JP2012507499A - 抗α2インテグリン抗体を使用する処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌の処置に関する。より詳細には、本発明は、α2β1インテグリンに対する抗体を投与することによって癌を処置する方法に関する。
インテグリンα2β1(最晩期抗原2;VLA−2)は、血小板、血管内皮細胞、上皮細胞、活性化単球/マクロファージ、線維芽細胞、白血球、リンパ球、活性化好中球およびマスト細胞をはじめとした種々の細胞型上で発現する(Hemler,Annu Rev Immunol 8:365:365−400(1999);Wu and Santoro,Dev.Dyn.206:169−171(1994);Edelsonら、Blood.103(6):2214−20(2004);Dickesonら、Cell Adhesion and Communication.5:273−281(1998))。α2β1に対する最も代表的なリガンドとしては、コラーゲンおよびラミニンが挙げられ、この両方ともが、細胞外マトリックスに見られる。代表的には、α2インテグリンのIドメインは、二価カチオン依存的様式でコラーゲンに結合する一方、その同じドメインは、二価カチオン依存的機構と二価カチオン非依存的機構の両方でラミニンに結合する(Dickesonら、Cell Adhesion and Communication.5:273−281(1998))。α2β1インテグリンの特異性は、細胞型によって異なり、特定の細胞型についてコラーゲンレセプターおよび/またはラミニンレセプターとして働き、例えば、α2β1インテグリンは、血小板の場合はコラーゲンレセプターとして、そして内皮細胞の場合はラミニンレセプターとして知られている(Dickesonら、J Biol.Chem.272:7661−7668(1997))。エコーウイルス−1、デコリン、E−カドヘリン、マトリックスメタロプロテアーゼI(MMP−I)、エンドレペリン(endorepellin)および複数のコレクチンならびにC1q補体タンパク質もまた、α2β1インテグリンに対するリガンドである(Edelsonら、Blood 107(1):143−50(2006))。α2β1インテグリンは、サイトカイン発現の増加および増殖をもたらす、コラーゲン誘発血小板凝集、コラーゲン上の細胞遊走、コラーゲン線維の細胞依存的再編成ならびにコラーゲン依存的細胞応答(Gendron,J.Biol.Chem.278:48633−48643(2003);Andreasenら、J.Immunol.171:2804−2811(2003);Raoら、J.Immunol.165(9):4935−40(2000))、T細胞、マスト細胞および好中球の機能の局面(Chanら、J.Immunol.147:398−404(1991);Dustin and de Fougerolles,Curr Opin Immunol 13:286−290(2001),Edelsonら、Blood.103(6):2214−20(2004),Werrら、Blood 95:1804−1809(2000)、遅延型過敏(delayed type hyersensitivity)接触過敏症およびコラーゲン誘導関節炎の局面(de Fougerollesら、J.Clin.Invest.105:721−720(2000);Kriegelsteinら、J.Clin.Invest.110(12):1773−82(2002))、乳腺管形態形成(Keelyら、J.Cell Sci.108:595−607(1995);Zutterら、Am.J.Pathol.155(3):927−940(1995))、上皮の創傷治癒(Pilcherら、J.Biol.Chem.272:181457−54(1997))、ならびにVEGF誘導血管新生に関連するプロセス(Sengerら、Am.J.Pathol.160(1):195−204(2002))をはじめとしたいくつかの生物学的および病理学的プロセスに関わっている。
本発明は、癌を処置するためにヒト化抗アルファ2(α2)インテグリン抗体を使用する方法に関する。特に、本発明は、扁平上皮細胞癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫(squamous carcinoma)を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)(消化器癌を含む)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌(cervical cancer)、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびにB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL(high grade small non−cleaved cell NHL);巨大病変(bulky disease)NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む);慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するために有効なアプローチを提供する。本発明は、α2β1インテグリンに特異的に結合する抗アルファ2(α2)インテグリン抗体が、抗VEGF抗体に匹敵する程度に腫瘍成長を阻害するという予想外の結果に基づく。VEGF因子は、インテグリン(例えば、血管上のα1β1、α2β1、α4β1、α5β1およびαvβ3ならびにリンパ管上のα4β1、α9β1、α2β1およびα1β1)の発現を活性化するかまたはアップレギュレートする(Avraamidesら、Nat Rev Cancer.2008 Aug;8(8):604−17)。ゆえに、α2β1の拮抗作用だけが、VEGF抗体による処置と同様の結果をもたらすことは、驚くべきことである。
(i)(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSWNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(i)(a)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(b)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(i)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)LCDR1(SAQSSVNYIH、配列番号112)、LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)およびLCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の192位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の40位に対応するLys残基;
(b)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の225位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の73位に対応するAsn残基;
(c)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の241位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の89位に対応するGln残基;
(d)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の245位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の93位に対応するTyr残基;
(e)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の317位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の165位に対応するArg残基;
(f)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の318位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の166位に対応するAsn残基;または
(g)(a)〜(f)の任意の組み合わせ
を含む。
本発明は、ヒト化抗体を含む、ヒトアルファ2(α2)インテグリンと特異的に反応性である抗体を用いて、扁平上皮細胞癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)(消化器癌を含む)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびにB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む);慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置する方法を提供する。そのヒト化抗体は、ヒトフレームワーク領域(FW)、および非ヒト抗体由来、代表的には、ヒトα2インテグリンと特異的に反応性であるマウス抗体由来の相補性決定領域(CDR)を有し得る。好ましい実施形態において、CDR領域の1つ以上は、BHA2.1ハイブリドーマ(Hanganら、Cancer Res.,56(13):3142−9(1996))によって分泌されたマウス抗体に由来するか、または基づく。この抗体は、ヒトおよびラットα2β1インテグリンに結合するが、マウスの対応物には結合しない。BHA2.1ハイブリドーマによってそのように産生された抗体は、本明細書中でTMC−2206と呼ばれ、Chemicon(現在はMilliporeの一部、カタログ番号MAB1998)から商業的に入手可能である。本明細書中に開示される抗体と類似の結合特性を有する抗体および類似の機能性を有する抗体(または他のアンタゴニスト)を用いて、扁平上皮細胞癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)(消化器癌を含む)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびにB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む);慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置する方法がさらに提供される。好ましい抗α2インテグリン抗体としては、(a)α2インテグリンのIドメインに結合する抗体、(b)α2インテグリンの機能(例えば、コラーゲンまたはラミニンへの結合)を阻害する抗体、(c)血小板活性化を誘導せずに休止(resting)血小板上のα2インテグリンに結合する抗体、および(d)TMC−2206の結合エピトープを認識する抗体(例えば、α2インテグリンへの結合についてTMC−2206と競合する抗体)が挙げられる。そのような抗体は、リガンド結合部位に対して競合せずに、標的α2インテグリン分子の不活性な立体配座または閉じた立体配座に優先的に結合し得る。α2β1インテグリンの閉じた立体配座に優先的に結合するおよび/またはリガンド結合部位に対して競合せずにα2β1インテグリンに結合する(例えば、リガンド模倣物でない)本明細書中に記載されるような抗α2インテグリン抗体の長所としては、処置される被験体において、潜在的な血小板活性化、血小板凝集、循環血小板数の減少および/または出血性合併症を予防することが挙げられる。
ヒト癌腫細胞株上で発現されているヒトα2インテグリンとヒトコラーゲンとの相互作用を阻害する際の抗α2インテグリン抗体の効力のインビトロ評価
様々な抗α2インテグリン抗体がヒト癌腫細胞株上で発現されているヒトVLA−2(α2β1)インテグリンとヒトコラーゲンI型との相互作用を阻害する効力を評価するための、ヒト細胞株とヒトコラーゲンとのインビトロ結合アッセイが、確立されている。このアッセイでは、天然にVLA−2を発現する、蛍光標識されたヒト膵癌細胞株を、ヒトコラーゲンI型で予めコートされた96ウェルプレートに分配した。VLA−2を発現しない蛍光標識されたヒト膵癌細胞株をネガティブコントロールとして使用した。次いで、蛍光標識された細胞を、様々な濃度の抗α2インテグリン(GBR500またはTMC2206)またはアイソタイプマッチコントロール抗体(GBR600)の存在下において、コラーゲンコートされた96ウェルプレート内で1時間インキュベートした。プレートを静かに洗浄し、プレートの各ウェル内の残った蛍光を測定した。個別のウェルにおいて測定された蛍光シグナルの強さは、コラーゲンに接着した細胞の数に比例する。
Versene(Gibco,cat#15040)とともにインキュベートした後、AsPC−1細胞、HPAF−II細胞およびMIA PaCa−2細胞を回収し、1×106細胞/mLの濃度でPBS−2.5%FBSに再懸濁した。100μlの細胞懸濁液を、10μg/mLのGBR500−FITCまたはコントロールとしてhIgG4−FITCとともに20分間、氷上でインキュベートした。細胞をPBS−2.5%FBSで2回洗浄し、フローサイトメトリーで解析した。トリプシン処理されたSK−BR−3細胞株を、膵臓細胞株について記載した方法と同じ方法で処理した。VLA−2分子の発現レベルを平均蛍光強度(MFI)として表した。
96ウェルELISAプレート(黒色クリニプレート(black cliniplate),Thermo Firsher scientific,cat no9502867)を、酢酸0.02N中またはPBS中の50μg/mLの100μlのヒトコラーゲンI型(SIGMA,cat noC7774)でコーティングした。コラーゲンを、酢酸に希釈して37℃で1時間インキュベートするか、またはPBSに希釈して4℃で一晩インキュベートした。プレートを、0.1%BSAまたは1%BSA(Sigma,cat noA3059)が補充された150μlのPBSでブロッキングした。細胞をまず、無血清DMEM培地(PAA,cat noE15−005)中のCFSE(Invitrogen cat noC34554)で標識した。3μlの15mM CFSE溶液を、1×106細胞/ml〜0.6×106細胞/mlの濃度の5mlの細胞に加えた。細胞をCFSEとともに37℃で10分間インキュベートし、その細胞を900rpmで3分間遠心分離することによって、過剰なCFSEを除去した。CFSE標識された細胞を、0.6×106〜1×106細胞/mlの濃度で、0.1%BSAが補充されたDMEMに再懸濁した。DMEM−0.1%BSA中の50μlの抗体希釈物を、コラーゲンコートされたプレートに分配し、直ちに50μlのCFSE標識細胞をそのプレートに分配した。GBR500に対するアイソタイプコントロール抗体としてGBR600抗体を使用した。プレートを室温で1時間インキュベートし、コラーゲンに結合しなかった細胞を、上清を捨てることによって除去した。プレートを、手動で、またはBioTek洗浄機を用いて、PBS緩衝液で4回洗浄した。そのプレート内のウェルをPBSで満たし、498nmで励起し、525nmで発光する蛍光を、Synerg HT2蛍光光度計を用いて測定した。PRISMソフトウェアを用いて、データを解析した。抗VLA−2抗体の活性を、ベースラインと最大反応との中間の反応を誘発する抗体の濃度と定義されるEC50として表した。
3つの膵癌細胞株および乳癌細胞株を用いるコラーゲン結合アッセイを、2回行った。
表4は、行われた2回の実験において得られたEC−50値をまとめており、以下に示す。
1)癌腫癌細胞株であるAsPC−1、HPAF−IIおよびSKBR3細胞上のα2インテグリン発現は、蛍光標識されたGBR500抗体を用いて検出され得る。この膵癌細胞株は、乳癌細胞株よりも高レベルのα2インテグリンを発現する。
2)VLA−2陽性細胞株であるAsPC−1、HPAF−IIおよびSK−BR−3細胞株は、コラーゲンに接着した一方、VLA−2陰性細胞株であるMiaPaCAは、接着しない。
3)試験された様々な細胞株に対するコラーゲン結合の阻害に対する抗体EC−50値を表5に示す:
4)本研究は、I型コラーゲンへのα2β1インテグリン媒介性の接着を有望な治療標的として同定する。さらに、抗VLA−2抗体であるGBR500およびTMC2206は、VLA−2を発現している細胞株のコラーゲンへの結合を阻害する優れた能力を示した。ゆえに、GBR500抗体は、膵癌および乳癌の処置における有望な治療薬候補である。
BALB/cヌード(nu/nu)無胸腺マウスにおけるヒト膵臓癌腫腫瘍異種移植片AsPC−1に対するGBR500の効果
少なくとも6〜8週齢の雌BALB/cヌード(nu/nu)無胸腺マウスを異種移植片研究において使用した。Australian Research Council(ARC)から入手した動物を、研究の−2日目に処置群に割り当て、表6に記載されるレジメンに従って処置を開始した。1日目に、ヒトAsPC−1膵臓癌腫腫瘍細胞(ATCC(登録商標)番号:CRL−1682)を、インビトロで生育されたサブコンフルエントの培養物から回収し、生細胞の数を測定した。細胞を5×107細胞/mlの濃度で1×PBSに再懸濁し、0.1mlの体積におけるおよそ5×106細胞を動物の背面の右側腹部に皮下注射した。腫瘍の外観について動物を定期的に調べ、−2日目から開始して22日間にわたって1週間に2回投薬した(−2、2、6、9、13、16、20日目における合計7回の注射)。抗体を10ml/kgの体積で投与した。20日目に、処置を停止し、27日目まで動物をモニターした。
nu/nu無胸腺マウスにおけるHT29ヒト結腸癌腫異種移植片に対するGBR500の効果
Harlan,ItalyからのNu/Nu雄マウスを使用した。その動物を、水蒸気オートクレーブされた(滅菌)寝わらを用いたケージ内に維持し、食餌および水を随意に与えた。動物を、データシート上に見られる一意に番号付けされた耳タグによって特定した。腫瘍を移植した日の体重は:24〜31gだった。
群の数は、5つだった。1群あたりの動物の数は、10匹だった。表7に記載されるレジメンに従って、処置を開始した。
試験化合物は、使用するまで4℃の温度で保存し、光から保護した。試験化合物を、リン酸緩衝食塩水中の0,03%Tween−80TMに溶解し、正しい濃度に達するために使用する直前に希釈した(PBS中にIgG4アイソタイプ、Ha1/29およびGBR500;食塩水溶液中にAvastin(登録商標))。10ml/kgの体積で腹腔内に(IP)処置を行った。
以前にHT29細胞(ATCC HTB−38TM)を接種されていたマウス由来のHT29腫瘍フラグメントを、無胸腺ヌードマウスの左側腹部の皮下に移植した。腫瘍の外観について動物を定期的に調べた。測定可能な腫瘍が、マウスの大部分に確立されたら、1群あたり10匹のマウス(1ケージあたり5匹のマウス)を目標として動物を処置群に割り当てた。処置を開始したとき、平均腫瘍体積は、120mm3だった。
1週間に少なくとも2回、腫瘍の成長および正味の体重を評価した。腫瘍の成長は、カリパスによって評価した。腫瘍の寸法を、カリパスによって実験中に定期的に測定し、腫瘍の質量を、以下のとおり計算した:
単一薬剤として1週間に2回投与されたHa1/29(5mg/kg)およびGBR500(50mg/kg)は、28日目において、腫瘍の重量をそれぞれ12%および16%阻害した。GBR500と併用されたHa1/29は、腫瘍重量の19%の減少を示した(表8)。
ヒト細胞株におけるCD49b(インテグリンサブユニットα2)の発現レベルの検出
細胞株および培養条件
細胞溶解産物のパネルをCD49bの発現についてスクリーニングした。このパネルは、癌化していない4つのヒト細胞株(BJ、I407、初代線維芽細胞、WRL−68)および様々な組織/器官(結腸直腸、皮膚、乳房、前立腺、膵臓、肺、子宮頸部、腎臓、卵巣、CNS、骨、肝臓、甲状腺および血液を含む)由来の96個のヒト癌細胞株からの溶解産物からなるものだった。使用した細胞株を表9Aおよび9Bに示す。
10%ウシ胎児血清の存在下の適切な成長培地中に維持された細胞株のサブコンフルエントの培養物から溶解産物を調製する(詳細については表8を参照のこと)。接着性細胞株を150mmプレートに播種した(細胞をおよそ60〜70%集密度で回収した);懸濁液細胞株をT−175フラスコ内で生育した(細胞をおよそ200,000細胞/mlで回収した)。
1)冷PBS(Ca2+およびMg2+を含まない)でプレートを洗浄する。PBSを除去する。
2)過剰なPBSを片側に寄せて除去する。
3)1mlの冷溶解緩衝液を加え、プレートを氷上に置く。細胞をこすり落とす。
4)溶解産物を回収し、さらなる200μlの溶解緩衝液でプレートを洗浄し、溶解産物に加え、低温室で15分間撹拌する。
6)微量遠心管において15分間遠心する(15000rpm、4℃)。
7)上清を回収し、一定量に分割して液体窒素中で凍結する。
8)BSA基準曲線を用いて、各溶解産物のアリコート中のタンパク質濃度を測定する。
9)完全溶解緩衝液、4×LDSサンプル緩衝液、20×還元剤(1M DTT)でサンプルを1mg/mlにして、10分間煮沸する。
1)細胞懸濁液を15分間遠心し(2000rpm、4℃)、培地を除去する。
2)冷PBS(Ca2+およびMg2+を含まない)で洗浄し、15分間遠心し(2000rpm、4℃)、PBSを除去する。
3)1mlの冷溶解緩衝液を加え、細胞溶解産物を氷中でピペッティングする。
4 細胞/溶解産物を低温室で15分間撹拌し続ける。
6)15分間遠心する(15000rpm、4℃)。
7)上清を回収し、一定量に分割して液体窒素中で凍結する。
8)同じBSA基準曲線を用いて、すべての溶解産物中のタンパク質濃度を並行して測定する。
9)完全溶解緩衝液、4×LDSサンプル緩衝液、20×還元剤(1M DTT)でサンプルを1mg/mlにして、10分間煮沸する。
50mM Hepes pH7.5
150mM NaCl
1% Tritonx−100
1% デオキシコレート
0.1% SDS
10mM EDTA
必要に応じて、使用の直前にDTT(最終1mM)およびプロテアーゼ/ホスファターゼインヒビターカクテル(Sigma P−2850,P−5726,P−8340)を加える。DTT還元剤(Biorad,cat.#161−0610):50mM最終濃度。
106mM Tris HCl pH8.5
150mM Tris塩基 1%TritonX−100
2% LDS
10% グリセロール
0.51mM EDTA
0.22mM Serva Blue G250
0.175mM フェノールレッド
ウエスタンブロット
4〜12%Bis−TrisMidiゲル(Invitrogen)を製造者の指示書に従って使用して、タンパク質抽出物(10μgタンパク質/サンプル)をSDS−PAGEによって分離した。転写後に膜をPonceau Redで染色した。5%脱脂粉乳を含むブロッキング緩衝液中に1:1000および1:2000で希釈したそれぞれ抗CD49b抗体および抗GAPDH抗体を使用した。5%脱脂粉乳を含むブロッキング緩衝液中のHRP結合体化2次抗体を1:5000で使用した。
・マウスモノクローナルIgG2a抗CD49b(インテグリンα2鎖)抗体(Becton Dickinson,cat.#611016);
・ウサギポリクローナルIgG抗GAPDH(グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ)抗体(Santa Cruz Biotechnology,cat.#sc−25778);
・HRP結合体化抗マウスおよび抗ウサギ抗体(Pierce);
・ビオチン−GBR500(lot AT−220208A)組換えヒト化モノクローナル抗体;
・ビオチン−IgG4(lot AT−090108A)組換えヒト化モノクローナル抗体(Glenmark Pharmaceuticals S.A.);
・FluorolinkTMCyTM2ヤギ抗マウスIgG(GE Healthcare,cat.#PA42002);
・ストレプトアビジン−FITC(BD Pharmingen,ca.#554060)。
細胞をLab−Tekチャンバースライド(Nunc)内で48時間培養し(70,000細胞/チャンバー)、その後、ホルムアルデヒド3.7%(v/v)で20分間固定した。細胞をPBSで2回洗浄し、次いで、PBS中に1%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)および0.3%(v/v)Triton X−100(Sigma−Aldrich)を含むブロッキング溶液で30分間飽和させた。推奨される希釈で1次抗体をブロッキング溶液中に加えた。37℃で1時間インキュベートした後、溶液を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した。
Radiance 2000レーザー走査システム(Bio−Rad,40×対物レンズ,油浸)に連結されたAxioplan顕微鏡(Zeiss)を用いて、免疫蛍光法の像を得た。Kalmanフィルターを用いて像を取得した(10反復);レーザー出力は、異なるサンプルにおいて同じ蛍光チャネルに対して等しかった。
ヒト細胞株におけるCD49b発現のウエスタンブロット解析
膜のPonceau Red染色から、膜への細胞タンパク質の均一な転写が確かめられた。
−HT−1080(線維肉腫);
−BxPC−3(膵臓腺癌);
−CAL−12T(非小細胞肺癌);
−NCI−H1299(非小細胞肺癌);
−TK10(腎臓腺癌);
−SNB19およびU251(神経膠芽腫);
−A431(類表皮癌腫)。
結腸直腸癌腫に関して、22個の試験された株の大部分が、CD49bの同種の中程度に高い相対的な発現を示した。試験された22個の株のうち3つだけが、比較的低い発現レベルだったが、なおも容易にウエスタンブロットによって検出可能だった。
共焦点顕微鏡を使用することにより、Becton−Dickinsonの抗CD49bを用いて得られたウエスタンブロットデータが細胞表面発現と相関したか否かを、GBR500を用いて試験した。研究されたサンプルでは、GBR500を用いることにより、ウエスタンブロットによって判断された抗原を高発現する細胞株が、特異的な免疫反応性を原形質膜で示したことも見出された。原形質膜にCD49bを発現するがゆえにインビボ研究に適し得るヒト腫瘍細胞株としては、HT−29結腸直腸癌腫株およびBX−PC3膵臓癌腫株が挙げられるが、多くのさらなる候補が本研究において同定された。
BxPC−3:高レベルのCD49bを有する膵臓癌腫
MIAPaCa2:検出不可能なCD49bを有する膵臓癌腫
HT−29:中程度に高レベルのCD49bを有する結腸直腸癌腫
SW480:比較的低いが検出可能なレベルのCD49bを有する結腸直腸癌腫
高レベルのCD49bを発現すると知られている線維肉腫細胞株HT1080をポジティブコントロールとして使用した:共焦点顕微鏡によって、原形質膜のラメリポディア様の領域に集中する強い膜の染色が確かめられる(図4)。
nu/nu無胸腺マウスにおけるA549非小細胞肺癌異種移植片に対するGBR500の効果
Harlan,ItalyからのNu/Nu雄マウスを使用した。その動物を、水蒸気オートクレーブされた(滅菌)寝わらを用いたケージ内に維持し、食餌および水を随意に与えた。動物を、データシート上に見られる一意に番号付けされた耳タグによって特定した。腫瘍を移植した日の体重は:24〜31gだった。
群の数は、4つだった。1群あたりの動物の数は、10匹だった。表10に記載されるレジメンに従って、腫瘍を移植した6日後に処置を開始し、27日目まで続けた。
試験化合物は、使用するまで4℃の温度で保存し、光から保護した。試験化合物を、リン酸緩衝食塩水中の0,03%Tween−80TMに溶解し、正しい濃度に達するために使用する直前に希釈した(PBS中にIgG4アイソタイプ、Ha1/29およびGBR500;食塩水溶液中にAvastin(登録商標))。10ml/kgの体積で腹腔内に(IP)処置を行った。
A549上皮(epitelial)肺癌腫細胞株(ATCC(登録商標)番号:CCL−185)を非小肺細胞癌に対する代表例として使用した。A549異種移植片由来の腫瘍フラグメントを、無胸腺ヌードマウスの左側腹部の皮下に移植した。腫瘍の外観について動物を定期的に調べた。測定可能な腫瘍が、マウスの大部分に確立されたら、1群あたり10匹のマウス(1ケージあたり5匹のマウス)を目標として動物を処置群に割り当てた。処置を開始したとき、平均腫瘍体積は、120mm3だった。
1週間に少なくとも2回、腫瘍の成長および正味の体重を評価した。腫瘍の成長は、カリパスによって評価した。腫瘍の寸法を、カリパスによって実験中に定期的に測定し、腫瘍の質量を、以下のとおり計算した:
表11から分かるように、抗体処置群の最大の抗腫瘍活性は、17日目に観察され、腫瘍重量阻害は、18%および11%だった(それぞれHa1/29+GBR500併用群)。40mg/kgで投与されたAvastin(登録商標)は、28日目に20%の腫瘍成長阻害を示した。図9では、様々な処置群において観察された平均腫瘍成長の比較が示されている。処置は、十分に耐容性を示し、実験中死亡したマウスは、処置群中には見られなかった。処置中および処置後に窮迫の徴候は観察されず、著しい体重減少も観察されなかった。
カニクイザルにおけるGBR500毒物動態学(toxicokinetcs)
毒物動態学のエンドポイントを用いた6週間の毒性研究の一部として、およそ60分間にわたる緩徐な静脈内注入によってGBR500をカニクイザルに投薬した。その動物に、6週間にわたって1週間に1回投薬した(1、8、15、22、29および36日目)。投薬群の割り当ておよび用量レベルを下記の表12にまとめる:
ヒト線維肉腫細胞株上で発現されているヒトα2インテグリンとヒトコラーゲンとの相互作用を阻害する際の抗α2インテグリン抗体の力価のインビトロ評価
材料および方法
フローサイトメトリーおよびコラーゲン結合阻害アッセイを、実施例1に記載したように行った。線維肉腫細胞株HT−1080を本実験に使用した(表13)。SK−BR−3について記載したように、HT−1080をトリプシン処理することによりフローサイトメトリー用の細胞を調製した。
線維肉腫細胞株HT−1080上のα2インテグリン発現を、蛍光標識されたGBR500抗体を用いて検出した。VLA−2発現レベルは、高い。VLA−2陽性細胞株HT−1080は、ヒトコラーゲンI型に接着した。この結合は、VLA−2抗体であるGBR500およびTMC−2206によって阻害された。
nu/nu無胸腺マウスにおけるHT−1080線維肉腫異種移植片に対するGBR500の作用
Harlan,ItalyからのNu/Nu雄マウスを使用した。その動物を、水蒸気オートクレーブされた(滅菌)寝わらを用いたケージ内に維持し、食餌および水を随意に与えた。動物を、データシート上に見られる一意に番号付けされた耳タグによって特定した。腫瘍を移植した日の体重は:24〜31gだった。
群の数は、4つだった。1群あたりの動物の数は、10匹だった。表16に記載されるレジメンに従って、処置を開始した。
試験化合物は、使用するまで4℃の温度で保存し、光から保護した。試験化合物を、リン酸緩衝食塩水中の0,03%Tween−80TMに溶解し、正しい濃度に達するために使用する直前に希釈した(PBS中にIgG4アイソタイプ、Ha1/29およびGBR500;食塩水溶液中にAvastin(登録商標))。10ml/kgの体積で腹腔内に(IP)処置を行った。
HT−1080線維肉腫細胞株(ATCC(登録商標)番号:CCL−121)を使用した。HT−1080異種移植片由来の腫瘍フラグメントを、無胸腺ヌードマウスの左側腹部の皮下に移植した。腫瘍の外観について動物を定期的に調べた。測定可能な腫瘍が、マウスの大部分に確立されたら、1群あたり10匹のマウス(1ケージあたり5匹のマウス)を目標として動物を処置群に割り当てた。処置を開始したとき、平均腫瘍体積は、約300mm3だった。
1週間に少なくとも2回、腫瘍の成長および正味の体重を評価した。腫瘍の成長は、カリパスによって評価した。腫瘍の寸法を、カリパスによって実験中に定期的に測定し、腫瘍の質量を、以下のとおり計算した:
抗体を2回投与した後の11日目において、Avastinによって、腫瘍の重量がコントロールに対して31.6%減少した。Ha1/29 5mg/GBR500 5mgの併用によって、腫瘍重量が3.5%減少し、Ha1/29 5mg/GBR500 50mgの併用によって、腫瘍重量が27.7%減少した(表17)。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置する方法であって、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む治療有効量のヒト化抗α2インテグリン抗体を被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
上記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の30位が、Thrであり、そして/または31位が、Asnである、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)71位が、Lysであるか、(b)73位が、Asnであるか、(c)78位が、Valであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせである、項目2に記載の方法。
(項目5)
上記重鎖可変領域が、配列番号70〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記重鎖可変領域が、配列番号70〜75、配列番号77〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記重鎖可変領域が、アミノ酸配列WGQGTLVTVSS(配列番号13)を含むFW4領域をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記重鎖可変領域が、HCDR1(配列番号1)、HCDR2(配列番号2)およびHCDR3(配列番号3)のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号187を含む重鎖を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
上記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
上記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中のアミノ酸26位のアスパラギン(N)が、グルタミン(Q)によって置き換えられている、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)2位が、Pheであるか、(b)45位が、Lysであるか、(c)48位が、Tyrであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせである、項目10に記載の方法。
(項目13)
上記軽鎖可変領域が、配列番号41、配列番号80〜92および配列番号108から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
上記軽鎖可変領域が、配列番号90〜92から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列FGQGTKVEIK(配列番号38)を含むFW4領域をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
上記軽鎖可変領域が、LCDR1(配列番号4)、LCDR2(配列番号5)およびLCDR3(配列番号6)のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
上記軽鎖可変領域が、LCDR1(配列番号112)、LCDR2(配列番号5)およびLCDR3(配列番号6)のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号188を含む軽鎖を含む、項目1に記載の方法。
(項目19)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(b)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1に記載の方法。
(項目21)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)LCDR1(SAQSSVNYIH、配列番号112)、LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)およびLCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1に記載の方法。
(項目22)
(a)上記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含むか、(b)上記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含むか、または(c)(a)と(b)の両方である、項目19に記載の方法。
(項目23)
(a)上記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の30位が、Thrであり、そして/または31位が、Asnであるか;(b)上記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中のアミノ酸26位のアスパラギン(N)が、グルタミン(Q)によって置き換えられているか;または(c)(a)と(b)の両方である、項目19に記載の方法。
(項目24)
(i)上記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)71位が、Lysであるか、(b)73位が、Asnであるか、(c)78位が、Valであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせであるか;(ii)上記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)2位が、Pheであるか、(b)45位が、Lysであるか、(c)48位が、Tyrであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせであるか;あるいは(iii)(i)と(ii)の両方である、項目19に記載の方法。
(項目25)
(a)上記重鎖可変領域が、配列番号70〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含むか;(b)上記軽鎖可変領域が、配列番号41、配列番号80〜92および配列番号108から選択されるアミノ酸配列を含むか;または(c)(a)と(b)の両方である、項目19に記載の方法。
(項目26)
(a)上記重鎖可変領域が、配列番号70〜75、配列番号77〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含むか;(b)上記軽鎖可変領域が、配列番号90〜92から選択されるアミノ酸配列を含むか;または(c)(a)と(b)の両方である、項目19に記載の方法。
(項目27)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号187を含む重鎖および配列番号188を含む軽鎖を含む、項目19に記載の方法。
(項目28)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号174または配列番号176を含む重鎖および配列番号178を含む軽鎖を含む、項目19に記載の方法。
(項目29)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、ヒトα2インテグリンのIドメインを認識する、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、α2β1インテグリンに結合する、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、α2β1インテグリンリガンドへのα2またはα2β1インテグリンの結合を阻害する、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
上記α2β1インテグリンリガンドが、コラーゲン、ラミニン、エコーウイルス−1、デコリン、E−カドヘリン、マトリックスメタロプロテアーゼI(MMP−I)、エンドレペリン、コレクチンおよびC1q補体タンパク質から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、α2インテグリンのエピトープに結合し、該エピトープが:
(a)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の192位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の40位に対応するLys残基;
(b)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の225位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の73位に対応するAsn残基;
(c)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の241位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の89位に対応するGln残基;
(d)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の245位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の93位に対応するTyr残基;
(e)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の317位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の165位に対応するArg残基;
(f)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の318位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の166位に対応するAsn残基;または
(g)(a)から(f)の任意の組み合わせ
を含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、完全長抗体である、項目1〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、抗原結合フラグメントである、項目1〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置する方法であって、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む治療有効量のヒト化抗α2インテグリン抗体ならびに薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目37)
上記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
上記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
上記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫、類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
上記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、項目1〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
上記抗体または上記組成物が、静脈内注入または静脈内ボーラスによって投与される、項目1〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
上記治療有効量が、約0.1から約100mg/kgに及ぶ、項目1〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
上記抗体または上記組成物が、2週間ごとに1回投与される、項目1〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
上記方法が、(a)血小板活性化、(b)血小板凝集、(c)循環血小板数の減少、(d)出血性合併症、または(e)(a)から(d)の任意の組み合わせを伴わない、項目1〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
上記抗体または上記組成物が、1つ以上の癌医薬と同時投与される、項目1〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
同時投与される上記1つ以上の癌医薬が、別の抗体、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、抗血管新生薬、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞傷害性放射線治療、コルチコステロイド、制吐作用の癌ワクチン、鎮痛薬、抗血管剤または成長抑制剤を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するための方法において使用するための、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体、あるいは該ヒト化抗α2インテグリン抗体および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物。
(項目50)
上記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、項目49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
(項目51)
上記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
(項目52)
上記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
(項目53)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
(項目54)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、項目49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
(項目55)
上記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、項目49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
(項目56)
扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するための医薬を調製するための、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体、あるいは該ヒト化抗α2インテグリン抗体および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物の使用。
(項目57)
上記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、項目56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
(項目58)
上記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
(項目59)
上記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫、類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
(項目60)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
(項目61)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、項目56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
(項目62)
上記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、項目56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
(項目63)
ヒト患者における、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するためのキットであって、該キットは、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体を含むヒト化抗α2インテグリン抗体組成物と、該処置のために該ヒト化抗α2インテグリン抗体を使用するための指示書とを含むパッケージを備える、キット。
(項目64)
上記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、項目63に記載のキット。
(項目65)
上記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目63に記載のキット。
(項目66)
上記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目63に記載のキット。
(項目67)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目63に記載のキット。
(項目68)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、項目63に記載のキット。
(項目69)
上記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、項目63に記載のキット。
(項目70)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(b)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目63に記載のキット。
(項目71)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)LCDR1(SAQSSVNYIH、配列番号112)、LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)およびLCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目63に記載のキット。
(項目72)
ヒト化抗α2インテグリン抗体、容器およびラベルを含む製品であって、該ヒト化抗α2インテグリン抗体は、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、該ラベルは、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するために該ヒト化抗α2インテグリン抗体を使用することを示している、製品。
(項目73)
上記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、項目72に記載の製品。
(項目74)
上記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目72に記載の製品。
(項目75)
上記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目72に記載の製品。
(項目76)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、項目72に記載の製品。
(項目77)
上記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、項目72に記載の製品。
(項目78)
上記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、項目72に記載の製品。
(項目79)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(b)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目72に記載の製品。
(項目80)
上記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)LCDR1(SAQSSVNYIH、配列番号112)、LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)およびLCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目72に記載の製品。
Claims (80)
- 扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置する方法であって、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む治療有効量のヒト化抗α2インテグリン抗体を被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の30位が、Thrであり、そして/または31位が、Asnである、請求項2に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)71位が、Lysであるか、(b)73位が、Asnであるか、(c)78位が、Valであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせである、請求項2に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号70〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号70〜75、配列番号77〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列WGQGTLVTVSS(配列番号13)を含むFW4領域をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、HCDR1(配列番号1)、HCDR2(配列番号2)およびHCDR3(配列番号3)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号187を含む重鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中のアミノ酸26位のアスパラギン(N)が、グルタミン(Q)によって置き換えられている、請求項10に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)2位が、Pheであるか、(b)45位が、Lysであるか、(c)48位が、Tyrであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせである、請求項10に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号41、配列番号80〜92および配列番号108から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号90〜92から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列FGQGTKVEIK(配列番号38)を含むFW4領域をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、LCDR1(配列番号4)、LCDR2(配列番号5)およびLCDR3(配列番号6)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、LCDR1(配列番号112)、LCDR2(配列番号5)およびLCDR3(配列番号6)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号188を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(b)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)LCDR1(SAQSSVNYIH、配列番号112)、LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)およびLCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の方法。 - (a)前記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含むか、(b)前記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含むか、または(c)(a)と(b)の両方である、請求項19に記載の方法。
- (a)前記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の30位が、Thrであり、そして/または31位が、Asnであるか;(b)前記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中のアミノ酸26位のアスパラギン(N)が、グルタミン(Q)によって置き換えられているか;または(c)(a)と(b)の両方である、請求項19に記載の方法。
- (i)前記重鎖可変領域が、配列番号185のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)71位が、Lysであるか、(b)73位が、Asnであるか、(c)78位が、Valであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせであるか;(ii)前記軽鎖可変領域が、配列番号186のアミノ酸配列を含み、その配列中の(a)2位が、Pheであるか、(b)45位が、Lysであるか、(c)48位が、Tyrであるか、または(d)(a)〜(c)の任意の組み合わせであるか;あるいは(iii)(i)と(ii)の両方である、請求項19に記載の方法。
- (a)前記重鎖可変領域が、配列番号70〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含むか;(b)前記軽鎖可変領域が、配列番号41、配列番号80〜92および配列番号108から選択されるアミノ酸配列を含むか;または(c)(a)と(b)の両方である、請求項19に記載の方法。
- (a)前記重鎖可変領域が、配列番号70〜75、配列番号77〜79および配列番号109〜111から選択されるアミノ酸配列を含むか;(b)前記軽鎖可変領域が、配列番号90〜92から選択されるアミノ酸配列を含むか;または(c)(a)と(b)の両方である、請求項19に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号187を含む重鎖および配列番号188を含む軽鎖を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、配列番号174または配列番号176を含む重鎖および配列番号178を含む軽鎖を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、ヒトα2インテグリンのIドメインを認識する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、α2β1インテグリンに結合する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、α2β1インテグリンリガンドへのα2またはα2β1インテグリンの結合を阻害する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記α2β1インテグリンリガンドが、コラーゲン、ラミニン、エコーウイルス−1、デコリン、E−カドヘリン、マトリックスメタロプロテアーゼI(MMP−I)、エンドレペリン、コレクチンおよびC1q補体タンパク質から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、α2インテグリンのエピトープに結合し、該エピトープが:
(a)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の192位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の40位に対応するLys残基;
(b)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の225位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の73位に対応するAsn残基;
(c)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の241位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の89位に対応するGln残基;
(d)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の245位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の93位に対応するTyr残基;
(e)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の317位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の165位に対応するArg残基;
(f)配列番号8に示されているα2インテグリンのアミノ酸配列の318位または配列番号11に示されているα2インテグリンIドメインのアミノ酸配列の166位に対応するAsn残基;または
(g)(a)から(f)の任意の組み合わせ
を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、完全長抗体である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が、抗原結合フラグメントである、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置する方法であって、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む治療有効量のヒト化抗α2インテグリン抗体ならびに薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫、類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体または前記組成物が、静脈内注入または静脈内ボーラスによって投与される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約0.1から約100mg/kgに及ぶ、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体または前記組成物が、2週間ごとに1回投与される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、(a)血小板活性化、(b)血小板凝集、(c)循環血小板数の減少、(d)出血性合併症、または(e)(a)から(d)の任意の組み合わせを伴わない、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体または前記組成物が、1つ以上の癌医薬と同時投与される、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 同時投与される前記1つ以上の癌医薬が、別の抗体、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、抗血管新生薬、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞傷害性放射線治療、コルチコステロイド、制吐作用の癌ワクチン、鎮痛薬、抗血管剤または成長抑制剤を含む、請求項47に記載の方法。
- 扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するための方法において使用するための、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体、あるいは該ヒト化抗α2インテグリン抗体および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物。
- 前記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、請求項49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
- 前記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、請求項49に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物。
- 扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するための医薬を調製するための、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体、あるいは該ヒト化抗α2インテグリン抗体および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物の使用。
- 前記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫、類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、請求項56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
- 前記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、請求項56に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体または組成物の使用。
- ヒト患者における、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するためのキットであって、該キットは、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体を含むヒト化抗α2インテグリン抗体組成物と、該処置のために該ヒト化抗α2インテグリン抗体を使用するための指示書とを含むパッケージを備える、キット。
- 前記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項63に記載のキット。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項63に記載のキット。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項63に記載のキット。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項63に記載のキット。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、請求項63に記載のキット。
- 前記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、請求項63に記載のキット。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(b)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項63に記載のキット。 - 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)LCDR1(SAQSSVNYIH、配列番号112)、LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)およびLCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項63に記載のキット。 - ヒト化抗α2インテグリン抗体、容器およびラベルを含む製品であって、該ヒト化抗α2インテグリン抗体は、(a)HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)、(b)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)もしくは(c)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ならびに/または(a)SANSSVNYIH(配列番号4)もしくはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、該ラベルは、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫からなる群より選択される癌を処置するために該ヒト化抗α2インテグリン抗体を使用することを示している、製品。
- 前記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝癌腫および様々なタイプの頭頸部癌、ならびに低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むB細胞リンパ腫;慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖障害(PTLD)、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、脳腫瘍に関連するような浮腫、メイグス症候群、メラノーマ、中皮腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項72に記載の製品。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、中皮腫、多発性骨髄腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項72に記載の製品。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫および類表皮癌腫、転移性結腸直腸癌、転移性前立腺癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項72に記載の製品。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、線維肉腫、転移性結腸直腸癌および転移性乳癌からなる群より選択される、請求項72に記載の製品。
- 前記癌が、膵癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および線維肉腫からなる群より選択される、請求項72に記載の製品。
- 前記癌が、膵癌、乳癌または転移性乳癌である、請求項72に記載の製品。
- 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)(a)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)または(b)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)(a)SANSSVNYIH(配列番号4)またはSAQSSVNYIH(配列番号112)から選択されるLCDR1、(b)LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)および(c)LCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項72に記載の製品。 - 前記ヒト化抗α2インテグリン抗体が:
(i)HCDR1(GFSLTNYGIH、配列番号1)、HCDR2(VIWARGFTNYNSALMS、配列番号2)およびHCDR3(ANDGVYYAMDY、配列番号3)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(ii)LCDR1(SAQSSVNYIH、配列番号112)、LCDR2(DTSKLAS;配列番号5)およびLCDR3(QQWTTNPLT、配列番号6)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項72に記載の製品。
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