JP2012525354A

JP2012525354A - セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を処置するのに好適なｎ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）化合物

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Publication number: JP2012525354A
Application number: JP2012507761A
Authority: JP
Inventors: ハウプト，アンドレーアス; ポールキ，フラウケ; ドレシヤー，カルラ; ビツケ，カルステン; ウンガー，リリアーヌ; レロ，アナ−ルシア; ベスパロフ，アントン; フオツク，バルバラ; バツクフイツシユ，ギーゼラ; デルツアー，ユルゲン; チヤン，ミン; ラオ，イエンビン
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2010-04-29
Publication date: 2012-10-22
Anticipated expiration: 2030-04-29
Also published as: ECSP11011468A; NZ595698A; WO2010125134A1; MX2011011520A; AU2010243585B2; CR20110604A; AR076507A1; DOP2011000326A; JP5718898B2; TWI465438B; SG175187A1; TW201043606A; UY32604A; CN102459197B; IL215642A; IL215642A0; ES2536779T3; CL2011002653A1; AU2010243585A1; EP2432769A1

Abstract

本発明は、Ｎ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニルフェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）化合物、これらを含有する医薬組成物、および療法でのこれらの使用に関するものである。化合物は、価値ある治療特性を所有し、セロトニン５−ＨＴ_６受容体の調節に応答する疾患を処置するのに特に好適である。式中、Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ^４であり；Ｒ^１は、水素またはメチルであり；Ｒ^２は、水素またはメチルであり；Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシまたはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシであり；Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシまたはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシであり；Ｒ^６は、水素、フッ素または塩素であり；およびｎは１または２である。

Description

本発明は、Ｎ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）化合物、これらを含有する医薬組成物および療法でのこの使用に関するものである。化合物は、貴重な治療特性を所有し、およびセロトニン５−ＨＴ_６受容体の調節に応答する疾患を処置するのに特に好適である。

モノアミン神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。最大濃度は胃腸管の腸クロム親和細胞に見出され、残りは主に血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に存在する。５−ＨＴは、無数の生理学的および病態生理学的経路に関係している。末梢において、５−ＨＴは幾つかの平滑筋に接触して、および内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳにおいて、５−ＨＴは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御を含む、広範囲の機能に関与すると考えられている。

５−ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作動性と呼ばれる。５−ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作動性）ニューロンとのこの相互作用に及ぶ。現在まで、７種類の５−ＨＴが同定されている：５−ＨＴ_１（サブタイプ５−ＨＴ_１Ａ、５−ＨＴ_１Ｂ、５−ＨＴ_１Ｄ、５−ＨＴ_１Ｅおよび５−ＨＴ_１Ｆを有する。）、５−ＨＴ_２（サブタイプ５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｂおよび５−ＨＴ_２Ｃを有する。）、５−ＨＴ_３、５−ＨＴ_４、５−ＨＴ_５（サブタイプ５−ＨＴ_５Ａおよび５−ＨＴ_５Ｂを有する。）、５−ＨＴ_６および５−ＨＴ_７。これらの受容体の大半は、アデニレートシクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのどちらかの活性に影響するＧタンパク質にカップリングされる。

ヒト５−ＨＴ_６受容体は、アデニリルシクラーゼにポジティブにカップリングされる。該受容体は、脳の辺縁領域、線条体領域および皮質領域に分布して、抗精神病薬に高い親和性を示す。

好適な物質による５−ＨＴ_６受容体の調節は、特にアルツハイマー病、加齢性認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群に関連する、記憶、認知および学習の欠陥などの認知障害、統合失調症、特に統合失調症に関する認知欠陥などの人格障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害を含む。）などの動作または運動障害、拒食症および過食症などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある胃腸障害、脳卒中などの神経変性に関連する疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部損傷、嗜癖性疾患および肥満を含むある障害を改善することが期待される（例えばＡ．Ｍｅｎｅｓｅｓ，ＤｒｕｇＮｅｗｓＰｅｒｓｐｅｃｔ１４（７）（２００１）ｐｐ．３９６−４００およびそこで引用された文献；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１０１（Ｓｕｐｐｌ．１），２００６，ｐ．１２４を参照。ＰＲＸ−０７０３４（エピックスファーマシューティカルズ（ＥｐｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））などの５ＨＴ_６受容体のモジュレータは前臨床および臨床試験で、特にアルツハイマー病もしくは統合失調症に関連する認知障害の処置においてまたは肥満の処置において特に有用であることが見出されている（例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｐｉｘｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｐｒｘ−０７０３４．ａｓｐを参照）。

ＷＯ９８／０２７０８１、ＷＯ９９／０２５０２、ＷＯ００／１２６２３、ＷＯ００／１２０７３、ＵＳ２００３／００６９２３３、ＷＯ０２／０８１７９、ＷＯ０２／９２５８５、ＷＯ２００６／０１０６２９は、５ＨＴ_６受容体拮抗活性を有する、特定のベンゼンスルホンアニリド化合物について記載し、および特定のＣＮＳ障害、薬物乱用、ＡＤＨＤ、肥満およびＩＩ型糖尿病などの、５ＨＴ_６受容体拮抗薬による処置である医学的障害の処置へのこれらの化合物の使用を提案している。ＷＯ２００４／０８０９８６およびＷＯ０３／０１４０９７は、あるジアリールスルホン化合物について記載し、あるＣＮＳ障害、薬物乱用、ＡＤＨＤ、肥満およびＩＩ型糖尿病などの、５ＨＴ_６受容体拮抗薬による処置を受けやすい医学的障害の処置へのこれらの化合物の使用を示唆している。ＷＯ２００８０８７１２３は、嗜癖の再発を防止するための、５ＨＴ_６受容体拮抗活性を有する化合物を示唆している。

しかし、５−ＨＴ_６受容体に高い親和性を有し、およびこの受容体に高い選択性を示す化合物を提供する現行の要求がなお存在する。特に化合物は、体位性低血圧、反射性頻拍症、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用の相乗効果もしくはα_１アドレナリン作動性受容体の遮断に関連するめまい、体重増加、鎮静、嗜眠状態もしくはＨ_１受容体の遮断に関連する中枢抑制薬の相乗効果、またはジストニー、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジーもしくはラビット症候群などの錐体外路運動障害、またはＤ_２受容体の遮断に関連するプロラクチン上昇（乳汁漏出、女性化乳房、月経（ｍｅｎｓｔｒｕｙｌ）変化、男性の性機能障害）などの内分泌効果などの、これらの受容体の調節に関連する相当の副作用を回避または低減するために、α_１アドレナリン作動性受容体などのアドレナリン作動性受容体、Ｈ_１受容体などのヒスタミン受容体、およびＤ_２受容体などのドーパミン作動性受容体に低い親和性を有するべきである。

本発明の１つの目的は、５−ＨＴ_６受容体に高い親和性を有する化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、５−ＨＴ_６受容体に選択的に結合する化合物を提供することである。

化合物は、良好な薬理学的プロフィール、例えば良好な生物学的利用能および／または良好な代謝安定性も有するべきである。

国際公開第９８／０２７０８１号国際公開第９９／０２５０２号国際公開第００／１２６２３号国際公開第００／１２０７３号米国特許出願公開第２００３／００６９２３３号明細書国際公開第０２／０８１７９号国際公開第０２／９２５８５号国際公開第２００６／０１０６２９号国際公開第２００４／０８０９８６号国際公開第０３／０１４０９７号国際公開第２００８／０８７１２３号

Ａ．Ｍｅｎｅｓｅｓ、ＤｒｕｇＮｅｗｓＰｅｒｓｐｅｃｔ１４（７）（２００１）ｐｐ．３９６−４００Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１０１巻（付録１）、２００６年、ｐ．１２４

本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）のＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）

（式中、
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は、水素またはメチルであり；
Ｒ^２は、水素またはメチルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル（例えばメチル）、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシであり；
Ｒ^４は、水素Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、または−ＣＨ_２−Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル（例えばシクロプロピルメチル）であり；
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル（例えばメチル）、フッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、フッ素または塩素であり；および
ｎは、１または２である。）
ならびに生理学的に耐容される酸付加塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。

前記化合物、即ちＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−ピペラジンまたは−ホモピペラジンならびにこれらの生理学的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシドは、驚くべきことに、５−ＨＴ_６受容体への、予想外の高い程度の親和性を呈し、このため医薬品として有用である。

本発明はこのためさらに、療法での使用のための、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関する。

本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物ならびに場合により、生理学的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物にも関する。

特に前記化合物、即ちＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）ならびにこれらの生理学的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシドは、５−ＨＴ_６受容体のモジュレータである。

本発明はこのため、５−ＨＴ_６受容体の調節で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物にさらに関する。

本発明は、５−ＨＴ_６受容体を調節するための、薬剤の製造および５−ＨＴ_６受容体を調節する対応する方法における、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の使用にも関する。

５−ＨＴ_６受容体のモジュレータおよび特に５−ＨＴ_６受容体の拮抗薬は、多種多様の障害を処置するのに有用であることが公知である。

本発明はこのためさらに、前記障害の処置での使用のための、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関する。

本発明は、前記障害を処置する薬剤の製造および前記障害を処置する対応する方法における、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の使用にも関する。

式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物による処置に感受性である障害疾患は例えば、中枢神経系の障害および疾患、特にアルツハイマー病、加齢性認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群（ＡＤＨＤ）に関連する、記憶、認知および学習の欠陥などの、特に認知障害、統合失調症、特に統合失調症に関する認知欠陥などの人格障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害を含む。）などの動作または運動障害、拒食症および過食症などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある胃腸障害、脳卒中などの神経変性に関連する疾患、水頭症を含む脊髄または頭部外傷および頭部損傷、薬物嗜癖および肥満を含む。

所与の構成の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が異なる空間配置で存在し得るのであれば、例えば化合物が１つ以上の不斉中心、多置換環もしくは２重結合を、または互変異性体として所有する場合、本発明は、エナンチオマー混合物、特にラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および互変異性混合物、しかし好ましくは式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー（エナンチオマー的に（ｅｎｎａｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な）、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびに／またはこれらの塩および／もしくはこれらのＮ−オキシドにも関する。

本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の生理学的に耐容される塩、特に生理学的に耐容される酸による酸付加塩にも関する。好適な生理学的に耐容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸である。他の利用可能な酸は、ＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅｄｅｒＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ１０，ｐａｇｅｓ２２４ｆｆ．，ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ，ＢａｓｅｌａｎｄＳｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。

本発明は、これらの化合物がピペラジン基部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含有するという条件で、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物のＮ−オキシドにも関する。

変数の上の定義で触れた有機基部分は、「ハロゲン」という用語と同様に、個々の基の個々の記載項目の総称名である。接頭語Ｃ_ｎ−Ｃ_ｍは、各場合において基中の炭素原子の可能な数を示す。

本明細書で使用する場合、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（＝２−ブチル）、２−メチルプロピル（＝イソブチル）および１，１−ジメチルエチル（＝ｔｅｒｔ−ブチル）を含む。

本明細書で使用する場合、フッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルキルは、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、ここで少なくとも１個の水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素によって置き換えられる。このような基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルを含む。

本明細書で使用する場合、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りに結合された、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、即ちメトキシおよびエトキシである。

本明細書で使用する場合、フッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシは、上で定義したようなアルコキシ基であり、ここで少なくとも１個の、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられる。このような基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。

本明細書で使用する場合、Ｃ_３−Ｃ_４−シクロアルキルは、３から４個の炭素原子を有する脂環式基、即ちシクロプロピルおよびシクロブチルである。

５−ＨＴ_６受容体を調節する化合物の能力に関して、変数Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｎは好ましくは、単独でまたは併用して利用されるときに、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の特定の実施形態を表す、以下の意味を有する。

Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ^４である。本発明の第１の好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＸは基Ｎ−Ｒ^４である。

Ｒ^１は、水素またはメチルである。本発明の第２の好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ^１は水素である。本発明の別の実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ^１はメチルである。

Ｒ^２は、水素またはメチルである。本発明の第３の好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ^２は水素である。

本発明の別の実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に関し、ここでＲ^２はメチルである。Ｒ^２がメチルである場合、Ｒ^２を有する炭素原子はキラル中心を生成する。このため、本発明の明確な実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ^２はメチルであり、およびここでＲ^２を有する炭素原子はＳ立体配置である。本発明の別の明確な実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ^２はメチルであり、およびここでＲ^２を有する炭素原子はＲ立体配置である。

同様に好ましいのは、Ｒ^２を有する炭素原子がＳ立体配置またはＲ立体配置をそれぞれ有する、本発明の化合物の混合物である。これらの混合物はそれぞれ、ＣＨ−Ｒ^２に関してＲ立体配置を有する化合物Ｉの等量もしくは非等量、または化合物Ｉ’の等量もしくは非等量およびＣＨ−Ｒ^２に関してＳ立体配置を有する化合物Ｉの等量もしくは非等量、またはＩ’の等量もしくは非等量を含有し得る。

「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、混合物が少なくとも８０％の、特に少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）でそれぞれの化合物を含有することを意味する。

Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル（例えばメチル）、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシである。

Ｒ^３がメチルまたはメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシ、および最も好ましくはメチルである、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好まれる。本発明は、Ｒ^３が水素またはフッ素、特に水素である、式ＩまたはＩ’の化合物にまたはこれらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドにも関する。

Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル−ＣＨ_２−（例えばシクロプロピルメチル）である。

Ｒ^４が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好まれる。Ｒ^４が水素である本発明の化合物がさらに好まれる。

Ｒ^５は、水素、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル（例えばメチル）、フッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシである。

Ｒ^５は、好ましくは水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群より、ならびにさらに好ましくは水素、メトキシおよびジフルオロメトキシより選択される。同様に、Ｒ^５が塩素である式ＩまたはＩ’の化合物が好まれる。本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ^５は水素である。本発明の別の特に好ましい実施形態において、Ｒ^５はフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群より、ならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシより選択される。同様に、Ｒ^５がフッ素である式ＩまたはＩ’の化合物がさらに好まれる。同様に、Ｒ^５が塩素である式ＩまたはＩ’の化合物がさらに好まれる。

Ｒ^６は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素である。本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ^６は水素である。本発明の別の特に好ましい実施形態において、Ｒ^６は水素とは異なり、特にフッ素である。Ｒ^６が水素とは異なる場合、これは好ましくはベンゼン環の５または６位に位置する。

Ｒ^３がメチルもしくはメトキシであり、およびＲ^６が水素である、またはＲ^３がメチルまたはメトキシであり、およびＲ^６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素である、またはＲ^３およびＲ^６がどちらも水素である、またはＲ^３が水素であり、およびＲ^６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素である、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好まれる。

さらに特定の実施形態により、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル（例えばメチル）およびＣ_１−Ｃ_２アルコキシ（例えばメトキシ）から成る群より選択され、ならびにＲ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、またはシクロプロピルメチルから成る群より選択される。

ｎは１または２であり、このためピペラジンまたはホモピペラジン部分を形成する。１であるｎ、即ちピペラジン部分を有する化合物が好まれる。

本発明の特に好ましい実施形態Ｉａは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｂは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４はメチルである。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｃは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１はメチルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｄは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１はメチルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４はメチルである。

本発明の特に好ましい実施形態Ｉｅは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｆは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４はメチルである。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｇは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１はメチルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｈは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１はメチルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４はメチルである。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５およびＲ^６がどちらも水素である化合物が好まれる。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５が水素であり、および式Ｉにおける基Ｒ^６が、ベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５がメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ^６が水素である化合物が同様に好まれる。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５がメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ^６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５がジフルオロメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ^６が水素である化合物が同様に好まれる。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５がジフルオロメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ^６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５が塩素であり、および式Ｉにおける基Ｒ^６が水素である化合物が同様に好まれる。

実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５がフッ素であり、および式Ｉにおける基Ｒ^６が水素である化合物が同様に好まれる。

本発明の特に好ましい実施形態Ｉ’ａは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｂは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｃは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４はメチルである。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｄは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ^４はメチルである。

本発明の特に好ましい実施形態Ｉ’ｅは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｆは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４は水素である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｇは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４はメチルである。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｈは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ^４はメチルである。

実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆ、Ｉ’ｇおよびＩ’ｈの中で、式Ｉ’における基Ｒ^５およびＲ^６がどちらも水素である化合物が好まれる。

実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆ、Ｉ’ｇおよびＩ’ｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ^５が水素であり、および式Ｉにおける基Ｒ^６が、ベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。

式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、ＯＣＨＦ_２−基がベンゼン環上でＸに対してメタ位に位置する化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素である式Ｉのこのような化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素とは異なり、特にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにＸに対してパラ位に、またはＯＣＨＦ_２−基に対してパラ位に位置する、式Ｉのこのような化合物が同様に好まれる。

式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、ＯＣＨＦ_２−基がベンゼン環上でＸに対してオルト位に位置する化合物が同様に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素である式Ｉのこのような化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素とは異なり、特にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにＸに対してパラ位に、またはＯＣＨＦ_２−基に対してパラ位に位置する、式Ｉのこのような化合物が同様に好まれる。

式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、ＯＣＨＦ_２−基がベンゼン環上でＸに対してパラ位に位置する化合物が同様に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素である式Ｉのこのような化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素とは異なり、特にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにＸに対してメタ位に位置する、式Ｉのこのような化合物が同様に好まれる。

式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆおよびＩ’ｇの中で、Ｘがベンゼン環に１，３−ジオキソール環に対してα位に位置された化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素である式Ｉ’のこのような化合物が特に好まれる。

式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆおよびＩ’ｇの中で、Ｘがベンゼン環に１，３−ジオキソール環に対してβ位に位置された化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ^５が水素である式Ｉ’のこのような化合物が特に好まれる。

本発明の特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は、水素またはメチルであり；
Ｒ^２は、水素またはメチル、特に水素であり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシまたはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、好ましくは水素、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特に水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくは水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ^６は、ベンゼン環の５位または６位に位置する水素またはフッ素であり；ならびに
ｎは、１または２である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は、水素またはメチル、好ましくは水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、好ましくは水素、メチルまたはメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチル、好ましくは水素であり；
Ｒ^５は水素、塩素、フッ素、ジフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシ、好ましくは水素、メチルまたはメトキシ、特に水素であり；
Ｒ^６は水素であり；および
ｎは、１または２、好ましくは１である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^６は水素であり；および
ｎは１である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５は塩素であり；
Ｒ^６は水素であり；および
ｎは１である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５はフッ素であり；
Ｒ^６は水素であり；および
ｎは１である。

本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５はジフルオロメトキシであり；
Ｒ^６は水素であり；および
ｎは１である。

本発明による化合物の例は、Ｒ^６が水素であり、ならびにＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の意味ならびにベンゼン環上のＲ^５および部分ＯＣＨＦ_２の位置が以下の表Ａに与えられる、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドである：

^＊ＯＣＨＦ_２のＸに対する位置

Ｒ^５およびＲ^６が水素であり、ならびにＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎの意味ならびにＸの位置が以下の表Ｂに与えられる、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドである：

表Ｃ：
さらなる例は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^６が水素であり、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^３、ＸおよびＲ^５が表Ａの行に定義される通りであり、Ｒ^２が水素の代わりにメチルである（化合物１０６１から１９８８）。）およびこれらの生理学的に耐容される酸付加塩またはＮ−オキシドである。

表Ｄ：
さらなる例は、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは、表Ｂの行で定義された通りであり、Ｒ^２は水素の代わりにメチルである（化合物１９８９から２１２０）。）およびこれらの生理学的に耐容される酸付加塩またはＮ−オキシドである。

本発明による化合物ＩおよびＩ’は、文献から公知の方法と同様に調製される。本発明による化合物への重要な手法は、１−（ピペラジン−１−イル）または１−（ホモピペラジン−１−イル）化合物ＩＩ（式中、Ｒ^３は例えば、メチルまたはメトキシである。）とクロロスルホン酸との反応および続いての中間体スルホニルクロリドとスキーム１に描かれたようなアニリン誘導体ＩＶまたはスキーム１ａに描かれたような２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソラン誘導体ＩＶａとの反応によって供される。

スキーム１および１ａにおいて、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。Ｒ^ａは、窒素保護基またはメチルである。好適なＮ保護基は、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ」，２^ｎｄｅｄ．，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ２０００年，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された文献に記載されている。Ｎ保護基の好ましい例は例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルなどのオキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ならびにベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）などの他のオキシカルボニル基、または２−プロペニル（アリル）である。スルホニルクロリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｏｒｉｄｅ）基の導入にとりわけ好ましいのは、ピペラジンまたはホモピペラジンの窒素の保護基としてのトリフルオロアセチル基である。Ｘ^１は、求核置換可能な離脱基、特にハロゲン原子および、とりわけ塩素または臭素である。

Ｘが結合である本発明のスルホン化合物は、スキーム２および３に従って、化合物ＶＩＩ（これ自体は、ＮＨ_２基が例えばヨウ素または臭素のどちらかであることができる基Ｘ^２に変換されるアニリン化合物から、ザンドマイヤー反応を介して調製することができる。）から、チオフェノール化合物ＶＩＩＩａとの反応および続いてのスルフィド（スキーム２）のオキソンもしくは過酸などの好適な酸化剤による酸化、または酸化ステップをさらに必要としない、化合物ＶＩＩとスルフィン酸誘導体の塩ＶＩＩＩｂ（通常はナトリウム塩）との反応（スキーム３；例えばＳｙｎｌｅｔｔ，２００３，３６１Ｃａｃｃｈｉｅｔａｌ．）のどちらかによって調製することができる。

スキーム２および３において、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。Ｒ^ａは、窒素保護基またはメチルである。

式（ＩＸ）の化合物は、スルフィン酸塩ＶＩＩＩｂと、Ｘ^２が臭素またはヨウ素である化合物ＶＩＩとのパラジウム触媒反応によって調製することができる。好適なパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）である。スルホン（ＩＸ）は通常、堅い二座配位子であるキサントホスの存在下で調製される。反応は通常、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリドの存在下で行われる。スルフィナート化合物ＶＩＩＩｂは市販されているか、または例えば対応するスルホニルクロリドから、塩基性条件下でのナトリウムスルファイトとの反応によって調製できるかのどちらかである。

Ｒ^３が上で定義した通りである化合物ＶＩＩａは、好適なアニリン化合物から、Ｒ^ａが例えばｐ−トリル−スルホニル基であり得る好適に保護されたビス（２−クロロエチル）−アミンとの反応から調製することもできる。

Ｒ^ａが窒素保護基、特にトリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などのＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル基である式ＶおよびＶａの化合物は新規であり、このため本発明の一部も形成する。

Ｒ^ａがメチルである式Ｖの化合物は、Ｒ^１がメチルである化合物Ｉに相当する。Ｒ^ａがメチルである式Ｖａの化合物は、Ｒ^１がメチルである化合物Ｉ’に相当する。

スキーム１および１ａに描かれた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを調製するのに慣習的であり、ならびに例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８５ｐ４４４およびここで引用された参考文献、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２（１３），ｐｐ．２０９４−２１０８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１年，５７（２７）ｐｐ．５８８５−５８９５、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０（８），ｐｐ．８３５−８３８およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ２０００年（１），ｐｐ．１０３−１０８に記載されている、反応条件下で起こる。

反応は慣習的に不活性溶媒中、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなどの脂肪族もしくは脂環式炭化水素、またはトルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素、または上述の溶媒の混合物の中で起こる。

化合物ＩＩＩと化合物ＩＶ（または化合物ＩＶａ）との反応は慣習的に、補助塩基の存在下で行われる。好適な塩基は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、および有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、もしくはピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物である。後者の化合物は、同時に溶媒として作用することができる。補助塩基は慣習的に、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用される。

化合物ＩＩＩの化合物ＩＶまたはＩＶａそれぞれとの反応は、化合物ＶまたはＶａをそれぞれ産し、化合物ＶまたはＶａは、Ｒ^ａがＮ保護基である場合に、脱保護されて、Ｒ^１が水素である一般式ＩまたはＩ’の化合物をそれぞれ産する。化合物ＶまたはＶａの脱保護はそれぞれ標準方法によって、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ」２^ｎｄｅｄ．，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ２０００，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された参考文献に記載されたような方法によって達成することができる。

次に慣習的な方法を使用して、これらの化合物をヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤と反応させて、Ｒ^１がメチルである式ＩまたはＩ’の化合物をそれぞれ生じることができる。このメチル化反応に必要な反応条件は、例えばＷＯ０２／０８３６５２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２０００，５６（３８）ｐｐ．７５５３−７５６０およびＳｙｎｌｅｔｔ．２０００（４），ｐｐ．４７５−４８０に開示されている。

Ｒ^１がメチルである式ＩまたはＩ’の化合物をそれぞれ調製するためには、Ｒ^１が水素である式ＩまたはＩ’の化合物をホルムアルデヒドと、還元的アミノ化の意味で還元剤の存在下で反応させることが同様に可能である。好適な還元剤は、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのボロヒドリドまたはボラン−ピリジンである。還元的アミノ化は通常、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で行われる。

化合物ＶまたはＶａとアルキル化剤との反応は、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^２およびＲ^３が上で定義した通りである、式Ｖ’またはＶ’ａの化合物をそれぞれ産する。式Ｖ’またはＶ’ａの化合物それぞれにおいて、スルホンアミドの水素は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル−ＣＨ_２−によって置換される。

化合物ＶまたはＶａをヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤と反応させて、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^２およびＲ^３が上で定義した通りである、式ＶｃまたはＶｄの化合物をそれぞれ産することが可能である。

式ＶｃまたはＶｄ中のＲ^ａがＮ保護基である場合、化合物ＶｃまたはＶｄはそれぞれ脱保護されて、Ｒ^１が水素である一般式Ｉの化合物を産する。化合物ＶｃまたはＶｄの脱保護は標準方法によって、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ」，２^ｎｄｅｄ．，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ２０００年，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された参考文献に記載されたような方法によって達成することができる。

Ｒ^ａがメチルである化合物ＶおよびＩＸは、上記の還元条件下での、Ｒ^ａが水素である化合物ＶおよびＩＸとホルムアルデヒドとの反応によって最も良好に調製することができる。

一般式ＶＩの化合物はそれ自体公知であるか、またはスキーム４に示す方式で調製することができる。

スキーム４において、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^２およびＲ^３は、本明細書で定義されている通りである。

スキーム４のステップｉ）において、化合物Ｘは標準条件下でニトロ化され、これにより化合物ＸＩを産する。反応条件は、例えばＵＳ６，５９９，９０４からまたは本願の実施例から得ることができる。

スキーム４のステップｉｉ）において、化合物ＸＩのＮＨ基は、上で定義したような在来のＮ保護基または臭化メチル、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤によるメチル基の導入のどちらかによって保護される。Ｎ保護基の化合物ＸＩへの導入は標準方法によって、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ」，２^ｎｄｅｄ．，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ２０００，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された参考文献に記載されたような方法によって達成することができる。化合物のメチル化は同様に、有機化学の標準方法によって達成される。

ステップｉｉｉ）において、化合物ＸＩＩ中のニトロ基はＮＨ_２基に還元されて、化合物ＶＩを産する。ステップｉｉｉ）に必要とされる反応条件は、文献で徹底的に記載されてきた芳香族ニトロ基を還元するための慣習的な条件に一致する（例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ．１１８３および本参照で引用された参考文献を参照）。還元は例えば、ニトロ化合物ＸＩＩを鉄、亜鉛もしくはスズなどの金属と、酸性反応条件下で、即ち発生期酸素を使用して、または好ましくはＮｉＣｌ_２（Ｐ（Ｐｈｅｎｙｌ）_３）_２、もしくはＣｏＣｌ_２などのニッケルもしくはコバルトの遷移金属化合物の存在下でリチウムアルミニウムヒドリドまたはナトリウムボロヒドリドなどのヒドリド錯体を使用して（Ｏｎｏｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８３ｐ．４８０を参照）、またはＮａＢＨ_２Ｓ_３を使用して（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅｅｔａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，１９７１，ｐ．２９９０を参照）、反応させることによって達成され、所与の試薬に応じて、物質中または溶媒もしくは希釈剤中でこれらの還元を行うことが可能である。またはＸＩＩのＶＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下で水素によって、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウムをベースとする触媒の存在下で水素を使用して行うことができる。触媒は、元素形または遷移金属の錯化合物の、塩もしくは酸化物の形の遷移金属を含有することができ、活性を修飾する目的で慣習的な共配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンなどの有機ホスフィン化合物またはホスファイトを使用することが可能である。触媒は、触媒金属として計算された、化合物ＸＩＩ１ｍｏｌ当り０．００１から１ｍｏｌの量で慣習的に使用される。好ましい変形において、還元はＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２，１２（１５），ｐｐ．１９１７−１９１９およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５（２１），ｐｐ．４６７９−４６８８に記載された方法と同様に、塩化スズ（ＩＩ）を使用して遂げられる。ＸＩＩと塩化スズ（ＩＩ）との反応は、好ましくは不活性有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行われる。

別途指摘しない場合、上記の反応は概して、室温と使用した溶媒の沸点との間の温度にて溶媒中で行われる。または、反応に必要とされる活性化エネルギーは、特に遷移金属によって触媒される反応の場合に、価値があることが判明しているものである、マイクロ波を使用して反応混合物中に導入することができる（マイクロ波を使用する反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１，５７，ｐ．９１９９ｆｆ．ｐ．９２２５ｆｆ．および一般的な方式においては、「ＭｉｃｒｏｗａｖｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ＡｎｄｒｅＬｏｕｐｙ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００２も参照されたい。

化合物ＩおよびＩ’の酸付加塩は慣習的な方式で、適切な場合には有機溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、これらの混合物ならびに水とのこれらの混合物に溶解させて、遊離塩基を対応する酸と混合することによって調製される。

本発明の化合物は、部分作動活性を含む５−ＨＴ_６受容体作動薬、または逆作動薬活性を含む５−ＨＴ_６受容体拮抗薬であることができる。

本発明による式ＩおよびＩ’の化合物、ならびにこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは、５−ＨＴ_６受容体に驚くべき高い親和性を有する。本発明による化合物の５−ＨＴ_６受容体への高い親和性は、一般に５００、１００または５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、および特に５ｎＭ未満の非常に低いインビトロ受容体結合定数（（Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）値）に反映されている。^３Ｈ−ＬＳＤの移動は、５−ＨＴ_６受容体への結合親和性を決定する受容体結合の研究に使用することができる。

さらに式ＩおよびＩ’の化合物、ならびにこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは、ドーパミン受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン性受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、特にドーパミンＤ_２受容体、α_１−アドレナリン作動性受容体およびヒスタミンＨ_１受容体などの他の受容体に対するこの低い親和性のために、他のより選択性が低い５−ＨＴ_６リガンドよりも少ない副作用を引き起こす、高選択性５−ＨＴ_６受容体リガンドである。

例として、本発明による化合物の５−ＨＴ_６／Ｄ_２、５−ＨＴ_６／α_１−アドレナリン作動性または５−ＨＴ_６／Ｈ_１選択性、即ち受容体結合定数の比Ｋ_ｉ（Ｄ_２）／Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）、Ｋ_ｉ（α_１アドレナリン作動性）／Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）またはＫ_ｉ（Ｈ_１）／Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）は一般に、少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、なお良好には少なくとも１００である。

［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［^１２５Ｉ］スピペロンの移動は、例えばＤ_１、Ｄ_２およびＤ_４受容体に対して受容体結合の研究を行うために使用することができる。

さらに本発明の化合物は、この構造的特徴のために、他の公知の５−ＨＴ_６受容体リガンドよりも増強された脳透過性を示しやすい。

本発明の化合物は、この結合プロフィールのために、５−ＨＴ_６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ_６受容体リガンドによる処置を受けやすい）疾患を処置するために使用でき、即ちこれらは、５−ＨＴ_６受容体に影響を及ぼすこと（受容体を調節すること）が臨床像または治癒される疾患に改善をもたらす、このような医学的障害または疾患を処置するのに有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。

中枢神経系の障害または疾患は、脊髄、および特に脳に影響する障害を意味するとして理解される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、一般に病的状態または病的機能と見なされ、それ自体が特定の徴候、症候および／または機能障害の形で現れる、障害および／または異常を示す。本発明による処置は個々の障害、即ち異常または病的状態に向けることができるが、相互に原因として結び付けられ得る複数の異常を組合せて、本発明に従って処置することができるパターン、即ち症候群にとすることも可能である。

本発明に従って処置できる障害は特に、５−ＨＴ_６受容体の調節に応答する障害である。これらは特にアルツハイマー病、加齢性認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群に関連する、記憶、認知および学習の欠陥などの認知障害、統合失調症、特に統合失調症に関する認知欠陥などの人格障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害を含む。）などの動作または運動障害、拒食症および過食症などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある胃腸障害、脳卒中などの神経変性に関連する疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部損傷、例えば薬物嗜癖を含む嗜癖性疾患および肥満を含む。

嗜癖疾患は、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬または麻酔薬などのある医薬品を含む向精神物質の乱用によって引き起こされる精神的障害および行動障害（以下、薬物嗜癖とも呼ばれる。）、ならびに賭博に対する嗜癖（ギャンブル；他に分類されない衝動調節障害）などの他の嗜癖疾患も含む。中毒性物質の例は：オピオイド（例えばモルヒネ、ヘロインおよびコデイン）、コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャネル複合体、鎮静薬、睡眠薬および精神安定薬と相互作用する物質、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動刺激薬；アンフェタミンおよびメチルフェニデートなどのアンフェタミン様物質ならびにカフェインを含む他の刺激薬である。特に考慮される中毒性物質はオピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、幻覚薬、フェンサイクリジンおよび関連サイクリジン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｏｒｐｈａｎ）、デキストロルファン、イボガイン、ケタミンおよびチレタミンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、カンナビス、ニコチンおよびアルコールである。他の嗜癖疾患は、問題賭博（強迫性賭博、ルードマニア）を含むゲーミング（賭博）、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖を含む。

嗜癖疾患の処置に関して、いずれの向精神効果もこれ自体は所有しない、本発明によるこのような化合物が特に好まれる。このことは、ラットを使用する試験であって、本発明に従って使用することができる化合物が投与された後に、向精神物質、例えばコカインまたはアルコールのラットによる自己投与を減少させる試験においても観察できる。

本発明の別の態様により、本発明による化合物は、原因が５−ＨＴ_６受容体の異常活性に少なくとも部分的に起因し得る障害を処置するのに好適である。

本発明の別の態様により、処置は特に、便宜上の医療処置という意味の範囲内で、好ましくは外因的に投与された結合パートナー（リガンド）の５−ＨＴ_６受容体への結合によって影響をされ得るこのような障害に対して向けられている。

本発明による化合物によって処置することができる疾患は、進行性発症、即ち時間の経過に対する上記の症状の変化によって頻繁に特徴付けられる；一般に、重症度は上昇し、および症状はおそらく相互に合併し得るか、またはすでに存在する症状に加えて他の症状が出現し得る。

本発明の化合物を使用して、中枢神経系の障害に関連する多数の徴候、症候および／または機能障害、ならびに特に上述の症状を処置することができる。これらの徴候、症候および／または機能障害は、例えば現実との関係の混乱、慣習的社会規範および生活によって生じた要求を満足する洞察力および能力の欠如、気質の変化、空腹感、睡眠、渇きなどの個々の動因および気分の変化、人格の変化を観察するおよび組合せる能力の障害、特に情動不安定、幻覚、自我障害、転導性、両価性、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、単調発語、連合運動の欠如、小刻み歩行、体幹および四肢の屈曲姿勢、振戦、乏しい顔貌、単調な発語、うつ病、感情鈍麻、自発行動および決断の阻害、連合能力の低下、不安、神経性興奮、吃音、社会恐怖、パニック障害、依存症に関連する禁断症状、マニフォーム症候群、興奮および錯乱状態、不快気分、ジスキネジー症候群およびチック障害、例えばハンチントン舞踏病およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、めまい症候群、例えば末梢性頭位、回転性および振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症などを含む。

本発明の意味の範囲内で、処置は、特に再発予防または段階予防などの予防的処置（予防）、ならびに急性または慢性徴候、症候および／または機能障害の処置も含む。処置は、例えば症候の抑制として、症候的に向けることができる。処置は短期間で遂げることができるか、中程度の期間にわたって向けることができるか、または、例えば維持療法の状況では長期間処置であり得る。

本発明による化合物は、優先的に中枢神経系の疾患を処置するのに、より好ましくは認知障害を処置するのに、および特に統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知障害を処置するのに好適である。

本発明の別の態様により、本発明の化合物は、例として医薬品、麻酔薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神物質の乱用によって引き起こされる、これに関連する精神的障害および行動障害を含む、嗜癖疾患を処置するのに特に好適である。本発明の化合物は同様に、問題賭博（強迫性賭博、ルードマニア）を含むゲーミング（賭博）、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖などの、向精神物質の乱用によって引き起こされない嗜癖疾患を処置するのにも特に好適である。嗜癖疾患に関して、本発明の化合物は嗜癖の間の療法に、および嗜癖の再発を防止するためにも使用することができる。

本発明の別の態様により、式（Ｉ）および（Ｉ）’の化合物、これらの塩ならびにこれらのＮ−オキシドは、肥満などの栄養障害、ならびに心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、癌または２型糖尿病などのこれに関連する疾患を処置するのに特に好適である。

処置の状況の中で、発明による記載した化合物の使用は、方法を包含する。本方法において、一般に医薬および獣医業務に従って製剤される１つ以上の化合物の有効量が、処置される個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産用動物または家畜動物に投与される。このような処置が指摘されるか否か、およびこのような処置がどの形で行われるかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症候および／または機能障害、特定の徴候、症候および／または機能障害を発症するリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）が課される。

一般に処置は、必要に応じて、他の活性化合物または活性化合物含有調製物と一緒に、またはこれらと交互に、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が処置される個体に供給されるように、単回または反復連日投与によって遂げられる。

本発明は、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産用動物または家畜動物を処置するための医薬組成物の産生にも関する。このため、式ＩもしくはＩ’の化合物、これらの塩および／またはこれらのＮ−オキシドは、本発明による少なくとも１つの化合物、および必要に応じて、他の活性化合物と一緒に、医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物の形で慣習的に投与される。これらの組成物は例えば、経口的に、経直腸的に、経皮的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内にまたは鼻内に投与することができる。

好適な医薬製剤の例は、粉剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルム錠剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤および軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、坐剤または膣薬形などの固体薬形、軟膏、クリーム、ハイドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体薬形、ならびに液剤、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁剤、例えばローション、注射用調製物および輸液調製物、ならびに点眼薬および点耳薬などの液体薬形でもある。本発明による阻害薬を投与するために、インプラント型放出デバイスも使用することができる。加えて、リポソームまたはミクロスフェアを使用することも可能である。

組成物を産生するときに、本発明による化合物は場合により、１つ以上の賦形剤と混合される、または１つ以上の賦形剤によって希釈される。賦形剤は、活性化合物のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であることができる。

好適な賦形剤は、専門の医薬論文に挙げられている。加えて製剤は、流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料；抗酸化剤；抗刺激薬；キレート剤；コーティング助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；第４級アンモニウム化合物；リファットおよびオーバーファット剤（ｒｅｆａｔｔｉｎｇａｎｄｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）；軟膏、クリームまたはオイルの原材料；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤ベース；結合剤、充填剤、滑り剤、崩壊剤またはコーティングなどの錠剤助剤；噴霧剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ワックス；可塑剤および白色鉱油などの医薬的に許容される担体または慣習的な補助物質を含むことができる。製剤はこの点で、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，ＬｅｘｉｋｏｎｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ，ＫｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆａｕｘｉｌｉａｒｙｓｕｂｓｔａｎｃｅｓｆｏｒｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ］，４^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されている専門知識に基づいている。

以下の実施例は、本発明を、この範囲を制限せずに説明する役割を果たす。

化合物は、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ）でのｄ_６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトン−ＮＭＲ、またはＣ１８材料での高速勾配中でのＨＰＬＣ−ＭＳによって概して記録される質量分析（エレクトロスプレー−イオン化（ＥＳＩ）モード）、または融点のいずれかによって特徴づけられた。

核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表された化学シフト（δ）を指す。^１ＨＮＭＲスペクトルのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能基型の水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、シングレット（ｓ）、ブロードシングレット（ｓ．ｂｒ．）、ダブレット（ｄ）、ブロードダブレット（ｄｂｒ．）、トリプレット（ｔ）、ブロードトリプレット（ｔｂｒ．）、カルテット（ｑ）、クインテット（ｑｕｉｎｔ．）およびマルチプレット（ｍ）として指摘される。

Ｉ．中間体化合物ＶおよびＩＸの調製
Ｉ．１中間体化合物Ｖの調製
調製例１：Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド

１．１２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エタノン

２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物２９．９ｇ（１０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させて、−２０℃に冷却し、およびジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させた１−ｏ−トリルピペラジン−１，４−ジイウムクロリド２０ｇ（８０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて１６時間撹拌した後、氷水４００ｍｌを添加して、有機相を分離し、水で２回洗浄して、および１％重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨを中性に調整した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させて生成物２１．５ｇを得て、生成物は冷却時に結晶化した。

１．２４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニルクロリド

２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エタノン２ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬに、−５℃で、クロロスルホン酸１９．７ｇ（１６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−５℃にて２時間撹拌した後、反応混合物の撹拌を１６時間続けて、これによりゆっくり室温まで加温した。０℃まで冷却した後、反応混合物を水／氷混合物にゆっくり添加した。水相をジクロロメタンによって５回抽出した後、合せた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、および溶媒を蒸発させて、生成物２．２ｇを白色固体として得た。

１．３Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド

３−（ジフルオロメトキシ）−アニリン０．４２９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解させた。４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニルクロリド１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくり添加した。室温にて１６時間撹拌した後、トルエンの添加後に反応混合物を数回蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解させて、および５％塩化アンモニウム水溶液で数回洗浄した。次に有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させた。粗生成物はジクロロメタン／メタノール（０から５％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物０．６３ｇを得た。

スルホンアミドの水素（Ｒ^４＝Ｈ）がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル−ＣＨ_２−によって置換され（Ｒ^４＝Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル−ＣＨ_２−をそれぞれ有する、化合物ＶまたはＶ’）、Ｒ^４が例えばメチル基である、中間体化合物Ｖ’またはＶ’ａそれぞれの、即ち式ＶまたはＶ’の化合物それぞれの調製のために、対応するトリフルオロアセチル基は、塩基性条件下での反応により除去される必要があり、二炭酸ｔｅｒｔブチル−による再保護、例えばＲ^４がメチル、ヨウ化メチルである場合の、このＢｏｃ保護中間体Ｖのナトリウムヒドリドおよびアルキル化剤との反応が続く。次にＮ−メチル化誘導体を標準酸性条件下で、ピペラジンまたはホモピペラジン基部分にて脱保護して、最終生成物を得ることができる。

調製例２：Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド

化合物は、市販の１−ｏ−トリル−［１，４］ジアゼパンから開始して、調製例１に記載した通りに調製することができる。

１．２中間体化合物ＩＸの調製
調製例３：１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン

３．１１−（５−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン

シクロヘキサノール７５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド９．９７ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム５．０３ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を８０℃にて１時間撹拌した。炭酸ナトリウム７．７ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）および５−ヨード−２−メチル−アニリン５．６５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の添加後、撹拌を１６０℃にて８時間続けた。室温にて、混合物を濾過して、ジクロロメタンで洗浄し、および濾液を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、濾過して、および溶媒を蒸発させた。残りの残渣をｎ−ヘプタンで粉砕して、ならびに結晶生成物を濾過して、ｎ−ヘプタンで数回洗浄し、および真空中で乾燥させて、生成物１０．７ｇを得た。

３．２１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン

１−（５−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン０．５２１ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウム３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィナート０．３１５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．５５８ｇ（１．７１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_３０．０２６ｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、キサントホス０．０３３ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド０．３８１ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬ中で８時間撹拌した。反応混合物を濾過して、および溶媒を蒸発させた。粗生成物はトルエン／メタノール２０：１（２．５％トリエチルアミン）によりシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を含有する画分を合せ、および溶媒を蒸発させて、生成物０．３８６ｇを得た。

ＩＩ．化合物Ｉの調製

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド０．６３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍｌに溶解させて、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７７ｍｌ（１６．６ｍｍｏｌ）を添加して、および反応物を６７℃にて１０分間撹拌した。水１５０ｍＬを添加して、水層を酢酸エチルで抽出し、および有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、および溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル中のＨＣｌの添加により、残渣をヒドロクロリドに変換した。蒸発乾固、続いての残りの白色固体の水への溶解および水相の凍結乾燥により、生成物０．５３５ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドと水酸化ナトリウム水溶液との反応によって、生成物を実施例１に記載したように得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｓｅｖｅｒａｌｍ，４Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド

４−ヒドロキシ安息香酸０．７５ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）および酢酸中３２％ＨＢｒ２．４８５ｍＬ（７２．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら混合して、および懸濁液を０℃に冷却した。酢酸５ｍＬに溶解させた１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン０．３７９ｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）を添加して、および反応混合物を１６時間撹拌した。追加の酢酸中のＨＢｒ３０当量を添加し、１８時間撹拌して、および反応物を氷水にゆっくり添加した。アンモニア水の添加によりｐＨを中性条件に調整して、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、および溶媒を蒸発させた。粗生成物はトルエン／メタノール５：１（２．５％トリエチルアミン）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、溶媒を蒸発させて、および残渣を少量の酢酸エチルに再溶解させた。２Ｎ塩酸の添加によりジエチルエーテル中でヒドロクロリドを沈殿させて、生成物０．０５９ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

実施例４から４９の化合物は、上記の調製物と類似の方式で調製できる。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］６．９−７．５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，９Ｈ）、３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．３５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，６Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．２５−７．４５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）。

Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．０５−７．５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，７Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．３（ｍ，２Ｈ）、−０．０５（ｍ，２Ｈ）。

Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、６．８−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，８Ｈ）、３．４（ｍｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、０．７５（ｍｂｒｏａｄ，１Ｈ）、０．３５（ｍｂｒｏａｄ，２Ｈ）、０．０（ｍｂｒｏａｄ，２Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８−７．２（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｓ，８Ｈ，２．１（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。

３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．３（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．４−９．９（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０５（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８−７．１（ｓｅｖｅｒａｌｍ，５Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ，１Ｈ）、９．７（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

２７．１ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド１ｇ（２．４１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解させた。トリエチルアミン０．６７４ｍＬ（４．８４ｍｍｏｌ）を添加して、テトラヒドロフラン２ｍＬ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．５２８ｇ（２．４１９ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をジクロロメタンに溶解させて、５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させた。約２５％のビス−ｂｏｃ誘導体を含有する粗生成物（１．２ｇ）を、次のステップでさらに精製せずに使用した。

２７．２ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル−スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．１５ｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させた。ナトリウムヒドリド１１．４ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ、６０％）を添加して、および反応物を５０℃にて２０分間撹拌した。室温にて、ヨウ化メチル０．０１８ｍＬ（０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間撹拌して、さらなるヨウ化メチル０．０１８ｍＬの添加および１６時間の撹拌を続けた。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解させ、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（０から５０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉｓｅｐＮＰ−カートリッジ）による精製によって、表題化合物０．１０４ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
２７．３Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル−スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．１０４ｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解させた。室温にて、２Ｎ塩酸水溶液０．２９６ｍＬ（０．５９１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１６時間および３５℃にて２時間撹拌した。メタノールの添加後に、撹拌を１時間続けてから、溶媒を蒸発させ、および残渣をジエチルエーテルと共に複数回、共蒸留して残留塩酸を除去した。残りの固体を水（ｐＨ４）に溶解させて、ジクロロメタンにより数回抽出し、および水層を凍結乾燥させて、表題化合物０．０８ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓｂｒｏａｄ２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）。

実施例９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、３９および４３は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピルまたは臭化シクロプロピルメチレンのいずれかをアルキル化剤として使用して、実施例２７に記載されたように調製した。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、９．０５（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｓｅｖｅｒａｌｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．１−３．２５（ｓｂｒｏａｄ，８Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、９．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．０（ｓｅｖｅｒａｌｍ，４Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，４Ｈ）、２．６（ｓ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｓｅｖｅｒａｌｍ，６Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．７（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２（ｓｅｖｅｒａｌｍ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、６．９５−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，８Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，３Ｈ）、０．９（ｄ，３Ｈ）。

Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．９（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．４５（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．９（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．０−３．９（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２（ｓｅｖｅｒａｌｍ，４Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。

１−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）。

１−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジンヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，３Ｈ）。

１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）。

１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−ピペラジンヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。

１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｓｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｓｂｒｏａｄ，４Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．１（ｑ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９−７．３（ｓｅｖｅｒａｌｍ，５Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．３．

Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．０５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．２５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，４Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．７（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｖｅｒｙｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、２．９５−３．７（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０５（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．４（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６５−９．８（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．１５（ｍ，５Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．７（ｑ，２Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−エチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３−７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｔ，１Ｈ）、２．７−３．７（ｓｅｖｅｒａｌｍ，７Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｄ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９５−７．０（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｄ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９５−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）。

Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−３−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．４５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）−４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド０．４２９ｇ（１．００４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解させた。酢酸０．０８６ｍＬ（１．５０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．３１９ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ホルムアルデヒド水溶液０．０８３ｍＬ（３．０１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ならびにジクロロメタン（＋０．１％トリエチルアミン）およびメタノール勾配を溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈカートリッジ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ））によって、残渣を精製した。生成物を含有する画分を合せ、溶媒を蒸発させて、ならびに生成物をジエチルエーテル中での塩酸の添加および続いての乾固蒸発によりヒドロクロリド塩に変換した（生成物の収量０．１６９ｇ）。

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．０５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．４５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（２つのｓ，６Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．４５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．１５−３．６５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｓｅｖｅｒａｌｍ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．１５−７．５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，６Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０７（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］４６３，９３０６１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：ｄ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．２５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．８−２．９５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１５−７．３５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，４Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．８−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．２（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート

ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１５−７．３５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、６．９−７．０５（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、６．８５−７．１５（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）。

Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．８５−３．０（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．８−１０．４（ｖｅｒｙｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．８５−７．０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｖｅｒｙｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０−３．６（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド

ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．７（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．０−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．８（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．０−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８５−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｓｅｖｅｒａｌｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．０−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。

ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５−１１．０（ｖｅｒｙｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。

Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド

ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−フルオロ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド

ＩＩＩ．生物学的調査
以下のクローン化ヒト受容体に結合する放射性リガンドの移動
１．超音波処置および分画遠心法による膜の調製
対応する受容体（５−ＨＴ_６、α_１アドレナリン作動性受容体、ドーパミンＤ_２受容体またはヒスタミンＨ_１受容体）を発現する安定なクローン株化細胞からの細胞をＰＢＳ（Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋を含まない。）によって洗浄し、および０．０２％ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中で回収した。細胞を５００ｇ、４℃における１０分間の遠心分離によって収集して、ＰＢＳにより洗浄し、および遠心分離した（５００ｇ、１０分間、４℃）。ペレットを使用するまで−８０℃にて貯蔵した。膜調製のために、解凍した細胞ペレットを氷冷スクロース緩衝液（０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、ＤＭＳＯ中１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、５μｇ／ｍｌペプスタチン−Ａ、３ｍＭＥＤＴＡ、０．０２５％バシトラシン）中に再懸濁させて、およびブランソン・ソニファイアーＷ−２５０（設定：タイマー４；出力制御３；負荷サイクル定数；２から３サイクル）によってホモジナイズした。顕微鏡を用いて細胞破壊を確認した。残りの未破壊の細胞を１．０００ｇ、４℃にて１０分間ペレット化した。スクロース緩衝上清を次に６０．０００ｇ、４℃にて１時間遠心分離した（ベックマン・ウルトラセントリフュージＸＬ８０）。ペレットを１０ｍｌ血清用ピペットによって移すことによって、３０ｍｌ氷冷トリス緩衝液３０ｍｌ（２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５μｇ／ｍｌペプスタチンＡ、０．１ｍＭＰＭＳＦ、３ｍＭＥＤＴＡ）に再懸濁させて、４℃、６０．０００ｇにて１時間遠心分離した。少量の氷冷トリス緩衝液（上を参照）中で最終懸濁を、血清用ピペットによる加圧、続いてのブランソン・ソニファイアーＷ−２５０（設定：タイマー１；出力制御３；負荷サイクル定数；１サイクル）を用いた超音波処置によって行った。タンパク質濃度を決定して（ＢＣＡキット；Ｐｉｅｒｃｅ）および一定分量を−８０℃にて、または長期貯蔵のためには液体窒素中で貯蔵した。

２．受容体結合実験
すべての受容体結合実験は、各種濃度の試験化合物（１０^−５Ｍから１０^−９Ｍ、１０倍段階希釈、２回測定）の存在下で、総体積２００μｌの対応するアッセイ緩衝液中で行った。アッセイは、トムテック・マッハＩＩＩＵ９６ウェルプレート・ハーベスタによって、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ０．１％または０．３％）予備浸漬パッカード・ユニフィルタ・プレート（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）での濾過によって終了させた。プレートを乾燥チャンバで５５℃にて２時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ベータプレートシント；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した。シンチレーション混合物の添加の２時間後に、放射能をマイクロベータ・トリラックスの中で測定した。液体シンチレーションカウンティングから得たデータを、ＭｕｎｓｏｎａｎｄＲｏｄｂａｒｄ（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１０７，２２０−２３９（１９８０）によって記載された「ＬＩＧＡＮＤ」に類似したプログラムである、スタティスティカル・アナリシス・システム（ＳＡＳ）の使用による繰返し非線形回帰分析によって分析した。

ａ）５−ＨＴ_６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ_６受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＸＭ００１４３５）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、［^３Ｈ］−ＬＳＤ（リゼルグ酸ジエチルアミド；Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＴＲＫ１０３８）１．９５ｎＭのＫ_Ｄを飽和結合実験によって決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパルギリン、ｐＨ７．４）でタンパク質８μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、１ｎＭ［^３Ｈ］−リゼルグ酸ジエチルアミドをアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭメチオテピンによって定義した。結合反応は室温にて３．５時間行った。インキュベーションの間、プレートをプレート振とう器の上で１００ｒｐｍにて振とうして、およびパッカードユニフィルタＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２を用いた２回の洗浄サイクルによって終了させた。

ａ）ドーパミンＤ_２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ_２受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７９５）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、飽和結合実験によって、［^１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＥＸ２８４）０．２２ｎＭのＫ_Ｄを決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４）でタンパク質１５μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、０．０１ｎＭ［^１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）をアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭハロペリドールによって定義した。結合反応は室温にて１時間行い、パッカードユニフィルタＧＦ／Ｂ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷７％ポリエチレングリコール溶液を用いた６回の洗浄サイクルによって終了させた。

ｂ）α_１−アドレナリン作動性受容体結合アッセイ
α_１アドレナリン作動性受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３３３０３）を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ_１細胞を２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、飽和結合実験によって、［^３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）０．１２ｎＭのＫ_Ｄを決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）でタンパク質４μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、０．１ｎＭ［^３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）をアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭフェントラミンによって定義した。結合反応は室温にて１時間行い、パッカードユニフィルタＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷アッセイ緩衝液を用いた３回の洗浄サイクルによって終了させた。

ｃ）Ｈ_１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ_１受容体（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８６１）を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ_１細胞を２５ｍＭＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、飽和結合実験によって、［^３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）０．８３ｎＭのＫ_Ｄを決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、５０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ７．４）でタンパク質６μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、１ｎＭ［^３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）をアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭピリラミンによって定義した。結合反応は室温にて５０分間行い、パッカードユニフィルタＧＦ／Ｃ（０．３％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷アッセイ緩衝液を用いた２回の洗浄サイクルによって終了させた。

３．データ分析
液体シンチレーションカウンティングから得たデータを、ＭｕｎｓｏｎａｎｄＲｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０，１０７，２２０−２３９）によって記載された「ＬＩＧＡＮＤ」に類似したプログラムである、スタティスティカル・アナリシス・システム（ＳＡＳ）の使用による繰返し非線形回帰分析によって分析した。フィッティングは、Ｆｅｌｄｍａｎ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２，４８，３１７−３３８）によって記載された式に従って行った。ＩＣ_５０、ｎＨおよびＫ_ｉ値は、幾何平均として表現した。試験化合物に対して低い親和性を有する受容体では、試験を行った化合物の最高濃度が特異的放射性リガンド結合の３０％未満を阻害したが、Ｋ_ｉ値はＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，２０９９−２１０８）の等式に従って決定して、ならびにより大（＞）として表現した。

受容体結合試験の結果を、本明細書で上述したように、受容体結合定数Ｋ_ｉ（５−ＨＴ_６）、Ｋ_ｉ（Ｄ_２）、Ｋ_ｉ（α_１−アドレナリン作動性）およびＫ_ｉ（Ｈ_１）としてそれぞれ表現して、ならびに表Ｉに示す。

これらの試験において、本発明による化合物は、５−ＨＴ_６受容体に対して非常に良好な親和性を呈する（Ｋ_ｉ＜５００ｎＭまたは＜１００ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭおよび頻繁には＜１０ｎＭ）。さらにこれらの化合物は、Ｄ_２受容体、α_１−アドレナリン作動性受容体またはＨ_１受容体に対する親和性と比較して、５−ＨＴ_６受容体に選択的に結合する。これらの化合物は、Ｄ_２受容体、α_１−アドレナリン作動性受容体またはＨ_１受容体に対して親和性をほとんど呈さない（Ｋ_ｉ＞５００ｎＭまたは＞１０００ｎＭおよび頻繁には＞１００００ｎＭ）。

実施例１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例１０：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例１１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例１２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例１３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例１４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１００ｎＭ
実施例１５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例１６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例１７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例１８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例２４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例２５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例２６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例２７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例２８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例２９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３０：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例３２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例３９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例４０：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例４１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例４２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例４３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例４５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例４６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例４７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例４８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例４９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例５３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例５７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例５９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６０：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例６９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例７０：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例７１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例７２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例７３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例７４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例７５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例７６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例７７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例７８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例７９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例８０：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例８１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例８２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例８３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例８４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例８５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例８６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例８７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例８８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例８９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例９０：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例９１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例９２：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例９３：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例９４：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例９５：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例９６：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例９７：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例９８：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５０ｎＭ
実施例９９：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜５００ｎＭ
実施例１００：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ
実施例１０１：Ｋｉ（５ＨＴ_６）＜１０ｎＭ

３．代謝安定性の決定
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイでミクロソーム半減期を分析することによって決定した。試験物質を次のように０．５μＭの濃度でインキュベートする：
試験物質０．５μＭを多様な種の肝ミクロソーム（タンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に、マイクロタイタープレート内の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４で３７℃にて５分間、予備インキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後に一定分量を取り、ならびに同体積のアセトニトリルによって反応を停止および冷却する。残りの試験化合物の濃度を液体クロマトグラフィー−質量分析によって決定する。試験化合物除去の排出速度定数を使用して、固有クリアランス値を計算する。

Claims

式（Ｉ）または（Ｉ’）のＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）

（式中、
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１は、水素またはメチルであり；
Ｒ^２は、水素またはメチルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシまたはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシまたはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシであり；
Ｒ^６は、水素、フッ素または塩素であり；および
ｎは、１または２である。）
またはこれらの生理学的に耐容される酸付加塩もしくはＮ−オキシド。
Ｒ^５が水素、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシまたはフッ化Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^２が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がメチルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘが基Ｎ−Ｒ^４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３がメチルまたはメトキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が水素またはフッ素である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が水素である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^５が水素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５がメチル、メトキシまたはジフルオロメトキシである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が塩素またはフッ素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が水素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が水素であり、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_２アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから成る群より選択され、ならびにＲ^４が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはシクロプロピルメチルから成る群より選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
Ｘが、結合または基Ｎ−Ｒ^４であり；
Ｒ^１が、水素またはメチルであり；
Ｒ^２が水素であり；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシであり；
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ^５が、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ^６が水素であり；および
ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^５が水素である、請求項１７または１８に記載の化合物。
Ｒ^４が水素である、請求項１７、１８または１９に記載の化合物。
Ｒ^１が水素である、請求項１７、１８、１９または２０に記載の化合物。
Ｘが基Ｎ−Ｒ^４である、請求項１７、１８、１９、２０または２１に記載の化合物。
ｎが１である、請求項１７、１８、１９、２０、２１または２２に記載の化合物。
式ＩのＯＣＨＦ_２−基がベンゼン環上でＸに対してオルト位に位置する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
式ＩのＯＣＨＦ_２−基がベンゼン環上でＸに対してメタ位に位置する、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
式ＩのＯＣＨＦ_２−基がベンゼン環上でＸに対してパラ位に位置する、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
療法に使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
少なくとも１つの生理学的に許容される担体または補助物質と場合により一緒に、請求項１から２６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満から選択される障害の処置に使用するための請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満から選択される障害を処置する方法であって、前記方法が請求項１から２６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
障害が中枢神経系の疾患である、請求項３０に記載の方法。
中枢神経系の疾患が認知機能障害である、請求項３１に記載の方法。
認知機能障害がアルツハイマー病に関連している、請求項３２に記載の方法。
認知機能障害が統合失調症に関連している、請求項３２に記載の方法。
障害が嗜癖疾患である、請求項３０に記載の方法。
障害が肥満である、請求項３０に記載の方法。
請求項３０から３６のいずれか一項で定義されている障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。