JP2012517483A - TGF−βスーパーファミリーメンバー含有タンパク質の最小に侵襲性の全身送達のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年2月12日に出願された米国仮特許出願第61/151,902号の優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
骨形成タンパク質(BMP)は、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)のスーパーファミリーに属し、パターン形成および組織の特殊化ならびに成体組織における創傷治癒プロセスおよび修復プロセスの促進など、細胞プロセスおよび発達プロセスの多様なセットを制御する。BMPは、骨および軟骨形成を誘導するその能力によって最初に単離されたが、その他の組織および器官の修復にとってのその有用性が今では広く認められている。
手短には、本発明は、適した生物薬剤は、好ましくは最小に可溶性のタンパク質であることを意図する。すなわち、好ましい生物薬剤は、生理学的pHで実質的に不溶性であるタンパク質である。例えば、例示的なタンパク質性生物薬剤として、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバーがある。本発明は、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のBMPサブファミリーのメンバーであるタンパク質性生物薬剤をさらに提供する。本発明の特定の実施形態では、タンパク質性生物薬剤は、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6またはGDF−7である。本発明の好ましい実施形態では、タンパク質性生物薬剤はBMP−7である。本発明はまた、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6またはGDF−7のうちいずれか1種の配列バリアントであるタンパク質性生物薬剤を提供する。本発明の別の実施形態では、タンパク質性生物薬剤は、保存されたC末端システインリッドメイン内でBMPサブファミリーのメンバーと少なくとも約50%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質である。
本発明が、それだけには限らないが、最小に侵襲性である、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質などのタンパク質を使用する全身治療の方法を意図することが特に重要である。本明細書において使用する場合、「全身の」とは、非局所を意味する。当業者ならば、非局所は、タンパク質またはその他の生物活性剤が、それだけには限らないが、末梢経皮的部位または中枢部位などの単一の局所部位で被験体に導入されて、単に単一の局所部位でではなく被験体の全身の治療を達成する方法を含み得ることは理解する。本明細書において使用する場合、「最小に侵襲性の」とは、非侵襲性または非オープンフィールドの手術法を意味する。当業者ならば、最小に侵襲性の方法は、切開術(複数可)または医療デバイス(複数可)の埋め込みを含む手順を含み得ることは理解する。
さらに別の判断基準に関して、生物薬剤は、その送達の際に、少なくとも1ml/分の速度で分散するべきである。さらに、当業者ならば、分散速度は操作できる;好ましい分散速度は、中止静脈部位で生じるものに匹敵するということは認識する。手短には、通常、中心静脈ラインまたはカテーテルによってアクセスされる中心静脈部位または深部静脈部位と関連する生理学的および解剖学的状態を再現および/または摸倣する任意の投与および送達の様式は、本発明の範囲内にある。
上記で説明したように、本発明はまた、任意の生物薬剤またはその製剤を、生物薬剤が有効である任意の公知な状態または潜在的状態を改善させる、および/または予防するのに有効な量で含有する、本発明の組成物を使用して治療する方法を提供する。本明細書において使用する場合、「有効な量」とは、それが投与される生体において状態を治療するのに有効である生物薬剤の量を意味する。例えば、本発明のBMP製剤を使用して、骨および軟骨などの結合組織の疾患または傷害を患う患者を治療できる。さらに、以下に記載されるように、本発明のBMP製剤を使用してその他の組織の疾患または傷害を治療できる。
本発明の生物薬剤、特に、BMPは、それを必要とする哺乳類、好ましくは、ヒトへの投与のために、薬学的組成物の一部として製剤化できる。特定の実施形態では、生物薬剤は、それだけには限らないが、ゴマ油などの生体適合性オイル、ヒアルロン酸、シクロデキストリン、ラクトース、ラフィノース、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、熱反応性または化学物質反応性ゲル(chemo−responsive gel)、ショ糖酢酸イソ酪酸エステルをはじめとする適当なキャリアまたは増量剤中で、またはそれらとともに投与することができる。当業者ならば、増量剤またはキャリアは、投与量の容積が、例えば、それだけには限らないが、20μl以下の容積を含む、本明細書に開示される生物薬剤の濃縮された剤形の送達を促進し得ることは理解する。本発明の特に好ましい実施形態では、増量剤は、生理学的pHで実質的に不溶性である本発明の生物薬剤とともに使用し、生物薬剤の溶解を高め、その結果、増量剤が生物薬剤の放出のためのキャリアとして従来的に作用できる。なおさらに特に好ましい実施形態では、生物薬剤はBMP−7である。本発明の現在好ましい実施形態は、トレハロース、好ましくは、乳酸バッファー中のトレハロース、最も好ましくは、9%トレハロースを含む10mM乳酸塩のバッファー中のBMP−7を含むBMP製剤を含む。本発明の前記実施形態を実施することは、当技術分野における技術の範囲内であり、ならびに、当業者が認識する本発明のありとあらゆる変法および改変は、in vivoでの生物薬剤の有効な投薬を提供する。
本発明はまた、本発明の生物薬剤組成物と同時投与できる「生物活性助剤」を意図し、これとして、それだけには限らないが、タンパク質同化剤、制酸剤、抗喘息薬、抗高コレステロール血症薬および抗脂質薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、止痢薬、制吐薬、例えば、抗細菌薬および抗菌薬を含めた抗感染薬、抗炎症薬、抗躁薬、代謝拮抗薬、制嘔吐剤、抗新生物薬剤、抗骨吸収剤、抗肥満症薬、解熱剤および鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳血管拡張剤(cerebral dilators)、冠動脈拡張剤、気管支拡張剤、細胞傷害性薬剤、鬱血除去薬、利尿薬、診断薬、赤血球生成剤(erythropoietic agents)、去痰薬、胃腸の鎮静剤、血糖上昇剤、睡眠薬、血糖降下剤、免疫調節剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミメラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬物、末梢血管拡張薬、向精神剤、鎮静剤、刺激薬、甲状腺薬および抗甲状腺薬、組織増殖剤、子宮弛緩薬、ビタミンまたは抗原性物質が挙げられる。
げっ歯類におけるBMP−7の中心静脈送達
(a)ラット研究番号1:静脈内カテーテルを介し雌のスプラーグ−ドーリーラットに静脈内に投与されたBMP−7の最大耐量の決定および28日目実行可能性毒性研究
本研究の目的は、例示的BMPであるBMP−7の最大耐量(MTD)を決定することであった。4匹の雌のスプラーグ−ドーリーラットに、1mg/mL溶液として10mg/kgのBMP−7(n=2)または等容積(1mL)の10mM乳酸塩/9%トレハロースバッファー(n=2)のいずれかを頚静脈血管アクセスポート(VAP)を介して、1週間に5日間、4週間の間、28日間で合計20用量を投与した。曝露前および投薬後28日目に、血清抗BMP−7抗体の分析のために血液を採取した。動物を臨床徴候、体重、CBC、血清化学、剖検および臓器重量のアセスメントによって評価した。血清サンプルを分析して、抗BMP−7抗体の量を決定した。
本研究の目的は、雌のスプラーグ−ドーリー(SD)ラットに頚静脈カテーテルを介して静脈内に投与された(IV)1mg/kg BMP−7の作用を評価することであった。5匹の雌のSDラットに、頚静脈カテーテルを介して1mg/kg BMP−7をIVで6回、10日間にわたって注射した。5匹の対照の雌のSDラットには、ビヒクルのみをIVで6回、10日間かけて注射した。動物を、注射の前後での臨床徴候の変化について評価した。臨床徴候がないことが、BMP−7またはビヒクルのIV投与と関連して記載された。BMP−7のIV投与は、ラットにおいて毒性徴候がないことと関連しており、耐容性良好であった。
(a)ネコに静脈内投与されたBMP−7の薬物動態プロフィール
本研究の目的は、ネコに対する、中心静脈カテーテル(静脈中に埋め込まれた血管アクセスポート)を介してIV投与されたBMP−7の任意の作用を評価することであった。10匹の成体の雄ドメスティックショートヘアネコに0.3mg/kg BMP−7を、1週間に1回、4週間の間、次いで、1mg/kg BMP−7を、1週間に1回、2週間の間、次いで、2mg/kg BMP−7を、1週間に1回、2週間の間投与した。ネコを臨床観察、理学的検査、臨床病理学および体重によって評価した。すべてのネコが、研究を通じて臨床的に正常のままであり、いかなる有害作用の徴候もエビデンスも有さず、いかなるネコも研究の経過にわたって、いかなる血管刺激や炎症の徴候は観察されなかった(いかなる骨形成や軟骨形成の徴候がないことを含む)。この研究の条件下で、雄のネコにおける中心静脈カテーテルを介する最大2mg/kgのBMP−7のIV投与は、有害な所見を有さなかった。
(a)カニクイザルにおけるBMP−7静脈内毒性研究
本研究の目的は、雄および雌のカニクイザルにおける隔日、4週間にわたる14回の静脈内(IV)注射後のBMP−7の潜在毒性を調べることおよび2週間の回復期間後の潜在効果の回復を評価することであった。この研究は、5群、各々3匹の雄および3匹の雌のカニクイザル(主研究)および回復を評価するための群1および4におけるさらなる2匹の雄および2匹の雌のカニクイザルからなっていた。すべての動物に血管アクセスポートを有する中心静脈カテーテルを介して注射した。群1には、対照物(ビヒクル、5mM ラクトース/9%トレハロース)を注射し、群2には、0.1mg/kg SF BMP−7、群3には、0.3mg/kg SF BMP−7、群4には、1mg/kg SF BMP−7、群5には、0.3mg/kg 37C BMP−7を投与することとした。毒性は、臨床観察、体重、摂食量、理学的検査および眼科検査、体温、呼吸数、非観血的血圧、心電図検査(ECG)および臨床病理学パラメータ(CBC、凝固、血清化学および尿検査)および臓器重量および組織の顕微鏡的評価を含む剖検をモニタリングすることによって評価した。
霊長類におけるBMP−7の中心静脈送達
(a)霊長類研究番号1
各3匹の雌および雄のカニクイザル(Macaca fascicularis)に、BMP−7が、以下のプロトコールに従って投与され、送達される血管アクセスポートを外科的に装着した:
8匹の若い成体雄のカニクイザル(Macaca fascicularis)に、以下のプロトコールに従ってBMP−7が投与され、送達される、腸骨をベースとする血管アクセスポートおよびカテーテルを外科的に装着する:
4匹の若い成体雄のカニクイザル(Macaca fascicularis)に、以下のプロトコールに従ってBMP−7が投与され、送達される、腸骨をベースとする血管アクセスポートおよびカテーテルを外科的に装着する:
(a)骨粗鬆症
骨粗鬆症の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、0.01〜3.0μg/kgの用量のBMP−7を本発明の方法に従って、中心性に位置するカテーテルを介して1週間に1回投与する。このような治療が、処置された患者集団において統計的に有意な程度にその疾患を調節することが予想される。
代謝性骨疾患の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、0.01〜3.0μg/kgの用量のBMP−7を本発明の方法に従って、中心性に位置するカテーテルを介して1週間に1回投与する。このような治療が、処置された患者集団において統計的に有意な程度にその疾患を調節することが予想される。
肝臓の、肺の、心臓のおよび腎臓の線維症の各々をはじめとする線維症の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、0.01〜3.0μg/kgの用量のBMP−7を本発明の方法に従って、中心性に位置するカテーテルを介して1週間に1回投与する。このような治療が、処置された集団各々において統計的に有意な程度にその疾患を調節することが予想される。
神経および脊髄傷害の各々の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、0.01〜3.0μg/kgの用量のBMP−7を本発明の方法に従って、中心性に位置するカテーテルを介して1週間に1回投与する。このような治療が、処置された集団各々において統計的に有意にその疾患を調節することが予想される。
腫瘍転移の確定された臨床診断を有するヒト患者の集団に、0.01〜3.0μg/kgの用量のBMP−7を本発明の方法に従って、中心性に位置するカテーテルを介して1週間に1回投与する。このような治療が、処置された患者集団において統計的に有意な程度にその疾患を調節することが予想される。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、その他の特定の形態で具体化され得る。したがって、本実施形態は、例示的なものであって、制限的なものではないとみなすべきであり、本発明の範囲は、前記説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価の意味および範囲内に入るすべての変化が、その中に包含されるものとする。
Claims (60)
- 骨形成タンパク質を、それを必要とする患者に全身投与することによって、患者における疾患を治療する方法であって、
血管アクセス構造物を介して投与部位で、前記患者に前記骨形成タンパク質を投与するステップを含み、ここで、前記骨形成タンパク質が、前記患者において中心性に位置する送達部位で前記患者に送達される方法。 - 前記患者において中心静脈アクセスを備えた血管アクセス構造物を埋め込むステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記中心静脈アクセスが、頚静脈、鎖骨下静脈、上大静脈または大腿静脈を介する、請求項2に記載の方法。
- 前記血管アクセス構造物が、中心静脈カテーテルまたは中心静脈ポートである、請求項1に記載の方法。
- 前記投与部位が末梢である、請求項1に記載の方法。
- 前記血管アクセス構造物が、PICCラインである、請求項5に記載の方法。
- 前記投与部位が、中心性に位置する、請求項1に記載の方法。
- 前記骨形成タンパク質がBMP−7である、請求項1に記載の方法。
- 前記送達部位が、実質的に浮腫を含まない、実質的に乱されていない、請求項1に記載の方法。
- 前記血管アクセス構造物が、前記骨形成タンパク質の投与に先立って、適所で実質的に治癒している、請求項1に記載の方法。
- 傷害された組織または病変した組織を治療する方法であって、
投与部位に、生物薬剤および血管アクセス構造物を含む組成物を提供するステップを含み、
そこでは、前記生物薬剤が、前記傷害された組織または前記病変した組織を治療するのに有効な量で送達部位で送達される、
方法。 - 前記生物薬剤がBMP−7である、請求項11に記載の方法。
- 前記投与部位が、前記生物薬剤の送達部位から離れている、請求項11に記載の方法。
- 前記送達部位が、非末梢部位である、請求項11に記載の方法。
- 前記非末梢部位が、中心部位である請求項14に記載の方法。
- 前記投与部位が、末梢部位である、請求項11に記載の方法。
- 前記投与部位が、中心部位である、請求項11に記載の方法。
- 前記生物薬剤が、送達の際に約1ml/分の速度で分散する、請求項11に記載の方法。
- 前記血管アクセス構造物が、中心静脈カテーテルである、請求項11に記載の方法。
- 前記送達部位が、実質的に浮腫を含まない、請求項11に記載の方法。
- 前記送達部位が、実質的に乱されていない、請求項11に記載の方法。
- 送達後に、前記送達部位の、前記送達部位付近の、または前記送達部位に隣接する非血管性組織が、実質的に生物薬剤を含まない、請求項11に記載の方法。
- 前記傷害された組織または前記病変した組織が、非石灰化組織である、請求項11に記載の方法。
- 前記傷害された組織または前記病変した組織が、臓器である、請求項11に記載の方法。
- 前記生物薬剤が、少なくとも約2時間の間、生物学的利用能がある請求項11に記載の方法。
- 前記有効な量が、生物薬剤について約100〜約300マイクログラムである、請求項11に記載の方法。
- 傷害または疾患を改善させるのに適した組成物であって、
生物薬剤と、
血管アクセス構造物と
を含み、
前記生物薬剤が、傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する組成物。 - 前記生物薬剤が、タンパク質性である、請求項27に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、最小に可溶性のタンパク質である、請求項28に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、生理学的pHで実質的に不溶性である、請求項29に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバーである、請求項30に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、GDF−5、GDF−6 GDF−7、MP−52および前記のもののうち任意の1種の配列バリアントからなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、BMP−2、BMP−7、GDF−5、GDF−6、GDF−7およびMP−52からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、GDF−5、GDF−6およびGDF−7からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記生物薬剤がBMP−7である、請求項31に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、前記TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のBMPサブファミリーのメンバーである、請求項31に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、保存されたC末端システインリッチドメイン内で、前記BMPサブファミリーのメンバーと少なくとも約50%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質である、請求項36に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバーではないタンパク質である、請求項30に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、代謝性骨疾患、変形性関節症、骨軟骨性疾患、関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、歯周炎および象牙質形成からなる群から選択される骨格組織傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、請求項27に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、変形性関節症、骨軟骨性疾患、軟骨疾患、関節リウマチ、外傷誘発性および炎症誘発性軟骨変性症、加齢性軟骨変性症、関節軟骨傷害および疾患、全層軟骨欠損、表層性軟骨欠損、全身性エリテマトーデスの後遺症、強皮症の後遺症、歯周組織再生、椎間板のヘルニア形成および断裂、椎間板の変性性疾患、骨軟骨症、ならびに靭帯、腱、滑液包、滑膜および半月板組織の傷害および疾患からなる群から選択される非石灰化骨格組織傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、請求項27に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、外傷誘発性および炎症誘発性軟骨変性症、関節軟骨傷害、全層軟骨欠損、表層性軟骨欠損、椎間板のヘルニア形成および断裂、傷害(複数可)による椎間板の変性、ならびに靭帯、腱、滑液包、滑膜および半月板組織の傷害からなる群から選択される組織傷害を改善させるのに有効な量で存在する、請求項27に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、肝臓疾患、肝臓切除、肝切除術、腎疾患、慢性腎不全、中枢神経系虚血または外傷、神経障害、運動ニューロン傷害、脊髄傷害、樹状細胞欠乏症および異常症、パーキンソン病、眼の疾患、眼の瘢痕、網膜瘢痕および消化管の潰瘍性疾患からなる群から選択される組織の傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、請求項27に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、慢性および急性腎臓病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症、肥満症、糖尿病、癌、眼の瘢痕、肝臓線維症、炎症性障害および神経系の障害からなる群から選択される組織の傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、請求項27に記載の組成物。
- 前記生物薬剤が、石灰化組織または非石灰化組織の傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する、請求項27に記載の組成物。
- 前記血管アクセス構造物が、中心静脈カテーテル、中心静脈ライン、皮下ポート、オープンポート、動静脈瘻、前記のもののうちいずれか1種と機能的にまたは構造的に同様の配置を有する構造物および前記のもののうちいずれか1種の組合せからなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 請求項27に記載の組成物への封入に適した生物薬剤の製剤。
- 請求項11に記載の方法とともに使用するのに適した生物薬剤の製剤。
- 傷害または疾患を改善させるのに適した組成物であって、
TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のメンバー、前記TGF−βスーパーファミリーのタンパク質のBMPサブファミリーのメンバーおよび保存されたC末端システインリッチドメイン内で前記BMPサブファミリーのメンバーと少なくとも約50%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質からなる群から選択される生物薬剤と、
中心静脈カテーテル、中心静脈ライン、皮下ポートおよびそれらと機能的にまたは構造的に同様の配置を有する構造物からなる群から選択される血管アクセス構造物と
を含み、
前記生物薬剤が、傷害または疾患を改善させるのに有効な量で存在する組成物。 - 傷害された組織または病変した組織の治療方法であって、
投与部位に生物薬剤を含む組成物を投与するステップと、
血管内送達部位の内膜組織完全性が実質的に損なわれないように、前記送達部位に前記組成物を送達するステップとを含み、
そこでは、前記生物薬剤が前記傷害された組織または前記病変した組織を治療するのに有効な速度および量で前記送達部位から分散する、
、方法。 - 前記投与部位および前記送達部位が同一である、請求項49に記載の方法。
- 前記送達部位が、細静脈弁を含まない、請求項49に記載の方法。
- 前記分散速度が、約1ml/分である、請求項49に記載の方法。
- 前記送達ステップが、損傷を与えない配置で遠位末端を有する血管内装置を使用して達成される、請求項49に記載の方法。
- 骨形成タンパク質を、それを必要とする患者に全身投与することにおいて使用するためのキットであって、
骨形成タンパク質と、
血管アクセス構造物と
を含むキット。 - 前記患者に前記骨形成タンパク質を全身投与するための使用説明書をさらに含む、請求項54に記載のキット。
- 前記使用説明書が、前記患者への前記骨形成タンパク質の中心送達を可能にするために前記血管アクセス構造物が前記患者に埋め込まれることをさらに示す、請求項55に記載のキット。
- 前記骨形成タンパク質がBMP−7である、請求項54に記載のキット。
- 前記血管アクセス構造物が、中心静脈カテーテルである、請求項54に記載のキット。
- 前記骨形成タンパク質が、適した薬学的キャリアを含む組成物で提供される、請求項54に記載のキット。
- 骨形成タンパク質を、それを必要とする患者に全身投与することにおいて使用するためのキットであって、
骨形成タンパク質と、
前記骨形成タンパク質を、中心性に位置する血管アクセス構造物を介して前記患者に全身投与するための使用説明書と
を含むキット。
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