JP2012528191A - Muc1のアンタゴニストを使用した、炎症の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、炎症シグナル伝達の調節に関する。特に、MUC1細胞質ドメインの特定の領域に由来するMUC1ペプチドが、MUC1とNF-κBとの相互作用を阻害し、従って、NF-κBにより媒介される炎症シグナル伝達を阻害することが示された。さらに、STAT3により媒介される炎症シグナル伝達に対する類似の効果が証明された。
NF-κBタンパク質(RelA/p65、RelB、c-Rel、NF-κB1/p50、およびNF-κB2/p52)は、広範に発現されている転写因子である。刺激の非存在下では、NF-κBタンパク質は、IκB阻害タンパク質ファミリーのIκBαおよびその他のメンバーとの複合体として、細胞質に局在している(Hayden & Ghosh,2008)。高分子量IκBキナーゼ(IKKα、IKKβ、IKKγ)複合体によるIκBαのリン酸化は、IκBαのユビキチン化および分解を誘導し、それにより、核移行のためNF-κBの放出を誘導する。次に、NF-κB標的遺伝子の活性化は、炎症応答、細胞の増殖および生存の調節を通して、腫瘍発生に寄与する(Karin & Lin,2002)。NF-κB p65は、ファミリーの他のメンバーと同様に、二量体化およびDNA結合を担うN末端Relホモロジードメイン(RHD)を含有している。RHDは、NF-κB p65核局在シグナル(NLS)を阻止する、IκBαタンパク質内のアンキリンリピートの結合部位としても機能する。NF-κB-IκBα複合体は、核と細胞質との間を往復する(Hayden & Ghosh,2008)。例えば、腫瘍壊死因子α(TNFα)に対する細胞応答における、古典的NF-κB経路の活性化は、IKKβにより媒介されるIκBαのリン酸化およびその分解を誘導し、NF-κB p65のバランスを核へとシフトさせる。核NF-κB二量体は、プロモーター領域およびエンハンサー領域におけるκBコンセンサス配列のみならず、縮重バリアントも受け入れる(Hoffman et al.,2006;Gilmore,2008)。次いで、NF-κB標的遺伝子の活性化は、NF-κB p65の翻訳後修飾および転写コアクチベーターとの相互作用により、さらに調節される(Hayden & Ghosh,2008)。多くのNF-κB標的遺伝子のうちの一つがIκBαであり、その活性化は、IκBαの新規合成およびNF-κB転写応答の終結をもたらす。
MUC1は、癌における役割について、本発明者ら他により広範囲に研究されている。上述のように、ヒトMUC1は、単一のポリペプチドとして翻訳され、小胞体においてN末端サブユニットおよびC末端サブユニットへと切断されるヘテロ二量体糖タンパク質である(Ligtenberg et al., 1992;Macao et al., 2006;Levitin et al., 2005)。大部分のヒト癌に見出されるようなMUC1の異常な過剰発現(Kufe et al., 1984)は、足場非依存性の増殖および腫瘍原性を付与する(Li et al., 2003a;Huang et al., 2003;Schroeder et al., 2004;Huang et al., 2005)。他の研究は、MUC1の過剰発現が、酸化ストレスおよび遺伝毒性抗癌剤により誘導されるアポトーシスに対する抵抗性を付与することを証明している(Yin and Kufe, 2003;Ren et al., 2004;Raina et al., 2004;Yin et al., 2004;Raina et al., 2006;Yin et al., 2007)。
A. 構造
MUC1は、正常分泌上皮細胞の頂端境界に発現されるムチン型糖タンパク質である(Kufe et al., 1984)。MUC1は、単一のポリペプチドとして合成され、小胞体において前駆物質が二つのサブユニットへと切断された後、ヘテロ二量体を形成する(Ligtenberg et al., 1992)。切断は、自己触媒過程により媒介され得る(Levitan et al., 2005)。>250kDaのMUC1 N末端(MUC1 N-ter、MUC1-N)サブユニットは、高度に保存された変動を含み不完全であり、O結合型グリカンにより修飾されている可変の数の20アミノ酸タンデムリピートを含有している(Gendler et al., 1988;Siddiqui et al., 1988)。MUC1-Nは、58アミノ酸の細胞外領域、28アミノ酸の膜貫通ドメイン、および72アミノ酸の細胞質ドメイン(CD;SEQ ID NO:1)を含む、およそ23kDaのC末端サブユニット(MUC1 C-ter、MUC1-C)との二量体化により細胞表面に繋留される(Merlo et al., 1989)。ヒトMUC1配列を以下に示す:
太字の配列はCDを示し、下線部は実施例に記載されるオリゴマー阻害ペプチド(SEQ ID NO:3)である。正常上皮の癌への形質転換により、MUC1は、サイトゾルおよび細胞膜全体に異常に過剰発現される(Kufe et al., 1984;Perey et al., 1992)。細胞膜と会合したMUC1は、クラスリンにより媒介されるエンドサイトーシスによりエンドソームへとターゲティングされる(Kinlough et al., 2004)。さらに、MUC1-Cは、核(Baldus et al., 2004;Huang et al., 2003;Li et al., 2003a;Li et al., 2003b;Li et al., 2003c;Wei et al., 2005;Wen et al., 2003)およびミトコンドリア(Ren et al., 2004)へとターゲティングされるが、MUC1-Nはそうでない。
MUC1は、ErbB受容体ファミリーのメンバー(Li et al., 2001b;Li et al., 2003c;Schroeder et al., 2001)およびWntエフェクターであるβカテニン(Yamamoto et al., 1997)と相互作用する。表皮増殖因子受容体およびc-Srcは、Y-46上のMUC1細胞質ドメイン(MUC1-CD)をリン酸化し、それにより、MUC1とβカテニンとの結合を増加させる(Li et al., 2001a;Li et al., 2001b)。MUC1とβカテニンとの結合は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3βおよびプロテインキナーゼCδによっても調節される(Li et al., 1998;Ren et al., 2002)。MUC1は核内にβカテニンと共存し(Baldus et al., 2004;Li et al., 2003a;Li et al., 2003c;Wen et al., 2003)、Wnt標的遺伝子の転写を同時活性化する(Huang et al., 2003)。他の研究は、MUC1がp53とも直接結合し、p53標的遺伝子の転写を調節することを示した(Wei et al., 2005)。顕著に、MUC1の過剰発現は、足場非依存性の増殖および腫瘍原性を誘導するのに十分である(Huang et al., 2003;Li et al., 2003b;Ren et al., 2002;Schroeder et al., 2004)。
A. 構造
本発明は、様々なMUC1ペプチドの設計、作製、および使用を企図する。これらのペプチドの構造的特色は、以下の通りである。第一に、該ペプチドはMUC1の多くとも20個の連続残基を有する。従って、「多くとも20個の連続残基を有するペプチド」という用語は、「含む」という用語を含む場合ですら、それより多い数の連続MUC1残基を含むとは理解され得ない。第二に、前記ペプチドは、CQCモチーフを含有し、CQCRモチーフ、CQCRRモチーフ、またはCQCRRKモチーフをさらに含むことができる。従って、前記ペプチドは、少なくとも、MUC1-Cドメインのこれらの4、5、または6個の連続残基を有するであろう。第3に、前記ペプチドは、CQCRRKモチーフ内の最初のC残基のNH2末端側に付着した少なくとも1個のアミノ酸残基を有し、従って、最初のC残基は、それに付着した少なくとも1個のアミノ酸によって「カバー」されているであろう。この残基は、MUC1にネイティブ(即ち、膜貫通ドメイン由来)であってもよいし、ランダムに選択されてもよいし(20種の天然に存在するアミノ酸もしくはそれらのアナログのいずれか)、または別のペプチド配列の一部(例えば、精製のためのタグ配列、安定化配列、もしくは細胞送達ドメイン)であってもよい。
固相合成技術(Merrifield, 1963)を使用して、ペプチドを作製することは有利であろう。その他のペプチド合成技術は、当業者に周知である(Bodanszky et al., 1976;Peptide Synthesis, 1985;Solid Phase Peptide Synthelia, 1984)。そのような合成において使用するための適切な保護基は、上記のテキスト、およびProtective Groups in Organic Chemistry, 1973に見出されるであろう。これらの合成法は、一つまたは複数のアミノ酸残基または適当な保護されたアミノ酸残基の、成長中のペプチド鎖への連続的な付加を含む。通常、最初のアミノ酸残基のアミノ基またはカルボキシル基のいずれかを、適当な、選択的に除去可能な保護基により保護する。リジンのような反応性側鎖を含有しているアミノ酸のためには、異なる選択的に除去可能な保護基が利用される。
リンカーまたは架橋剤は、MUC1ペプチドを他のタンパク質性配列と融合させるために使用され得る。二官能性架橋試薬は、アフィニティマトリックスの調製、多様な構造の修飾および安定化、リガンドおよび受容体結合部位の同定、ならびに構造研究を含む多様な目的のために広範囲に使用されている。2個の同一の官能基を保持するホモ二官能性試薬は、同一の高分子または高分子のサブユニットおよび異なる高分子または高分子のサブユニットの間の架橋の誘導、ならびにポリペプチドリガンドの特定の結合部位への連結において高度に効率的であることが判明した。ヘテロ二官能性試薬は、2個の異なる官能基を含有している。2個の異なる官能基の差動的な反応性を活用することにより、架橋は、選択的かつ連続的に制御され得る。二官能性架橋試薬は、官能基、例えば、アミノ、スルフヒドリル、グアニジノ、インドール、またはカルボキシルに特異的な基の特異性によって分類され得る。これらのうち、遊離アミノ基に対する試薬は、商業的入手可溶性、合成の容易さ、およびそれらが適用され得る温和な反応条件のため、特に人気になっている。二官能性架橋試薬の大多数は、一級アミン反応基およびチオール反応基を含有している。
ある局面において、本発明は、配列CQCRRKを含むペプチドに焦点を当てる。MUC1オリゴマー形成におけるこのキー構造を同定したため、本発明者らは、CQCRRK配列のバリアントが利用され得ることも企図する。例えば、CQCRRK配列の構造的制約を満たすある種の非天然アミノ酸が、生物学的機能の損失なしに、もしかすると生物学的機能を改善しつつ、置換され得る。さらに、本発明者らは、本発明のペプチドまたはポリペプチドのキー部分を模倣する、構造的に類似している化合物が、製剤化され得ることも企図する。ペプチド模倣体とも呼ばれるそのような化合物は、本発明のペプチドと同様に使用され得、従って、それらも機能的等価物である。
治療薬としてのペプチドに関する一つの特定の修飾が、Aileron Therapeuticsのいわゆる「ステープルドペプチド」技術である。ペプチドを「ステープリングする」ための一般的なアプローチは、ペプチド内の2個のキー残基をアミノ酸側鎖を通したリンカーの付着により修飾するものである。合成後、触媒を通してリンカーを接続し、それにより、ペプチドをネイティブαヘリックス形へと物理的に制限するブリッジを作出する。標的分子と相互作用するために必要とされるネイティブ構造の保持を助けることに加えて、このコンフォメーションは、ペプチダーゼに対する安定性も提供し、細胞透過特性も促進する。
A. 薬学的製剤および投与経路
臨床的適用が企図される場合、意図された適用にとって適切な形態で医薬組成物を調製することが必要であろう。一般に、これは、発熱性物質、およびヒトまたは動物にとって有害であり得るその他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを要するであろう。
i. セプシス
セプシスは、感染により引き起こされた全身炎症状況を特徴とする重篤な医学的状態である。伝統的には、セプシスという用語は、敗血症(「血液中毒」)と交換可能に使用されていた。しかしながら、これらの用語は、もはや同義とは見なされない;敗血症はセプシスのサブセットと見なされている。
>90/分の心拍数
<36℃(96.8°F)または>38℃(100.4°F)の体温
>20/分の過換気(高い呼吸数)、または血液ガス検査で、32mmHg未満のPaCO2
<4000細胞/mm3もしくは>12000細胞/mm3(<4×109もしくは>12×109細胞/L)の白血球数、または10%を越える杆状核(未熟白血球)。
しかしながら、コンセンサス定義は進化し続けており、最新のものにおいては、セプシスの兆候および症状のリストが、臨床的な病床での経験を反映するよう拡張されている。
身体的外傷とは、肢の除去のような、重篤な、身体を改変する身体的損傷である。鈍的外傷は、鈍い物体からまたは鈍い物体により加えられた衝撃またはその他の力により引き起こされる身体的外傷の型であり、穿通性外傷は、ある物体が皮膚または組織を穿通する身体的外傷の型である。外傷は、事故のような無計画のものとしても記載され得るし、または手術の場合の計画的なものとしても記載され得る。いずれも、軽度〜重度の組織傷害、血液損失、および/またはショックを特徴とし、いずれも、セプシスを含むその後の感染をもたらし得る。本発明は、前処置(医学的手技の場合)および発生した外傷損傷の後の処置の両方を含む、外傷の処置を提供する。
急性膵炎は、膵臓の急性発症型の炎症である。その重度に依っては、処置にも関わらず、重度の合併症および高い死亡率を有することがある。軽症例は、保存的措置または腹腔鏡検査により成功裡に処置されることが多いが、重症例は、疾患過程を抑えるための侵襲的な手術(しばしば、複数回の介入)を必要とする。
呼吸窮迫症候群(RDS)または(IRDSに対して)成人型呼吸窮迫症候群としても公知の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、肺への様々な型の損傷に対する重篤な反応である。これは、透過性の増加した肺水腫をもたらす最も重要な障害である。
再灌流損傷とは、虚血の期間の後に、血液供給が組織に戻る時に引き起こされる、組織に対する傷害をさす。血液からの酸素および栄養素の欠如は、循環の回復が、正常機能の回復よりむしろ、酸化ストレスの誘導を通して炎症および酸化的傷害をもたらす条件を作出する。
心血管疾患とは、心臓または血管(動脈および静脈)が関与する疾患のクラスをさす。この用語は、技術的には、心血管系に影響を与える任意の疾患をさすが、一般的には、アテローム性動脈硬化症に関係したもの(動脈疾患)をさすために使用されている。これらの状態は、類似の原因、機序、および処置を有する。心血管疾患の処置は、各患者における疾患の特定の型に依るが、効果的な処置には、上述の防止的な生活様式変化が常に含まれる。血圧を低下させる薬物治療、アスピリン、およびスタチンコレステロール降下薬のような薬物治療が有益であり得る。いくつかの情況においては、傷害を負った血管を再開させるか、修復するか、または交換するため、手術または血管形成が正当化されるかもしれない。
より高いフィブリノーゲンおよびPAI-1の血中濃度
ホモシステインの上昇、または正常範囲の上半分であっても
非対称ジメチルアルギニンの血中レベルの上昇
C反応性タンパク質により測定されるような高度の炎症
B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の血中レベルの上昇
心血管疾患の様々な型には、動脈瘤、狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張機能障害、心内膜炎、高い血圧(高血圧)、肥大型心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞、および静脈血栓塞栓症が含まれる。
本発明は、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、家族性地中海熱、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、初期関節炎、ウイルス性関節炎、多発性硬化症、または乾癬のような、多様な自己免疫疾患および/または炎症性疾患の状況の処置を企図する。これらの疾患の診断および処置は、文献においてよく立証されている。
化学療法、放射線、およびサイトカインを含む様々な型の癌治療は、癌患者における、重度であることもある毒性に関連している。毒性が、少なくとも一部分、ヒストンの細胞外作用により引き起こされるという程度に、本発明は、本発明の薬学的組成物を使用して、この毒性を低下させ、それにより、患者側の不快を低下させるかまたは軽減し、より高用量の治療を可能にすることを求める。
医学的に、熱傷とは、熱、低温、電気、化学物質、摩擦、または放射線により引き起こされた損傷であり得る。第一度熱傷は、一般的に、損傷の部位における発赤(紅斑)、白色斑、および軽微な疼痛に限定される。これらの熱傷は、一般的に、表皮にのみ及ぶ。第二度熱傷は、さらに、透明な液体が充満し、皮膚の表在性の水疱を有し、神経関与のレベルに依る多少の疼痛を含み得る。第二度熱傷には、真皮の表層(乳頭層)が関与するが、深部(網状)真皮層が関与することもある。第三度熱傷は、さらに、皮膚の炭化を有し、硬い革様の痂皮を生ずる。痂皮は、身体の影響を受けていない部分から分離した瘡蓋である。高頻度に、紫色の液体も存在する。熱傷を負った区域においては神経終末が破壊されているため、これらの型の熱傷は無痛であることが多い。重篤な熱傷は、特に、大きな体表面積をカバーする場合には、死亡を引き起こし得る;(例えば、煙吸入を通した)肺への熱傷の暗示は、医学的な緊急事態である。
液体=4cc×%TBSA×体重(kg)
%TBSAには第一度熱傷は含まれない。
癌は、組織からのクローン細胞集団の増殖に起因する。発癌と呼ばれる癌の発生は、多数の方式でモデル化され、特徴決定され得る。癌の発生と炎症との間の関連は、長い間、認識されてきた。炎症応答は、微生物感染に対する宿主の防御に関与し、組織の修復および再生も駆動する。相当の証拠が、炎症と癌発症のリスクとの間のつながりを指摘している。即ち、慢性炎症は異形成をもたらし得る。
MUC1オリゴマー形成を阻害するペプチドまたはアナログは、一般に、抗炎症剤として有用である。それらは、哺乳動物対象(例えば、ヒト患者)に、単独で、または炎症を調節する他の薬物と共に投与され得る。化合物は、遺伝学的に、かつ/または例えば生理学的要因および/または環境要因のために炎症への感受性が高い対象、例えば、炎症性疾患の家族歴を有する対象、または慢性炎症を有するかもしくは慢性ストレスを受けている対象にも投与され得る。
複数の治療モダリティにより疾患を処置することは、医学の多くの領域において一般的であり、「組み合わせ治療」と呼ばれることが多い。炎症性疾患も例外でない。
その他の組み合わせも企図される。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施においてよく機能することが本発明者らにより発見された技術を表し、従って、その実施のための好ましい様式を構成すると見され得ることが、当業者により認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮すれば、開示された特定の態様に多くの変化を施しても、本発明の本旨および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似の結果を入手することが可能であることを認識するべきである。
細胞培養。ヒトZR-75-1乳癌細胞およびU-937白血病細胞を、10%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および2mM L-グルタミンを含有しているRPMI1640培地で培養した。ヒトHeLa子宮頚癌細胞およびMCF-7乳癌細胞を、10%FBS、抗生物質、およびL-グルタミンを含むダルベッコ修飾イーグル培地で培養した。ヒトMCF-10A乳房上皮細胞を、乳房上皮細胞増殖培地(MEGM;Lonza,Walkersville,MD)で培養し、20ng/ml TNFα(BD Biosciences,San Jose,CA)により処理した。siRNAプール(Dharmacon,Lafayette,CO)によるMCF-10A細胞のトランスフェクションを、リポフェクタミン2000(Invitrogen,Carlsbad,CA)の存在下で実施した。細胞を、MIT Biopolymer Laboratory(Cambridge,MA)により合成された、5μMのMUC1/CQCペプチドおよびMUC1/AQAペプチドにより処理した。
MUC1-CはNF-κB p65と会合する。MUC1がNF-κBと相互作用するか否かを決定するため、ZR-75-1乳癌細胞からの抗NF-κB p65沈降物を、MUC1-Cサブユニット細胞質ドメインに対する抗体によりイムノブロットした。結果は、MUC1-CがNF-κB p65と共沈降することを証明している(図1A)。やはり内在性MUC1を過剰発現しているMCF-7乳癌細胞からの溶解物でも、類似の所見が入手された(図1B)。MUC1-Nサブユニットが会合に必要であるか否かを決定するため、外来性MUC1-Cを安定的に発現し、MUC1-Nは発現しないU-937細胞(Agata et al.,2008)に対して、研究を実施した。これらの細胞におけるNF-κB p65とMUC1-Cとの共沈降は、MUC1-Nが相互作用にとって不可欠でないことを証明した(図1C)。GST、または72アミノ酸MUC1-CDを含有しているGST融合タンパク質とのZR-75-1細胞溶解物のインキュベーションは、MUC1-CDがNF-κB p65と会合することをさらに証明した(図1D)。これらの所見は、MUC1-Cサブユニットがヒト乳癌細胞においてNF-κB p65と構成性に会合していること、そしてその相互作用がMUC1-C細胞質ドメインにより媒介されることを示した。
)に対してクロマチン免疫沈降(ChIP)アッセイを実施した(Gaemers,2001)。抗STAT3によるZR-75-1細胞からのクロマチンの沈降は、STAT3がSTAT結合モチーフ上に存在し、対照領域(CR;+4524〜+4745)には存在しないことを示した(図10A、左)。ChIP分析は、MUC1-CがSTAT結合部位を構成性に占有することも証明した(図10A、右)。MCF-7細胞におけるMUC1プロモーターのChIP分析は、STAT3およびMUC1-Cの両方がSTAT結合部位を構成性に占有し、対照領域は占有しないことをさらに証明した(図10B)。さらに、Re-ChIPアッセイは、MUC1-CがZR-75-1細胞およびMCF-7細胞の両方においてSTAT3と共にMUC1プロモーターを占有することを証明した(図10C)。MUC1 siRNAによりMUC1について安定的にサイレンシングされているMCF-7細胞の分析は、MUC1-CがMUC1プロモーターSBSのSTAT3占有を促進することをさらに示した(図10D)。これらの所見は、MUC1-CがSTAT3転写複合体と会合することを示す。
が、複数の癌細胞株の増殖を阻害する活性を有することを示した。本発明者らは、より短いMUC1 C末端ペプチドCQCRRKNを腫瘍細胞を死滅させる活性を有することを証明した。しかしながら、これらのMUC1-C末端ペプチドはL-アミノ酸からなる。重要なことに、L-アミノ酸を含むペプチドは、タンパク分解酵素による分解への感受性が高く、D-アミノ酸を含有しているものは、より安定していることが示されている。従って、本発明者らは、L-アミノ酸をD-アミノ酸に変化させた、上記のより短いMUC1 C末端ペプチドの全右旋性型(GO-203)を作成した。さらに、細胞死滅活性を保持するために必要とされる、MUC1-C末端領域からの最低アミノ酸残基を決定するため、図15に記載されるようなGO-203の多くの異なるバージョンも作成した。
以前の研究。MUC1の過剰発現は、足場非依存性の増殖および腫瘍原性の誘導のために十分である(Li et al.,2003a;Huang et al.,2003;Huang et al.,2005)。しかしながら、注目すべきことに、MUC1の形質転換機能は、細胞質ドメイン内のCQCモチーフのAQAへの変異により排除される(Leng et al.,2007)。MUC1はオリゴマーを形成し、CQCモチーフはこのオリゴマー化に必要である(Leng et al.,2007)。さらに、オリゴマー形成は、MUC1-Cサブユニットの核へのターゲティングに必要である(Leng et al.,2007)。本発明者らは、CQCモチーフと、細胞への侵入のためのポリArg細胞送達ドメインとを含有しているMUC1由来ペプチドを合成した。このMUC1/CQCペプチドによる初期の研究は、それがインビトロでMUC1-CDのオリゴマー化を阻害するが、MUC1/AQAは阻害しないことを示した。意義深いことに、MUC1の核ターゲティングがオリゴマー化に依存性であることと一致して(Leng et a1,2007)、MUC1/CQCペプチドの取り込みは、核におけるMUC1-Cレベルのダウンレギュレーションと関連していた。さらに、注目すべきことに、細胞のMUC1/CQCへの曝露は、増殖停止および壊死の誘導に関連していたが、MUC1/AQAはそうでなかった。その他の所見は、MUC1/CQCペプチドに対する感受性が、MUC1の過剰発現、および悪性表現型に関連したMUC1の機能に依存性であることを示す。従って、MUC1/CQCペプチドは、MUC1を過剰発現する癌細胞に選択的なドミナントネガティブ活性を有するようである。最後に、本発明者らは、21日間の10および30mg/kg/dでのMUC1/CQCペプチドの腫瘍保持マウスへの投与が、明白な急性毒性なしによく耐容され、これらの用量での処理が腫瘍増殖の排除において効果的であることを見出した。7日間の50mg/kg/dでのMUC1/CQCペプチドの投与は、処理後、長期にわたり腫瘍増殖が阻止され続けることも証明した。
Claims (70)
- MUC1発現細胞における炎症シグナル伝達を阻害する方法であって、該細胞をMUC1ペプチドに接触させる工程を該方法が含み、該MUC1ペプチドが、少なくとも4個、多くとも20個の連続MUC1残基でありかつ配列CQCを含み、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC-1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされている、方法。
- 前記ペプチドが、少なくとも5個、6個、または7個の連続MUC1残基を含む、請求項1記載の方法。
- 配列が、CQCR、CQCRR、CQCRRR、CQCRRRR、CQCRRK、またはCQCRRKNを含む、請求項2記載の方法。
- 前記ペプチドが、MUC1の多くとも10個の連続残基、11個の連続残基、12個の連続残基、13個の連続残基、14個の連続残基、15個の連続残基、16個の連続残基、17個の連続残基、18個の連続残基、または19個の連続残基を含有している、請求項1記載の方法。
- MUC1陽性細胞が、腫瘍細胞、内皮細胞、または炎症細胞である、請求項1記載の方法。
- 炎症細胞が、マクロファージ、B細胞、T細胞、樹状細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、NK細胞、または好中球である、請求項5記載の方法。
- 前記ペプチドが細胞送達ドメイン(cell delivery domain)と融合している、請求項1記載の方法。
- 前記細胞送達ドメインが、ポリD-R、ポリD-P、またはポリD-Kである、請求項7記載の方法。
- 前記細胞を第二の抗炎症剤と接触させる工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 第二の抗炎症剤が、ステロイドまたはCOX-2阻害剤である、請求項9記載の方法。
- 第二の抗炎症剤が、前記ペプチドの前に接触させられる、請求項9記載の方法。
- 第二の抗炎症剤が、前記ペプチドの後に接触させられる、請求項9記載の方法。
- 第二の抗炎症剤が、前記ペプチドと同時に接触させられる、請求項9記載の方法。
- 前記ペプチドが全てLアミノ酸を含む、請求項1記載の方法。
- 前記ペプチドが全てDアミノ酸を含む、請求項1記載の方法。
- 前記ペプチドがLアミノ酸とDアミノ酸との混合物を含む、請求項1記載の方法。
- 炎症シグナル伝達が、NF-κBにより媒介されるシグナル伝達またはSTATにより媒介されるシグナル伝達を含む、請求項1記載の方法。
- NF-κBにより媒介される炎症シグナル伝達が、Bcl-xLおよびMUC1からなる群より選択される標的遺伝子のNF-κBによる活性化を含む、請求項17記載の方法。
- STATにより媒介される炎症シグナル伝達が、STAT3による活性化を含む、請求項17記載の方法。
- STAT3により媒介される炎症シグナル伝達が、サイクリンD1、サバイビン、Idp1、Idp2、Cdkn1C、Lefty1、Mest、Aes1、Zfp57、Zfp3611、Sh3bp1、Ccnd3、およびMUC1からなる群より選択される標的遺伝子のSTAT3による活性化を含む、請求項19記載の方法。
- MUC1発現細胞におけるMUC1のNF-κBまたはSTATへの結合を阻害する方法であって、該細胞をMUC1ペプチドに接触させる工程を該方法が含み、該MUC1ペプチドが、少なくとも4個、多くとも20個の連続MUC1残基でありかつ配列CQCを含み、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされている、方法。
- MUC1発現細胞におけるNF-κBへの結合についてのMUC1とIκBαとの競合を阻害する方法であって、該細胞をMUC1ペプチドに接触させる工程を該方法が含み、該MUC1ペプチドが、少なくとも4個、多くとも20個の連続MUC1残基でありかつ配列CQCを含み、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされている、方法。
- MUC1発現細胞におけるMUC1により誘導されるNF-κBの核移行を阻害する方法であって、該細胞をMUC1ペプチドに接触させる工程を該方法が含み、該MUC1ペプチドが、少なくとも4個、多くとも20個の連続MUC1残基でありかつ配列CQCを含み、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされている、方法。
- 対象における炎症応答を阻害する方法であって、該対象にMUC1ペプチドを投与する工程を該方法が含み、該MUC1ペプチドが、少なくとも4個、多くとも20個の連続MUC1残基でありかつ配列CQC(SEQ ID NO:4)を含み、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC-1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされている、方法。
- 前記ペプチドが、少なくとも5個、6個、または7個の連続MUC1残基を含む、請求項24記載の方法。
- 配列が、CQCR、CQCRR、CQCRRR、CQCRRRR、CQCRRK、またはCQCRRKNを含む、請求項25記載の方法。
- 前記ペプチドが、MUC1の多くとも10個の連続残基、11個の連続残基、12個の連続残基、13個の連続残基、14個の連続残基、15個の連続残基、16個の連続残基、17個の連続残基、18個の連続残基、または19個の連続残基を含有している、請求項24記載の方法。
- 炎症応答が、NF-κBにより媒介されるシグナル伝達またはSTATにより媒介されるシグナル伝達により引き起こされる、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドが細胞送達ドメインと融合している、請求項21記載の方法。
- 前記細胞送達ドメインが、ポリD-R、ポリD-P、またはポリD-Kである、請求項29記載の方法。
- 投与する工程が、静脈内投与、動脈内投与、経口投与、腫瘍内投与、皮下投与、局所(topical)投与、または腹腔内投与を含む、請求項24記載の方法。
- 投与する工程が、局所(local)投与、局部投与、全身投与、または連続投与を含む、請求項24記載の方法。
- 阻害が炎症応答の阻害または消散を含む、請求項24記載の方法。
- 第二の抗炎症治療を前記対象へ適用する工程をさらに含む、請求項24記載の方法。
- 第二の抗炎症治療がステロイドまたはCOX-2阻害剤である、請求項34記載の方法。
- 第二の抗炎症治療が、前記ペプチドの前に適用される、請求項34記載の方法。
- 第二の抗炎症治療が、前記ペプチドの後に適用される、請求項34記載の方法。
- 第二の抗炎症治療が、前記ペプチドと同時に適用される、請求項34記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドが0.1〜500mg/kg/dで投与される、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドが10〜100mg/kg/dで投与される、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドが毎日投与される、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドが、7日間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月間、6週間、8週間、2ヶ月間、12週間、または3ヶ月間、毎日投与される、請求項42記載の方法。
- 前記ペプチドが毎週投与される、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドが、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、または12週間、毎週投与される、請求項44記載の方法。
- 前記ペプチドが全てLアミノ酸を含む、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドが全てDアミノ酸を含む、請求項24記載の方法。
- 前記ペプチドがLアミノ酸とDアミノ酸との混合物を含む、請求項24記載の方法。
- (i)少なくとも4個、多くとも20個の連続MUC1残基でありかつ配列CQCを含むMUC1ペプチドであって、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC-1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされているMUC1ペプチドと;(ii)(i)以外の第二の抗炎症剤とを含む薬学的組成物。
- 第二の抗炎症剤がステロイドまたはCOX-2阻害剤である、請求項49記載の組成物。
- 少なくとも7残基、多くとも20残基のMUC1ペプチドであって、該MUC1ペプチドが、3〜20個の連続MUC1残基を有しかつ配列CQCを含み、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC-1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされており、該ペプチドが、第一のアミノ酸側鎖に付着した第一の連結部分と第二のアミノ酸側鎖に付着した第二の連結部分とをさらに含み、第一の連結部分と第二の連結部分とが、(a)相互に結合しており、かつ(b)3個の介在アミノ酸残基により分離されている、MUC1ペプチド。
- 8〜20残基長、8〜17残基長、9〜17残基長、10〜17残基長、10〜16残基長、または10〜15残基長である、請求項51記載のペプチド。
- 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20残基長である、請求項51記載のペプチド。
- 連続MUC1残基の数が、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17である、請求項51記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、第三のアミノ酸側鎖に付着した第三の連結部分をさらに含みかつ少なくとも10残基長であり、第二の連結部分と第三の連結部分とが相互に結合しており、かつ第二のアミノ酸側鎖と第三のアミノ酸側鎖とが3個の介在アミノ酸残基により分離されている、請求項51記載のペプチド。
- 第一のアミノ酸側鎖および第二のアミノ酸側鎖が、それぞれ、Y4およびA8に位置する、請求項51記載のペプチド。
- 第一のアミノ酸側鎖および第二のアミノ酸側鎖が、それぞれ、A8およびR12に位置する、請求項55記載のペプチド。
- 第一のアミノ酸側鎖、第二のアミノ酸側鎖、および第三のアミノ酸側鎖が、それぞれ、Y4、A8、およびR12に位置する、請求項59記載のペプチド。
- 少なくとも10残基、多くとも20残基のMUC1ペプチドであって、該MUC1ペプチドが、3〜20個の連続MUC1残基を有しかつ配列CQCを含み、CQCのアミノ末端システインが、そのNH2末端において、ネイティブMUC-1膜貫通配列に相当しなくてもよい少なくとも1個のアミノ酸残基によりカバーされており、該ペプチドが、第一のアミノ酸側鎖に付着した第一の連結部分と第二のアミノ酸側鎖に付着した第二の連結部分とをさらに含み、第一の連結部分と第二の連結部分とが、(a)相互に結合しており、かつ(b)7個の介在アミノ酸残基により分離されている、MUC1ペプチド。
- 11〜20残基長、11〜19残基長、11〜18残基長、12〜18残基長、12〜19残基長、または12〜18残基長である、請求項61記載のペプチド。
- 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20残基長である、請求項61記載のペプチド。
- 連続MUC1残基の数が、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17である、請求項61記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、第三のアミノ酸側鎖に付着した第三の連結部分をさらに含みかつ少なくとも18残基長であり、第二の連結部分と第三の連結部分とが相互に結合しており、かつ第二のアミノ酸側鎖と第三のアミノ酸側鎖とが7個の介在アミノ酸残基により分離されている、請求項61記載のペプチド。
- 第一のアミノ酸側鎖および第二のアミノ酸側鎖が、それぞれ、I2およびQ10に位置する、請求項67記載のペプチド。
- 第一のアミノ酸側鎖および第二のアミノ酸側鎖が、それぞれ、A8およびY16に位置する、請求項67記載のペプチド。
- 第一のアミノ酸側鎖、第二のアミノ酸側鎖、および第三のアミノ酸側鎖が、それぞれ、Y2、R12、およびD20に位置する、請求項69記載のペプチド。
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