものである。
一般に、本明細書で、外傷、疾患および障害を含む病理学的状態の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用を明記した場合、それはHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の、その病理学的状態の予防薬または治療剤の製造での使用に関連する本発明の観点も意味する。
本明細書で外傷性脳損傷(traumatic brain injury)はグラスゴー・コーマ・スケール(GCS)に従って医学的に決定され、分類される。このスケールでは患者の意識レベルを話し方、運動および刺激に対する開眼反応に基づいて3〜15の段階に類別する(非特許文献4参照)
Marion DW (1999). "introduction" in Marion DW. Traumatic Brain Injury. Stuttgart: Thieme
従って、本発明は、新生児脳損傷および成人または小児の脳損傷から成る群の中から選択される疾患、例えば脳低酸素症による成人または小児脳損傷を予防または治療する薬剤の製造でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関係する。
本発明はさらに、治療を必要とする患者に適量のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体を投与する段階を含む、胎児、新生児、小児および成人の外傷性脳損傷(TBI)の予防または治療方法を提供する。
本発明はさらに、新生児脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にある。
本発明のさらに別の対象は、胎児、新生児、小児および成人の外傷性脳損傷(TBI)の予防または治療薬の製造でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にある。
本発明はさらに、治療を必要とする患者に適量のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体を投与する段階を含む、新生児脳損傷の予防または治療方法にも関するものである。
本発明はさらに、Gap−43の産生またはホスホリル化の欠陥を含む疾患の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
医薬上許容可能な賦形剤は米国薬局方または欧州薬局方で合意またはこれに記載されたものから成るのが好ましい。
本発明は、新規な保護組成物を提供することによって、任意の脳損傷/外傷/変性からの神経を保護する新規な手掛かりを提供する。
本発明者は、HIP/PAP蛋白質が興奮毒性脳病変を有する新生マウスモデルのニューロン死またはアポトーシスを有意に減らすことを示した。
本発明の実施例で示すように、HIP/PAP蛋白質は、マウス神経一次培養でN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)-誘発神経細胞死をインビトロで予防する。さらに、本発明では、HIP/PAP蛋白質は一次マウス神経培養でN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)-誘発神経細胞死をインビトロで救出することがわかる。
さらに、本発明では、HIP/PAP蛋白質は、発育中のマウス脳におけるグルタミン酸作動性類似体イボテン酸によって引き起こされる興奮毒性病変をインビボで予防することがわかる。
新生児脳損傷の予防または治療におけるHIP/PAPの多面的活性のさらなる説明として、新生児脳障害のインビトロおよびインビボモデルにおいて、HIP/PAPはGAP-43の産生、ホスホリル化および分布を変化させることもわかった。GAP-43は当技術分野で軸索成長および神経可塑性に関与するとして知られる蛋白質である。
さらに、HIP/PAPは、GAP-43アミノ酸配列の41位置(S41)にあるセリン残基でのGAP-43蛋白質のホスホリル化型の発現増加、すなわち、ホスホリル化GAP-43型の発現増加を誘発する。HIP/PAPはGAP-43の全細胞量を減少させと同時にホスホ(S41)-GAP-43の増加を誘発する。
本発明の実施例で示すように、この神経可塑性増加はHIP/PAPによって引き起こされ、HIP/PAPが神経突起の数の増加を発生させ、且つ、高複雑度を有する神経突起を発生させる(一次、二次および三次神経突起の存在および枝分かれ部位の数の増加を有する神経突起の存在)。本発明の実施例では、HIP/PAPによる神経可塑性の増加はさらに、HIP/PAPが神経突起成長に対するNMDAのような毒物の有害効果を逆転する能力によっても説明される。
本発明で「脳低酸素症」は脳損傷が脳、特に神経細胞への酸素供給の減少によって引き起こされる状況および脳低酸素症が神経細胞死またはアポトーシスを引き起こす状況を含む。脳低酸素症は、脳組織内で血管が閉塞した時および/または酸素欠乏、特に仮死の任意のその他の原因が起きたときに発生すると考えられる。
Ferriero, 204, New England Journal of Medicine, Vol. 351 (nー 19) : 1985-1995
新生児脳損傷はさらに、周産期低酸素血症を含む。これは、一般に呼吸不全または心不全のいずれかによって単独でまたは併発して生じる出生後低酸素血症である。
新生児脳損傷は胎児虚血を含む。
新生児脳損傷は周産期虚血を含み、これは出生後虚血であり、この出生後虚血は重症心収縮機能障害に起因しうる。この障害は脳低かん流および脳血管調節の低下に至る。循環不全は重症出生前または出生後の出血または新生児敗血症から生じうる。
新生児脳損傷はさらに、脳循環の自己調節が損なわれて低酸素血症が誘発される受動圧脳循環に起因する損傷を含む。
実際には、新生児損傷は、新生児脳低酸素症時の興奮性神経伝達物質の過剰放出を含む。
本発明では、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、新生児脳損傷の予防または治療に使用できる。この際、低酸素性虚血性脳症(HIE)の分類に用いられる従来のSarnatの評点式に従って1〜3の段階で類別する。
本発明で「成人」脳損傷、特に成人外傷性脳損傷は、12才以上の年齢から死亡年齢までのヒトに生じる脳損傷、特に外傷性脳損傷を含むまたはこれらから成る。
本発明でHIP/PAP蛋白質の「誘導体」は配列番号1〜3から成る群の中から選択されるポリペプチドと少なくとも90%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
HIP/PAP蛋白質誘導体は、配列番号1〜3のポリペプチドから成る群の中から選択されるポリペプチドと少なくとも90%、好ましくは91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含む蛋白質を含む。
本発明ではHIP/PAP蛋白質誘導体は生物学的に活性である。本発明ではHIP/PAP蛋白質誘導体はHIP/PAP蛋白質の生物学的活性部分を含む。
(i) マウス神経一次培養物、特にマウス皮質神経細胞一次培養物およびマウス小脳顆粒細胞一次培養物でN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)-誘発神経細胞死をインビトロで予防する、
(ii)発育中の脳、例えば、発育中のマウス脳でグルタミン酸作動性類似体イボテン酸によって引き起こされる興奮毒性病変をインビボで予防する。
(iii)発育中の脳、例えば、発育中のマウス脳でグルタミン酸作動性類似体イボテン酸によって引き起こされる興奮毒性病変に対してインビボ救出効果を有する。
(iv) 過酸化水素(H2O2)のような反応性酸素種によって誘発される新生児神経細胞死に対する神経保護作用がある。
(v) 一次マウス小脳顆粒細胞に対するH2O2-誘発損傷をインビトロで予防する。
(vi) GAP-43の産生、ホスホリル化および分布の変化を誘発する。
本発明の実施例では、HIP/PAP蛋白質またはその誘導体、例えば、上述のHIP/PAPの生物学的活性部分は、標準的な蛋白質精製技術を用いた適切な精製スキームによって、細胞または組織起源から単離できる。
本発明の他の実施例では、HIP/PAP蛋白質またはその誘導体、例えば、上述のHIP/PAPの生物学的活性部分は、当業者に周知な組換えDNA技術によって産生できる。
単離または精製HIP/PAP蛋白質またはその誘導体、例えば、上述のHIP/PAPの生物学的活性部分は、蛋白質が由来する細胞または組織起源からの細胞物質またはその他の汚染蛋白質を実質的に含まないか、あるいは、化学合成時に化学的前駆体を実質的に含まない。
HIP/PAP蛋白質誘導体はHIP/PAPキメラ蛋白質または融合蛋白質をさらに含む。本発明では、キメラ蛋白質または融合蛋白質は、上述のポリペプチドを含み、このポリペプチドは非HIP/PAP蛋白質に融合される。融合蛋白質内では、HIP/PAPポリペプチドおよび非HIP/PAPポリペプチドが互いに対して融合する。非HIP/PAPポリペプチドはHIP/PAPポリペプチドのN末端またはC末端に融合できる。
例えば、本発明の一つの実施例では、融合蛋白質は、HIP/PAP配列がGST配列のC末端に融合されたGST-HIP/PAP 融合蛋白質である。このような融合蛋白質は組換えHIP/PAPの精製を促進できる。
2つのアミノ酸配列の同一性のパーセントを決定する時には配列を整列させ、最適比較する。例えば、最適整列に対して第1および第2アミノ酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、比較では非相同配列を無視できる。
HIP/PAPの生物学的活性部分はさらに、配列番号1〜3のいずれか一つのHIP/PAPの完全長アミノ酸配列に十分に相同のアミノ酸配列を含むペプチドを含む。これは対応する完全長HIP/PAPより多い数のアミノ酸を含み、HIP/PAPと少なくとも同じ生物学的活性を示す。
哺乳類中に存在するHIP/PAP配列の生物学的活性部分の自然発生対立遺伝子多型に加えて、当業者はさらに、配列番号1〜3のいずれか一つのヌクレオチド配列への突然変異によって変化を導入でき、それによって、HIP/PAPの生物学的活性を変更せずに、HIP/PAPのアミノ酸配列を変化させることができるということは理解できよう。
一般に、HIP/PAP蛋白質誘導体は、HIP/PAP蛋白質またはそのHIP/PAP生物学的活性部分を含む物質を含む。
これらのHIP/PAP蛋白質誘導体の所定の実施例では、HIP/PAP蛋白質またはそのHIP/PAP生物学的活性部分を組合せ、または、これらをその非HIP/PAP部分と非共有結合によって結合させることができる。本発明の具体例は、HIP/PAP蛋白質またはそのHIP/PAP生物学的活性部分を含むリポソームを含み、ここで、その非HIP/PAP部分はリポソーム粒子自体から成る。
これらのHIP/PAP蛋白質誘導体の実施例では、HIP/PAP蛋白質またはそのHIP/PAP生物学的活性部分を組合せ、または、これらをその非HIP/PAP部分と非共有結合によって結合させることができる。具体的には、HIP/PAP蛋白質またはそのHIP/PAP生物学的活性部分を、蛋白質から選択される非HIP/PAP部分または非蛋白質化合物、例えばポリエチレングリコール分子と共有結合できる。最終HIP/PAP誘導体はペグHIP/PAPまたはそのペグ生物学的活性部分から成る。
一般に、脳損傷の予防または治療、その他のHIP/PAP用途に用いる場合、本発明に開示された任意のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の有効量を一種以上の生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて医薬組成物中に入れる。
既に述べたように、本発明は特に、成人または小児脳損傷、例えば脳低酸素症に起因するものの予防または治療での、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。従って、本発明の一つの対象は、脳低酸素症に起因する成人脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にある。
外傷性脳損傷は一般に、脳出血、血腫または浮腫で生じる脳酸素流の障害を引き起こす。
本発明の別の対象は、成人または小児の外傷性脳損傷の予防または治療での、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にある。
成人または小児の脳外傷性損傷が低酸素症に起因する脳損傷に属する場合もある。
Arlinghaus et al., 2005, Textbook of Traumatic Brain Injury, Washington, DC : American Psychiatric Association, pp; 59-62 Rao et al., 2000, Psychosomatics, Vol. 41 (nー2) : 95-103
本発明では、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、3〜15のGCS分類スコアを有する外傷性脳損傷の予防または治療で使用できる。
従って、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、"軽度"TBI(GSCスコア13〜15),中程度TBI (GCSスコア9〜12) および重症TBI (GSCスコア3〜8)から成る群の中から選択される外傷性脳損傷の予防または治療で使用できる。典型的に、軽度TBIのGCSスコアは13〜15であり、PTAスコアは1時間以下、LOCスコアは30分以下である。典型的に、中程度のTBIのGCSスコアは9〜12、PTAスコアは30分〜24時間で、LOCスコアは1〜24時間である。典型的には、重症TBIはGCSスコアが3〜8で、PTAスコアが一日以上で、LOCスコアが一日以上である。
直接外傷性小脳損傷の治療を含む、TBI治療でのHIP/PAPの治療上有用性は、前頭または側頭TBIに比べてはるかに知られていない。しかし、小脳は、初期損傷がこの構造に直接関与しないときでも、影響を受けていることが多い。このような間接的損傷は複数の神経学的障害、例えば、姿勢の不安定、振戦、平衡、微細運動技能における障害および認知障害を誘発しうる。たとえ、テント上外傷で生じる間接的小脳損傷の原因が完全にはわかっていなくても、複数の研究によって、小脳への損傷の伝達における興奮毒性の関与(神経伝達物質グルタミン酸の過剰放出)が示唆されている(非特許文献8)。
Potts et al., Cerebellum, 2009, (8), 211-221
従って、本発明の別の対象は、TBIで生じる間接的外傷性小脳損傷の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の使用にある。
本発明では、HIP/PAP蛋白質をTBI患者に、慢性期に投与することもできるが、急性期に投与すべきであると考える。
本発明では、TBIは局所性 (focal) またはびまん性 (diffuse) TBIを含む。びまん性TBIは浮腫およびびまん性軸索損傷を含み、これは、白質路を含む軸索および皮質への突出までの広範囲にわたる損傷である。びまん性TBIはさらに、震盪およびびまん性軸策損傷、白質路および大脳半球を含む領域における軸策までの広範囲損傷を含む。
外傷性脳損傷は、前頭TBI、側頭TBIは、直接小脳TBIおよび間接小脳TBIを含むが、これらに限定されるものではない。
既に述べたように、HIP/PAP蛋白質またはその誘導体は、興奮毒性および酸化的死からインビトロ小脳ニューロンを保護できる。
特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者は、HIP/PAP蛋白質またはその誘導体は、種々の小脳障害、例えば小脳性運動失調において起こる死から小脳ニューロンを保護できると考える。
このような疾患では、小脳運動失調も認められる。
従って、本発明の別の対象は、小脳運動失調の治療または予防でのHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の使用にある。
小脳運動失調は、遺伝性脊髄小脳失調および後天性小脳運動失調を含む。
本発明の他の対象は、遺伝性脊髄小脳失調の治療でのHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の使用にある。
遺伝性脊髄小脳失調は、常染色優性脊髄小脳失調(SCA)および常染色体劣性脊髄小脳失調を含むが、これらに限定されるものではない。
常染色優性脊髄小脳失調の例は下記を含む: SCA1 (常染色優性型1), SCA2, SCA3, SCA4, SCA6, SCA7, SCA8, SCA9, SCA10, SCA11, SCA12, SCA13, 一過性運動失調型1 (EA-1) および一過性運動失調型2 (EA-2)。
常染色体劣性脊髄小脳失調はフリードライヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、および、乳児発症型脊髄小脳失調を含むが、これらに限定されるものではない。
後天性脊髄小脳失調は、腫瘍随伴症候群、中毒誘発小脳運動失調、感染性運動失調および血管性小脳運動失調を含むが、これらに限定されるものではない。
中毒誘発小脳運動失調は、毒物、例えば溶剤、ガソリンおよび重金属への暴露、生成物、例えばアルコール、バルビツール酸塩またはリチウムおよび細胞傷害性化学療法薬の摂取によって引き起こされることがある。
感染性運動失調は、ウイルス、細菌またはプリオン感染に起因する運動失調を含む。
ウイルス感染性小脳運動失調は例えばウイルス脳症およびウイルス感染後脳症で生じることがある。
細菌感染性小脳運動失調は、髄膜血管性梅毒またはライム病で生じる運動失調を含むが、これらに限定されるものではない。
「脳損傷 (brain injury)」とは、脳損傷が新生児脳損傷、小児脳損傷または成人脳損傷から成るかどうかにかかわらず、初期原因が神経細胞の脱髄である脳損傷は含まない。
換言すれば、「脳損傷」は、脱髄疾患の種類にかかわらず、脱髄疾患、例えば自己免疫疾患または遺伝性疾患によって脳に生じる損傷を含まない。従って、本発明で意図されるように、「脳損傷」は、下記から成る群の中から選択される疾患に起因する脳損傷を含まない:多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、橋中央ミエリン溶解、テイ・サックス病、および、遺伝性脱髄疾患、例えば、ロイコジストロフィーおよびシャルコー・マリー・ツース病。
「大脳白質萎縮症」は下記を含む:副腎白質萎縮症(WHO分類番号E71.3), 副腎脊髄ニューロパシー(WHO分類番号E71.3), 異染性白質ジストロフィー(WHO分類番号E75.2), クラッベ病(WHO 分類番号E75.2), ペリツェウス・メルツバッハー病(WHO分類番号E75.2), カナバン病、中枢性低髄鞘形成を有する小児期運動失調 (CACH), 白質の消失を伴う白質脳症、アレキサンダー病, レフサム病 (WHO分類番号G60.1), ツェルヴェーガー病, エカルディ‐グティエール症候群, 巨大脳白質ジストロフィーおよび脳腱黄色腫症。
従って、本発明はさらに、Gap−43の産生の欠陥または失調またはGap−43のホスホリル化の欠陥または失調を含む障害または疾患、例えばアルツハイマー病の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用にも関する。
それに対して、Gap-43蛋白質の産生またはホスホリル化に対するHIP/PAP蛋白質の生物学的活性はアルツハイマー病の予防または治療での上記HIP/PAP蛋白質の有用性を初めて支持した。
アルツハイマー病において、Gap-43蛋白質の産生またはホスホリル化の欠陥が生じることは当業者には周知である。特に、当技術分野では、不活性Gap-43蛋白質の産生はアルツハイマー病患者に関与することがわかっている。さらに、Gap-43のホスホリル化変化はアルツハイマー病患者において当技術分野で既に示されている。
従って、本発明はさらに、アルツハイマー病の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の使用に関する。
従って、本発明はさらに、アルツハイマー病自体の前に発生する軽度認識障害の予防または治療でのHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用に関する。
本発明実施例では、HIP/PAP蛋白質がインビトロで神経細胞を救出する能力を有することが示されているので、HIP/PAP蛋白質またはその誘導体はさらに、培養神経細胞の生存度または成長を維持または改善する薬剤として有用であることがわかった。そして、本発明実施例の結果は、神経細胞培地において加えることができる神経細胞培養剤としてのHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の有用性を支持する。
本発明はさらに、神経細胞のインビトロ培養、例えば神経細胞の初代培養および神経細胞株の培養でのHIP/PAP蛋白質の使用を含む。
この培地は、有効量のHIP/PAP蛋白質またはその誘導体を含む。上記培地中のHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の最終濃度は好ましくは1 ng/mL 〜10 mg/mlである。
本発明では、インビボ用途に関して、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は好ましくは医薬組成物中の活性成分として含まれる。
医薬組成物は有効量のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体を含む。
一般に、本発明で使用可能な医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して0.1重量%〜99.9重量%のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体を含む。従って、本発明の医薬組成物は医薬組成物の全重量に対して少なくとも0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%(重量%)以上のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体を含むことができる。さらに、本発明の医薬組成物は医薬組成物の全重量に対して最大で10% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%(重量%)以下の医薬上許容可能な賦形剤を含むことができる。
治療すべき症状とは、本出願に記載の病理学的状態、例えば、低酸素症による新生児脳損傷、低酸素症による成人または小児の脳損傷、例えば脳卒中、TBIおよび小脳疾患の一つを意味する。
本発明では特に、有効量のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、新生児脳損傷時に脳に生じる物理的損傷を少なくとも部分的に逆転できるHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の量から成る。特に、有効量のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、新生児脳損傷時に発生する神経細胞死を減らすまたはブロックするHIP/PAP蛋白質またはその誘導体の量から成る。
本発明実施例で示された結果から始めると、有効量のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、体重1kg当たり約0.1 μg〜約100 mgの範囲にすることができる。従って、本発明の有効量のHIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、患者の体重1kg当たりで少なくとも1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 7 μg/kg, 8 μg/kg, 9 μg/kg, 10 μg/kg, 15 μg/kg, 20 μg/kg, 20, μg/kg, 30 μg/kg, 40 μg/kg, 50 μg/kg, 60 μg/kg, 70 μg/kg, 80 μg/kg, 90 μg/kg, 100 μg/kg, 200 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 500 μg/kg, 600 μg/kg, 700 μg/kg, 800 μg/kg, 900 μg/kg, 1 mg/kg以上の量を含む。
胎児の体に対する新生児脳損傷を予防または治療するために、本発明の医薬組成物は好ましくは妊娠中の成人の体に投与する。しかし、ある実施例では、医薬組成物を、特殊な内視鏡検査医療機器を用いて、胎児の体に直接投与することもできる。
本発明の医薬組成物を全身投与することもできる。
本発明の医薬組成物を、頭蓋内経路を介して、特に頭蓋骨の形成が終了していない胎児の体または新生児の体に局所投与することもできる。
HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の投与経路は、例えば静脈内、筋肉内、大脳内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、経口、局所、吸入経路による注射または点滴による、あるいは、以下で説明する徐放性製剤による周知な方法に従う。
HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体あるいはこれを含む医薬組成物を単一回で投与することもできる。
本発明の医薬組成物の実施例では、HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体は、脳低酸素症に起因する脳損傷の予防または治療に有用な一種以上のその他の活性成分、例えば、新生児脳損傷の予防または治療に有用であると当技術分野で知られている一種以上の活性成分と組み合わせることができる。
Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. ed. (1980)
(a) HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体、
(b) pHを溶液中のポリペプチドまたはその他の分子の最大安定性の範囲、好ましくは約4〜8に維持できる緩衝液、
(c) 撹拌誘発凝集に対してポリペプチドまたは分子を主に安定化する洗浄剤/界面活性剤、
(d) 等張剤、
(e) フェノール、ベンジルアルコール、および、ハロゲン化、例えば塩化ベンゼトニウムの群の中から選択される防腐剤、
(f) 水。
防腐剤フェノール、ベンジルアルコールおよびハロゲン化例えば塩化ベンゼトニウムは使用可能な周知な抗菌剤である。
HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の組成物は一般に、無菌点検口を有する容器、例えば静脈注射用溶液袋または皮下注射用注射針で穿孔可能な栓を有するバイアルに入れられる。製剤は、反復静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)または筋肉内(i.m.)注射としてまたは、鼻腔内または肺内送達(肺内送達に関しては上記特許文献3参照)に適したエアロゾル製剤として投与するのが好ましい。
Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 (1981) Langer, Chem. Tech., 12: 98-105 (1982)
ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸が100日以上にわたって分子を放出できる一方で、ある種のヒドロゲルはより短い時間の間に蛋白質を放出する。封入蛋白質が体内に長時間残存するとき、これらは37℃で水分に暴露された結果として変性または凝集し、生物学的活性yを失い、場合によっては、免疫原性が変化することもある。関与するメカニズムに応じて蛋白質を安定化するために、合理的な戦術を考案できる。これらの戦術はスルフヒドリル残基の変更、酸性溶液からの凍結乾燥、含水率の調節、適切な添加剤の使用、および、特異的ポリマーマトリックス組成物の開発によって達成できる。
以下、実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
新生児脳損傷のモデルにおけるHIP/PAP蛋白質のインビトロ効果
A.材料および方法
皮質ニューロン培養
一次皮質ニューロン培養をE14.5 胎児マウスから調製した。簡潔に言えば、子宮から胎児を取り出し、滅菌ペトリ皿に入れた。脳を切断し、1M HEPESのHBSS 1x (インビトロゲン社)に入れた。解剖顕微鏡を用いて、脳、髄膜、基底核および海馬をばらばらにし、新皮質をB27サプリメントを含むNeurobasal培地(インビトロゲン社)に入れた。次いで、新皮質を0.25%トリプシン−0.02%EDTAで解離し、DNase 1 (Sigma St-Quentin Fallavier, France)でインキュベートした。細胞を、ポリ−DL−オルニチン(Sigma St-Quentin Fallavier, France)で被覆された96ウェルプレートで80000細胞/ウェルの密度でMEM1Xおよび10%ウマ血清を用いてプレーティングした。プレーティングしてから2〜4時間後に、培地を除去してNeurobasal + B27で置換した。3日後、グリア増殖を抑えるために、細胞を5 μM のAraC (シトシンアラビノシド)で処理した。DIV10 とDIV12との間で、その他の産物のいずれかを用いてニューロンを8時間処理した。
(i): PBS;
(ii): 3μg/mlまたは5 μg/mlのALF-5755;
(iii): 300 μMのNMDA;
(iv): 300 μMのNMDA +10 μMのMK801または
(v): 300 μMのNMDAおよび3μg/mlまたは5 μg/ml of ALF-5755。
細胞生存度はMTS/Formazanアッセイ(CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay; Promega, Charbonnieres, France)を用いてモニターした。
処理した神経細胞培養(以下参照)およびP5実質器官注射でPBS、10 μgのイボテン酸塩、0.3 μgのALF-5755 (ALF-5755の最も効果的な濃度として決定された) または0.3 μgのALF-5755を有する10 μgのイボテン酸塩のいずれかを投与した仔マウスの右新皮質から全蛋白質を抽出した。投薬から4, 24, 48または120時間後に、仔マウスを犠牲にした。市販のキット(Cell Signaling Technology)の手順に従って蛋白質を抽出した。
Anti-Total-Gap43およびanti-Ser41-Phospho-Gap43を1/1000の濃度で用いた。サンプル間の蛋白質発現を標準化するために、anti -b-チューブリン(anti-b-tubulin) ヤギ抗体 (Santa Cruz Biotechnology)を1/10000の濃度で用いた。ウェスタンブロット実験を繰り返した。サンプル間の蛋白質濃度の差をイメージJ(Image J)を用いて推定した。
Total Gap-43、Phospho Gap-43および成長円錐(2G13)を検出するために、処理細胞培養を4% PFA中に固定し、ニワトリanti-Total-Gap-43抗体(Interchim; 1/200)、ウサギanti-Ser41- Phospho Gap43抗体 (Novus Biologicals 1/200), マウスanti-成長円錐2G13抗体(Novus Biologicals 1/200)と反応させた。ラベル化抗原の検出を、Cy3共役 ロバ抗ニワトリ抗体、AMCA-共役ロバ抗ウサギ抗体およびAlexa 488-共役ロバ抗マウス抗体 (Jackson Immunoresearch)で行った。
統計分析
各処理の効果を調べるために、データをクラスカル・ワリス検定で分析した。
組換えヒトHIP/PAP蛋白質をE. coli細菌系中で産生し、精製した。得られた産物をALF-5755とよぶ。配列番号3のALF-5755はHIP/PAP配列番号2と比べて一つだけ多いアミノ酸、メチオニンをNH2末端基に有する。
ALF-5755の生化学的、生物学的および機能的研究を行った。これらの研究によって、ALF-5755は、複数の種々の動物モデルにおいてHIP/PAPに関連することが既に証明されているものと同じ生物学的活性、特に分裂促進活性および抗アポトーシス活性を示すことが確証された。
N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)-誘発神経細胞死に対するインビトロでのALF-5755の神経保護効果は、一次マウス皮質神経培養において研究された。
ALF-5755インビトロ神経保護特性は、一次神経細胞培養(NMDAに暴露されたE14スイスマウスの大脳半球からのニューロン)の良く確立されたモデルを用いて評価された。実験は、培養の開始から8日目〜12日目に実施した。300 μMのNMDAまたは10, 30, 100 μM のH2O2による8時間中毒開始の直後または3時間後に、HIP/PAPの用量(150 ng/ml〜10 μg/ml)を培地に添加した。次いで、細胞生存度をMTTアッセイで測定した。
新生児脳損傷のモデルにおけるHIP/PAP蛋白質のインビボ効果
A.材料および方法
動物
この試験では雌雄のスイスマウスを用いた。実験手順は施設内審査委員会に承認されており、'Institut National de la Sant饅och et de la Recherche Medicale'のガイドラインを満たしている。
薬剤
イボテン酸塩(Sigma, St-Quentin Fallavier, France)、ALF-5755, NMDA (Tocris, Bristol, UK)およびMK801 (Sigma, St-Quentin Fallavier, France)を燐酸緩衝生理食塩水(PBS)に希釈した。
興奮毒性剤の投与
既に述べたように発育中マウス脳にイボテン酸塩を投与して興奮毒性脳病変を誘発した(非特許文献15〜21)。
Marret et al., 1995 Gressens et al., 1997, 1998 Bac et al., 1998 Dommergues et al., 2000 Tahraoui et al., 2001 Laudenbach et al., 2001, 2002 Husson et al., 2002
一部の仔マウスには、イボテン酸塩投与の直後または3時間後に、種々の濃度(0.0015 μg〜1.5 μg)でALF-5755を腹腔内投与した。
少なくとも2種類の同腹仔の仔マウスを各実験群で用い、2つ以上の連続した実験からデータを得た。
ALF-5755の投与方法(イボテン酸塩との同時実質内投与、イボテン酸塩投与直後の腹腔内投与またはイボテン酸塩投与の1〜5時間後)に応じて、3種類の群を構成した。
最初のP5仔マウス群に、イボテン酸塩およびPBS(ビヒクル対照)または0.003, 0.015, 0.03または0.3 μgのALF-5755を実質内投与した。
ALF-5755の実質内投与と腹腔内投与との比較を計画した実験の第2群では、P5仔マウスにイボテン酸塩をPBSと一緒に実質内投与し、次いで、複数の濃度(0.0015, 0.0075, 0.015, 0.075, 0.15, 0.75または1.5 μgのALF-5755)でALF-5755を腹腔内投与した。
各実験群で12匹の仔マウスを用いた。興奮毒性投与の120時間後に断頭によって仔マウスを犠牲にした。すぐに脳を4%ホルマリン中で少なくとも4日間固定した。パラフィンに包埋した後、20μm厚さの冠状切片に切断した。切片を2つおきにクレシル・バイオレットで染色した。上記の研究(非特許文献15; 非特許文献16; 非特許文献21)から、外側−内側における病変の最大寸法と、興奮毒性病変の前頭−後頭軸との優れた相関がわかっている。これによって、病変の最大前頭−後頭直径の正確で再現性のある決定が可能になり、この直径は病変が存在する切片の数に20 μmを乗じたものに等しい。
ALF-5755インビボの神経保護可能性を、脳性麻痺に関連した脳損傷に似た症状を有する新生児興奮毒性病変のマウスモデルによって評価した。
脳損傷はイボテン酸塩、NMDAに作用するグルタミン酸作動性アゴニストおよび代謝型グルタミン酸受容体によって誘発した。生後(P)5日のマウス新皮質に投与したときに、イボテン酸塩は、新皮質層および大きい脳室周囲白質嚢腫において劇的な神経細胞損失を生じた。これは、多くのヒト早産新生児に現れる病変である、脳室周囲白質軟化症で見られるものに似ている。
ALF-5755はP5にイボテン酸塩と脳内同時投与するか、あるいは、イボテン酸塩直後または3時間後にALF-5755を腹腔内投与した。P10で脳病変の分析を行った。
インビトロデータをさらに確認すると、ウェスタンブロット分析から、ALF-5755は単独でまたはイボテン酸塩と組み合わせることによって、対照またはイボテン酸塩を単独で投与した動物と比べて、total GAP-43の有意な減少を誘発するが、ホスホリル化GAP-43の比率の有意で大きな増加を誘発することがわかった。
仔マウスの発育中小脳におけるHIP/PAP蛋白質のインビボ発現および小脳損傷のモデルにおけるALF-5755蛋白質のインビトロ効果
A.材料および方法
定量RT PCR
P0, P5-7およびP60スイスマウス小脳、P5 皮質、および成体子宮からのRNAをRNeasyミニキット(Quiagen)を用いて抽出した。600ngの全RNAを用いて逆転写を行い、HIP/PAPおよびHPRT cDNAを得た。次いで、HIP/PAPおよびHPRT 転写物の定量的PCR(適切なプライマーを用いた94℃での30’’変性、58℃での30’’ハイブリッド形成、72℃での30’’重合の45サイクル)をバイオラドシステムを用いて誘発した。
様々な年齢の仔マウス小脳におけるHIP/PAP発現の定量化を、HPRT転写物に対するHIP/PAPを合理化して(関連バイオラドソフトウェア)行い、RT PCRをキャリブレートし、時間の間で、HIP/PAP発現のレベルを比較した。
顆粒細胞は小脳ニューロンの大部分を占める。一次顆粒ニューロン培養をP7仔マウスから調製した。簡潔に言えば、脳を解剖してHHGN (HBSS 1x および1 M HEPESおよび4.45%グルコール; Invitrogen)に入れた。アストロサイトによる広範な汚染を避けるために髄膜を除去した。単離後、小脳をHHGNで洗浄して小片にし、細胞を0.25%のトリプシン−0.02%EDTAで解離し、DNase 1 (Sigma St-Quentin Fallavier, France)でインキュベートした。細胞を、ポリ−L−オルニチン(Sigma)で被覆された24ウェルプレートにおいて2200万細胞/ウェルの密度でMEM1Xおよび10%ウマ血清を用いてプレーティングした。プレーティングしてから24時間後に、グリア増殖を抑えるために、10 μMのAraC (シトシンアラビノシド)を培地に添加した。インビトロで7日後(DIV7)、1時間細胞を処理し、以下の誘発物質を用いて8, 16または24時間の次の回復期を可能にすることによって、神経死滅を誘発した:
(i): H2O2 0.01〜1 mM、酸化的ストレスを誘発し、次に細胞死を60%にする。
(ii): 0.3〜3 mM NMDA、興奮毒性を誘発し、次に細胞死を約40%にする。
いずれの症状においても、ALF-5755神経保護効果は、0.3mMのH2O2濃度の存在下でまたは1mMのNMDAの存在下で、5および10μg/mLで評価した。
GFAP (アストロサイト検出), NeuN (ニューロン検出), Zic1 (成熟顆粒細胞検出), MAP2 (ニューロン検出),および切断カスパーゼ3 (活性カスパーゼ3検出)染色では、処理細胞培養を4% PFA中に固定し、anti-GFAP (Dako, 1/500), anti-NeuN (Millipore, 1/100), anti-Zic1 (Abcam 1/100), anti-MAP2 (Abcam, 1/2000),およびanti-切断カスパーゼ 3 (Cell Signaling Technology, 1/100)抗体と反応させた。ラベル化抗原の検出を、実験に依存する種々の波長で蛍光を発する二次抗体、それぞれ、Cy3共役 ロバ抗マウス抗体(1/1000, Jackson Immunoresearch)、および、488-共役ロバ抗ウサギ抗体 (1/1000, Molecular Probes)で行った。次いで、核をDapi (1/1000)で対比染色した。
統計分析
統計分析はGraphpadソフトウェアで行った。
生後発育中のHIP/PAP小脳発現:
今までに、生後発育中マウスの皮質および小脳におけるHIP/PAP発現が使用明されたことは無い。ここではHIP/PAPが両領域において、P5で低いが匹敵するレベルで発現することを報告する。HIP/PAPレベルは小脳内で時間の中で増加し、P5マウスと比較したときに成体では20倍の大きさに達する。その他の構造における発現は研究中である。
0.3mMの濃度でH2O2に1時間暴露し、続いて16Hの回復時間を示し、約61%の細胞死を誘発した。細胞H2O2暴露はカスパーゼ3の切断を誘発しなかったことが認められた。従って、H2O2誘発細胞は同様にカスパーゼ3経路から独立していた。
5または10 μg/mL μMのALF-5755を用いた処理は、切断カスパーゼ3レベルにも、AIF局所化にも影響しなかった。しかし、5または10 μg/mlのALF-5755に暴露された細胞は、対照細胞と比べて改善された形態を示す。ALF-5755によって処理された細胞は、進行した濃縮面が対照細胞よりも少ない。なぜなら、クロマチンの凝縮が対照細胞より大きくないからである。従って、この結果から、ALF5755蛋白質はH2O2-誘発細胞死から小脳顆粒細胞を保護できることがわかる。
1mMの濃度のNMDAを1時間および16時間の回復時間によって、約34%の細胞死を誘発した。細胞NMDA暴露はカスパーゼ3の切断を誘発したことが認められた。従って、NMDA誘発細胞死はカスパーゼ経路の活性化によってシグナル伝達された。
5または10 μMのALF-5755を用いた処理によって、濃縮細胞の発生が有意に減少した。すなわち、対照サンプルでは、約80%の細胞が濃縮面を示したのに対し、5μMまたは10 μMのALF-5755の存在下では濃縮細胞のパーセンテージは40%を超えなかった。従って、ALF-5755はNMDA誘発細胞死から顆粒細胞ニューロンを保護することが示された。
総合すれば、これらの結果は、ALF-5755は興奮毒性および酸化的死滅から小脳顆粒細胞を保護できることを強く示唆する。
皮質神経細胞のアポトーシスに対するHIP/PAP蛋白質の保護効果
A.材料および方法
A.1.皮質培養
P0仔マウスを低体温によって犠牲にした。仔マウスの皮質をCMFタイロード液中で無菌的に解剖した。髄膜を除去し、組織を小片に細かく切り刻み、CMF-タイロード液中に回収した。これらをトリプシン-DNAseで処理し、次いで、同じ溶液中で粉砕して解離し、単細胞浮遊液を作り、顆粒化し、そして、15mM HEPES, L-グルタミン, ピロキシジン 塩酸塩 (Invitrogen, Carlsbad, CA), N2 サプリメント(Invitrogen), 10%ウシ胎児血清, 25mM KCl,およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地-F-12 (DMEM-F-12)中で再懸濁した。
細胞を、ポリ−D-リジンで被覆されたLabtek容器(Nunc, Roskilde, DK)上に2ラ104 細胞/cm2の密度でプレーティングした。5% CO2中に37℃で24時間インキュベートした後、血清含有培地を除去した。次いで、細胞を無血清培地中で12時間培養し、その後、NMDA (最終濃度0.3 mM) およびHIP (最終濃度18.3 ng)を用いた処理を開始した。処理はさらに24時間続け、その後、細胞を1X PBSで洗浄し、次いで、4% PFA中で固定した。
ロシュ社からTUNELキットを購入し、メーカの指示に従ってアッセイを行った。簡潔に言えば、細胞を0.02%のトリトン−X中に30分間透過化処理し、次いで、ターミナルヌクレオチジルトランスフェラーゼから成るラベリング混合物中およびラベル化ヌクレオチド混合物中に、加湿容器内で37℃で1時間インキュベートした。培養中にTUNEL-陽性細胞の定量化を、2つのウェルそれぞれからの計10のランダム野から、TUNEL-陽性細胞を数えることによって行った。
結果は[図1]にまとめてある。ここでは、皮質細胞アポトーシスのレベルを、TUNEL陽性細胞のパーセントを測定して評価する。
[図1]に示すように、HIP/PAP蛋白質は、単独で用いたときでも、皮質神経細胞の保護効果を発揮する([図1]の一番右端の「HIP」棒を参照)。これらの結果は、HIP/PAP蛋白質単独で、細胞のインビトロ培養のベースライン作用に対する保護効果を誘発することを意味する。
最も重要なことには、[図1]はHIP/PAP蛋白質が、NMDAによって誘発される皮質神経細胞アポトーシスに対して強い保護効果を発揮することを示すことである(「NMDA」棒を「NMDA+HIP」棒と比較)。
[図1]に示す結果は、野生型GAP 43遺伝子(GAP43 +/+)に対してホモ接合性であるマウスに由来する皮質細胞のインビトロ培養から得られた。
図示されていないが、(i) GAP43 +/- マウスまたは(ii) GAP43 -/- マウスに由来する皮質細胞のインビトロ培養を用いて、同じ結果が得られた。
後者の結果は、上記HIP/PAP蛋白質の保護効果はGAP43蛋白質の存在を必要としなかったことを示唆する。
神経細胞の可塑性に対するHIP/PAP蛋白質の効果
A.材料および方法
A.1.皮質培養
P0仔マウスを低体温化によって犠牲にした。仔マウスの皮質をCMFタイロード液中で無菌的に解剖した。髄膜を除去し、組織を小片に細かく切り刻み、CMF-タイロード液中に回収した。これらをトリプシン-DNAseで処理し、次いで、同じ溶液中で粉砕によって解離し、単細胞浮遊液を作り、顆粒化し、15mM HEPES, L-グルタミン, ピロキシジン 塩酸塩 (Invitrogen, Carlsbad, CA), N2 サプリメント(Invitrogen), 10%ウシ胎児血清, 25mM KCl,およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地-F-12 (DMEM-F-12)中で再懸濁した。
細胞を、ポリ−D-リジンで被覆されたLabtek容器(Nunc, Roskilde, DK)上に2×104 細胞/cm2の密度でプレーティングした。5% CO2中に37℃で24時間インキュベートした後、血清含有培地を除去した。次いで、細胞を無血清培地中で12時間培養し、その後、NMDA (最終濃度0.3 mM) およびHIP (最終濃度18.3 ng)を用いた処理を開始した。処理はさらに24時間続け、その後、細胞を1X PBSで洗浄し、次いで、4% PFA中で固定した。
Axio Cam HRC CCDカメラを用いて、Zeiss Axioplan 2顕微鏡で画像を撮影し、Zeiss KS 400 3.0ソフトウェアを用いて分析した。画像は対比および輝度の微調整を必要とした。その他の画像変更は必要なかった。
A.3.神経突起長さ分析
枝分かれ部位の数を調べる他に、一次、二次および三次神経突起の数を調べた。マーカーとしてベータIIIチューブリンを用いた(データは実施例には示していない)。画像をZeiss Axioplan IIで撮影した。神経突起長さはIM50ソフトウェアを用いて得た。
結果はそれぞれ[図2]〜[図6]に示してある。
[図2]〜[図5]の結果から、HIP/PAP蛋白質は単独で用いたときでも、神経可塑性の増加を発揮することがわかる。すなわち、HIP/PAP蛋白質は(i)一次神経突起の数を増やし([図2])且つ二次および三次神経突起を有する細胞の数を増やす(それぞれ[図3]および[図4]参照)。
[図6]に示す結果から、HIP/PAP蛋白質は、NMDAによって神経突起成長上に引き起こされる有害作用から神経細胞を保護する能力を有することがわかる。より具体的には、[図6]に示す結果から、HIP/PAPは、NMDAでインキュベートされた神経細胞に加えたときに、培地単独でインキュベートした対照神経細胞培養において測定される神経突起成長のレベルを回復することがわかる。
さらに、HIP/PAP蛋白質は、細胞毒性量のNMDAでインキュベートされた皮質神経細胞の神経可塑性を回復する能力を有することもわかる。
[図2]、[図5]および[図6]に示す結果は、野生型GAP 43遺伝子(GAP43 +/+)に対してホモ接合性であるマウスに由来する皮質細胞のインビトロ培養から得られた。
図示していないが、(i) GAP43 +/- マウスまたは(ii) GAP43 -/- マウスに由来する皮質細胞のインビトロ培養を用いて、同じ結果が得られた。
後者の結果は、上記神経可塑性に対するHIP/PAP蛋白質の陽性作用はGAP43蛋白質の存在を必要としなかったことを示唆する。
Claims (12)
- 下記(1)〜(5)から成る群の中から選択される疾患の予防または治療での
HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体の使用:
(1)脳低酸素症による新生児脳損傷を含む新生児脳損傷、
(2)脳低酸素症による成人または小児脳損傷を含む成人または小児脳損傷、
(3)成人または小児または新生児の外傷性脳損傷、
(4)小脳疾患または障害、
(5)Gap−43の産生またはホスホリル化の欠陥を含む疾患。 - 新生児脳損傷が、胎児虚血、周産期虚血、胎児低酸素血症、周産期低酸素血症および興奮性神経伝達物質の過剰放出から成る群の中から選択される病理学的状態を含む請求項1に記載の使用。
- 新生児、成人または小児の脳損傷が脳卒中を含む脳血管障害から成る請求項1に記載の使用。
- 新生児、成人または小児の脳損傷が虚血性脳卒中および出血性脳卒中から成る群の中から選択される請求項1に記載の使用。
- 小脳疾患または障害が小脳性運動失調症である請求項1に記載の使用。
- 上記Gap−43の産生またはホスホリル化の欠陥を含む疾患がアルツハイマー病から成る請求項1に記載の使用。
- HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体が構造再構築または可塑性神経細胞をモジュレーション(modulate)する請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体が神経細胞アポトーシスまたは神経細胞死に対する予防効果を発揮する請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体が、配列番号1〜3のポリペプチドから成る群の中から選択されるポリペプチドと少なくとも90%のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を有する請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体が、HIP/PAP蛋白質およびHIP/PAPキメラまたは融合蛋白質の生物学的活性部分から成る群の中から選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- HIP/PAP蛋白質の神経細胞のインビトロ培養での使用。
- HIP/PAP蛋白質またはその蛋白質誘導体を含む神経細胞用培地。
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