JP2012506707A - 血栓性血小板減少性紫斑病のモデルおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年10月27日に出願された米国仮特許出願番号61/108,781、および2009年3月2日に出願された米国仮特許出願番号61/156,768の利益を主張し、上記米国仮特許出願の各々は、その全容が参照によって本明細書に援用される。
本発明は、一般に、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)マウスモデルの開発に関する。より具体的には、本発明は、TTPマウスモデルの開発のためのTTP様症状を誘導するための種々のマウス系統におけるフォン・ビルブラント因子(VWF)の超高分子量多量体の使用に関する。本発明はまた、かかる動物疾患モデルの作製方法およびTTP処置で有効な生物学的に活性な化合物を同定するためのスクリーニング方法を提供する。
血栓性血小板減少性紫斑病(「TTP」またはモスコウィッツ病)は、体内の微小血管中に広範な微視的血餅を形成させる重篤且つ稀な血液凝固系の障害である。TTPのほとんどの症例は、酵素ADAMTS13(トロンボスポンジン1型ドメイン13を有するディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 domains 13))の欠損または阻害から発症する。ADAMTS13は、フォン・ビルブラント因子(VWF)の巨大な多量体の切断を担うタンパク質分解酵素であり、VWF切断プロテアーゼとしても公知である。したがって、ADAMTS13の生物学的機能、VWFの超高分子量多量体の存在、およびTTPまたはTTP様臨床症状の発生数は関連する。TTPはまた、癌、化学療法、HIV感染、ホルモン代償療法、およびエストロゲン、ならびに多数の一般に使用される薬物療法(チクロピジン、クロピドグレル、およびシクロスポリンAが含まれる)に関連し得る。
本発明は、超高分子量および高分子量の多量体を含む組換えヒトVWF(血小板減少症および微小血栓症に関連する)をマウスに投与してTTPの臨床症状を誘導する種々の動物モデルの提供によって血液凝固障害(blood clotting disorder)の処置に関する当該分野における1つまたは複数の要求に取り組む。
本発明は、超高分子量および高分子量の多量体を含む組換えヒトVWF(「rVWF」という)が、マウスに投与した場合にTTPの臨床症状を誘導することができ、且つ血小板減少症および微小血栓症に関連するという所見に基づいたTTPのモデルを提供する。これらの影響は、正常マウス、VWF欠損マウスで認められ、最も顕著にはヒトADAMTS13も欠くADAMTS13欠損マウスで認められた。コントロール実験では、データは、超高分子量多量体を欠くヒトVWFは、ヒト血漿から精製することができる場合、TTP様症状を誘導できなかったことを証明した。データは、rVWFの適用によって誘導されたTTP様症状を有するマウスのADAMTS13処置が別の方法でrVWFによって誘導されたTTP様症状の発生数を防止することも証明した。したがって、本発明は、TTP処置において種々の薬剤のin vivo有効性を試験するために使用することができるモデルを提供する。提供した方法は、当該分野で必要とされるTTP処置における新規の治療の有効性の改善された試験方法に取り組んでいる。
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。以下の参考文献から、当業者は本明細書中で使用した多数の用語の一般的な定義を得られる: Singletonら、DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY(2d ed.1994);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walker ed.,1988);THE GLOSSARY OF GENETICS,5TH ED.,R.Rieger,et al.(eds.),Springer Verlag(1991);およびHale and Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY(1991)。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えば、Creighton、Proteins(1984)を参照のこと)。
上記のように、提供した方法は、任意選択的に、第VIII因子の使用を含む。第VIII因子(FVIII)は、哺乳動物の肝臓中で産生される分子量約260kDaの血漿糖タンパク質である。これは、血液凝固を生じる凝固反応のカスケードの重要な構成要素である。そのうちで、本カスケードは、第IXa因子がFVIIIと併せて第X因子を活性化形態である第Xa因子に変換する工程である。FVIIIはこの工程で補因子として作用し、第IXa因子の活性にカルシウムイオンおよびリン脂質を必要とする。最も一般的な2つの出血性障害は、機能的FVIIIの欠損(血友病A、全症例の約80%)または機能的第IXa因子の欠損(血友病Bまたはクリスマス因子疾患)によって生じる。
本発明は、血液凝固障害(血栓形成傾向)(血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)および他の血栓性微小血管症が含まれるが、これらに限定されない)を軽減する能力について薬剤を試験するための動物モデルおよび方法を提供する。TTPは生命を脅かす多系統障害であり、16歳の少女が貧血、点状出血、および顕微鏡的血尿を有することが認められた1924年のMoschcowitzによって最初に記載された。少女は多臓器不全によって死亡し、剖検で播種性微小血管血栓が蔓延していた。これらの血栓は、依然として病理学的診断の特徴である。
内因性循環ADAMTS13によるタンパク質分解に全く曝露されていないので、組換えVWFはインタクトなVWFサブユニットからなる。血漿由来VWFは、VWFのA2ドメイン中のTyr1605−MET1606でADAMTS13によって切断されるサブユニットからなる。したがって、血漿由来VWF調製物(ヘマート(登録商標)Pなど)は、本発明のための有用なコントロールである。
本発明で使用すべき組換えVWFには、ヒト形態のVWFならびにその多形バリアントおよび対立遺伝子バリアント(例えば、Genpept受入番号P04275.1の配列と実質的に同一のポリペプチド)が含まれる。同様に、組換え第VIII因子には、ヒト形態の凝固因子(種々のイソ型バリアント、対立遺伝子バリアント、および多形バリアントが含まれる)が含まれる。一般に、第VIII因子は、Genpept受入番号P00451.1の配列と実質的に同一の配列を有するであろう。ヒトFVIIIはまた、市販されている。組換えADAMTS13には、ヒト形態のプロテアーゼならびにその多形バリアントおよび対立遺伝子バリアント(例えば、Genpept受入番号Q3SYG5の配列と実質的に同一のポリペプチド)が含まれる。
本発明のrVWF組成物を、異なる経路(静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経粘膜、または吸入剤が含まれる)によって投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、TTPのモデルとして組換えVWFを発現する非ヒト動物を提供する。トランスジェニック動物を、TTPの症状を防止または軽減するのに有用な生物学的に活性な薬剤の開発のために使用することができる。1つの態様では、本件のトランスジェニック動物は、VWFが高分子量多量体を形成する、動物のゲノムに安定に組込まれたVWFをコードするヌクレオチド配列を保有する。典型的には、VWF導入遺伝子は、外因性供給源に由来する(すなわち、導入遺伝子を発現する動物と異なる動物に由来する)。いくつかの実施形態では、VWFは組換えヒトVWFである。
本発明は、直接またはトランスジェニック発現のいずれかを介した組換えVWFの投与によって確立することができるTTPの動物モデルを含む。げっ歯類は安価であり、迅速に繁殖し、非常に小さな施設中に多数を収容することができるので、マウスを一般に使用する。他のげっ歯類(ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットなど)を本発明にしたがって使用することもできる。多数の複製動物を使用して実験を組み立てることができる。
本発明の動物モデルで試験すべき薬剤または化合物(または「組成物」)は、任意の小化合物または高分子(タンパク質、糖、核酸、または脂質など)であり得る。典型的には、試験化合物は、小化学分子およびペプチドであろう。ほとんどの場合、水溶液または有機(例えば、DMSOベース)溶液中に溶解することができる化合物を使用するが、本質的に任意の化合物を本発明のこの態様での試験化合物として使用することができる。
本発明は、TTPの防止および改善についての組成物の十分に調節された試験を行う機会が得られる第1の妥当なTTPの動物モデルを提供する。したがって、例えば、rVWF、FVIIIを含む生理学的に(または薬学的に)許容可能な組成物またはTTPの防止または改善のための組成物が本発明に含まれる。
本発明は、TTPの防止および改善についての組成物の十分に調節された試験を行う機会が得られる第1のTTPの動物モデルを提供する。以下の開示は、本発明の動物モデルで適用することができるいくつかの所見およびアッセイを記載する。
一般に、本発明の動物には、ヒト以外の任意の種が含まれる。哺乳動物(マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、スナネズミ、モルモット、およびブタなどの種が含まれ、方法が開発されている場合、他の哺乳動物(ウシおよび非ヒト霊長類が含まれる)が含まれる)がとくに興味深い。1つの態様では、動物はマウスである。さらなる態様では、マウスはC57BL/6J系統マウスである。
血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)は、特徴的な臨床検査の所見を持たない診療診断の結果である。従来、以下の5組の徴候および症状(すなわち、病状)がTTPに関連していた:血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、神経学的異常、腎不全、および発熱。本発明は、これらおよび他の臨床的、行動的、および組織学的に関連する病状を軽減する薬剤についてこれらの病状をモニタリングすることを含む。
本発明は、当業者に公知の任意の統計的な方法、計算、および比較の使用を含む。以下の実施例で考察されるいくつかの統計的な方法、計算、および比較を本明細書中に記載する。しかし、当業者が当業者に公知の任意の許容可能な方法を使用することができるので、これらは決して排除または制限を意味しない。1つの態様では、例えば、本発明は、体重推移(body mass development)における最小検出用量(MDD)のモニタリングを含む。MDDは、対応緩衝液から変化する最小用量と定義する。本発明の実施例では、逓減様式で試験した対比の使用によってrVWF+rFVIIIおよびrVWFについてのMDDを評価した。異なる用量のrVWF+rFVIIIおよびrVWFも、死亡および体重推移について対応緩衝液と比較した。さらに、2000RCoU/kgのVWF+1664IU/kgのFVIIIの用量でのヘマート(登録商標)Pを、2000RCoU/kgのrVWF+1538IU/kgのrFVIIIの用量のrVWF+rFVIIIと比較した。この比較を、死亡および体重推移について行った。
本発明は、死亡分析を含む。当該分野で公知の任意の統計学的方法の本発明での使用が意図される。本発明には、以下の統計学的方法が含まれるが、これらに限定されない。化合物および用量あたりの観察期間および対応する両側95%信頼区間の間に死亡する動物の比率を計算することができる。両側95%信頼区間を、ウィルソンスコア法によって計算することができる(Altmanら、Statistics with Confidence.Brit.Med.J.Books,2nd ed.,JW Arrowsmith Ltd.,Bristol,pages 46−48,2000)。これらの分析を、STADS、LTADS、ならびにSTADSおよびLTADSの併合について個別に行うことができる。これらの分析を、雄動物および雌動物について個別に行うこともでき、且つ雄および雌の動物の組み合わせについて行うこともできる。
研究0日目と研究1、7、および14日目(0日目の体重に対する比率として)との間の体重の変化は別の評価点であり、一定の態様では、化合物および用量によって分類した箱ひげ図を使用して視覚化する。雄動物および雌動物を、一定の態様では、これらの箱ひげ図のために組み合わせる。2匹の動物由来のデータしか利用できなかったので、用量4000RCoU/kgで投与したヘマート(登録商標)Pの処置群を、実施例中の箱ひげ図に含めなかった。
本発明は、想定された正常状態からの逸脱をいう種々の病状のモニタリングおよび/または測定を含む。かかる病状には、臨床的病状、行動病状、および組織学的病状が含まれるが、これらに限定されない。
C57BL/6Jマウスにおけるヒト組換えフォン・ビルブラント因子(rVWF)のみまたはヒト組換え第VIII因子(rFVIII)との組み合わせの急性毒性
研究の目的は、C57BL/6Jマウスにおける単回静脈内注射(臨床適用経路)後の組換えVWF(rVWF)のみまたは組換え第VIII因子(rFVIII)(アドベイト(登録商標)、Baxter)との組み合わせの急性毒性プロフィールを決定することであった。本研究を行って、試験薬剤の投与後に血栓事象(特に、微小血管)が起こり得るかどうかを決定した。本研究のためにC57BL/6J系統マウスを選択した。何故なら、このマウスは、並行急性毒性研究で使用されるVWF欠損マウスおよびADAMTS13欠損マウスに対する遺伝的背景系統であるからである(実施例2および3を参照のこと)。
VWF欠損マウスにおけるヒト組換えフォン・ビルブラント因子(rVWF)のみまたはヒト組換え第VIII因子(rFVIII)との組み合わせの急性毒性
研究の目的は、VWF欠損マウスにおける単回静脈内注射(臨床適用経路)後のrVWFのみまたはrFVIII(アドベイト(登録商標)、Baxter)との組み合わせの急性毒性を決定することであった。本研究のためにVWF欠損マウス(Baxter)を選択した。何故なら、このトランスジェニック系統はVWFを欠く患者の容態を模倣するからである。
ADAMTS13欠損マウスにおけるヒト組換えフォン・ビルブラント因子(rVWF)のみまたはヒト組換え第VIII因子(rFVIII)との組み合わせの急性毒性
研究の目的は、ADAMTS13欠損マウス(Baxter)における単回静脈内注射(臨床適用経路)後のrVWFのみまたはrFVIII(アドベイト(登録商標),Baxter)との組み合わせの急性毒性を決定することであった。ADAMTS13は、VWFを切断して高分子量多量体を減少させるプロテアーゼである。したがって、ADAMTS13ノックアウトマウスは、そのADAMTS13の欠失のためにrVWFサブユニットをTyr1605−MET1606で切断できない。したがって、これらのマウスは超巨大VWF多量体を分解することができず、複数の器官で微小血管血栓症が起こる。したがって、これらのマウスは、その対応コントロールよりも遥かに低用量でrVWFの悪影響に感受性を示すはずである。本研究のためにADAMTS13欠損マウスを選択した。何故なら、このトランスジェニック系統はVWFのADAMTS13切断プロテアーゼを欠く患者の容態を模倣するからである。
ADAMTS13欠損マウスにおけるヒト組換えフォン・ビルブラント因子(rVWF)の急性毒性を、ADAMTS13の同時投与を使用して減弱することができる
本研究の目的は、ADAMTS13欠損マウス(Baxter)において組換えADAMTS13の同時投与(すなわち、置換)によってrVWFの急性毒性を減弱することができるかどうかを評価することであった。
マウスADAMTS13はrVWFと反応しない
ADAMTS13は、VWFを切断して高分子量多量体を減少させるプロテアーゼである。in vitro試験およびex vivoで証明されるように、マウスADAMTS13はヒト組換えVWFと反応しない。
TTPの動物モデルを、種々の条件へのマウスの曝露およびTTPの症状および毒性の観察によって確立した。データセットを、野生型(C57BL/6J)マウス、VWF欠損マウス、およびADAMTS13ノックアウトマウスから収集した。マウスを、rVWFのみ(5回投与のうちの1回)、rFVIII(アドベイト)と組み合わせたrVWF(5回のうちの各1回)、ヘマート(登録商標)P(ヒト血清から単離したVWFおよびFVIIIの市販の調製物)、または対応緩衝液の単回注射を使用して処置した。マウスを注射の1日後および14日後に観察し、その後、検死分析を行った。
以下の材料を実験のために使用した。
a.動物の処置
マウスを、MacrolonIIケージに収容した。動物を、20.8±0.44℃および21.6±0.36℃の温度(平均±SEM)(目標範囲:20〜24℃)、52.8±3.51%および53.5±2.77%の相対湿度(平均±SEM)(目標範囲:45〜65%)にて、ルーム3/1−83(18回換気/時間)および1:1の明暗比(12時間明期:12時間暗期;人工照明)で維持した。
−5つの用量レベルでの組換えフォン・ビルブラント因子(rVWF)のみ
−5つの用量レベルでのrVWFとアドベイトとの組み合わせ(RCoU:IUFVIII(比1.3:1))
−ヘマート(登録商標)P
−rVWFのみの対応する処方緩衝液
−高用量のrVWFとアドベイトとの組み合わせと同一の体積比のrVWFおよびアドベイトの組み合わせ処方緩衝液
−等張生理食塩水
主要評価項目は死亡であった。活性レベルおよび健康状態を注射から最初の6時間後に詳細にモニタリングし、その後14日目まで毒性を示す徴候について毎日チェックした。全ての動物を0日目および1日目(短期パート)ならびに1日目、7(8)日目、および14日目(長期パート)に秤量して身体全体の健康状態を得た。
研究0日目と研究1、7、および14日目(0日目の体重に対するΔ%として)との間の体重の変化を、項目および用量によって分類した箱ひげ図を使用して視覚化した。雄動物および雌動物を、これらの箱ひげ図のために組み合わせた(図2〜4、13〜15、24〜26を参照のこと)。
血液サンプルを、1日目(研究パート1)または14日目(研究パート2)の麻酔下(ケタミン+キシラジンi.m.)の心穿刺によって採取した。およそ300μLの血液を、血液学的調査用のEDTA管に採取し、およそ300μLの血液を血清調製物のために調製し、サンプルカップに充填し、分析のために研究所に室温で送った。以下の変数を、Haematologiesystem ADVIA120およびSerumchemieanalysegeraet Konelab 20iを使用して調査した。
1日目(研究パート1)および14日目(研究パート2)のすべての生存動物において検死を行った。すべての巨視的に変化した組織および以下の組織を、さらなる組織病理学的実験のために採取した。
副腎
脳(延髄を含む)
心臓
腎臓
肝臓
肺(灌流、気管なし)
脾臓
眼 。
e.統計学的方法およびデータセット
最小検出用量(MDD)(対応緩衝液から変化する最小用量として定義される)を、逓減様式で試験した対比の使用によってrVWF+rFVIIIおよびrVWFについて評価した。異なる用量のrVWF+rFVIIIおよびrVWFも、対応緩衝液と比較した。
C57BL/6JマウスにおけるヒトrVWFのみまたはヒトrFVIIIとの組み合わせの静脈内適用
1.マウス
本研究のためにC57BL/6Jマウスを選択した。何故なら、この系統は、並行研究で使用されるVWF欠損マウスおよびADAMTS13欠損マウスに対する遺伝的背景系統であるからである。一般に、マウスは急性毒性研究で広く使用されており、規制当局によってこの目的に適切であると認識されている。
調査したいかなる項目を使用しても死亡は認められなかった。したがって、死亡の統計的分析を行わなかった。体重測定の前に死亡した動物に最も低い順位を与える順位づけによって体重推移の比較を計画した(Lachin JM,Controlled Clinical Trials,20(5)408−422(1999))。死亡は認められなかったので、体重推移の比較を相対変化において行い(0日目の体重のΔ%)、対応する順位において行わなかった。
毒性を示す臨床的異常は、4000RCoU/kgのrVWFの投与後に75%(20匹中15匹、群JおよびT)の動物で認められ、4000RCoU/kgのrVWFおよび3077IU/kgのrFVIIIの組み合わせ投与後に85%(20匹中17匹、群BおよびL)の動物で認められた。
研究0日目と研究1、7、および14日目(0日目の体重に対するΔ%として)との間の体重の変化を、項目および用量によって分類した箱ひげ図を使用して視覚化した。雄動物および雌動物を、これらの箱ひげ図のために組み合わせた(図2〜4)。体重推移の比較も表6に示す。
研究1日目および研究14日目の血液学的変数および血清学的変数(ヘマトクリット、血小板数、LDH、CK)を、項目および用量によって分類した箱ひげ図を使用して視覚化した。雄動物および雌動物を、これらの図のために組み合わせた。
試験項目が関連する可能性を示す検死の所見は存在しなかった。しかし、種々の偶発的な変化が見出され、記録された。
短期研究(1日間)では、心筋壊死(最小から中等度の悪性度)は、rVWFのみまたはrVWFとrFVIIIとの組み合わせのいずれかで処置した500RCoU/kg、1000RCoU/kg、および2000RCoU/kg、ならびに高用量群の試験項目処置動物の心臓で認められた。さらに、微小血栓(最小から中等度の悪性度)は、rVWFのみで処置した2000RCoU/kgおよび高用量群の試験項目処置動物およびrVWFとrFVIIIとの組み合わせで処置した1000RCoU/kgおよび2000RCoU/kgおよび高用量の動物で記録された。両方の変化は、特にrVWFとrFVIIIとの組み合わせで処置した動物で発生率(および重症度も一部)の明確な用量依存性の増加を示した。
上記のように、rVWFを、以下の5つの用量レベル:4000、2000、1000、500、および250リストセチン補因子(RCo)U/kg体重(BW)にて単独で試験し、この5つの用量でのrFVIIIとの組み合わせも試験した。組み合わせ投与では、rVWFの用量は単回投与における用量と同一であり、rFVIIIの用量は、降順に3077、1538、769、385、および192IU/kgのrFVIIIであった(すなわち、例えば、4000RCoU/kg体重のrVWFを3077IU/kgのrFVIIIと同時投与し、2000RCoU/kg体重のrVWFを1538IU/kgのrFVIIIと同時投与した)。ヘマート(登録商標)P、血漿由来VWF−FVIII調製物を、2000RCoU/kg(+1347IU/kgのFVIII)で試験した。緩衝液のみおよび等張生理食塩水をコントロールとして含めた。
1.マウス
本研究のためにVWF欠損マウスを選択した。何故なら、このトランスジェニック系統はVWFを欠く患者の容態を模倣するからである。マウスは急性毒性研究で広く使用されており、一般に、規制当局によってこの目的に適切であると認識されている。
調査したいかなる項目を使用しても死亡は認められなかった。したがって、死亡の統計的分析を行わなかった。体重測定の前に死亡した動物に最も低い順位を与える順位づけによって体重推移の比較を計画した。死亡は認められなかったので、体重推移の比較を相対変化において行い(0日目の体重のΔ%)、対応する順位において行わなかった。
本研究で死亡は認められなかった。
研究0日目と研究1、7、および14日目(0日目の体重に対するΔ%として)との間の体重の変化を、項目および用量によって分類した箱ひげ図を使用して視覚化した。雄動物および雌動物を、これらの箱ひげ図のために組み合わせた。体重分析を、表11および図13〜15に示す。
選択した変数であるヘマトクリット、血小板数、CK、およびLDHの比較を、以下の図16〜23および表12〜15に示す。
rVWFが関連する可能性を示す検死の所見(その発生率、分布、または形態学的外観)は存在しなかった。
短期研究(1日間)では、心筋壊死(最小から軽度の悪性度)は、rVWFのみまたはrVWFとrFVIIIとの組み合わせのいずれかで処置した1000RCoU/kgおよびより高い用量群の試験項目処置動物で記録された。この変化は、特にrVWFとrFVIIIとの組み合わせで処置した動物でわずかな用量の関連を示した。単一の微小血栓(軽度の悪性度)は、rVWFとrFVIIIとの組み合わせで処置した高用量群の単一の動物で記録された。さらに、rVWFのみまたはrVWFとrFVIIIとの組み合わせのいずれかで処理された高用量群のrVWF処置動物で冠血管周囲炎の発生率のわずかな増加が記録された。
上記で説明するように、rVWFを、以下の5つの用量レベル:4000、2000、1000、500、および250RCoU/kg体重にて単独で試験し、この5つの用量でのrFVIIIとの組み合わせも試験した。組み合わせ投与では、rVWFの用量は単回投与における用量と同一であり、rFVIIIの用量は、降順に3077、1538、769、385、および192IU/kgのrFVIIIであった(すなわち、例えば、4000RCoU/kg体重のrVWFを3077IU/kgのrFVIIIと同時投与し、2000RCoU/kg体重のrVWFを1538IU/kgのrFVIIIと同時投与した)。ヘマート(登録商標)Pを2000RCoU/kg体重+1347IU/kg体重FVIIIで試験した。rVWFのみの対応緩衝液を、31.7mL/kg(最高の用量体積にしたがって)の体積で投与し、混合緩衝液を49.3mL/kgの体積で投与し、等張生理食塩水を49.3mL/kgの体積で投与した。
ADAMTS13欠損マウスにおけるヒトrVWFのみまたはヒトrFVIIIとの組み合わせの静脈内適用
1.マウス
本研究のためにADAMTS13欠損マウスを選択した。何故なら、このトランスジェニック系統はVWFのADAMTS13プロテアーゼを欠く患者の容態を模倣するからである。
正確検定としてのコクラン・アーミテージ傾向性検定(SASプロシージャPROC FREQ、ステートメント=EXACT TREND)を使用して、漸増用量のrVWF(rFVIIIを使用するか使用しない)を使用して両側対立仮説に対して死亡傾向なしの帰無仮説を試験するためにさらなる分析を行った。
項目および用量あたりの観察期間および対応する両側95%信頼区間の間に死亡した動物の比率を計算した。両側95%信頼区間を、ウィルソンスコア法によって計算した(Altmanら、Brit.Med.J.Books,2nd ed.,JW Arrowsmith Ltd.,Bristol,p 46〜48(2000))。これらの分析を、STADS、LTADS、ならびにSTADSおよびLTADSの併合について個別に行った。これらの分析を、雄動物および雌動物について個別におよび雄および雌の動物の組み合わせについても行った。
毒性を示す臨床的異常は、4000RCoU/kgのrVWFで処置した動物の85%(群EおよびOにおいて20匹中17匹)および4000RCoU/kgのrVWF+3077IU/kgのrFVIIIで処置した動物の75%(群AおよびKにおいて20匹中15匹)で認められた。2000RCoU/kgのrVWFのみで処置した動物の45%(群BおよびLにおいて20匹中9匹)および2000RCoU/kgのrVWF+1538IU/kgのrFVIIIで処置した動物の35%(群IおよびSにおいて20匹中7匹)で症状が認められた。毒性を示す症状は、4000RCoU/kgのヘマート(登録商標)Pで処置した動物の90%(群Tにおいて10匹中9匹)および2000RCoU/kgのヘマート(登録商標)Pで処置した動物の40%(群JおよびUにおいて20匹中8匹)で認められた。
研究0日目と研究1、7、および14日目(0日目の体重に対するΔ%として)との間の体重の変化を、項目および用量によって分類した箱ひげ図を使用して視覚化した。雄動物および雌動物を、これらの箱ひげ図のために組み合わせた。体重分析を、表18および図24〜26に示す。
ヘマトクリット、血小板数、およびLDHの比較を、表19〜21および図27〜32に示す。
検死の所見は、rVWFの自発的に死亡した動物との関連を示した。
短期間研究のために、心筋壊死(最小から中等度の悪性度、限局的または多巣性)は、500RCoU/kgのrVWFおよびより高い用量で単独またはrFVIIIとの組み合わせで処置したrVWF処置群で記録された。微小血栓(最小から中等度の悪性度)は、1000RCoU/kgおよびより高い用量で単独またはrFVIIIとの組み合わせでのrVWF処置動物で記録された。これらの変化の両方は、重症度および/または発生率のわずかな用量依存性増加を示した。
上記で説明するように、rVWFを、以下の5つの用量レベル(4000、2000、1000、500、および250RCoU/kg体重)にて単独で試験し、この5つの用量でのrFVIIIとの組み合わせも試験した。組み合わせ投与では、rVWFの用量は単回投与における用量と同一であり、rFVIIIの用量は、降順に3077、1538、769、385、および192IU/kgのrFVIIIであった(すなわち、例えば、4000RCoU/kg体重のrVWFを3077IU/kgのrFVIIIと同時投与し、2000RCoU/kg体重のrVWFを1538IU/kgのrFVIIIと同時投与した)。ヘマート(登録商標)Pを、4000RCoU/kg体重(+3322IU/kg体重のFVIII)および2000RCoU/kg体重(+1664IU/kg体重のFVIII)で試験した。
ADAMTS13欠損マウスにおけるヒト組換えADAMTS13のヒトrVWFとの同時投与
本研究の目的は、ADAMTS13欠損マウスにおいて組換えヒトADAMTS13(rADAMTS13)とのrVWFの同時投与の影響を評価することであった。ヒト血漿由来調製物であるヘマート(登録商標)Pで見出された比率にしたがって、rVWFを2000RCoU/kgで投与し、rADAMTS13を19.4μg/kgで投与した。2000RCoUのrVWFを選択した。何故なら、この用量でADAMTS13欠損マウスの20%が死亡したからであった(研究番号PV1940601)。rVWFおよびrADAMTS13を、適用直前にシリンジで予め混合して注射するか(群A)、rADAMTS13およびその直後のrVWFの注射として連続的に注射した(群B)。
2000RCoU/kgのrVWF(15.9mL/kgと等価)および19.4μg/kgのrADAMTS13(5mL/kgと等価)の用量を使用した。両項目を、処置群Aでの尾静脈注射の直前にシリンジ中で混合した。処置群BにおいてrADAMTS13を注射し、その直後にrVWFを注射した。
死亡および毒性を示す臨床徴候はいかなる動物においても記録されなかった。
本研究の目的は、ADAMTS13欠損マウスにおいて組換えADAMTS13との同時投与によってrVWFの急性毒性を減弱することができるかどうかを評価することであった。
Claims (68)
- 血液凝固障害の処置における治療薬剤の有効性を試験するための動物モデルであって、前記動物モデルが組換えフォン・ビルブラント因子(VWF)ポリペプチドを分解する能力を持たず、前記障害が前記動物モデルにおける1つまたは複数の血餅の存在によって特徴づけられる、動物モデル。
- 前記障害が血栓性血小板減少性紫斑病である、請求項1に記載のモデル。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子(VWF)ポリペプチドがヒトのものである、請求項1に記載の方法。
- 前記モデルがマウスである、請求項1に記載のモデル。
- 前記マウスはトロンボスポンジン1型ドメイン13を有するディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ(ADAMTS13)ポリペプチドが欠損している、請求項4に記載のモデル。
- 前記マウスはフォン・ビルブラント因子(VWF)ポリペプチドが欠損している、請求項4に記載のモデル。
- 前記マウスはC57BL/6J系統のマウスである、請求項4に記載のモデル。
- 死亡を引き起こすのに有効な量で組換えフォン・ビルブラント因子を投与した哺乳動物における血液凝固を減少させる能力について薬剤を試験する方法であって、試験薬剤の存在下および非存在下での動物モデルの死亡率を比較する工程を含み、前記試験薬剤の存在下での死亡の減少は前記試験薬剤が血液凝固を減少させる能力を有することを示す、方法。
- 前記動物モデルがトロンボスポンジン1型ドメイン13を有するディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ(ADAMTS13)ポリペプチドを欠損する、請求項8に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が1000RCoU/kgを超える、請求項9に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が2000RCoU/kgを超える、請求項10に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が4000RCoU/kgを超える、請求項11に記載の方法。
- 病状を引き起こすのに有効な量で組換えフォン・ビルブラント因子を投与した哺乳動物における血液凝固を減少させる能力について薬剤を試験する方法であって、試験薬剤の存在下および非存在下での動物モデルの病状を比較する工程を含み、前記試験薬剤の存在下での病状の発生率または重症度の減少は前記試験薬剤が血液凝固を減少させる能力を有することを示す、方法。
- ある範囲の投薬量にわたって前記試験薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項8または13に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子(VWF)ポリペプチドがヒトのものである、請求項8または13に記載の方法。
- 前記動物モデルがトロンボスポンジン1型ドメイン13を有するディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ(ADAMTS13)ポリペプチドを欠損する、請求項13に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が250RCoU/kgを超える、請求項16に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が500RCoU/kgを超える、請求項17に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が1000RCoU/kgを超える、請求項18に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が2000RCoU/kgを超える、請求項19に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が4000RCoU/kgを超える、請求項20に記載の方法。
- 前記動物モデルがフォン・ビルブラント因子ポリペプチドを欠損する、請求項13に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が500RCoU/kgを超える、請求項22に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が1000RCoU/kgを超える、請求項23に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が2000RCoU/kgを超える、請求項24に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が4000RCoU/kgを超える、請求項25に記載の方法。
- 前記動物モデルがC57BL/6J系統のマウスである、請求項13に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が250RCoU/kgを超える、請求項27に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が500RCoU/kgを超える、請求項28に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が1000RCoU/kgを超える、請求項29に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が2000RCoU/kgを超える、請求項30に記載の方法。
- 前記組換えフォン・ビルブラント因子の量が4000RCoU/kgを超える、請求項31に記載の方法。
- 前記動物モデルがマウスである、請求項8から26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記マウスがC57BL/6J系統のマウスである、請求項33に記載の方法。
- 前記病状が臨床的病状である、請求項13に記載の方法。
- 前記臨床的病状が、乳酸デヒドロゲナーゼレベル、クレアチニンキナーゼレベル、ヘマトクリット、ヘモグロブリン濃度、赤血球数、網状赤血球数、総白血球数、白血球百分比、血液形態学異常、血小板数、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロブリン濃度、または尿中血球レベルの変化である、請求項35に記載の方法。
- 前記病状が組織学的病状である、請求項13に記載の方法。
- 前記組織学的病状が、微小血栓、心筋壊死、冠血管周囲炎の増加、心筋変性、心筋梗塞、心筋修復、膠細胞病巣、皮質壊死、出血、微小血栓の発生率または平均重症度の増加、播種性血管内凝固異常症(DIC)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、虚血性心疾患、血栓塞栓性変化、反応性冠血管周囲炎、炎症、線維症、壊死、ヘモシデリン沈着、石灰化、腎梗塞、または体重減少である、請求項37に記載の方法。
- 前記病状が行動的病状である、請求項13に記載の方法。
- 前記行動的病状が、行動抑制、腹臥位、側臥位、異常な体位、呼吸困難、運動失調、不動、痙攣、筋痙攣、または立毛である、請求項39に記載の方法。
- マウスにおいて血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の症状を誘導する方法であって、前記方法は、組換えヒトフォン・ビルブラント因子(rVWF)を含む組成物を前記マウスに投与する工程を含み、前記rVWF組成物が高分子量多量体を形成し、前記投与により、血小板レベルの減少、貧血、組織病理学的影響、血中クレアチニンキナーゼレベルの増加、乳酸デヒドロゲナーゼレベルの増加、および微小血栓の増加からなる群より選択される前記マウスにおける少なくとも1つのTTPの症状をもたらす、方法。
- 前記マウスが正常レベルの内因性フォン・ビルブラント因子(VWF)を有する、請求項41に記載の方法。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性VWFを有する、請求項41に記載の方法。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性ADAMTS13を有する、請求項41に記載の方法。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性VWFおよび内因性ADAMTS13の両方を有する、請求項41に記載の方法。
- 前記マウスに組換え第VIII因子を投与する工程をさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記rVWFを少なくとも1000RCoU/kg体重の用量で投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記rVWFを少なくとも2000RCoU/kg体重の用量で投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記rVWFを少なくとも4000RCoU/kg体重の用量で投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記rVWFを静脈内投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記rVWFを1回を超えて投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記rVWFを定期的に投与する、請求項50に記載の方法。
- 前記rVWFを250RCoU/kg体重と1000RCoU/kg体重との間の用量で投与する、請求項50に記載の方法。
- 組換えヒトフォン・ビルブラント因子(rVWF)を含む組成物を注射したマウスを含む、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)のマウスモデルであって、前記rVWF組成物が高分子量多量体を形成し、前記注射により、血小板レベルの減少、貧血、組織病理学的影響、血中クレアチニンキナーゼレベルの増加、乳酸デヒドロゲナーゼレベルの増加、および微小血栓の増加からなる群より選択される少なくとも1つのTTPの症状をもたらす、マウスモデル。
- 前記マウスが正常レベルの内因性フォン・ビルブラント因子(VWF)を有する、請求項54に記載のマウスモデル。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性VWFを有する、請求項54に記載のマウスモデル。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性ADAMTS13を有する、請求項54に記載のマウスモデル。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性VWFおよび内因性ADAMTS13の両方を有する、請求項54に記載のマウスモデル。
- トランスジェニックマウスを含む血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)のマウスモデルであって、前記トランスジェニックマウスがrVWFをコードするポリヌクレオチドを含む導入遺伝子から組換えヒトフォン・ビルブラント因子(rVWF)を発現し、前記rVWF組成物が高分子量多量体を形成し、前記発現により、血小板レベルの減少、貧血、組織病理学的影響、血中クレアチニンキナーゼレベルの増加、乳酸デヒドロゲナーゼレベルの増加、および微小血栓の増加からなる群より選択される少なくとも1つのTTPの症状をもたらす、マウスモデル。
- 前記マウスが正常レベルの内因性フォン・ビルブラント因子(VWF)を有する、請求項59に記載のマウスモデル。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性VWFを有する、請求項59に記載のマウスモデル。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性ADAMTS13を有する、請求項59に記載のマウスモデル。
- 前記マウスが欠損レベルの内因性VWFおよび内因性ADAMTS13の両方を有する、請求項59に記載のマウスモデル。
- 血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の症状に及ぼす試験組成物の影響を評価するための方法であって、前記方法は:
(a)組換えフォン・ビルブラント因子(rVWF)を含む組成物をマウスに投与する工程であって、前記rVWF組成物が高分子量多量体を形成し、前記投与により、血小板レベルの減少、貧血、組織病理学的影響、血中クレアチニンキナーゼレベルの増加、乳酸デヒドロゲナーゼレベルの増加、および微小血栓の増加からなる群より選択される少なくとも1つのTTPの症状を形成する、工程、
(b)前記試験組成物を前記マウスに投与する工程、および
(c)前記TTPの症状に及ぼす前記試験組成物の影響を決定する工程
を含む、方法。 - 前記試験組成物および前記rVWF組成物を同時に投与する、請求項64に記載の方法。
- 前記試験組成物を前記rVWF組成物の前に投与する、請求項64に記載の方法。
- 前記試験組成物を前記rVWF組成物の後に投与する、請求項64に記載の方法。
- 前記試験組成物を1回を超えて投与する、請求項64に記載の方法。
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