JP2012512837A - プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、CHまたはNであり;
R1は、水素、ハロゲン、NR7R8、NHCOR9、SR10またはSO2R10であり、(式中、
R7およびR8は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはR7およびR8は一緒になって、フタリル基を形成してもよく、
R9は、OR10、NR11R12または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルまたは(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
R10は、直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、R11およびR12は、さらに1個のヘテロ原子またはS、O、NもしくはNHから選択されるヘテロ原子基を場合によって含む、場合によって置換された3−8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。);
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、OR13または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基であり(式中、
R13は、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基である。);
Aは、−O−、−CON(Y)−、−CON(Y)O−、−CON(Y)N(Y)−、−CON(Y)SO2−、−SO2N(Y)−、
−SO2N(Y)O−、−SO2N(Y)N(Y)−、−SO2N(Y)CO−、−SO2N(Y)CON(Y)−、−SO2N(Y)SO2−、
−N(Y)CO−、−N(Y)SO2−、−N(Y)CON(Y)−、−N(Y)CSN(Y)−、−N(Y)CON(Y)N(Y)−、
−N(Y)COO−、−N(Y)CON(Y)SO2−、−N(Y)SO2N(Y)−、−C(R’R”)CON(Y)−、
−C(R’R”)CSN(Y)−、−C(R’R”)CON(Y)O−、−C(R’R”)CON(Y)N(Y)−、
−C(R’R”)CON(Y)SO2−、−C(R’R”)SO2N(Y)−、−C(R’R”)SO2N(Y)O−、
−C(R’R”)SO2N(Y)N(Y)−、−C(R’R”)SO2N(Y)CO−、−C(R’R”)SO2N(Y)SO2−、
−C(R’R”)N(Y)CO,−C(R’R”)N(Y)SO2−、−C(R’R”)N(Y)CON(Y)−、
−C(R’R”)N(Y)CSN(Y)−、−C(R’R”)N(Y)COO−または−C(R’R”)N(Y)SO2N(Y)−であり
(式中、
Yは、水素、または場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の(C1−C3)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立して互いに、水素、もしくは場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の(C1−C6)アルキルである、または結合している炭素原子と一緒になって、R’およびR”は、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキルを形成してもよい。);
R6は、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり;
mは、0−2の整数であり;
Wは、(CH2)n(式中、nは、2−4の整数である。)、CH(R14)−CH(R15)またはC(R14)=C(R15)であり
(式中、
R14およびR15は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはR14は水素であり、R15はCOR16である、またはR15は水素であり、R14はCOR16であり
(式中、
R16は、OR17、NR18R19、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルもしくは(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり
(式中、
R17は水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり;
R18およびR19は、それぞれ独立して互いに、水素、直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、R18およびR19は、さらに1個のヘテロ原子またはS、O、NもしくはNHから選択されるヘテロ原子基を含む、場合によって置換された3−8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。)))]
およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
Aが、−O−、−CON(Y)−、−CON(Y)O−、−CON(Y)N(Y)−、−CON(Y)SO2−、−SO2N(Y)−、−N(Y)CO−、−N(Y)SO2−、−N(Y)CON(Y)−、−N(Y)CSN(Y)−、−N(Y)COO−、−C(R’R”)CON(Y)−、−C(R’R”)N(Y)COまたは−C(R’R”)N(Y)CON(Y)−(式中、
Y、R’およびR”は上記で定義される。)である化合物である。
Aが−O−、−CON(Y)−、−CON(Y)SO2−、−SO2N(Y)−、−N(Y)CO−、−N(Y)SO2−、−N(Y)CON(Y)−、−N(Y)CSN(Y)−(式中、Y、R’およびR”は上記で定義される。)である化合物である。
R7およびR8は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。]化合物である。
R2、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはシアノである化合物である。
R6が、直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である化合物である。
1)1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−尿素、
2)1−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−3−p−トリル−尿素、
3)1−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
4)3−フルオロ−N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−エンゼンスルホンアミド、
5)1−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
6)1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−尿素、
7)3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
8)3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェノール、
9)2,5−ジフルオロ−N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
10)3−(1,1−ジオキソ−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
11)2,5−ジフルオロ−N−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
12)N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、
13)フラン−2−スルホン酸[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−アミド、
14)チオフェン−3−スルホン酸[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−アミド、
15)N−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−ベンズアミド、
16)7−ピリジン−4−イル−6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸アミド、
17)6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸アミド、
18)1−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−尿素、
19)1−[3−(1−オキソ−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
20)3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
21)2,5−ジフルオロ−N−[3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
22)1−[3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
23)N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
24)3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−N−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−ベンズアミド、
25)2,6−ジブロモ−3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
26)N−{4−[6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
27)3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−フェノール、
28)N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
29)N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
30)N−[4−(6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル)−ピンジン−2−イル]−アセトアミド、
31)1−[3−(7−ピリミジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
32)1−{3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
33)N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[5,1b]−チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
34)N−[4−(6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]−チアゾール−7−イル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド、
35)1−[3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−尿素、
36)1−{3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
37)N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
38)N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
39)N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
40)N−{3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
41)3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
42)3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
43)3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−N−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−ベンズアミドおよび
44)3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノールである。
Gは、場合によって保護されたアミノまたはヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン、好ましくは臭素、シアノ基または適切なカルボン酸エステルであり、
X、R1、R2、R3、R4、R5およびWは、上記で定義される。
式(II)の中間体化合物は、後述の方法Bに従って調製することができる。
アッセイ
インビトロ細胞増殖アッセイ
指数関数的に増殖するヒト黒色腫細胞A375(突然変異したB−RAFを有する)およびヒトの黒色腫細胞Mewo(野生型B−Rafを有する)は、播種され、加湿したCO2 5%の雰囲気中で37℃でインキュベートした。24時間後、化合物のスカラー用量は、72時間インキュベートされた媒体および細胞に加えられた。治療の終了時、細胞は、洗浄されカウントされた。細胞数は、細胞のアデノシン三リン酸モニタリング系によって決定された。細胞増殖は、対照細胞と比較し、50%まで細胞増殖を阻止する濃度は算出された。
突然変異したB−RAFを有する、A375ヒト黒色腫細胞は、384穴ポリ−リシンでコーティングされたプレート(Matrix)に1000細胞/ウェルの密度で10%FCSを補充した適切な媒体と共に播種され、16−24時間インキュベートされた。細胞は、化合物の用量を増加させながら(開始用量10μM、希釈倍数2.5)、1.5もしくは2時間処理した。治療の終了時、細胞は、p−ホルムアルデヒド3.7%で15−30分間固定させ、次いで、D−PBS(80l/ウェル)で2回洗浄し、0.1%Triton X−100および1%BSA(Sigma−Aldrich)を含むD−PBSで15分間室温(染色液)で透過処理する。1:100に希釈された抗ホスホ−MAPK(T202/Y204)モノクローナル抗体E10(Cell Signaling、カタログ#9106)は、染色液中で加えられ、37℃で1時間インキュベートされる。一次抗体溶液の除去後、DAPI2μg/mlを含む染色液中で1:500に希釈した抗マウスCy(商標)2−共役(緑色)二次抗体(Amersham)は加えられる。プレートは、37℃で1時間インキュベートされ、2回洗浄され、次いで、Cellomics’ArrayScan VTI(4フィールド/ウェル、CytoNucTransアルゴリズム)で読み取られる。
場合によって、薬学的に許容される塩の形態の、本発明の任意の特定の式(I)の化合物の参照文献については、実験セクションおよび特許請求の範囲を参照のこと。以下の例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載した方法または当技術分野で周知の他の方法を用いて合成された。
本明細書中で用いられる省略形式および略語は以下の意味を有する。
g(グラム) mg(ミリグラム)
ml(ミリリットル) mM(ミリモル)
μM(マイクロモル) mmol(ミリモル)
h(時間) MHz(メガヘルツ)
mm(ミリメートル) Hz(ヘルツ)
M(モル) min(分)
mol(モル) TLC(薄層クロマトグラフィー)
r.t.(室温) TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸) DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DIPEA(N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン) DCM(ジクロロメタン)
THF(テトラヒドロフラン) Hex(ヘキサン)
MeOH(メタノール) DMSO(ジメチルスルホキシド)
TIPS(トリイソプロピルシリル) bs(広幅の一重線)
TBDMS(ジメチル−t−ブチルシリル) Ac(アセチル)
BOC(t−ブチルオキシカルボニル) Ac2O無水酢酸
NaH=鉱油中60%水素化ナトリウム ESI=エレクトロスプレーイオン化法
TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)
本発明をより良く例証する目的により、これにいかなる制限を有さずに、現在以下の例を挙げる。
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck grade 9395、60A)で行った。HPLCは、996 Waters PDA検出器およびMicromass mod. ZQ 単一4重極質量分析計を装備し、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したWaters 2790 HPLC系を用いたWaters X Terra RP 18(4,6×50mm、3.5μm)カラムで実施した。移動相Aは、酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸−アセトニトリル95:5を含む、pH5.5)であり、移動相Bは、水−アセトニトリル(5:95)であった。8分におけるBの10から90%の勾配では、B90%を2分保持した。UV検出220nmおよび254nm。流速1mL/分。注射容積10μL。フルスキャン、質量範囲100から800amu。
ステップe
1−(3−ブロモフェニル)−2−ピリジン−4−イルエタノン
窒素雰囲気中で0℃でテトラヒドロフラン中の1Mのナトリウムヘキサメチルジシラザン66ml(0.066mol)に、4−ピコリン3.2ml(0.033mol)を加えた。撹拌の60分後、3−ブロモ安息香酸エチル5ml(7.15g;0.03mol)を加え、混合物を1.5時間同じ状態で維持した。次いで、HCl 2Nを加え、混合物をNaOH 2Nで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。表題化合物7.5g(82%収率)をAcOEt−Et2Oから結晶化した。
HPLC(254nm):Rt:4.79分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.52(d,J=6.0Hz,2H)、8.19(t,J=1.7Hz,1H)、8.05(ddd,J=1.0,1.6,7.8Hz,1H)、7.89(ddd,J=1.0,2.0,8.0Hz,1H)、7.54(t,J=7.9Hz,1H)、7.19−7.33(m,2H)、4.53(s,2H)。
HRMS(ESI)C13H11 BrNOの計算値[M+H]+276.0019、実測値276.0023。
1−(3−ブロモ−フェニル)−2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−2−ピリジン−4−イル−エタノン
1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン(150mg、0.54mmol)、ジブロモメタン(114ul、1.62mmol)および二硫化炭素(77ul、1.62mmol)を、乾燥DMSO中でK2CO3(225mg、1.62mmol)の存在中で3時間室温で反応させた。蒸発乾固した反応を、水および酢酸エチルで徐々に進めた。プールした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を、シリカのパッドを通して酢酸エチルで速やかに溶離することにより精製して、清浄な生成物を74%の収率で生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.42分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.47−8.51(m,2H)、7.58(ddd,J=1.3,1.8,7.8Hz,1H)、7.41(t,J=1.7Hz,1H)、7.21(t,J=7.8Hz,1H)、7.15(dt,J=1.3,7.7Hz,1H)、7.08−7.13(m,2H)、4.35(s,2H)。
HRMS(ESI)C15H11BrNOS2の計算値[M+H]+363.9460、実測値363.9471。
5−(3−ブロモ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール
1−(3−ブロモ−フェニル)−2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−2−ピリジン−4−イル−エタノン(150mg、0.41mmol)を、THF4ml中でTHF中の1M NH2NH2 1mlの存在中で還流してチオピラゾール中間体を形成した。反応を、蒸発乾固し、生成物がTHFで沈殿された少量の無水エタノールで希釈した。粗化合物をろ過によって単離し、精製せずに次のステップにかけられた。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=13.97(br s,1H)、10.18(br s,1H)、8.42(d,J=4.02Hz,2H)、7.53(d,J=7.80Hz,1H)、7.51(br.s,1H)、7.31(t,J=7.86Hz,1H)、7.22(d,J=7.68Hz,1H)、7.02(br.s,2H)。
ステップa
2−(3−ブロモ−フェニル)−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール
5−(3−ブロモ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(60mg、0.22mmol)、1,3−ジブロモプロパン(22ul、0.22mmol)、K2CO3(152mg、1.1mmol)および乾燥DMF(5ml)を室温で16時間反応させた。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を得た(2ステップにわたる収率50%)。
HPLC(254nm):Rt:5.65分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.53(d,J=4.63Hz,2H)、7.53(m,2H)、7.30(t,J=7.80Hz,1H)、7.28(m,1H)、7.14(m,2H)、4.29(t,J=5.91Hz,2H)、3.17−3.22(m,22H)、2.34−2.40(m,2H)。
HRMS(ESI)C17H15BrN3Sの計算値[M+H]+372.0165、実測値372.0179。
(前述した通り調製された)5−(3−ブロモ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(60mg、0.22mmol)、1,2−ジブロモエタン(19ul、0.22mmol)、K2CO3(152mg、1.1mmol)および乾燥DMF(5ml)を室温で16時間反応させた。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固形物を生成した(2ステップにわたる収率50%)。
HPLC(254nm):Rt:5.40分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.48−8.52(m,2H)、7.59(m,2H)、7.36(m,2H)7.08(m,2H)、4.47(t,J=7.56Hz,2H)、4.01(t,J=7.56Hz,2H)。
HRMS(ESI)C16H12BrN3Sの計算値[M+H]+358.0008、実測値358.0016。
(前述した通り調製された)5−(3−ブロモ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(60mg、0.22mmol)、1,4−ジブロモブタン(32ul、0.22mmol)、K2CO3(152mg、1.1mmol)および乾燥DMF(5ml)を室温で16時間反応させた。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を得た(2ステップにわたる収率50%)。
HPLC(254nm):Rt:7.22分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.56(d,J=5.97Hz,2H)、7.52(br.s,1H)、7.50(br.s,1H)、7.28(br.m,1H)、7.26(br.m,1H)、7.19(m,2H)、4.50−4.54(m,2H)、2.75−2.79(m,2H)、2.05−2.13(m,2H)、1.75−1.84(m,2H)。
HRMS(ESI)C18H16BrN3Sの計算値[M+H]+386.0321、実測値386.0338。
(実施例)
ステップa
[ヒドロキシ−(3−ニトロ−フェニル)−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
3−ニトロベンズアルデヒド(20g、0.132mol)を、酢酸エチル100mLに溶解した。トリエチルアミン(22mL、0.158mol、1.2eq)を加え、その後、亜リン酸ジメチル(15.7mL、0.171mmol、1.3eq)を加え、混合物を室温で撹拌した。2時間後、混合物を酢酸エチル150mLで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(2×50mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテルで処理してベージュ色の固形物を得、これをろ過し、40℃で1時間減圧下で乾燥した(26.7g、収率77%)。
HPLC(254nm):Rt:3.15分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.30(q,J=1.8Hz,1H)、8.14−8.20(m,1H)、7.89(d,J=7.6Hz,1H)、7.68(t,J=7.6Hz,1H)、6.62(dd,J=5.9,14.1Hz,1H)、5.30(dd,J=5.9,14.0Hz,1H)、3.67(d,J=7.4Hz,3H)、3.64(d,J=7.4Hz,3H)。
HRMS(ESI)C9H12NO6Pの計算値[M+H]+262.0475、実測値262.0478。
[(3−ニトロ−フェニル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
[ヒドロキシ−(3−ニトロ−フェニル)−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル(26.7g、0.102mol)を窒素雰囲気中で乾燥トルエン(340mL)に懸濁した。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(20.6mL、0.228mol、2.2eq)を加え、その後、p−トルエンスルホン酸(590mg、0.003mol、0.03eq)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(300mL)で溶解し、飽和水性NaHCO3および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して乾燥した。所望の生成物を、黄色固形物(2つのジアステレオ異性体の混合物)として定量的な収率で得た。
HPLC(254nm):Rt:4.88分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)(主ジアステレオ)δ=8.25(q,J=2.2Hz,1H)、8.23(dt,J=2.5,8.2Hz,1H)、7.88(d,J=8.3Hz,1H)、7.70(t,J=7.9Hz,1H)、5.38(d,J=17.3Hz,1H)、4.43(t,J=2.7Hz,1H)、3.85−3.97(m,1H)、3.73(d,J=10.5Hz,3H)、3.65(d,J=10.5Hz,3H)、3.48−3.56(m,1H)、1.49−1.82(3m,6H)。
HRMS(ESI)C14H20NO7Pの計算値[M+H]+346.105、実測値346.1043。
4−[2−(3−ニトロ−フェニル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ビニル]−ピリジン
[(3−ニトロ−フェニル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル(40.7g、0.105mol)を窒素中で乾燥THF(1L)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%懸濁液)(6.3g、0.158mol、1.5eq)を加え、混合物を10分間室温で撹拌した。次いで、ニート4−ピコリンアルデヒド(10mL、0.105mol、1eq)を滴下し、混合物を60℃まで加熱し、この温度で2.5時間撹拌した。反応混合物を、元の容積の1/3まで減圧下で濃縮し、次いで、水(500mL)で希釈した。pHを、NaHCO3の飽和溶液を加えることにより7−8まで調整し、混合物を酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して乾燥した。オイル(37.7g)を得、これを次のステップにおいてさらに精製せずに用いた。
1−(3−ニトロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
以前のステップで得られたオイルを、メタノール(570mL)に溶解した。1N HCl(57mL)を加え、混合物を、50℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を、減圧下で濃縮し、水(200mL)で希釈した。pHをNaHCO3を加えることにより7−8まで調整した。沈殿させた生成物をろ過により収集し、水で洗浄し、減圧下で60℃で1時間乾燥し、褐色固形物23.7gを得た。固形物を、シリカゲル(酢酸エチル)のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、エチルエーテルで処理してオフホワイトの固形物を得、これを減圧下で40℃で1時間乾燥した(15g、3ステップにわたる収率59%)。
HPLC(254nm):Rt:4.29分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.74(t,J=1.8Hz,1H)、8.52−8.55(m,2H)、8.52(m,1H)、8.49(m,1H)、7.89(t,J=7.8Hz,1H)、7.30−7.34(m,2H)、4.63(s,2H)。
HRMS(ESI)C13H10N2O3の計算値[M+H]+243.0764、実測値243.0772。
2−[1,3]−ジチエタン−2−イルイデン−1−(3−ニトロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
窒素雰囲気中の1−(3−ニトロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン(5g、20.64mmol)の乾燥DMSO(80mL)中溶液に、固形炭酸カリウム(8.56g、61.92mmol、3eq)を室温で加え、その後、二硫化炭素(3.73mL、61.92mmol、3eq)およびジブロモメタン(4.35mL、61.92mmol、3eq)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、撹拌した氷水(600mL)中に注いだ。だいだい色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、60℃で減圧下で1時間乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(SP1、溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル2:8)によって精製し、黄色固形物5.2g(76%)を得た。
HPLC(254nm):Rt:4.93分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.49−8.52(m,2H)、8.23(ddd,J=1.2,2.4,8.0Hz,1H)、8.04(t,J=1.8Hz,1H)、7.60−7.64(m,1H)、7.52−7.59(m,1H)、7.15−7.17(m,2H)、4.39(s,2H)。
HRMS(ESI)C15H11N2O3S2の計算値[M+H]+331.0206、実測値331.0203。
5−(3−ニトロ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール
2−[1,3]−ジチエタン−2−イルイデン−1−(3−ニトロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン(5.2g、15.7mmol)を無水エタノール(60mL)に懸濁し、60℃に加熱した。ヒドラジン一水和物(3.05mL、63mmol、4eq)を滴下し、混合物を60℃で2時間撹拌した。懸濁液を、元の容積の約1/4まで濃縮し、THF(30mL)で希釈し、5分間撹拌した。固形物をろ過し、THFで洗浄し、50℃で2時間乾燥した。5−(3−ニトロ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール3.92gをだいだい色の固形物(84%)として得た。
MS(ESI):299[M+H]+。
ステップa
6−(3−ニトロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール
5−(3−ニトロ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(298mg、1.0mmol)を、窒素雰囲気中で乾燥DMF(12.5mL)に溶解した。固形炭酸カリウム(690mg、5mmol、5eq)を加え、その後、1,2−ジブロモエタン(0.086mL、1mmol、1eq)を加え、懸濁液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(60mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。6−(3−ニトロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール280mgを、オフホワイトの固形物(87%)として得た。
MS(ESI):325[M+H]+。
ステップa
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン
6−(3−ニトロ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール(150mg、0.463mmol)を、5:1ジオキサン/水混合物(3mL)に懸濁した。亜鉛粉末(121mg、1.852mmol、4eq)を加え、その後、塩化アンモニウム(247mg、4.63mmol、10eq)を加え、混合物を100℃まで加熱し、同じ温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで放冷し、水および酢酸エチルで希釈した。水相を、固形のNa2HPO4を加えることにより塩基性にし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して乾燥した。3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン100mgを、オフホワイトの固形物(73%)として得た。
HPLC(254nm):Rt:4.55分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.46(dd,J=1.6,4.6Hz,2H)、7.06−7.12(m,2H)、7.02(t,J=7.7Hz,1H)、6.66(t,J=1.8Hz,1H)、6.58(ddd,J=0.9,2.3,8.0Hz,1H)、6.48(ddd,J=1.0,1.2,7.8Hz,1H)、5.19(br.s.,2H)、4.44(t,J=7.6Hz,2H)、4.00(t,J=7.6Hz,2H)。
HRMS(ESI)C16H15N4Sの計算値[M+H]+295.1012、実測値295.1010。
1−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(化合物番号5)
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン(52mg、0.177mmol)を窒素雰囲気中で乾燥DCMに溶解した。p−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(0.030mL、0.212mmol、1.2eq)を加え、混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH96:4)によって精製して、白色粉末として1−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素73mg(86%)を得た。
HPLC(254nm):Rt:6.52分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.05(s,1H)、8.86(s,1H)、8.43−8.51(m,2H)、7.63(m,4H)、7.57(t,J=1.7Hz,1H)、7.48−7.52(m,1H)、7.31(t,J=7.9Hz,1H)、7.06−7.11(m,2H)、6.98−7.02(m,1H)、4.47(t,J=7.5Hz,2H)、4.01(t,J=7.6Hz,2H)。
HRMS(ESI)C24H19F3N5OSの計算値[M+H]+482.1257、実測値482.1257。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.76(s,2H)、8.47−8.51(m,2H)、7.55(t,J=1.8Hz,1H)、7.44−7.52(m,3H)、7.28−7.35(m,3H)、7.07−7.12(m,2H)、6.99(dt,J=1.1,7.6Hz,1H)、4.48(t,J=7.6Hz,2H)、4.02(t,J=7.6Hz,2H)
HRMS(ESI)C23H19CIN5OSの計算値[M+H]+448.0994、実測値448.0999。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.11(s,1H)、8.90(s,1H)、8.45−8.53(m,2H)、8.09(d,J=1.3Hz,1H)、7.60−7.63(m,2H)、7.59(t,J=1.83Hz,1H)、7.48−7.52(m,1H)、7.32(t,J=7.9Hz,1H)、7.06−7.13(m,2H)、7.01(ddd,J=1.0,1.2,7.8Hz,1H)、4.48(t,J=7.6Hz,2H)、4.01(t,J=7.6Hz,2H)。
HRMS(ESI)C24H18CIF3N5OSの計算値[M+H]+516.0867、実測値516.0864。
ステップc
(実施例1に記載されている通り調製された)3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン(30mg、0.102mmol)を、乾燥DCM(1mL)に溶解した。室温で3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.014mL,0.107mmol、1.05eq)を加え、続いて、NMM(0.012mL、0.107mmol、1.05eq)を加え、混合物を1時間撹拌した。次いで、それをDCMで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(溶離液DCM/MeOH96:4)のクロマトグラフィーによって精製して、3−フルオロ−N−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド27mgを生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.77分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.45(s,1H)、8.41−8.46(m,2H)、7.62(td,J=8.1,5.5Hz 1H)、7.44−7.56(m,3H)、7.26−7.31(m,1H)、7.15−7.18(m,1H)、7.13−7.18(m,1H)、7.08(dt,J=1.3,7.7Hz,1H)、6.94−6.98(m,2H)、4.45(t,J=7.6Hz,2H)、3.99(t,J=7.6Hz,2H)。
HRMS(ESI)C22H18FN4O2S2の計算値[M+H]+453.0850、実測値453.0851。
ステップa
2−(3−ニトロ−フェニル)−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン
2−(3−ニトロ−フェニル)−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジンを、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、実施例1(方法B、ステップa)に記載されている通り調製した。
HPLC(254nm):Rt:5.17分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.51−8.59(m,2H)、8.15−8.23(m,2H)、7.74(dt,J=1.3,7.8Hz,1H)、7.60−7.67(m,1H)、7.14−7.21(m,2H)、4.34(t,J=5.9Hz,2H)、3.20−3.25(m,2H)、2.40(t,J=4.8Hz,2H)。
HRMS(ESI)C17H15N4O2Sの計算値[M+H]+339.091、実測値339.0903。
ステップa
3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニルアミン
3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニルアミンを、実施例1(方法D、ステップa)に記載された同様の手順の後に、2−(3−ニトロ−フェニル)−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ−[5,1−b][1,3]チアジンの還元により得た。
HPLC(254nm):Rt:3.92分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.44−8.52(m,2H)、7.06−7.16(m,2H)、6.94(t,J=7.8Hz,1H)、6.65(t,J=1.8Hz,1H)、6.52(ddd,J=0.9,2.3,8.0Hz,1H)、6.38(ddd,J=1.0,1.2,7.7Hz,1H)、5.07(s,2H)、4.26(t,J=6.0Hz,2H)、3.11−3.23(m,2H)、2.28−2.45(m,2H)。
HRMS(ESI)C17H17N4Sの計算値[M+H]+309.1169、実測値309.1156。
ステップe
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−尿素[(I)C、X=CH、R’、R2、R3、R4、R5、Y=H、W=(CH2)3、R6=4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル]
3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニルアミン(50mg、0.162mmol)を窒素雰囲気中で乾燥DCMに溶解した。4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(43mg、0.195mmol、1.2eq)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100%酢酸エチル)によって精製して、白色粉末として1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−尿素64mg(75%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:6.28分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.07(s,1H)、8.85(s,1H)、8.48−8.52(m,2H)、8.08(s,1H)、7.60(s,2H)、7.54(d,J=1.5Hz,1H)、7.42−7.47(m,1H)、7.24(t,J=7.9Hz,1H)、7.09−7.16(m,2H)、6.90(dd,J=0.9,7.6Hz,1H),4.29(t,J=5.9Hz,2H)、3.15−3.23(m,2H)、2.33−2.43(m,2H)。
HRMS(ESI)C25H20CIF3N5OSの計算値[M+H]+530.1024、実測値530.1016。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.64(s,1H)、8.49−8.52(m,3H)、7.52(d,J=1.6Hz,1H)、7.43(dt,J=1.0,8.2Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.13−7.25(m,3H)、7.11−7.14(m,2H)、6.85(dd,J=1.0,7.6Hz,1H)、6.78(d,J=7.3Hz,1H)、4.29(t,J=5.9Hz,2H)、3.17−3.24(m,2H)、2.33−2.42(m,2H)、2.27(s,3H)。
HRMS(ESI)C25H24N5OSの計算値[M+H]+442.1696、実測値442.1700。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.73(s,1H)、8.71(s,1H)、8.48−8.54(m,2H)、7.51(t,J=1.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.9Hz,2H)、7.42−7.47(m,1H)、7.32(d,J=8.9Hz,2H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.10−7.16(m,2H)、6.88(ddd,J=1.1,1.2,7.8Hz,1H)、4.30(t,J=5.9Hz,2H)、3.17−3.24(m,2H)、2.34−2.43(m,2H)。
HRMS(ESI)C24H21 CIN50Sの計算値[M+H]+462.1150、実測値462.1137。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.62(s,1H)、8.49−8.53(m,2H)、8.47(s,1H)、7.49−7.53(m,1H)、7.44(ddd,J=0.9,2.2,8.2Hz,1H)、7.28−7.34(m,2H)、7.22(t,J=7.9Hz,1H)、7.12−7.15(m,2H)、7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.86(ddd,J=1.1,1.3,7.9Hz,1H)、4.30(t,J=6.0Hz,2H)、3.17−3.23(m,2H)、2.39(五重線,J=5.8Hz,2H)、2.24(s,3H)。
HRMS(ESI)C25H24N5OSの計算値[M+H]+442.1696、実測値442.1683。
1H NMR(401MHz,DMSO−de)δ=8.82(s,1H)、8.74(s,1H)、8.51(d,J=6.0Hz,2H)、7.52(t,J=1.8Hz,1H)、7.42−7.49(m,2H)、7.27−7.33(m,1H)、7.24(t,J=7.9Hz,1H)、7.12−7.15(m,2H)、7.10(ddd,J=1.0,1.2,7.2Hz,1H)、6.89(ddd,J=1.1,1.3,7.9Hz,1H)、6.78(ddd,J=0.8,2.6,17.0Hz,1H)、4.30(t,J=6.0Hz,2H)、3.18−3.23(m,2H)、2.34−2.45(m,2H)。
HRMS(ESI)C24H21 FN50Sの計算値[M+H]+446.1446、実測値446.1455。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.97(s,1H)、8.81(s,1H)、8.47−8.54(m,2H)、8.00(s,1H)、7.54−7.58(m,2H)、7.51(t,J=7.3Hz,1H)、7.46(ddd,J=1.0,2.2,8.2Hz,1H)、7.31(d,J=7.3Hz,1H)、7.25(t,J=7.9Hz,1H)、7.12−7.16(m,2H)、6.90(ddd,J=0.8,1.0,7.3Hz,1H)、4.30(t,J=6.0Hz,2H)、3.16−3.24(m,2H)、2.34−2.45(m,2H)。
HRMS(ESI)C25H21 F3N5OSの計算値[M+H]+496.1414、実測値496.1413。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.58(s,1H)、8.49−8.53(m,2H)、8.39(s,1H)、7.49−7.52(m,1H)、7.44(ddd,J=1.3,1.6,8.4Hz,1H)、7.29−7.36(m,2H)、7.22(t,J=7.9Hz,1H)、7.11−7.16(m,2H)、6.80−6.91(m,3H)、4.30(t,J=5.9Hz,2H)、3.72(s,3H)、3.17−3.24(m,2H)、2.39(dq,J=5.7,6.0Hz,2H)。
HRMS(ESI)C25H24N5O2Sの計算値[M+H]+458.1645、実測値458.1650。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.65(s,1H)、8.59(s,1H)、8.48−8.55(m,2H)、7.52(t,J=1.8Hz,1H)、7.43(ddd,J=1.0,2.1,8.1Hz,1H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.15−7.20(m,2H)、7.12−7.15(m,2H)、6.84−6.93(m,2H)、6.55(dd,J=2.1,7.9Hz,1H)、4.30(t,J=6.0Hz,2H)、3.74(s,3H)、3.20(d,J=11.1Hz,2H)、2.35−2.43(m,2H)。
HRMS(ESI)C25H24N5O2Sの計算値[M+H]+458.1645、実測値458.1645。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.67(s,1H)、8.62(s,1H)、8.49−8.53(m,2H)、7.51(t,J=1.8Hz,1H)、7.38−7.49(m,3H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.08−7.16(m,4H)、6.88(ddd,J=1.0,1.3,7.8Hz,1H)、4.30(t,J=5.9Hz,2H)、3.16−3.23(m,2H)、2.35−2.45(m,2H)。
HRMS(ESI)C24H21FN5OSの計算値[M+H]+446.1446、実測値446.1463。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.01(s,1H)、8.49−8.56(m,2H)、8.43(d,J=2.1Hz,1H)、8.06(td,J=6.2,9.3Hz,1H)、7.52(t,J=1.8Hz,1H)、7.44(ddd,J=0.9,2.2,8.1Hz,1H)、7.30(ddd,J=2.9,8.9,11.6Hz,1H)、7.25(t,J=7.9Hz,1H)、7.12−7.15(m,2H)、7.04(ddd,J=2.1,8.2,10.0Hz,1H)、6.89(ddd,J=1.0,1.3,7.8Hz,1H)、4.30(t,J=6.0Hz,2H)、3.16−3.23(m,2H)、2.35−2.44(m,2H)。
HRMS(ESI)C24H20F2N5OSの計算値[M+H]+464.1351、実測値464.1366。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.02(s,1H)、8.81(s,1H)、8.42−8.61(m,2H)、7.64(s,4H)、7.54(t,J=1.8Hz,1H)、7.46(ddd,J=1.0,2.2,8.2Hz,1H)、7.25(t,J=7.9Hz,1H)、7.11−7.17(m,2H)、6.91(ddd,J=1.1,1.3,7.9Hz,1H)、4.30(t,J=5.9Hz,2H)、3.15−3.24(m,2H)、2.39(dq,J=5.6,5.9Hz,2H)。
HRMS(ESI)C25H21 F3N5OSの計算値[M+H]+496.1414、実測値496.1408。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.82(s,1H)、8.77(s,1H)、8.59(br.d,J=2.2Hz 1H)、8.51(dd,2H)、8.19(dd,J=1.5,4.6Hz,1H)、7.91(ddd,1H)、7.53(t,J=1.8Hz,1H)、7.46(ddd,J=1.0,2.2,8.1Hz,1H)、7.31(ddd,1H)、7.25(t,J=7.9Hz,1H)、7.13(m,2H)、6.90(ddd,J=1.0,1.3,7.9Hz,1H)、4.30(t,J=5.9Hz,2H)、3.20,(m,2H)、2.39(m,2H)。
HRMS(ESI)C23H20N6OSの計算値[M+H]+429.1492、実測値429.1494。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.55(s,1H)、8.75(s,1H)、8.51(m,2H)、7.55(t,J=1.8Hz,1H)、7.44(ddd,J=0.9,2.2,8.1Hz,1H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.12(m,2H)、6.87(m,2H)、6.81(dd,J=3.7,5.5Hz,1H)、6.55(dd,J=1.5,3.7Hz,1H)、4.30(t,J=6.0Hz,2H)、3.20(m,2H)、2.39(m,2H)。
HRMS(ESI)C22H19N5OS2の計算値[M+H]+434.1104、実測値434.1107。
ステップd
(実施例3に記載されている通り調製した)3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニルアミン(30mg、0.097mmol)を、窒素雰囲気中で乾燥DCM(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.018mL、0.126mmol、1.3eq)およびフェニルクロロホルマート(0.015mL、0.117mmol、1.2eq)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して乾燥した。残留物をエチルエーテルで溶解しろ過して、白色固形物として[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸フェニルエステル27mg(65%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:6.17分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)=10.24(br.s.,1H)、8.51(dd,J=1.5,4.5Hz,2H)、7.63(s,1H)、7.49−7.54(m,1H)、7.40−7.47(m,2H)、7.24−7.30(m,2H)、7.21(d,J=7.4Hz,2H)、7.11−7.13(m,2H)、6.93(d,J=7.9Hz,1H)、4.29(t,J=5.9Hz,2H)、3.20(d,J=11.2Hz,2H)、2.33−2.45(m,2H)。
HRMS(ESI)C24H214O2Sの計算値[M+H]+429.1380、実測値429.1377。
[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸4−メトキシ−フェニルエステル[(I)B、X=CH、R’、R2、R3、R4、R5=H、W=(CH2)3、R’6=4−メトキシフェニル]
HPLC(254nm):Rt:6.15分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.17(s,1H)、8.49−8.52(m,2H)、7.58−7.63(m,1H)、7.48−7.54(m,1H)、7.26(t,J=7.9Hz,1H)、7.08−7.16(m,4H)、6.96(d,J=9.1Hz,2H)、6.92(ddd,J=1.0,1.2,7.8Hz,1H)、4.29(t,J=6.0Hz,2H)、3.77(s,3H)、3.15−3.23(m,2H)、2.32−2.43(m,2H)。
HRMS(ESI)C25H23N4O3Sの計算値[M+H]+459.1486、実測値459.1490。
ステップc
(実施例3に記載されている通り調製した)3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニルアミン(30mg、0.097mmol)を乾燥DCM(1mL)に溶解した。室温で3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.013ml、0.097mmol、1eq)を加え、その後NMM(0.011mL、0.097mmol、1eq)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで、それをDCMで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH/MeOH中のNH37N 95:5:0.5)によって精製して、3−フルオロ−N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド42mg(93%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.92分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.40(s,1H)、8.46−8.51(m,2H)、7.62(td,J=7.9,5.5Hz,1H)、7.48−7.54(m,2H)、7.42−7.48(m,1H)、7.22(t,J=7.9Hz,1H)、7.13(t,J=1.8Hz,1H)、7.09(ddd,J=1.0,2.3,8.0Hz,1H)、6.98−7.04(m,3H)、4.27(t,J=6.0Hz,2H)、3.19(d,J=11.1Hz,2H)、2.25−2.45(m,2H)。
HRMS(ESI)C23H20FN4O2S2の計算値[M+H]+467.1006、実測値467.1014。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.74(br.s.,1H)、8.43−8.50(m,2H)、7.46−7.63(m,3H)、7.23(t,J=8.0Hz,1H)、7.14(J=1.8Hz,1H)、7.09(ddd,J=1.0,2.2,8.1Hz,1H)、7.00−7.03(m,2H)、6.99−7.01(m,1H)、4.27(t,J=5.9Hz,2H)、3.15−3.22(m,2H)、2.31−2.43(m,2H)。
HRMS(ESI)C23H19F2N4O2S2の計算値[M+H]+485.0912、実測値485.0914。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.78(s,1H)、8.49−8.52(m,2H)、7.30(t,J=7.9Hz,1H)、7.20(t,J=1.7Hz,1H)、7.17(ddd,J=1.1,8.0,2.2Hz,1H)、7.10−7.13(m,2H)、7.07(ddd,J=1.2,1.3,7.8Hz,1H)、4.29(t,J=5.9Hz,2H)、3.16−3.23(m,2H)、2.89−2.97(m,2H)、2.34−2.43(m,2H)、1.62(sxt,J=7.5Hz,2H)、0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
HRMS(ESI)C20H23N4O2S2の計算値[M+H]+415.1257、実測値415.1255。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.67(s,1H)、8.55(m,2H)、7.94(dd,J=0.9,1.8Hz,1H)、7.26(t,J=7.9Hz,1H)、7.16(m,3H)7.13(dt,J=1.1,8.0Hz,1H)、7.02−7.06(m,2H)、6.62(dd,J=1.8,3.5Hz,1H)、4.29(t,J=5.9Hz,2H)、3.18−3.24(m,2H)、2.34−2.43(m,2H)。
HRMS(ESI)C21 H18N4O3S2の計算値[M+H]+439.0893、実測値439.0898。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.24(s,1H)、8.44−8.57(m,2H)、8.06(dd,J=1.3,3.0Hz,1H)、7.70(dd,J=3.0,5.1Hz,1H)、7.22(t,J=7.9Hz,1H)、7.15−7.19(m,2H)、7.11(ddd,J=1.1,2.2Hz,1H)、7.07(m,2H)、6.99(dt,J=1.3,7.7Hz,1H)、4.28(t,J=6.0Hz,2H)、3.14−3.23(m,2H)、2.31−2.42(m,2H)。
HRMS(ESI)C21 H18N4O2S3の計算値[M+H]+455.0665、実測値455.0667。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.51(s,1H)、8.80(td,J=1.6,4.1Hz,2H)、8.53(dd,J=1.5,4.6Hz,2H)、8.04(ddd,J=1.6,2.4,8.1Hz,1H)、7.61(ddd,J=0.9,4.8,8.1Hz,1H)、7.24(t,J=7.9Hz,1H)、7.07−7.15(m,4H)、7.04(dt,J=1.3,7.8Hz,1H)、4.28(t,J=5.9Hz,2H)、3.15−3.23(m,2H)、2.40−2.33(m,2H)。
HRMS(ESI)C22H19N5O2S2の計算値[M+H]+450.1053,found. 450.1051。
ステップh
(実施例3に記載されている通り調製した)3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニルアミン(100mg、0.324mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、以下の順序(4−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸(132mg、0.648mmol)、DIPEA(125mg、166uL、0.972mmol)およびTBTU(312mg、0.972mmol)で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、それを、飽和NaHCO3の溶液中に注ぎ、相を分離し、有機相を飽和NaHCO3で2回、水で2回洗浄した。有機溶媒を蒸発乾固し、生成物を、溶離液系としてジクロロメタン−メタノール(98:2)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを無色の固形物(115mg、72%)として得た。
HPLC(254nm):Rt:6.50分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.26(s,1H)、8.50(m,2H)、7.73(t,J=1.7Hz,1H)、7.70(d,J=8.0Hz,2H)、7.60(dt,J=1.0,8.2Hz,1H)、7.54(d,J=8.0Hz,2H)、7.24(t,J=7.9Hz,1H)、7.12(m,2H)、6.90(ddd,J=1.3,7.9Hz,1H)、4.28(t,J=6.0Hz,2H)、3.75(s,2H)、3.18−3.21(m,2H)、2.38(m,2H)。
HRMS(ESI)C26H21 F3N4OSの計算値[M+H]+495.1461、実測値495.1459。
ステップe
(実施例3に記載されている通り調製した)3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニルアミン(50mg、0.162mmol)のジクロロメタン(5ml)中溶液に、4−メチル−ベンゼンスルホニルイソシアネート(28mg、0.178mmol)を一部に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固した。反応混合物を、溶離液系としてジクロロメタン−メタノール(97:3)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1−(4−メチル−ベンゼンスルホニル)−3−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ−[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−尿素を無色の固形物(21mg、32%)として得た。
HPLC(254nm):Rt:5.35分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.83(s,1H)、8.49(m,2H)、7.84(m,2H)、7.46,(m,1H)、7.43(d,J=7.9Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.20(t,J=7.9Hz,1H)、7.09(m,2H)、6.88(m,1H)、4.28(m,2H)、3.19(m,2H)、2.41(s,3H)、2.34,(m,2H)。
HRMS(ESI)C25H23N5O3S2の計算値[M+H]+506.1315、実測値506.1317。
ステップe
1−(3−メトキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
0℃で4−メチル−ピリジン(1.04mL、10.74mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン(21.5mL、21.5mmol、2eq)中の1M溶液を滴下し、反応を20分間撹拌した。次いで、ニートメチル3−メトキシベンゾエート(1.8g、10.74mmol、1eq)を加え、反応を0℃で1時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、飽和水性NaHCO3で塩基化してから、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサンで溶解しろ過して、ベージュ色の固形物(1.775g、50%)として所望の生成物1.75g(72%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.13分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.52(d,J=5.9Hz,2H)、7.66(ddd,J=0.9,1.6,7.7Hz,1H)、7.53(dd,J=1.6,2.4Hz,1H)、7.49(t,J=7.9Hz,1H)、7.30(d,J=6.0Hz,2H)、7.25(ddd,J=0.9,2.7,8.2Hz,1H)、4.49(s,2H)、3.84(s,3H)。
HRMS(ESI)C14H14NO2の計算値[M+H]+228.1019、実測値228.1017。
ステップf
2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
窒素雰囲気中で1−(3−メトキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン(1g、4.40mmol)の乾燥DMSO(22mL)中溶液に、固形の炭酸カリウム(1.8g、13.20mmol、3eq)を室温で加え、その後、二硫化炭素(0.796mL、13.20mmol、3eq)およびジブロモメタン(0.926mL、13.20mmol、3eq)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで、撹拌した氷水(150mL)中に注いだ。黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で60℃で1時間乾燥させて、2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン1.18g(83%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.67分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.46−8.50(m,2H)、7.13−7.20(m,1H)、7.06−7.11(m,2H)、6.91−6.98(m,1H)、6.74−6.80(m,2H)、4.33(s,2H)、3.58(s,3H)。
HRMS(ESI)C16H14NO2S2の計算値[M+H]+316.0461、実測値316.0459。
ステップg
5−(3−メトキシ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール
2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン(1.18g、3.17mmol)を、ヒドラジンのTHF中の1M溶液に懸濁させ、2時間70℃まで加熱した。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、小容量のエタノールで溶解し、THF(10mL)で希釈し、5分間撹拌した。
MS(ESI):284[M+H]+。
ステップa
6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール
5−(3−メトキシ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(630mg、2.22mmol)を、窒素雰囲気中で乾燥DMF(22mL)に溶解した。固形炭酸カリウム(1.5g、11.1mmol、5eq)を加え、その後、1,2−ジブロモエタン(0.192mL、2.22mmol、1eq)を加え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して乾燥して、粗6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール420mg(2ステップにわたって61%)を生成し、これを以下のステップでさらに精製せずに用いた。
MS(ESI):310[M+H]+。
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール[(I)P、X=CH、R’、R2、R3、R4、R5=H、W=(CH2)2]
6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール(420mg、1.36mmol)を、乾燥DCM(8mL)に溶解し、0℃まで冷却した。三臭化ホウ素のDCM(5.4mL、5.4mmol、4eq)中1M溶液を滴下し、混合物を放置して室温まで温め、2時間撹拌した。次いで、氷を反応混合物に加え、pH6まで飽和水性NaHCO3に加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル/メタノール混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH95:5)によって精製して、白色発泡体として所望の生成物200mg(50%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:4.66分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.48(s,1H)、8.44−8.50(m,2H)、7.19(t,J=7.9Hz,1H)、7.05−7.09(m,2H)、6.75−6.82(m,3H)、4.45(t,J=7.6Hz,2H)、4.00(t,J=7.6Hz,2H)。
HRMS(ESI)C16H14N3OSの計算値[M+H]+296.0852、実測値296.0853。
HPLC(254nm):Rt:4.84分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.40(s,1H)、8.49−8.52(m,2H)、7.11−7.14(m,3H)、6.76−6.79(m,1H)、6.68−6.75(m,2H)、4.27(t,J=6.0Hz,2H)、3.16−3.22(m,2H)、2.37(br.s.,2H)。
HRMS(ESI)C17H16N3OSの計算値[M+H]+310.1009、実測値310.1015。
(実施例3に記載されている通りに調製した)1−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]−チアジン−2−イル)−フェニル]−3−m−トリル−尿素(29mg、0.066mmol)を2:1エタノール/水混合物(1mL)に溶解した。オキソンを加え(162mg、0.263mmol、4eq)、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、それを、水で希釈し、飽和水性NaHCO3をpH7まで加えた。次いで、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)によって精製して所望の生成物14mgを生成した。
HPLC(254nm):Rt:4.69分。
1H NMR(401MHz,DMSO−de)δ=8.69(s,1H)、8.58−8.63(m,2H)、8.52(s,1H)、7.59(t,J=1.8Hz,1H)、7.42(ddd,J=0.9,2.1,8.1Hz,1H)、7.31−7.36(m,2H)、7.26−7.29(m,1H)、7.19−7.25(m,2H)、7.16(t,J=7.6Hz,1H)、6.73−6.85(m,2H)、4.50(t,J=6.0Hz,2H)、3.70−3.94(m,2H)、2.64(br.s.,2H)、2.28(s,3H)。
HRMS(ESI)C25H24N5O3Sの計算値[M+H]+474.1595、実測値474.1586。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.10(s,1H)、8.89(s,1H)、8.60(m,2H)、8.09(d,J=1.3Hz,1H)、7.61−7.63(m,2H)、7.60(t,J=1.8Hz,1H)、7.44(ddd,J=0.9,2.2,8.1Hz,1H)、7.30−7.35(m,2H)、7.24(t,J=7.9Hz,1H)、6.84(ddd,J=1.1,1.3,7.9Hz,1H)、4.50(t,J=6.0Hz,2H)、3.77−3.84(m,2H)、2.58−2.70(m,2H)。
HRMS(ESI)C25H20CIF3N5O3Sの計算値[M+H]+562.0922、実測値562.0923。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.05(s,1H)、8.85(s,1H)、8.55−8.66(m,2H)、7.64(s,4H)、7.60(t,J=1.9Hz,1H)、7.44(ddd,J=1.1,1.2,7.1Hz,1H)、7.31−7.36(m,2H)、7.25(t,J=7.9Hz,1H)、6.84(ddd,J=1.2,1.3,7.8Hz,1H)、4.50(t,J=5.9Hz,2H)、3.76−3.86(m,2H)、2.59−2.69(m,2H)。
HRMS(ESI)C25H21 F3N5O3Sの計算値[M+H]+528.1312、実測値528.1312。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.44(s,1H)、8.56(d,J=5.9Hz,2H)、7.62(td,J=7.9,5.5Hz,1H)、7.48−7.56(m,2H)、7.42−7.47(m,1H)、7.19−7.23(m,3H)、7.06−7.14(m,2H)、6.96(ddd,J=1.2,1.3,7.8Hz,1H)、4.46(t,J=5.9Hz,2H)、3.79(d,J=11.8Hz,2H)、2.58−2.66(m,2H)。
HRMS(ESI)C23H20FN4O4S2の計算値[M+H]+499.0905、実測値499.0901。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.81(s,1H)、8.56(d,J=5.7Hz,2H)、7.57−7.64(m,1H)、7.46−7.54(m,2H)、7.20−7.27(m,3H)、7.09−7.13(m,2H)、6.97(ddd,J=1.2,1.3,7.8Hz,1H)、4.46(t,J=5.9Hz,2H)、3.76−3.83(m,2H)、2.57−2.66(m,2H)。
HRMS(ESI)C23H19F2N4O4S2の計算値[M+H]+517.0811、実測値517.0799。
(実施例1に記載されている通り調製した)1−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−尿素(135mg、0.280mmol)をDCM(3mL)に溶解した。シリカゲル(675mg、0.280mmol、1eq)に対して新たに調製した10%メタ過ヨウ素酸ナトリウムを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。試薬(130mg)をさらに加え、混合物を3時間以上撹拌した。次いで、それを蒸発乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH95:5)によって精製して白色粉末としてスルホキシド94mgを生成した(68%収率)。
HPLC(254nm):Rt:5.82分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.07(s,1H)、8.91(s,1H)、8.60(dd,J=1.6,4.5Hz,2H)、7.59−7.68(m,5H)、7.52(ddd,J=1.0,2.1,8.2Hz,1H)、7.28−7.37(m,3H)、7.02(ddd,J=1.0,1.3,7.9Hz,1H)、4.95(ddd,J=6.4,7.9,12.1Hz,1H)、4.74(ddd,J=2.2,8.2,12.1Hz,1H)、4.20(dt,J=8.1,13.7Hz,1H)、3.77(ddd,J=2.2,6.3,13.7Hz,1H)。
HRMS(ESI)C24H19F3N5O2Sの計算値[M+H]+498.1206、実測値498.1207。
ステップa
3−シアノフェニル)−ヒドロキシメチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
3−シアノベンズアルデヒド(10g、76.25mmol)を酢酸エチル(80mL)に溶解した。トリエチルアミン(16mL、0.115mmol、1.5eq)を加え、その後、亜リン酸ジメチル(9.1mL、99.13mmol、1.3eq)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、それを、酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、真空下で40℃で2時間乾燥して白色固形物として(3−シアノ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル15gを生成した(82%収率)。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=7.81(q,J=1.8Hz,1H)、7.77(dt,J=1.8,7.8Hz,2H)、7.58(t,J=7.7Hz,1H)、6.51(dd,J=5.9,14.4Hz,1H)、5.16(dd,J=5.9,13.9Hz,1H)、3.64(d,J=10.2Hz,3H)、3.62(d,J=10.2Hz,3H)。
HRMS(ESI)C10H13NO4Pの計算値[M+H]+242.0577、実測値242.0576。
ステップb
[(3−シアノ−フェニル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)メチル]ホスホン酸ジメチルエステル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(10.83g、128.70mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.34g、1.75mmol)を、[(3−シアノフェニル−ヒドロキシ−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル(14.10g、58.50mmol)の乾燥トルエン(195ml)中溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気中で50℃で3時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(100ml)で溶解した。有機層を飽和NaHCO3溶液(1×100ml)、食塩水(1×100ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。ろ液を蒸発乾固して、黄色オイルとして粗[(3−シアノ−フェニル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−メチル]ホスホン酸ジメチルエステルを生成した(19g、58.46mmol、100%)。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=7.85−7.74(m,3H)、7.63−7.58(m,1H)、5.24(d,J=17.4Hz,1H)、5.24(d,J=12.7Hz,1H)、4.96(t,J=3.0Hz,1H)、4.39(t,J=2.5Hz,1H)、3.89(dt,J=6.0,11.7Hz,1H)、3.71(d,J=10.5Hz,3H)、3.64(d,J=10.5Hz,3H)、3.64(td,J=7.6,10.4Hz,2H)、3.51(d,J=12.2Hz,1H)、1.87−1.31(m,6H)。
HRMS(ESI)C15H20NO5Pの計算値[M+H]+326.1152、実測値326.1158。
ステップc
3−[(E)−2−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ビニル]−ベンゾニトリル
水素化ナトリウム(2.28g、94.98mmol)を[(3−シアノ−フェニル)−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−メチル]ホスホン酸ジメチルエステル(20.58g、63.3mmol)の乾燥THF中溶液に加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、ピリジン−4−カルボアルデヒド(6.78g、63.3mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で50℃で3時間撹拌した。完成に影響を与えるため、ピリジン−4−カルボアルデヒド(0.68g、6.33mmol)のさらなる添加を必要とした。蒸留水(40ml)をゆっくりと反応混合物中に注ぎ、溶媒(THF)を減圧下で除去した。水層をEtOAc(3×100ml)、DCM(1×100ml)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水した。ろ液を蒸発乾固して褐色オイルとして粗生成物3−[(E)−2−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ビニル]−ベンゾニトリルを生成した(19.0g、62.10mmol、98%)。
MS ESI(M+H)計算値307.1441;実測値307.1436(C19H18N2O2)。
ステップd
3−(ピリジン−4−イル−アセチル)−ベンゾニトリル
3−[(E)−2−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ビニル]−ベンゾニトリル(19.0g、62.1mmol)をメタノール(0.4ml)中に溶解し、HCl 1N(0.04ml)の溶液を加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を残った水層に滴下し、黄色固形物として3−(ピリジン−4−イル−アセチル)−ベンゾニトリル(4)の沈殿をもたらした(9.65g、43.4mmol、70%)。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.49−8.57(m,3H)、8.32(dt,J=1.2,8.6Hz,1H)、8.15(ddd,J=1.2,1.4,7.9Hz,1H)、7.79(dd,J=0.5,15.6Hz,1H)、7.28−7.35(m,2H)、4.57(s,2H)。
MS ESI(M+H)calc 223.0866; found. 223.0864(C14H10N2O)。
ステップf
3−(2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−2−ピリジン−4−イル−アセチル)−ベンゾニトリル
窒素雰囲気中で3−(ピリジン−4−イル−アセチル)−ベンゾニトリル(12.5g、56mmol)の乾燥DMSO(280mL)中溶液に、固形の炭酸カリウム(23.36g、169mmol、3eq)を室温で加え、その後、二硫化炭素(10.2mL、169mmol、3eq)およびジブロモメタン(11.86mL、169mmol、3eq)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、撹拌した氷水(1.5LmL)中に注いだ。だいだい色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で60℃で1時間乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(SP1、溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル2:8)によって精製して黄色固形物10.1gを得た(58%)。
HPLC(254nm):Rt:5.41分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.45−8.51(m,2H)、7.85(dt,J=1.8,6.8Hz,1H)、7.65(ddd,J=1.0,1.1,1.8Hz,1H)、7.42−7.52(m,2H)、7.08−7.13(m,2H)、4.37(s,2H)。
HRMS(ESI)C16H11N2OS2の計算値[M+H]+311.0308、実測値311.0312。
ステップg
3−(5−メルカプト−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンゾニトリル
3−(2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−2−ピリジン−4−イル−アセチル)−ベンゾニトリル(5g、16.1mmol)を無水エタノール(50mL)に懸濁し、60℃まで加熱した。ヒドラジン一水和物(3.13mL、64.4mmol、4eq)を滴下し、混合物を60℃で2時間撹拌した。懸濁液を、元の容積の約1/4まで濃縮し、THF(50mL)で希釈し、5分間撹拌した。黄色固形物をろ過し、THFで洗浄し、50℃で1時間乾燥した。粗生成物(4.59g)をさらに精製せずに以下のステップに用いた。
MS(ESI):279[M+H]+。
ステップa
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−ベンゾニトリル
3−(5−メルカプト−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンゾニトリル(4.59g、16.1mmol)を窒素雰囲気中で乾燥DMF(200mL)に溶解した。固形炭酸カリウム(11.1g、80.5mmol、5eq)を加え、その後、1,2−ジブロモエタン(1.53mL、17.71mmol、1.1eq)を加え、懸濁液を室温で4時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。それを飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールで処理し、固形物をろ過し、捨てた。母液を蒸発乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH97:3)によって精製して、白色固形物として3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−ベンゾニトリル1.27gを生成した(2ステップにわたって26%)。
HPLC(254nm):Rt:5.35分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.52(d,J=4.5Hz,2H)、7.87(dt,J=1.4,7.7Hz,1H)、7.83(t,J=1.7Hz,1H)、7.71(dt,J=7.9,1.3Hz,1H)、7.62(t,J=8.1Hz,1H)、7.07(dd,J=1.5,4.6Hz,2H)、4.49(t,J=7.6Hz,2H)、4.03(t,J=7.6Hz,2H)。
HRMS(ESI)C17H13N4Sの計算値[M+H]+305.0856、実測値305.0854。
ステップa
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−安息香酸
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−ベンゾニトリル(80mg、0.263mmol)を3N HCI(4mL)に懸濁し、電子レンジ中で150℃で45分間照射した。室温まで冷却し、生成物を塩酸塩として結晶化した。それをろ過し、水で洗浄した。固形物をトルエンで溶解し、3回蒸発乾固し、次いで、減圧下で乾燥した。3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−安息香酸塩酸塩90gをベージュ色の固形物として得た(76%収率)。
HPLC(254nm):Rt:2.79分。
C17H14N3O2S[M+H]+のHRMS(ESI)計算値324.0801、実測値324.0793。
ステップb
N−(4−t−ブチル−フェニル)−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−ベンズアミド
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−安息香酸塩酸塩(45mg、0.125mmol)を塩化チオニル(1mL)に溶解し、60℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残留物をトルエンで溶解し、蒸発乾固し、高真空下で1時間乾燥した。次いで、酸塩化物を窒素中で乾燥ピリジン(1mL)に溶解し、4−t−ブチルアニリン(0.030mL、0.187mmol、1.5eq)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液DCM/EtOH95:5)によって精製して、白色固形物としてN−(4−t−ブチル−フェニル)−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−ベンズアミド44mgを生成した(77%)。
HPLC(254nm):Rt:6.97分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.21(s,1H)、8.48(d,J=6.1Hz,2H)、8.02−8.09(m,1H)、7.93−8.01(m,1H)、7.63−7.69(m,2H)、7.52−7.54(m,2H)、7.31−7.38(m,2H)、7.05−7.10(m,2H)、4.49(t,J=7.6Hz,2H)、4.02(t,J=7.5Hz,2H)、1.27(s,9H)。
HRMS(ESI)C27H27N4OSの計算値[M+H]+455.1900、実測値455.1900。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.59(s,1H)、8.44−8.48(m,2H)、8.06(s,1H)、7.94−8.01(m,3H)、7.69(d,J=8.7Hz,2H)、7.52−7.57(m,2H)、7.02−7.07(m,2H)、4.47(t,J=7.6Hz,2H)、4.00(t,J=7.5Hz,2H)。
HRMS(ESI)C24H18F3N4OSの計算値[M+H]+467.1148、実測値467.1144。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.41(s,1H)、8.44−8.53(m,2H)、8.06(s,1H)、7.98(td,J=1.8,4.5Hz,1H)、7.75−7.84(m,2H)、7.55(d,J=5.0Hz,2H)、7.37−7.43(m,2H)、7.03−7.10(m,2H)、4.49(t,J=7.6Hz,2H)、4.03(t,J=7.5Hz,2H)。
HRMS(ESI)C23H18CIN4OSの計算値[M+H]+433.0885、実測値433.0882。
ステップb
3−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール
(実施例1に記載されている通り調製した)5−(3−ニトロ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(3.92g、13.14mmol)を1:1THF/水混合物(130mL)に溶解した。クロロアセトアルデヒド(水中で55%、2.31mL、19.71mmol、1.5eq)を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をAcOEtおよび飽和水性NaHCO3で希釈した。有機相を飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物3.25gを黄色固形物として得(72%)、これを、さらに精製せずに以下のステップ中で用いた。
HPLC(254nm):Rt:5.04分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.51−8.55(m,2H)、8.24−8.28(m,2H)、7.83(ddd,J=1.2,1.3,7.8Hz,1H)、7.68−7.74(m,1H)、7.59(d,J=6.0Hz,1H)、7.12−7.15(m,2H)、6.17(td,J=1.5,5.8Hz,1H)、4.25(dd,J=5.9,12.0Hz,1H)、3.68(dd,J=1.7,12.1Hz,1H)。
HRMS(ESI)C16H13N4O3Sの計算値[M+H]+341.0703、実測値341.0706。
ステップc
6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール
3−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール(1g、2.938mmol)を窒素雰囲気中でジメトキシエタン(15mL)中で溶解した。トリフルオロ酢酸無水物(0.8mL、5.664mmol、2eq)およびトリエチルアミン(0.41mL、2.938mmol、1eq)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH97:3)によって精製して白色固形物として6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール417mg(44%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.89分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.55(d,J=6.0Hz,2H)、8.44(d,J=4.2Hz,1H)、8.34(t,J=1.8Hz,1H)、8.30(ddd,J=1.0,2.4,8.2Hz,1H)、7.95(ddd,J=1.0,1.3,8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(d,J=4.2Hz,1H)、7.19−7.31(m,2H)。
HRMS(ESI)C16H11N4O2Sの計算値[M+H]+323.0597、実測値323.0588。
ステップa
3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン
6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール(410mg、1.272mmol)を3:1ジオキサン/水混合物(8mL)に溶解した。亜鉛粉末(333mg、5.094mmol、4eq)および塩化アンモニウム(680mg、12.72mmol、10eq)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。次いで、それを水で希釈し、飽和水性NaHCO3を加えることにより塩基性にし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/MeOH97:3)によって精製して、白色固形物として3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン255mg(68%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:4.80分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.44−8.54(m,2H)、8.35(d,J=4.1Hz,1H)、7.52(d,J=4.1Hz,1H)、7.18−7.24(m,2H)、7.08(t,J=7.8Hz,1H)、6.74(t,J=1.8Hz,1H)、6.63(ddd,J=1.0,2.3,8.1Hz,1H)、6.59(ddd,J=1.1,1.3,7.7Hz,1H)、5.19(br.s.,2H)。
HRMS(ESI)C16H13N4Sの計算値[M+H]+293.0856、実測値293.0861。
ステップe
1−[3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素
3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン(50mg、0.171mmol)を窒素雰囲気中で乾燥DCM(1mL)に溶解し、p−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(0.025mL、0.179mmol、1.05eq)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/MeOH96:4)によって精製してオイル80mgを生成し、エチルエーテルで研和後、白色固形物の1−[3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−尿素63mgを生成した(77%)。
HPLC(254nm):Rt:6.73分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.07(s,1H)、8.91(s,1H)、8.49−8.57(m,2H)、8.40(d,J=4.1Hz,1H)、7.68(t,J=1.8Hz,1H)、7.60−7.66(m,4H)、7.53−7.59(m,2H)、7.38(t,J=7.9Hz,1H)、7.21−7.24(m,2H)、7.13(ddd,J=1.1,1.3,7.8Hz,1H)。
HRMS(ESI)C24H17F3N5OSの計算値[M+H]+480.1101、実測値480.1094。
ステップc
実施例13に記載されている通り調製した3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン(60mg、0.205mmol)を乾燥ピリジン(1mL)に溶解し、2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.030mL、0.226mmol、1.1.eq)を加え、溶液を室温で2.5時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、オイルとして所望の生成物73mgを生成し、これをエチルエーテルで処理して、乾燥後、淡黄色の固形物57mgを生成した(59%)。
HPLC(254nm):Rt:6.00分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.88(s,1H)、8.46(d,J=6.1Hz,2H)、8.38(d,J=4.1Hz,1H)、7.55(d,J=4.2Hz,1H)、7.46−7.62(m,3H)、7.35(t,J=7.9Hz,1H)、7.27(t,J=1.7Hz,1H)、7.17−7.24(m,2H)、7.06−7.11(m,2H)。
HRMS(ESI)C22H15F2N4O2S2の計算値[M+H]+469.0599、実測値469.0583。
ステップh
p−トリフルオロメチルフェニル酢酸(45mg、0.222mmol、1.3eq)を、窒素雰囲気中で乾燥DCM(2mL)に溶解した。塩化オキサリル(0.028mL、0.333mmol、1.95eq)および乾燥DMF(0.005mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、高真空下で1時間保存した。次いで、酸塩化物を、窒素中で乾燥DCM(2mL)に溶解し、(実施例13に記載されている通り調製した)3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン(50mg、0.171mmol、1eq)の乾燥DCM(1mL)中溶液を加え、その後、トリエチルアミン(0.036mL、0.257mmol、1.5eq)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、それをDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/MeOH98:2)によって精製して、オフホワイトの固形物としてN−[3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−アセトアミド25mg(30%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:6.36分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.34(s,1H)、8.51(d,J=6.0Hz,2H)、8.38(d,J=4.1Hz,1H)、7.83(t,J=1.8Hz,1H)、7.65−7.73(m,3H)、7.51−7.57(m,3H)、7.38(t,J=7.9Hz,1H)、7.18−7.22(m,2H)、7.16(dt,J=1.2,7.8Hz,1H)、3.77(s,2H)。
HRMS(ESI)C25H18F3N6O2Sの計算値[M+H]+479.1148 実測値479.1149。
ステップb
3−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル
(実施例1に記載されている通り調製した)5−(3−ニトロ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(100mg、0.335mmol)を窒素雰囲気中で乾燥ジオキサン(2mL)に溶解した。ブロモピルビン酸エチル(0.050mL、0.358mmol、1.07eq)を加え、混合物を室温で1時間撹拌させた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/EtOH97:3)によって精製して、3−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル88mg(64%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.66分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.54(dd,J=1.6,4.5Hz,2H)、8.27(dt,J=1.2,8.2Hz,1H)、8.24(t,J=1.8Hz,1H)、7.80(ddd,J=1.2,1.4,7.9Hz,1H)、7.70(t,J=8.1Hz,1H)、7.12−7.17(m,2H)、4.41(d,J=12.3Hz,1H)、4.30(q,J=7.1Hz,2H)、4.15(br.s.,1H)、3.96(d,J=12.3Hz,1H)、1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
HRMS(ESI)C25H18F3N6O2Sの計算値[M+H]+413.0914、実測値413.0911。
ステップc
6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル
3−ヒドロキシ−6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(306mg、0.743mmol)を窒素雰囲気中でオキシ塩化リン(15mL)に溶解し、9時間還流した。揮発性を減圧下で蒸留し、残留物をDCMで溶解し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製せずに以下のステップで用いた。
MS(ESI):395[M+H]+。
ステップa
6−(3−アミノ−フェニル)−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル
6−(3−ニトロフェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.508mmol)を5:1ジオキサン/水混合物(3mL)に溶解した。亜鉛粉末(133mg、2.03mmol、4eq)および塩化アンモニウム(271mg、5.08mmol、10eq)を加え、混合物を100℃で撹拌した。4時間後、亜鉛粉末を加え(37mg)、1.5時間以上加熱を続けた。次いで、それを水で希釈し、飽和水性NaHCO3を加えることによって塩基性にし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し減圧下で濃縮した。6−(3−アミノ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル82mgをオフホワイトの固形物として得、これを精製せずに以下のステップで用いた。
MS(ESI):365[M+H]+。
ステップe
7−ピリジン−4−イル−6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル
6−(3−アミノ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(33mg、0.091mmol)を窒素雰囲気中で乾燥DCM(0.5mL)に溶解した。p−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(0.014mL、0.100mmol、1.1eq)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/MeOH97:3)によって精製して、7−ピリジン−4−イル−6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル31mg(61%)を生成した。
MS(ESI):552[M+H]+。
7−ピリジン−4−イル−6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]−チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(31mg、0.056mmol)は、スクリューキャップ付きPyrex管中にメタノール(1.5mL)中の7N アンモニア溶液を懸濁した。混合物を60℃で32時間撹拌し、次いで、夜間室温までゆっくりと放冷した。懸濁した固形物をろ過し、DCMで洗浄し、高真空下で50℃で乾燥して、オフホワイトの固形物として7−ピリジン−4−イル−6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸アミド13mg(46%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.22分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.10(s,1H)、8.98(s,1H)、8.56(dd,J=1.6,4.6Hz,2H)、8.46(s,1H)、8.40(br.s.,1H)、8.22(s,1H)、7.68(t,J=1.7Hz,1H)、7.60−7.66(m,5H)、7.40(t,J=7.9Hz,1H)、7.21−7.31(m,2H)、7.17(dt,J=1.0,7.0Hz,1H)。
HRMS(ESI)C25H18F3N6O2Sの計算値[M+H]+523.1159、実測値523.1161。
ステップc
6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル
(実施例16に記載されている通り調製した)6−(3−アミノ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(33mg、0.091mmol)を窒素雰囲気中で乾燥ピリジン(0.5mL)に溶解した。ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.013mL、0.100mmol、1.1eq)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで溶解し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/MeOH97:3)によって精製して所望の生成物30mg(61%)を生成した。
MS(ESI):541[M+H]+。
6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(30mg、0.055mmol)は、0℃でメタノール(1mL)中の7N アンモニア溶液を懸濁し、この温度で18時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、DCMで溶解し、3回蒸発乾固した。ベージュ色の固形物を真空下で室温で乾燥して6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸アミド26mg(93%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:4.44分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.89(s,1H)、8.51(br.s.,2H)、8.39(br.s.,1H)、8.37(br.s.,1H)、8.21(s,1H)、7.46−7.62(m,3H)、7.38(t,J=7.8Hz,1H)、7.28(d,J=1.2Hz,1H)、7.25(dt,J=1.5,6.0Hz,1H)、7.23(dd,J=1.1,2.2Hz,1H)、7.11−7.18(m,2H)。
HRMS(ESI)C23H16F2N5O3S2の計算値[M+H]+512.0657、実測値512.0656。
ステップb
6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−オール
実施例8に記載されている通り調製した5−(3−メトキシ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール(115mg、0.406mmol)を1:1のTHF/水混合物(3mL)に溶解した。クロロアセトアルデヒド(0.071mL、0.609mmol、1.5eq)の55%水溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固して、粗生成物123mg(93%)を生成し、これをさらに精製せずに以下のステップで用いた。
MS(ESI):326[M+H]+。
ステップc
6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール
粗6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−オール(120mg、0.369mmol)を、窒素中で乾燥ジメトキシエタン(2mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物(0.200mL、1.416mmol、3.8eq)およびトリエチルアミン(0.100mL、0.718mmol、2eq)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH97:3)によって精製して白色固形物として6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール69mg(61%)を生成した。
HPLC(254nm):Rt:5.62分。
1H−NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=8.52(d,J=5.6Hz,2H)、8.39(d,J=4.2Hz,1H)、7.55(d,J=4.2Hz,1H)、7.37(t,J=8.1Hz,1H)、7.19−7.22(m,2H)、7.05−7.09(m,2H)、7.03(ddd,J=8.2,2.6,1.0Hz,1H); 3.74(s,3H)。
HRMS(ESI)C17H14N3OSの計算値[M+H]+308.0852、実測値308.0851。
3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール
6−(3−メトキシ−フェニル)−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール(65mg、0.212mmol)を乾燥DCM(2mL)に溶解し、0℃まで冷却した。三臭化ホウ素のDCM(0.850mL、0.848mmol、4eq)中の1M溶液を滴下し、混合物を放置して室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、氷を反応混合物に加え、その後、飽和水性NaHCO3をpH6になるまで加えた。水相をDCMで抽出し、有機層を乾燥し蒸発乾固した。不溶性固形物を抽出中に形成し、それをろ過し、有機層と合わせた。粗生成物をトルエンで溶解し、3回濃縮して乾燥し、同じ処理をDCMで繰り返した。3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール50mg(80%)を淡黄色の固形物として得た。
HPLC(254nm):Rt:5.02分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=9.57(s,1H)、8.51(d,J=5.9Hz,2H)、8.37(d,J=4.0Hz,1H)、7.54(d,J=4.1Hz,1H)、7.25(t,J=7.9Hz,1H)、7.18−7.22(m,2H)、6.88−6.95(m,2H)、6.84(ddd,J=1.0,2.4,8.1Hz,1H)。
HRMS(ESI)C16H12N3OSの計算値[M+H]+294.0696、実測値294.0690。
HPLC(254nm):Rt:5.53分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.5(br.s.,1H)、8.51(d,J=5.9Hz,2H)、8.48(d,J=4.2Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.67(d,J=4.1Hz,1H)、6.91−7.09(m,2H)。
HRMS(ESI)C16H9Br3N3OSの計算値[M+H]+527.8011、実測値527,7997。
HPLC(254nm):Rt:8.67分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=7.20−7.46(m,15H)、7.15(m,1H)、6.98(td,J=1.5,9.2Hz,1H)、5.39(s,2H)、4.27(s,4H)。
HRMS(ESI)C28H23F2NO2の計算値[M+H]+444.1770、実測値444.1771。
ステップe
1−(3−ジベンジルアミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
MS(ESI):429[M+H]+。
ステップf
1−(3−ジベンジルアミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−[1,3]ジチエタン−2−イルイデン−2−ピリジン−4−イル−エタノン
MS(ESI):517[M+H]+。
ステップg
5−(3−ジベンジルアミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−チオール
MS(ESI):485[M+H]+。
ステップa
ジベンジル−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−アミン
MS(ESI):511[M+H]+。
ステップb
2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミン
MS(ESI):331[M+H]+。
ステップc
N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン(3mL)中の2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)フェニルアミン(115mg、0.54mmol)に、2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(88μL、0.81mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気中で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去してモノ−スルホンアミドおよびビス−スルホンアミドの混合物を生成した。粗生成物をTHF(4mL)中で溶解した。1M KOH溶液(4mL)を加え、混合物を70℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3飽和溶液で2回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(64mg、37%)を、ヘキサン中の酢酸エチル5%を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって単離した。
HPLC(254nm):Rt:5.58分。
1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δ=10.71(br.s.,1H)、8.40−8.43(m,2H)、7.51−7.60(m,1H)、7.41−7.50(m,3H)、7.22(td,J=1.4,8.8Hz,1H)、6.78−6.83(m,2H)、4.48(t,J=7.6Hz,2H)、4.04(t,J=7.6Hz,2H)。
HRMS(ESI)C22H15F4N4O2S2の計算値[M+H]+507.0567、実測値507.0575。
Claims (26)
- 式(I)の化合物:
Xは、CHまたはNであり;
R1は、水素、ハロゲン、NR7R8、NHCOR9、SR10またはSO2R10であり、(式中、
R7およびR8は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはR7およびR8は一緒になって、フタリル基を形成してもよく、
R9は、OR10、NR11R12または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルまたは(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
R10は、直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、R11およびR12は、さらに1個のヘテロ原子またはS、O、NもしくはNHから選択されるヘテロ原子基を場合によって含む、場合によって置換された3−8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。);
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、OR13または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基であり
(式中、
R13は、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキルおよび(C3−C8)シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基である。);
Aは、−O−、−CON(Y)−、−CON(Y)O−、−CON(Y)N(Y)−、−CON(Y)SO2−、−SO2N(Y)−、
−SO2N(Y)O−、−SO2N(Y)N(Y)−、−SO2N(Y)CO−、−SO2N(Y)CON(Y)−、−SO2N(Y)SO2−、
−N(Y)CO−、−N(Y)SO2−、−N(Y)CON(Y)−、−N(Y)CSN(Y)−、−N(Y)CON(Y)N(Y)−、
−N(Y)COO−、−N(Y)CON(Y)SO2−、−N(Y)SO2N(Y)−、−C(R’R”)CON(Y)−、
−C(R’R”)CSN(Y)−、−C(R’R”)CON(Y)O−、−C(R’R”)CON(Y)N(Y)−、
−C(R’R”)CON(Y)SO2−、−C(R’R”)SO2N(Y)−、−C(R’R”)SO2N(Y)O−、
−C(R’R”)SO2N(Y)N(Y)−、−C(R’R”)SO2N(Y)CO−、−C(R’R”)SO2N(Y)SO2−、
−C(R’R”)N(Y)CO,−C(R’R”)N(Y)SO2−、−C(R’R”)N(Y)CON(Y)−、
−C(R’R”)N(Y)CSN(Y)−、−C(R’R”)N(Y)COO−または−C(R’R”)N(Y)SO2N(Y)−であり
(式中、
Yは、水素、または場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の(C1−C3)アルキルであり;
R’およびR”は、それぞれ独立して互いに、水素、もしくは場合によってさらに置換された直鎖もしくは分枝状の(C1−C6)アルキルである、または結合している炭素原子と一緒になって、R’およびR”は、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキルを形成してもよい。);
R6は、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり;
mは、0−2の整数であり;
Wは、(CH2)n(式中、nは、2−4の整数である。)、CH(R14)−CH(R15)またはC(R14)=C(R15)である
(式中、
R14およびR15は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはR14は水素であり、R15はCOR16である、またはR15は水素であり、R14はCOR16である
(式中、
R16は、OR17、NR18R19、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルもしくは(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である
(式中、
R17は水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり;
R18およびR19は、それぞれ独立して互いに、水素、直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、R18およびR19は、さらに1個のヘテロ原子またはS、O、NもしくはNHから選択されるヘテロ原子基を含む、場合によって置換された3−8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。)))]
およびその薬学的に許容される塩。 - Aが−O−、−CON(Y)−、−CON(Y)O−、−CON(Y)N(Y)−、−CON(Y)SO2−、−SO2N(Y)−、−N(Y)CO−、−N(Y)SO2−、−N(Y)CON(Y)−、−N(Y)CSN(Y)−、−N(Y)COO−、−C(R’R”)CON(Y)−、−C(R’R”)N(Y)COまたは−C(R’R”)N(Y)CON(Y)−
(式中、Y、R’およびR”は請求項1において定義した通りである。)である、請求項1または2で定義した式(I)の化合物。 - Aが−O−、−CON(Y)−、−CON(Y)SO2−、−SO2N(Y)−、−N(Y)CO−、−N(Y)SO2−、−N(Y)CON(Y)−、−N(Y)CSN(Y)−
(式中、Y、R’およびR”は請求項1で定義した通りである。)である、請求項1から2で定義した式(I)の化合物。 - R1が、水素またはNR7R8
(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。)である、請求項1から3で定義した式(I)の化合物。 - R2、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはシアノである、請求項1から3で定義した式(I)の化合物。
- R6が、直鎖もしくは分枝状の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である、請求項1から3で定義した式(I)の化合物。
- 1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−尿素、
1−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−3−p−トリル−尿素、
1−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
3−フルオロ−N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−尿素、
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェノール
2,5−ジフルオロ−N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
3−(1,1−ジオキソ−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
2,5−ジフルオロ−N−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、
フラン−2−スルホン酸[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−アミド、
チオフェン−3−スルホン酸[3−(3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアジン−2−イル)−フェニル]−アミド、
N−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−ベンズアミド、
7−ピリジン−4−イル−6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸アミド、
6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸アミド、
1−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−[3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−尿素、
1−[3−(1−オキソ−7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
2,5−ジフルオロ−N−[3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−[3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
3−(7−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−N−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−ベンズアミド、
2,6−ジブロモ−3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノール、
N−{4−[6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−フェノール、
N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
N−[4−(6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド、
1−[3−(7−ピリミジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
1−{3−[7−(2−アミノ−ピリミジン4−イル)−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[5,1b]−チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
N−[4−(6−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−ピラゾロ[5,1−b]−チアゾール−7−イル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド、
1−[3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−尿素、
1−{3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、
N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
N−(4−{6−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−7−イル}−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
N−[2,4−ジフルオロ−3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
3−(7−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
3−[7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル]−N−(4−トリフルオロ−メチル−フェニル)−ベンズアミドおよび
3−(7−ピリミジン−4−イル−ピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イル)−フェノールからなる群から選択される、
請求項1から6で定義した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(I)Aの化合物を調製する方法であって、
R6’は、請求項1で定義されるR6と同様であるが、水素ではなく、
W、X、R1、R2、R3、R4およびR5が請求項1で定義される通りである。)
以下のステップ、すなわち、
a)式(II)1の化合物を還元するステップ
または
b)保護基を式(II)2の化合物のアミノ部分から除去するステップ
c)得られた式18の化合物
- 式(I)Cの化合物を調製するための方法であって
以下のステップ:
e)請求項8で定義される通り式18の化合物を、式R6’NCO[式中、R6’は請求項8で定義される通りである。]の化合物と結合して、上記で定義した通り式(I)Cの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式(I)Cの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに/またはそれを式(I)Cの他の誘導体に変換するおよび/もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。 - 式(I)Iの化合物を調製する方法であって
以下のステップ:
a)式(II)4の化合物
b)得られた式27の化合物
- 式(I)Pの化合物を調製する方法であって
以下のステップ:
a)式(I)P’の化合物
- 請求項1で定義される式(I)の化合物の有効量を、疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む調節解除されたプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるおよび/または調節解除されたプロテインキナーゼ活性に伴う疾患を治療するための方法。
- 調節解除されたRafファミリーキナーゼ活性によって引き起こされるおよび/または調節解除されたRafファミリーキナーゼ活性に伴う疾患を治療するための、請求項12に記載の方法。
- 疾患ががんおよび細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- がんが、膀胱、乳腺、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんを含めた肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺および有棘細胞癌を含めた皮膚などの癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系統の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含めた骨髄性系統の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞状がんおよびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 疾患の治療を必要とする哺乳動物が、少なくとも1種の細胞分裂阻害薬または細胞毒性薬と併用して放射線療法または化学療法レジメンを受けることをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 疾患の治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項12に記載の方法。
- 前記受容体を、請求項1で定義される化合物の有効量と接触させることを含む、RAFファミリー活性を阻害するためのインビトロ方法。
- 腫瘍血管新生および転移抑制をもたらす、請求項12に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 1種または複数の化学療法薬をさらに含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤として、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、または請求項21に記載のその医薬組成物および1種もしくは複数の化学療法薬を含む、製品またはキット。
- 医薬品として用いるための、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がんを治療するための方法に用いるための、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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