JP2012521262A - 靱性が向上したポリマーステントの製造方法 - Google Patents

Abstract

ポリマー腔内ステントの製造方法を開示する。詳細には、径方向の拡張によってステント内に分子配向を誘導することによるポリマー腔内ステントの製造方法である。

Description

本発明は、ポリマー腔内ステントの製造方法に関し、より詳細にはポリマー腔内ステントに関する。

腔内ステントは既知のものであり、典型的には、小さな直径を有する最初の形態で体内の管腔内に移植された後、力を作用させることによってより大きな径を有する第２の形態へと径方向に拡張される円筒形状の装置である。典型的には、拡張はバルーンカテーテルによって行われる。拡張後、腔内ステントは、脈管壁に対して径方向外向きの力を作用させることによって管腔の開通性を維持する支持部材として機能する。ステントは、曲がりくねった脈管経路に通され、拡張時に非直線状の脈管壁に形状を一致させるために一定の可撓性を有していなければならない。腔内ステントは、拡張時には特定の機械的特性を示す必要がある。こうした特性としては、所望の管腔径に脈管を再形成する助けとなるような急性的及び／又は慢性的な外向きの力によって脈管の開通性を維持すること、展開時の過剰な径方向の反動を防止すること、充分な耐疲労性を示すこと、及び所望の拡張径の全範囲にわたって適切な被覆度をもたらすだけの充分な展性を示すこと、が挙げられる。

分子の配向、すなわちポリマー鎖の整列を誘導することによって、強度及び靱性といった材料特性を向上させ得ることは当該技術分野においては周知のことである。分子の配向は、材料のガラス転移温度（Ｔｇ）よりも高い温度に材料を加熱し、材料に力を作用させた後、材料をＴｇよりも低い温度に冷却することによって典型的には実現される。

材料のＴｇよりも高い温度にステントの温度が昇温されるようにステントへの加熱を促進することによって、その場で（展開時に）ステント内の分子配向を誘導することにより、径方向外側に拡張されるポリマーステントが既知である。特定の実施形態では、ステントのポリマーは体温又は体温よりも低いＴｇを有し得る。より低いＴｇを有するトリメチレンカーボネート又はポリ（ε−カプロラクトン）を含むものなどのポリマーブレンドシステムもまた既知である。これらの組成物は、典型的には、弾性率及び強度の低いステント材料につながり、組成物のＴｇよりも高温の体内で使用されると反動が大きくなる可能性がある。ステントを展開するために加熱することは、手術に更なる工程を要し、外科医間で異なる手術上の変動性が導入され、体組織に熱的な損傷を与えるリスクをともなうため、望ましくない。

材料特性が向上したステントを作製するために、軸方向、径方向、及び２軸方向に配向された管状部材を使用する様々な方法が、当該技術分野で既知である。例えば、溶融加工法及び溶媒キャスティング法などの様々な方法によって製造された管状部材を使用する既知の方法では、材料特性を与え、これを向上させるために様々な方法によって管状部材を配向させた後、前記管状部材からステントを作製する。一方向への配向は、その方向における材料特性を向上させることができる一方で、直交する方向における材料特性は低下させてしまう可能性がある。ステントを切り取るのに先立って管状部材を配向させることによって、ステント自体にとっては必ずしも適切な方向ではないが、ステントを作製するために使用される管状部材の軸（典型的には長手方向及び／又は周方向軸）に沿って分子配向が形成され、したがって材料特性が向上する。

当該技術分野では周知であるように、ステントは典型的には、ステントの展開を可能とするように互いに対して所定の幾何的関係にある様々な相互連結ストラット及び架橋構造から構成されており、ストラット自体は、ストラットが形成される管状部材の軸に直接沿って必ずしも位置するわけではない。したがって、配向に基づく実際のステント特性は特定のステントの形態に大きく依存し、同じ配向の管状部材から切り取られたものであっても、異なるステント形態は、分子の整列のために異なるステント特性を有し得る。このため、特定のステント形態のそれぞれに対して異なる方向における最適な配向度を特定することは困難である。

当該技術分野において既知であるアンフォールドするストラット構造を備えた多くのステントの形態は、ストラットのスキャフォールド、典型的には隣り合うストラット間のヒンジ領域に、応力及び歪みがより集中する領域を有している。ストラットのより中央の領域は、一般的に、実際には応力がほとんどあるいはまったく作用しない場合がある。したがって、分子配向、したがって分子特性の向上は、ステントの目的とする用途において向上した特性を実際に必要とする又は用いるステント形態の特定の領域においてのみ与えられることが望ましい場合がある。したがって当該技術分野においては、ステント形態に従うような既知の分子配向が誘導され、どこに分子配向が生じるかがステント形態自体によって制御されるような、諸特性が向上したステントの新規な製造方法、並びにこうした特性を有する新規なステントが求められている。

したがって、腔内ステントの新規な製造プロセスを開示する。本発明の新規な方法は、ポリマー腔内ステントの製造方法であって、最初にポリマー管状部材からステントを作製し、次いでステント内に分子配向を誘導することによって強度、破断点延び、及び靱性といった前記ステントの特性を向上させるというものである。開示されるプロセスは、特定のステントが体内でどのように拡張することを意図されているかに基づいた最終部品における形態、分子配向の程度及び位置に基づいた一定の特異性を与える手段を提供する。

本発明の別の態様は、上記に述べたプロセスに基づいて製造される、上記に述べた特性を有する新規なステントであって、特定のステント形状によって決まるステント領域における分子配向によって向上した特性がもたらされるというものである。

本発明の別の態様は、本発明のステントを挿入し、血管内でステントを拡張することによって血管の開通性を維持する方法である。

新規な製造プロセスを用いてポリマー材料から製造される本発明の新規なステントは、バルーンの展開時に歪みが生ずるステント形状の特定の領域においてのみ分子配向による向上した特性を有するポリマー腔内ステントを提供することを含む、多くの利点を有するものである。

本発明の上記及び他の特徴並びに利点は、以下の説明文及び付属の図面より明らかとなろう。

本発明に基づく方法によって製造された本発明の例示的なステント。 直線状の架橋部材（横方向の要素）によって連結された９個の周方向環状部分又は部材（縦方向の要素）を有する本発明のステントの一部。 ３個の架橋要素によって隣り合う環状部分に交互に連結された４個の周方向環状部分又は部材を示す、図２のステントの一部分の斜視図。 ３個の架橋要素又は部材によって隣り合う環状部分に交互に連結された、環状部材１個当たり３個の歪み局在化領域をそれぞれが有する３個の周方向環状部分又は部材を示す、本発明のステントの一部の斜視図。 体温で拡張された図２に示される形態を有するステントの詳細図（microscopic image）。 直線状の架橋部材（横方向の要素）によって連結された、波形の形態を有する９個の周方向環状部分又は部材（縦方向の要素）を示す本発明のステントの一部。 ３個の架橋要素によって交互に隣り合う環状部材に連結された、波形の形態を有する６個の周方向環状部分又は部材を示す、図６のステントの斜視図。

一実施形態において、本発明は、ポリマー腔内ステントの製造方法を提供する。図１に示されるような本発明の方法の一実施形態では、ポリマー腔内ステントは、直径Ａを有するポリマー管状部材３００を提供することによって作製される。次いでポリマー管状部材を本明細書に述べるようにして加工し、及び／又は従来の技術を用いることによって第１の直径Ａを有するステント３１０を得る。次いで直径Ａを有するステント３１０を直径Ａよりも大きい第２の直径Ｂにまで径方向に拡張することにより、ステント３１０内に分子配向を誘導する。直径Ｂは、体内の脈管の管腔内における展開及び拡張時のポリマー腔内ステント３１０の最終直径Ｃ（図に示されていない）よりも小さい。場合により、直径Ｂを有するステント３１０に焼鈍などの更なる処理を行って製品の安定性を高めるか、あるいは送達装置上にクリンプすることで体内に挿入して直径Ｃにまで拡張するのに先立って更に直径を小さくしてもよい。

また図１に示されるような別の実施形態では、直径Ａを有するポリマー腔内ステント３１０が提供される。次いで直径Ａを有するステントを直径Ｂを有するステント３１０にまで径方向に拡張することにより、ステント３１０内に分子配向を誘導する。直径Ｂは、体内の管腔内における展開及び拡張時のポリマー腔内ステントの最終直径Ｃよりも小さい。場合により、直径Ｂを有するステント３１０に焼鈍などの更なる処理を行って製品の安定性を高めるか、あるいは送達装置上にクリンプすることで体内に挿入して直径Ｃにまで拡張するのに先立って更に直径を小さくしてもよい。

本明細書において述べる腔内ステントの製造方法は、径方向への拡張によってステント内に誘導される分子配向に基づく向上した材料特性を有するポリマーステントを製造するものである。更に、分子配向は、ステント構造が製造された後でステント内に誘導されることから、配向の位置及び程度は特定のステントの形態の必要条件に依存するか、あるいはこうした必要条件によって大部分規定される。開示される本方法の利点の１つとして、この方法が、使用される特定のステントの形態に依存しない点があり、当業者であれば、この方法が当該技術分野において既知である様々なステント形態に同様に適用可能であることは直ちに認識されるであろう。

提供されるポリマー管状部材は、押し出し、射出成形、及び溶媒キャスティングなどの従来の方法によって作製することができる。所望のポリマー管状部材の直径及び壁厚はステントの最終的な直径によって決まり、ステントの最終的な直径は、ステントが展開される体内の管腔の直径によって決まる。当業者であれば、本明細書で述べる発明の効果を有する適切なポリマー管状部材の直径及び壁厚を決定することができるであろう。

半結晶質ポリマーは、結晶−液体転移点（すなわち融点温度Ｔ_ｍ）及びガラス−液体転移点（すなわちガラス転移温度Ｔ_ｇ）の２つの熱転移温度を有する。これら２つの転移点の間の温度範囲では、規則的に配列された結晶と無秩序な非晶質ポリマー領域の混合物が存在し得る。ガラス転移点Ｔｇは、ポリマーの非晶質領域が脆いガラス質の状態から固体の変形可能又は延性を有する状態に変化する、大気圧における温度である。Ｔｇよりも高い温度では、ポリマー鎖のセグメント運動が生ずる。本明細書において開示されるステントが適切に機能するためには、ステントの高い強度を維持し、クリープ又は反動を制限することが望ましい。この目的のためには、Ｔｇが体温よりも高いポリマーを使用することが望ましい。

本発明のプロセスにおけるポリマー鎖の分子配向は、例えば以下のようにして得ることができる。すなわち、直径Ａを有するポリマーステントを、ポリマーのＴ_ｇよりも高い充分に効果的な温度に充分に効果的な時間の間、好ましくはＴ_ｇよりも約１０〜２０℃高い温度に、例えば好ましくは約１０秒間、バルーンカテーテル、拡張ピン、テーパ状マンドレルなどの径方向拡張装置に装着した状態で加熱する。これらに限定されるものではないが、加熱した水浴、窒素などの加熱した不活性ガス、及び加熱した空気などを含む任意の既知の加熱手段を使用することができる。次に管状部材を直径Ｂにまで径方向に拡張する。当業者であれば、マンドレル、バルーン、又は加圧流体などの拡張を行う様々な手段を認識する。径方向の拡大は、管状部材の所望の直径Ｂを維持するために金型の内部で拘束した状態で行うことができ、あるいは拘束せずに管状部材を拡張することができる。直径Ｂは、体内の管腔内においてステントが移植又は展開される際の最終的な直径Ｃよりも小さい。次に管状部材を任意の既知の手段（氷浴、冷却したＮ２又は空気など）によってポリマーのＴ_ｇよりも低い温度に冷却する。

ポリマー管状部材は、生体適合性、生体吸収性又は非吸収性ポリマーなどのポリマー材料で作製することができる。本発明に基づくポリマー管状部材を作製するために使用されるポリマー材料の選択は、例えば材料の所望の吸収時間及び物性、並びに腔内ステントの形状などの多くの因子に基づいて選択される。非吸収性ポリマーの例としては、ポリオレフィン、ポリエステル、フルオロポリマー、及びアクリル樹脂が挙げられる。生体適合性、生体吸収性及び／又は生分解性ポリマーは、バルク腐食性材料及び表面腐食性材料からなる。表面腐食性ポリマーは、典型的には水に対して不安定な結合を有する疎水性のものである。こうした表面腐食性ポリマーの表面上では加水分解が急速に起こる傾向があり、バルク中に水は浸透しない。しかしながら、こうした表面腐食性ポリマーの初期の強度は低い傾向にあり、こうした表面腐食性ポリマーは市販のものを入手することはしばしば容易ではない。しかしながら、表面腐食性ポリマーの例としては、ポリ（カルボキシフェノキシヘキサン−セバシン酸）、ポリ（フマル酸−セバシン酸）、ポリ（カルボキシフェノキシヘキサン−セバシン酸）、ポリ（イミド−セバシン酸）（５０−５０）、ポリ（イミド−カルボキシフェノキシヘキサン）（３３〜６７）、及びポリオルトエステル（ジケテンアセタール系ポリマー）が挙げられる。

これに対し、バルク腐食性ポリマーは、典型的には水に対して不安定な結合を有する親水性のものである。バルク腐食性ポリマーの加水分解は、ステントのポリマー基質の全体にわたってより均一な速度で生じる傾向がある。バルク腐食性ポリマーは優れた初期強度を示し、市販のものを容易に入手可能である。

バルク腐食性ポリマーの例としては、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（オキサエステル）、ポリ（オキサアミド）、並びにこれらのコポリマー及びブレンドなどのポリ（α−ヒドロキシエステル）が挙げられる。「ポリ（グリコリド）」には、ポリ（グリコール酸）が含まれるものと理解される。「ポリ（ラクチド）」には、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド、これらのブレンド、及び乳酸ポリマーが含まれるものと理解される。商業的に容易に入手可能なバルク腐食性ポリマー及びその一般的に関連する医療用途としては、ポリ（ジオキサノン）［Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州サマービル）より販売されるＰＤＳ（登録商標）縫合糸］、ポリ（グリコリド）［Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（コネティカット州ノースヘブン）より販売されるＤｅｘｏｎ（登録商標）縫合糸］、ポリ（ラクチド）−ＰＬＬＡ［骨修復］、ポリ（ラクチド／グリコリド）［Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州サマービル）より販売されるＶｉｃｒｙｌ（登録商標）（１０／９０）及びＰａｎａｃｒｙｌ（登録商標）（９５／５）縫合糸］、ポリ（グリコリド／カプロラクトン）（７５／２５）［Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州サマービル）より販売されるＭｏｎｏｃｒｙｌ（登録商標）縫合糸］、及びポリ（グリコリド／トリメチレンカーボネート）［Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（コネティカット州ノースヘブン）より販売されるＭａｘｏｎ（登録商標）縫合糸］が挙げられる。

他のバルク腐食性ポリマーには、チロシン誘導ポリアミノ酸［例、ポリ（ＤＴＨカーボネート）、ポリ（アリレート）、及びポリ（イミノ−カーボネート）］、リン含有ポリマー［例、ポリ（ホスホエステル）、及びポリ（ホスファゼン）］、ポリ（エチレングリコール）［ＰＥＧ］ベースのブロックコポリマー［ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ポリ（プロピレングリコール）、ＰＥＧ−ポリ（ブチレンテレフタレート）］、ポリ（α−リンゴ酸）、ポリ（エステルアミド）、並びにポリアルカノエート［例、ポリ（ヒドロキシブチレート）（ＨＢ）及びポリ（ヒドロキシバレレート）（ＨＶ）コポリマー］がある。

言うまでもなく、ポリマー管状部材は、所望の物性を実現し、分解機構を制御するために表面腐食性ポリマーとバルク腐食性ポリマーの組み合わせから形成することもできる。例えば、２種類以上のポリマーをブレンドすることによって所望の物性及びステントの分解速度を実現することができる。また、ポリマー管状部材を、表面腐食性ポリマーでコーティングされたバルク腐食性ポリマーから形成することもできる。

特定の実施形態では、提供されるポリマー管状部材又はステントは、ポリマー材料のブレンド、ポリマー材料と可塑剤とのブレンド、ポリマー材料と治療薬とのブレンド、ポリマー材料と放射線不透剤とのブレンド、ポリマー材料と治療薬及び放射線不透剤の両方とのブレンド、ポリマー材料と可塑剤及び治療薬とのブレンド、ポリマー材料と可塑剤及び放射線不透剤とのブレンド、ポリマー材料と可塑剤、治療薬、及び放射線不透剤とのブレンド、並びに／又はこれらの任意の組み合わせからなるものでよい。異なる性質を有する材料をブレンドすることにより、得られる材料はそれぞれの個々の材料の有益な特性を有し得る。例えば、堅くて脆い材料を軟らかくて弾性を有する材料とブレンドすることにより、堅くて強靱な材料を形成することができる。更に、治療薬及び放射線不透剤の一方又は両方を他の材料とともにブレンドすることにより、これらの材料のより高い濃度及びより均一な分散を実現することが可能である。これらのブレンドを製造するための様々な方法に、溶媒及び溶融プロセス法がある。

次に、所望の幾何的形態を得るために、管状部材を所望の長さに切り取ってから機械加工することによってポリマー管状部材を加工することにより、所望のステント形態を有するステントが作り出される。ステントの機械加工は、レーザー切り取りなどの従来の方法によって行うことができる。一実施形態では、ポリマー管状部材から機械加工する代わりに射出成形のような他の方法によって直径Ａを有するステントを得ることができる。

ポリマー腔内ステントの製造方法はステントの幾何学的形態によって制限されるものではないが、分子配向の程度及び位置は、用いられる特定のステント形態及びその機械的な拡張のされ方に特有である。異なる形態では、配向を行う際の径方向の拡張の量は同じであっても分子配向の量及び位置は異なり得る。本明細書において述べられる方法は、従来の金属ステントでは使用することのできないステント形態の使用を可能とするものである。以下の非限定的な実施形態は、本発明の方法によって作製されるステントにおいて提供される、ステント形態のほんの幾つかを反映したものに過ぎない。

一実施形態では、本発明のステントは、長手方向軸に沿って間隔をおいた関係に整列された多数の輪状要素を有する。各輪状要素は、一連の交互に配されたほぼ長手方向を向いたストラット部材と、長手方向軸を中心として周方向に配置された連結部材接合ストラット部材とから形成される一方で、各長手方向ストラット部材は交互に配された円弧状部材によって周方向に隣接した連結部材接合ストラット部材に連結されている。少なくとも１つのほぼ直線状の連結部材が、対応する連結ストラット部材間において隣り合う輪状要素同士を連結部材接点において連結する。

別の実施形態では、ステントは複数の連結部材によって相互連結された複数の輪状要素を有する。輪状要素は、連続した一連のほぼ長手方向（軸方向）を向いた径方向ストラット部材、連結部材接合ストラット、及び交互に配されたほぼ周方向を向いた径方向円弧状部材として形成される。ストラット及び円弧状部材の形状は、ステントが拡張される際に大部分の変形（歪み）が径方向円弧状部材において生ずるようなものとなっている。更に、連結部材及び連結部材接合ストラットは、径方向円弧状部材と交差又は干渉しないように配置される。

各ステント形態は、ストラット又は連結部材内部の応力及び歪みが低い領域にリザーバ又はウェルを有することによって、リザーバ又はウェルが配向及び展開時にその形状をほぼ維持するようにしてもよい。

図２及び３に示されるような一実施形態では、ステント１０は、少なくとも１つの架橋要素又は部材７０によって互いに連結されるとともに空間６０を有する、ほぼ管状断面の、閉じた周方向環状部材４０が長手方向に配列された周方向の環状形態となっている。周方向環状部材４０は、相互連結ストラットの形状は有しておらず、また材料の変形を可能とするためにバンド内部の空間も有していない。本明細書における周方向環状部材４０は、ステントの長手方向軸をまた包囲し得るが、ステントの断面において閉じた環を形成するように完全には閉じない螺旋状リング又はバンドとは異なるものである。周方向環状部材４０は、本体管腔に機械的に安定した支持を与える。各周方向環状部材４０は、環の幅を画定する２つの側面４２及び４４を有し、側面４２と４４とは互いにほぼ平行であり、閉じた環としてステント１０の外周１２にわたって延びている。２つの側面４２及び４４はほぼ直線状であるか、あるいは、環内の少なくとも１つの断面が連続した閉鎖環であるかぎりにおいて、図６及び７に見られるような波形パターン又は他の材料突出部を有してもよい。周方向の環状形態は、弛緩してステントの反動に寄与し得るヒンジ点は一切有していない。図６及び７に見られるように、ステント１１０の波形の周方向環状要素１４０は、突起部１４５のように、装置の直径を増大させることなく周方向環状部材１４０の材料を効果的に多くしている。環状部材１４０の材料が多くなっているため、環状部材１４０が完全に塑性変形させられるまでの環状部材１４０の変形はより大きな直径までである。このより大きな直径のため、材料中のフープ応力が増大することにより、より小さい径方向の圧力を用いることが可能となり、したがって装置自体の全体の直径を増大させる必要なく、体内における拡張が容易となる。

隣り合う環状部材は、少なくとも１つの架橋要素によって互いに連結される。架橋要素は、ほぼ直線状又は波形であってよい。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく使用可能な多くの既知の架橋形状が認識される。架橋要素の数及び位置はステントの可撓性に寄与する。隣り合う周方向環状部材間の空間の数及び幅によって、所望の軸方向及び長手方向の可撓性の量の調節が可能である。一般に、環状部材の数が多いほど及び周方向環状部材間の間隔が大きいほど、より可撓性が高い形態となる。図２及び図３は、隣り合う周方向環又は環状部材４０を連結するために３個の直線状の架橋要素又は部材７０が使用されているステント１０の一実施形態を示したものであり、架橋要素７０の環状部材４０への取り付け点が等間隔であり、隣り合う架橋部材は外周１２に沿って１２０°ごとに配置されている。図２は、外径＝１．０ｍｍ、内径＝０．６４ｍｍ、ストラット幅＝０．２ｍｍ、環状部材間の間隔＝０．７５ｍｍであり、３個の連結部材が隣り合う環状部材間に配されたステントを製造するための周方向環状形態の平面的表現を示したものである。順次配された環状部分の架橋要素の位置が交互になっていることにより、高い軸方向の可撓性がもたらされる。図５は、本発明のプロセスによって製造された、図３に示されるような例示的な周方向環状形態を有する展開されたポリマーステントの詳細図である。ステントは、外径０．１２４ｃｍ（０．０４９インチ）、壁厚約０．０３０ｃｍ（０．０１２インチ）のポリマー管状部材からレーザーで切り取ったものである。次いでレーザーで切り取ったステントを、より大きな直径にまで径方向に拡大する（材料のＴｇよりも高い温度にある間に）ことにより、ステント内に周方向の配向を誘導した。次いでステントを３．５ｍｍのバルーンカテーテルに装着し、３７℃の水浴中で１分間加熱して１０ＭＰａ（１０ａｔｍ）で所定径に展開した。当業者であれば、環状部材の数、環状部材の厚さ及び幅は、発明の範囲から逸脱することなく所望の径方向の強度及び可撓性に応じて変更され得る点は直ちに認識されるであろう。当業者であれば、発明の範囲を逸脱することなく架橋要素の他の形状（直線的な連結以外の）並びに異なる数の要素及び間隔が可能である点も更に認識されるであろう。

周方向環又は環状部材４０は一般的には中実であるが、ステント１０の形態は、環状部材内の歪み又は変形の小さい領域において、環状部材の側面から突出する材料中又は架橋要素中にリザーバを収容してもよい。リザーバは、これらに限定されるものではないが治療薬、放射線不透剤などを収納するうえで有用である。環状部材の平行な側面の一方又は両方に、やはりリザーバを収容し得る取り付けられた突起部又は波形部が組み込まれてもよい（隣り合う環状部材環の空間内に延びる）。このような位置は、ステントの拡張時にリザーバの変形を防止するうえで望ましい。

図４に示される一実施形態では、ステント１０の周方向環状部材４０は、首細領域４５を有し得る。環状部材４０の特定の部分の幅を小さくすることによって形成されるこの首細領域は、装置の特定の領域においてのみ変形（及び潜在的なこれに続くステントの反動）を可能とするように歪みが局在化される領域として機能する。ステントは、一般的には架橋領域にあり、場合によっては変形が最小であり得る周方向環状部材の両側面から突出した余分な材料中にあるステントの歪みが小さい領域においてリザーバを備えてもよい。環状部材４０の外周に沿った局在化歪み領域４５（図４）（首細形状）は、歪み並びに潜在的な変形及び反動を特定の部分に集中させるため、応力及び歪みを限定された領域に集中させる。隣り合う周方向環状部材の間には少なくとも１つの架橋要素が配され、異なる形状を有し得るが直線状の架橋要素が最も単純な形状である。

このような周方向環状ステント形態は、従来の波形のストラット及びヒンジの形態と比較して本来的に強度及び剛性が高い。周方向環状部材はストラットのアンフォールディングがなく、したがって従来の波形ストラットの柱状要素の形状と比較してステントの長さに沿った周方向環状部材のよりコンパクトな長手方向の配置を実現することができる。中実の環状部材は、その連続的な形状のために本来的に強度が高いばかりでなく、外部の負荷に抗するうえでステントの全体の径方向の強度に大きく寄与するアンフォールドするストラットを有する従来のステント形態と比較して、ステントの単位長さ当たりより多くの周方向環状部材を実現することができる。ステントの単位長さ当たりの強度が高められていることにより、ステントをより薄くすることが可能であるが、このことは血流を改善するうえで有益であり、本体に使用される材料を減らすことができる。更なる利点としては、ヒンジを有する従来のステント形態におけるアンフォールドするストラットの機械的弛緩による反動の要素がないことがある。結果として生じる反動は、塑性変形された形状から弛緩する材料の反動に限定される。以下に、周方向環状形態の非限定的な実施形態を示す。

別の実施形態では、ステントは長手方向軸に沿って互いに対して間隔をおいて配された複数の周方向環状部材又は部分を有する。各周方向環状部材は、互いに対して幾何的な形状にある個々のストラットを有さない連続的な管状部分から形成される。各管状部分は概ね円筒形状であるが、周方向環状部材の長手方向の両側面にやはり突起部を有し得る。このような突起部又は余分な材料が環状部分の両側に延びているが、これらは歪み及び応力が比較的小さい領域であり、リザーバを収容するために用いることが可能であり、展開時の変形のリスクが最小限に抑えられる。少なくとも１つのほぼ直線状の架橋要素又は連結部材が、隣り合う周方向環状部分同士を連結する。架橋要素は展開時の応力及び歪みが比較的小さい領域であることから、ほぼ長手方向に位置する架橋要素の内部にもリザーバを収容することができる。

本明細書で述べる方法は、ステント形状の分子配向によって得られる高い靱性及び強度といった固有の特性をもたらすものである。このようなポリマー腔内ステントは、現在入手可能なポリマーステントよりも広範囲の負荷条件に耐え得るものである。より詳細には、ポリマーに組み込まれた分子配向が、従来の金属ステント（ストラット形状では堅すぎて変形できない）又は体温よりも高いＴｇを有する配向していないポリマー（脆くて弱すぎるために展開時に割れを生じる）では、典型的には実現不可能なステント形態の使用を促すものである。

本明細書において本発明の方法によって作製される腔内ステントは、血管ステント、胆管ステント、尿管ステントなどの脈管開通装置、心房中隔閉塞具及び心室中隔閉塞具などの脈管閉塞装置、卵円孔開存閉塞具、並びに固定装置などの矯正装置を含む任意の数の医療用途において使用することができる。ステントは治療薬を徐放する目的で使用することも可能であり、ステントが放射線不透剤を有してもよい。

一実施形態では、本発明における使用に適した可塑剤を、有機可塑剤及び有機化合物を含まない水のような物質などの様々な物質から選択することができる。有機可塑剤としては、これらに限定されるものではないが、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート及びジブチルフタレートなどのフタレート誘導体；好ましくは分子量が約２００〜６０００のポリエチレングリコール、グリセロール；ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びエチレングリコールなどのグリコール；クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリアセチル、クエン酸アセチルトリエチル及びクエン酸アセチルトリブチルなどのクエン酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム並びにポリオキシメチレン（２０）ソルビタン及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤；１，４−ジオキサン、クロロホルム、エタノール及びイソプロピルアルコールなどの有機溶媒、並びにアセトン及び酢酸エチルなどの他の溶媒とこれらの混合物；酢酸及び乳酸並びにこれらのアルキルエステルなどの有機酸；ソルビトール、マンニトール、キシリトール、及びリカシン（lycasin）などのバルク甘味料；植物性油脂、種子油、及びヒマシ油などの油脂類；アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、スクロースエステル、又はこれらの混合物が挙げられる。好ましい有機可塑剤としては、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール及びジオキサンが挙げられる。

一実施形態では、１又は複数の治療薬をポリマー腔内ステントと組み合わせる。治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝して自身のアスパラギン合成能を有さない細胞を枯渇させるＬ−アスパラギナーゼ）などの天然産物を含む抗増殖／有糸分裂阻害剤；Ｇ（ＧＰ）ＩＩ_ｂ／ＩＩＩ_ａ阻害剤及びビトロネクチン受容体アンタゴニストなどの血小板凝集阻害剤；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホン酸−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／有糸分裂阻害アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキセート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））などの抗増殖／有糸分裂阻害代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（すなわち、エストロゲン）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びトロンビンの他の阻害剤）；フィブリン溶解剤（組織プラスミノゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼなど）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルディン）；副腎皮質ステロイド（コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメサゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体すなわちアスピリン；ｐ−アミノフェノール誘導体すなわちアセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、及びエトダレク（etodalec））、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）などの抗炎症剤；免疫抑制剤：（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル）；血管新生剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；硝酸供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びその組み合わせ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻害剤（スタチン）；及びプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。

治療薬は異なる方法でステントに組み込むことができる。例えば、ステントを形成した後に治療薬をステントにコーティングすることができるが、その際、コーティングは治療薬が取り込まれたポリマー材料からなる。ステントをコーティングするための複数の方法が、従来技術において開示されている。一般的に用いられる方法としては、スプレーコーティング、ディップコーティング、静電コーティング、流動床コーティング、及び超臨界流体コーティングがある。また、治療薬をステントを構成するポリマー材料中に取り込ませることもできる。治療薬は、ステント形態内のリザーバ又はウェル内に収納することもできる。治療薬をステントの内部又はステントの表面上に取り込むこれらの様々な方法は、ステントの性能を最適化し、ステントからの治療薬の放出の制御を助けるために組み合わせることもできる。

別の実施形態では、放射線不透剤をポリマー腔内ステントと組み合わせることができる。ステントが患者に移植される際のステントの可視化は、医師がステントの位置を特定するために重要であることから、本明細書で述べるようなポリマー腔内ステントであるステントに放射線不透剤を加えることができる。放射線不透剤は、ステントの加工時にステントを構成するポリマー材料に直接添加すればよく、ステントの全体にわたって比較的均一に放射線不透剤が取り込まれる。治療薬は、ステント形態内のリザーバ又はウェル内に収納することもできる。また、放射線不透剤は、ステントの形状及びステントを形成するために用いられるプロセスに応じてステントの所定の部分において、層、コーティング、バンド又は粉末の形態で添加することもできる。コーティングは、例えば、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、電気メッキ、高真空蒸着法、マイクロフュージョン、スプレーコーティング、ディップコーティング、静電コーティング、又は他の表面コーティング若しくは表面改質の方法などの当該技術分野では既知の様々なプロセスによってステントに塗布することができる。こうしたコーティングは、他の方法よりもステントの物性（例えば径、重量、剛性、可撓性）及び性能に与える負の影響が往々にして小さいものである。放射性不透性材料は、ステントが内部で展開される解剖学的構造をステントが速やかに通過できるようにステントに顕著な剛性を付与しないものであることが好ましい。放射線不透性材料は、内部でステントが展開される組織に対して生体適合性を有する必要がある。このような生体適合性は、装置との望ましくない組織反応の可能性を最低限に抑えるものである。

放射線不透剤には、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酸化ビスマス、及び／又はヨウ素化合物などの無機充填剤が含まれ得る。放射線不透剤はこれに代えて、タンタル、タングステン又は金などの金属粉末、金、白金、イリジウム、パラジウム、ロジウム、これらの組み合わせ、又は当該技術分野では既知の他の物質を含んでもよい。ステントからの放射線不透性材料の剥離若しくは層間剥離が最小限に抑えられるか又は理想的には生じないように、放射線不透剤はステントにしっかりと付着することが好ましい。放射線不透剤がステントに金属バンド又はディスクとして加えられる場合には、こうした金属バンド又はディスクをステントの所定の部分にクリンプすることができる。また、ステントの所定の部分を放射線不透性の金属粉末でコーティングし、ステントの他の部分は金属粉末を含まないようにすることもできる。放射線不透剤の粒径は、ナノメートル〜マイクロメートル、好ましくは１マイクロメートル以下〜約５マイクロメートルの範囲でよく、及び放射線不透剤の量は０〜９９％（重量％）の範囲でよい。

下記の実施例は、本発明の原理及び実施を例示するためのものであるが、これらに限定されるものではない。本発明の範囲及び趣旨に含まれる多くの更なる実施形態が、本開示の助けを借りることで当業者には明らかとなるであろう。

実施例１：８５／１５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（Ｐｕｒａｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、オランダ）からなるポリマー管状部材を外径（ＯＤ）１．２５ｍｍ及び内径（ＩＤ）０．６１ｍｍとなるように押し出し、図３に示されるような周方向環状形態を有するステントを低エネルギーレーザーを使用して管状部材からレーザーで切り取った。ステントを１．５ｍｍのバルーンカテーテルに装着し、このアセンブリを７０℃（＞Ｔ_ｇ）で１０秒間加熱した後、バルーンを１．０ＭＰａ（１０ａｔｍ）の圧力にまで膨らませることによってステントを径方向に拡張させ、これによりステントを周方向に配向させた。次いで部分的に拡張されたステントを３．０ｍｍのバルーンカテーテルに装着し、７０℃（＞Ｔ_ｇ）で１０秒間加熱した後、０．６ＭＰａ（６ａｔｍ）にまでバルーンを膨らませてからＴ_ｇよりも低い温度に冷却した。２回の拡張プロセスは、体温（３７℃）で問題なく展開するような配向度及び壁厚となるようにステントを効果的に配向させる目的で行ったものである。次いで得られたステントを３．５ｍｍのバルーンカテーテルに装着し、３７℃の水浴中で約１．５ＭＰａ（１５ａｔｍ）のカテーテル圧で拡張した。ステントは割れもひびも生じることなく、図５に示されるように問題なく展開された。

実施例２：８５／１５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（Ｐｕｒａｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、オランダ）から外径（ＯＤ）１．２５ｍｍ及び内径（ＩＤ）０．６１ｍｍを有するポリマー管状部材を押し出した（この管状部材を図４に示されるようなステント形態に切り取り、１．５ｍｍのバルーンカテーテルに装着した）。このアセンブリを０．１４５ｃｍ（０．０５７インチ）の管状金型に挿入し、これを７０℃に１分間加熱してからバルーンを０．３〜０．４ＭＰａ（３〜４ａｔｍ）にまで膨らませた。この径で金型を氷水により冷却した。１．４５ｍｍの外径（ＯＤ）でステントを金型から取り出した。配向させたステントを最初にＮ_２中で乾燥させてから、３．５ｍｍのバルーン拡張カテーテルに装着して展開試験に供した。このアセンブリを水浴中で３７℃に１分間加熱した後、０．８ＭＰａ（８ａｔｍ）（公称定格）にまで膨らませてステントを４．０ｍｍの外径（ＯＤ）に拡張した。ステントはひびも割れも生じることなく拡張された。この材料は、ストラットを引っ張った際に優れた弾性及び塑性変形を示した。

実施例３：Ｘ線透視装置、特殊なＸ線装置、及び普通のテレビ画面と似たＸ線モニターを備えた心臓カテーテル実験室において血管内ステント手術を行う。患者は、従来の要領で手術に備えて準備を整える。例えば、患者をＸ線透視台に乗せて滅菌布で覆う。太股の内側の一定の領域を洗浄し、抗菌溶液で処理してカテーテルの挿入に備える。患者は挿入部位を麻痺させるために局所麻酔を投与されるが、通常は手術の間、覚醒している。約１．４５ｍｍの外径及び約１００マイクロメートルの壁厚を有する、図３に示されるような形態を有するポリマーステントを本明細書で述べる方法によって作製し、従来の３．０ｍｍのバルーン拡張カテーテルに装着する。動脈内にステントを移植するため、カテーテルを鼠径部の切開口に通し、その先端部かつステントの内部に萎んだ状態のバルーンが配されたカテーテル上を病変血管内へと進める。外科医は、手術の全体をＸ線透視装置によって見ることができる。外科医はバルーンカテーテルを閉塞部位へと案内し、通常は生理食塩水によって約１．０ＭＰａ（１０ａｔｍ）にまで、あるいはカテーテルの使用説明書にしたがってバルーンを膨らませることによってステントを拡張させて血管壁に対して押し付ける。次いでバルーンを萎ませて血管から取り出す。手術全体は終了までに１時間〜９０分を要する。ステントは血管内に留置されて血管壁を開放状態に保持し、正常に機能している健康な動脈におけるように血液を自由に通過させる。細胞及び組織がステントの内表面が覆われるまでステントを覆って増殖を始める。

上記の説明はあくまで例示的なものであって、構成及び材料の配向の最適化に関する決定におけるすべての検討事項を考慮したものとして解釈されるべきものではない。特定の構成を図示及び説明したが、本明細書に述べられる原理は既知である多くのステントの構成に同様に適用可能である点に留意することは重要である。ここで図示及び説明した実施形態は最も実用的で好適な実施形態と考えられるものであるが、当業者であれば、ここに図示及び開示した特定の構成及び方法からの変更はそれ自体当業者にとって自明であり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用できることは明らかであろう。本発明は、ここに説明及び図示した特定の構成に限定されるものではなく、添付の「特許請求の範囲」に含まれ得るすべての改変と整合するものと解釈されるべきである。

〔実施の態様〕
（１） ポリマーステントの製造方法であって、
ａ．直径Ａを有するポリマー管状部材を提供する工程と、
ｂ．前記ポリマー管状部材からステントを切り取る工程と、
ｃ．前記ステントを直径Ｂに拡張することによって直径Ａを有する前記ステントを配向させる工程と、を含む方法。
（２） ポリマーステントの製造方法であって、
ａ．Ｔｇを有するポリマーを含むポリマーステントを提供する工程と、
ｂ．前記ステントをポリマーの前記Ｔｇよりも高い温度に充分に効果的な時間にわたって加熱することによって前記ステントの分子構造を配向させる工程と、
ｃ．前記ステントを直径Ｂに径方向に拡張する工程と、
ｄ．前記ステントを前記Ｔｇよりも低い温度まで冷却する工程と、を含み、直径Ｂが直径Ａよりも大きい、方法。

Claims (2)

1. ポリマーステントの製造方法であって、
   ａ．直径Ａを有するポリマー管状部材を提供する工程と、
   ｂ．前記ポリマー管状部材からステントを切り取る工程と、
   ｃ．前記ステントを直径Ｂに拡張することによって直径Ａを有する前記ステントを配向させる工程と、を含む方法。
2. ポリマーステントの製造方法であって、
   ａ．Ｔｇを有するポリマーを含むポリマーステントを提供する工程と、
   ｂ．前記ステントをポリマーの前記Ｔｇよりも高い温度に充分に効果的な時間にわたって加熱することによって前記ステントの分子構造を配向させる工程と、
   ｃ．前記ステントを直径Ｂに径方向に拡張する工程と、
   ｄ．前記ステントを前記Ｔｇよりも低い温度まで冷却する工程と、を含み、直径Ｂが直径Ａよりも大きい、方法。

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