JP2012501629A - トランスジェニック動物の核内受容体センサー系 - Google Patents
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Abstract
Description
A−B)N末端調節ドメイン:リガンドに依存しないAF−1(activation function 1)を含む。AF−1の転写活性化作用は通常は非常に弱いが、AF−2(activation function 2)と共に遺伝子発現のよりロバストなアップレギュレーションをもたらす。A−Bドメインは配列が非常に変化しやすい。
C)DNA結合ドメイン(DBD):Cドメインは、ホルモン応答配列(HRE)と呼ばれる特定のDNA領域に結合する2つのジンクフィンガーを含む。DBDは高度に保存される。
D)ヒンジ領域:フレキシブルなDドメインはDBDをLBDに連結する(以下参照)。また、ヒンジ領域は細胞内移動と細胞内分布に影響を及ぼす。
E)リガンド結合ドメイン(LBD):LBDは、3つの反平行なαへリックスが2つのαへリックス及び3つのαへリックスに挟まれたαへリックスサンドイッチ構造を有する。リガンド結合ポケットは、LBDの内部において3つの反平行なαへリックスの真下に位置する。LBDは、DBDと共に受容体の二量体化及びコアクチベータとコリプレッサータンパク質の結合に寄与する。また、LBDは、その作用がリガンド結合に依存するAF−2(activation function 2)を含む。LBDは異なる核内受容体間で配列が中程度に保存され、構造が高度に保存される。
F)C末端ドメイン:このドメインは様々な核内受容体間で配列が異なる。
クタンパク質の解離及びホモ二量体化が生じた後、細胞質から細胞核へのトランスロケーションが起こり、核内受容体はホルモン応答配列(HRE)として知られる特定のDNA領域に結合する。タイプI核内受容体は、可変長のDNAによって分離された2つの半部位からなるHREに結合し、第2の半部位は第1の半部位の逆方向反復配列である。そして、核内受容体/DNA複合体は他のタンパク質のリクルートを引き起こし、最終的にHREの下流に位置する遺伝子の転写を活性化させる。
様にホモダイマーとしてDNAに結合する。しかしながら、タイプIII核内受容体は、逆方向反復配列HREではなく直接反復配列HREに結合する。
サブファミリー:名称
グループ:名称(全ての群に共通な場合には内因性リガンド)
メンバー:名称(略語;NRNC記号、遺伝子)(内因性リガンド)
サブファミリー1:甲状腺ホルモン受容体様
グループA:甲状腺ホルモン受容体(甲状腺ホルモン)
1:甲状腺ホルモン受容体α(TRα;NR1A1、THRA)
2:甲状腺ホルモン受容体β(TRβ;NR1A2、THRB)
グループB:レチノイン酸受容体(ビタミンA及び関連化合物)
1:レチノイン酸酸受容体α(RARα;NR1B1、RARA)
2:レチノイン酸酸受容体β(RARβ;NR1B2、RARB)
3:レチノイン酸酸受容体γ(RARγ;NR1B3、RARG)
グループC:ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体
1:ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα;NR1C1、PPARA)
2:ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体β/δ(PPARβ/δ;NR1C2、PPARD)
3:ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PPARγ;NR1C3、PPARG)
群D:Rev−ErbA
1:Rev−ErbAα(Rev−ErbAα;NR1D1)
2:Rev−ErbAβ(Rev−ErbAβ;NR1D2)
F群:RAR関連オーファン受容体
1:RAR関連オーファン受容体α(RORα;NR1F1、RORA)
2:RAR関連オーファン受容体β(RORβ;NR1F2、RORB)
3:RAR関連オーファン受容体γ(RORγ;NR1F3、RORC)
H群:肝臓X受容体様
3:肝臓X受容体α(LXRα;NR1H3)
2:肝臓X受容体β(LXRβ;NR1H2)
4:ファルネソイドX受容体(FXR;NR1H4)
I群:ビタミンD受容体様
1:ビタミンD受容体(VDR;NR1I1、VDR)(ビタミンD)
2:プレグナンX受容体(PXR;NR1I2)
3:構成的アンドロスタン受容体(CAR;NR1I3)
サブファミリー2:レチノイドX受容体様
グループA:肝細胞核因子4(HNF4)
1:肝細胞核因子4α(HNF4α;NR2A1、HNF4A)
2:肝細胞核因子4γ(HNF4γ;NR2A2、HNF4G)
グループB:レチノイドX受容体(RXRα)
1:レチノイドX受容体α(RXRα;NR2B1、RXRA)
2:レチノイドX受容体β(RXRβ;NR2B2、RXRB)
3:レチノイドX受容体γ(RXRγ;NR2B3、RXRG)
グループC:精巣受容体
1:精巣受容体2(TR2;NR2C1)
2:精巣受容体4(TR4;NR2C2)
E群:TLX/PNR
1:ドロソフィラテイルレス遺伝子(Drosophila tailless gene)のヒト相同体(TLX;NR2E1)
3:光受容体細胞特異的核内受容体(PNR;NR2E3)
F群:COUP/EAR
1:ニワトリオボアルブミン上流プロモータ転写因子I(COUP−TFI;NR2F1)
2:ニワトリオボアルブミン上流プロモータ転写因子II(COUP−TFII;NR2F2)
6:V−erbA−related(EAR−2;NR2F6)
サブファミリー3:エストロゲン受容体様
グループA:エストロゲン受容体(性ホルモン:エストロゲン)
1:エストロゲン受容体α(ERα;NR3A1、ESR1)
2:エストロゲン受容体β(ERβ;NR3A2、ESR2)
グループB:エストロゲン関連受容体
1:エストロゲン関連受容体α(ERRα;NR3B1、ESRRA)
2:エストロゲン関連受容体β(ERRβ;NR3B2、ESRRB)
3:エストロゲン関連受容体γ(ERRγ;NR3B3、ESRRG)
グループC:3−ケトステロイド受容体
1:グルココルチコイド受容体(GR;NR3C1)(コルチゾール)
2:無機質コルチコイド受容体(MR;NR3C2)(アルドステロン)
3:プロゲステロン受容体(PR;NR3C3、PGR)(性ホルモン:プロゲステロン)
4:アンドロゲン受容体(AR;NR3C4、AR)(性ホルモン: テストステロン)
サブファミリー4:神経成長因子IB様
グループA:NGFIB/NURR1/NOR1
1:神経成長因子IB(NGFIB;NR4A1)
2:Nuclear receptor related 1(NURR1;NR4A2)
3:神経細胞由来オーファン受容体1(NOR1;NR4A3)
サブファミリー5:ステロイド産生因子様
グループA:SF1/LRH1
1:ステロイド産生因子1(SF1;NR5A1)
2:肝臓受容体相同体1(LRH−1;NR5A2)
サブファミリー6:生殖細胞核因子様
グループA:GCNF
1:生殖細胞核因子(GCNF;NR6A1)
サブファミリー0:その他
グループB:DAX/SHP
1:DAX1,Dosage−sensitive sex reversal,adrenal hypoplasia critical region,on chromosome X,gene 1(NR0B1)
2:小ヘテロ二量体パートナー(SHP;NR0B2)
グループC:2つのDNA結合ドメインを有する核内受容体(2DBD−NR)(新しいサブファミリー)
2.前記物質が物理的又は化学的物質である、1に記載の方法。
3.前記物質又は化合物が、医薬組成物、化粧料、医薬、生体異物化合物、食品組成物、糖、脂質、タンパク質、栄養補助食品、放射線及び/又は電気的刺激である1に記載の方法。
4.前記物質の形態が溶液、クリーム、ローション、ゲル、微小粒子及び/又はナノ粒子である、3に記載の方法。
5.前記組織が、皮膚、表皮、真皮、皮下組織、脂肪、胸腺、腸、小腸、大腸、胃、筋肉、膵、心筋、骨格筋、平滑筋、肝臓、肺、脳、角膜、腫瘍からなる群から選択される、前項のいずれか1項に記載の方法。
6.前記組織が、皮膚である、前項のいずれか1項に記載の方法。
7.前記組織が表皮である、前項のいずれか1項に記載の方法。
8.前記組織が真皮である、前項のいずれか1項に記載の方法。
9.前記動物が、ヒト、非ヒト霊長類、ブタ、ミニブタ、マイクロブタ、マウス、ラット、及び齧歯動物からなる群から選択される、前項のいずれか1項に記載の方法。
10.前記動物がヒトである、前項のいずれか1項に記載の方法。
11.前記トランスジェニック動物がブタである、前項のいずれか1項に記載の方法。
12.前記トランスジェニック動物がマウスである、前項のいずれか1項に記載の方法。
13.前記レポーターポリペプチド又はそのフラグメントが検出可能な生成物を含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
14.前記レポーターポリペプチド又はそのフラグメントが、目視、光学的又はオートラジオグラフィーによって検出可能な生成物を含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
15.前記レポーターポリペプチドが、β−ガラクトシダーゼ、HcRed、DsRed、DsRedモノマー、ZsGreen、AmCyan、ZsYellow、ホタルルシフェラーゼ、lac Z、ウミシイタケルシフェラーゼ、SEAP、強化緑色蛍光タンパク質(eGFP)、d2EGFP、強化青色蛍光タンパク質(eBFP)、強化黄色蛍光タンパク質(eYFP)、GFPuv、強化シアン蛍光タンパク質(eCFP)、シアン、緑色、黄色、赤色及び遠赤色造礁サンゴ由来蛍光タンパク質、ヒトα1−アンチトリプシン(hAAT)及び/又はそれらのフラグメント、修飾体及び/又は機能的変異体からなる群から選択される、前項のいずれか1項に記載の方法。
16.前記レポーターポリペプチドがβ−ガラクトシダーゼである、前項のいずれか1項に記載の方法。
17.前記評価が、酵素又は分光検定法、共焦点又は多光子蛍光顕微鏡法、ウエスタンブロッティング、免疫染色、エライザ(ELISA)、ノーザンブロッティング、サザンブロッティング、ポリメラーゼ連鎖反応、プライマー伸長法及びDNAアレイ法等の核酸検出方法から選択される方法による検出を含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
18.レポーターポリペプチドをコードする前記核酸配列にプロモーターが先行する、前項のいずれか1項に記載の方法。
19.前記プロモーターが異種プロモーターである、18に記載の方法。
20.前記プロモーターが誘導性プロモーターである、18に記載の方法。
21.前記プロモーターがチミジンキナーゼプロモーターである、18に記載の方法。
22.前記プロモーターがエンハンサー要素をさらに含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
23.前記エンハンサー要素が、酵母UASgalエンハンサー及び細菌LexA結合部位からなる群から選択される、22に記載の方法。
24.前記エンハンサー要素が酵母UASgalエンハンサーである、23に記載の方法。
25.前記融合ポリペプチドが、DNA結合ドメイン又はその一部の内部及び/又はDNA結合ドメイン又はその一部のN末端及び/又はC末端に挿入された核内受容体又はその一部を含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
26.前記融合ポリペプチドが、DNA結合ドメイン又はその一部のC末端に挿入された核内受容体又はその一部を含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
27.前記融合ポリペプチドの発現が前記レポーターポリペプチドの発現を促進する、前項のいずれか1項に記載の方法。
28.前記付加核酸配列にプロモーターが先行する、前項のいずれか1項に記載の方法。
29.前記プロモーターが誘導性プロモーターである、28に記載の方法。
30.DNA結合ドメインに結合した核内受容体をコードする前記付加核酸配列を組織特異的プロモーターから発現させる、28に記載の方法。
31.前記組織特異的プロモーターが、皮膚、表皮、真皮、皮下組織、脂肪、胸腺、腸、小腸、大腸、胃、筋肉、膵、心筋、骨格筋、平滑筋、肝臓、肺、脳、角膜及び/又は腫瘍からなる群から選択される組織に特異的である、30に記載の方法。
32.前記プロモーターが皮膚特異的プロモーターである、30に記載の方法。
33.前記プロモーターがケラチン14エンハンサー/プロモーターである、28に記載の方法。
34.前記プロモーターがエンハンサー要素を含む、28に記載の方法。
35.前記プロモーターが光誘導性配列を含む、28に記載の方法。
36.前記プロモーターが化学誘導性配列を含む、28に記載の方法。
37.前記核内受容体又はその一部が、核内受容体のリガンド結合ドメインの少なくとも1つのフラグメントを含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
38.前記核内受容体が、甲状腺ホルモン受容体α(TRα;NR1A1、THRA)、甲状腺ホルモン受容体β(TRβ;NR1A2、THRB)、レチノイン酸受容体α(RARα;NR1B1、RARA)、レチノイン酸受容体β(RARβ;NR1B2、RARB)、レチノイン酸受容体γ(RARγ;NR1B3、RARG)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα;NR1C1、PPARA)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体β/δ(PPARβ/δ;NR1C2、PPARD)、ペルオキジソーム増殖剤活性化受容体γ(PPARγ;NR1C3、PPARG)、Rev−ErbAα(Rev−ErbAα;NR1D1)、Rev−ErbAβ(Rev−ErbAβ;NR1D2)、RAR関連オーファン受容体α(RORα;NR1F1、RORA)、RAR関連オーファン受容体β(RORβ;NR1F2、RORB)、肝臓X受容体α(LXRα;NR1H3)肝臓X受容体β(LXRβ;NR1H2)、ファルネソイドX受容体(FXR;NR1H4)、ビタミンD受容体(VDR;NR1I1、VDR)(ビタミンD)、プレグナンX受容体(PXR;NR1I2)、構成的アンドロスタン受容体(CAR;NR1I3)、ヘパトサイト核因子4α(HNF4α;NR2A1、HNF4A)、ヘパトサイト核因子4γ(HNF4γ;NR2A2、HNF4G)、レチノイドX受容体α(RXRα;NR2B1、RXRA)、レチノイドX受容体β(RXRβ;NR2B2、RXRB)、レチノイドX受容体γ(RXRγ;NR2B3、RXRG)、精巣受容体2(TR2;NR2C1)、精巣受容体4(TR4;NR2C2)、ドロソフィラテイルレス遺伝子(Drosophila tailless gene)のヒト相同体(TLX;NR2E1)、光受容細胞特異的核内受容体(PNR;NR2E3)、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子I(COUP−TFI;NR2F1)、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子II(COUP−TFII;NR2F2)、6:V−erbA−related(EAR−2;NR2F6)、エストロゲン受容体α(ERα;NR3A1、ESR1)、エストロゲン受容体β(ERβ;NR3A2、ESR2)、エストロゲン関連受容体α(ERRα;NR3B1、ESRRA)、エストロゲン関連受容体β(ERRβ;NR3B2、ESRRB)、エストロゲン関連受容体γ(ERRγ;NR3B3、ESRRG)、グルココルチコイド受容体(GR;NR3C1)(コルチゾール)、無機質コルチコイド受容体(MR;NR3C2)(アルドステロン)、プロゲステロン受容体(PR;NR3C3、PGR)(性ホルモン:プロゲステロン)、アンドロゲン受容体(AR;NR3C4、AR)(性ホルモン:テストステロン)、神経成長因子IB(NGFIB;NR4A1)、Nuclear receptor related 1(NURR1;NR4A2)、神経細胞由来オーファン受容体1(NOR1;NR4A3)、ステロイド産生因子1(SF1;NR5A1)、肝臓受容体相同体1(LRH−1;NR5A2)、生殖細胞核因子(GCNF;NR6A1)、DAX1(Dosage−sensitive sex reversal,adrenal hypoplasia critical region,on chromosome X,gene 1(NR0B1))、小ヘテロ二量体パートナー(SHP;NR0B2)又は2つのDNA結合ドメインを有する核内受容体(2DBD−NR)である、前項のいずれか1項に記載の方法。
39.前記核内受容体が、ビタミンD受容体、肝臓X受容体、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体、プレグナンX受容体(promiscuous pregnane X receptor)及び/又はPPARα、PPARβ/δ、PPARγを含むペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)からなる群から選択される、前項のいずれか1項に記載の方法。
40.前記核内受容体がPPARからなる群から選択される、前項のいずれか1項に記載の方法。
41.前記核内受容体がPPARδである、前項のいずれか1項に記載の方法。
42.前記核内受容体がプレグナンX受容体(promiscuous pregnane X receptor)である、前項のいずれか1項に記載の方法。
43.前記DNA結合ドメインが、GAL4 DNA結合ドメイン及びLexA DNA結合ドメインからなる群から選択される、前項のいずれか1項に記載の方法。
44.前記投与が、口腔投与及び舌下投与を含む経口投与、経腸投与、経鼻投与、局所投与、経肺投与、経腟投与、筋肉内投与、動脈内投与、鞘内投与、皮下投与、静脈内投与を含む非経口投与、吸入又は吹送による投与を含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
45.前記投与が局所投与である、前項のいずれか1項に記載の方法。
46.前記投与が経肺投与である、前項のいずれか1項に記載の方法。
47.前記発現産物がRNA及び/又はポリペプチドを含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
48.前記転写及び/又は翻訳産物の評価を生きた動物に対して行う、前項のいずれか1項に記載の方法。
49.生きた動物から前記組織を採取することなく、前記転写及び/又は翻訳生成物の評価を行う、前項のいずれか1項に記載の方法。
50.前記動物から採取した試料に対して前記転写及び/又は翻訳生成物の評価を行う、前項のいずれか1項に記載の方法。
51.前記試料が、表皮及び皮膚組織等の皮膚組織、乳房組織、卵巣組織、子宮組織、結腸組織、前立腺組織、肺組織、腎組織、胸腺組織、精巣組織、造血組織、骨髄、泌尿生殖組織、呼気、癌幹細胞を含む幹細胞、痰、尿、血液及び/又は汗等の体液からなる群から選択される、前項のいずれか1項に記載の方法。
52.前記物質の前記組織への投与を繰り返すことをさらに含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
53.少なくとも1つのさらなる評価工程をさらに含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
54.前記評価工程を、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、10日、20日、30日、60日、180日、365日又は700日間の間隔で分ける、53に記載の方法。
55.動物の組織における物質の作用を変化させる能力について化合物の試験を行うための方法であって、a.i.レポーターポリペプチド又はその一部をコードする少なくとも1つの核酸配列及び/又はii.DNA結合ドメインに結合した核内受容体又はその一部を含む融合ポリペプチドをコードする付加核酸配列又は前記付加核酸配列の転写又は翻訳生成物を含むトランスジェニック動物に前記化合物を投与し、b.前記物質を前記トランスジェニック動物に投与し、c.レポーターポリペプチドをコードする前記核酸配列の転写及び/又は翻訳発現産物を評価することを含み、前記化合物の存在下及び非存在下における前記発現産物の量の差が、前記化合物が前記組織における前記物質の作用を変化させることができることを示す方法。
56.2〜54のいずれか1項に記載の、55に記載の方法。
57.前記化合物が物理的又は化学的物質である、55又は56に記載の方法。
58.前記化合物が、医薬組成物、化粧料、医薬、生体異物化合物、食品組成物、糖、脂質、栄養補助食品、放射線又は電気的刺激である、57に記載の方法。
59.前記化合物の形態が溶液、クリーム、ローション、ゲル、微小粒子又はナノ粒子である、57又は58に記載の方法。
60.前記化合物が日焼けローション(sn lotion)である、55〜59のいずれか1項に記載の方法。
61.前記物質が放射線である、55〜60のいずれか1項に記載の方法。
62.前記物質が紫外線である、61に記載の方法。
63.i.レポーターポリペプチド又はその一部をコードする少なくとも1つの核酸配列及び/又はii.DNA結合ドメインに結合した核内受容体又はその一部を含む融合ポリペプチドをコードする付加核酸配列又は前記付加核酸配列の転写又は翻訳産物を含むトランスジェニック動物。
64.組織に対する物質の作用を評価するためのものである、63に記載のトランスジェニック動物。
65.前記動物が、ブタ、マウス、ラット、齧歯動物、イヌ、サル、モルモット、ミニブタ及びマイクロブタからなる群から選択される、63に記載のトランスジェニック動物。
66.前記動物がブタである、63に記載のトランスジェニック動物。
67.前記動物がマウスである、63に記載のトランスジェニック動物。
68.前記レポーターポリペプチドが、β−ガラクトシダーゼ、HcRed、DsRed、DsRedモノマー、ZsGreen、AmCyan、ZsYellow、ホタルルシフェラーゼ、ウミシイタケルシフェラーゼ、SEAP、EGFP、EBFP、EYFP、d2EGFP、GFPuv、シアン、緑色、黄色、赤色及び遠赤色造礁サンゴ由来蛍光タンパク質及び/又はそれらのフラグメント、修飾体及び/又は機能的変異体からなる群から選択される、63〜67のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
69.前記レポーターポリペプチドがβ−ガラクトシダーゼ又はそのフラグメント又は機能的変異体である、63〜68のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
70.前記核内受容体が、ビタミンD受容体、肝臓X受容体、プレグナンX受容体(promiscuous pregnane X receptor)、PPAR及びそれらのフラグメントからなる群から選択される、63〜69のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
71.前記DNA結合ドメインが、GAL4 DNA結合ドメイン及びLexA DNA結合ドメインからなる群から選択される、63〜70のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
72.a.β−ガラクトシダーゼ又はその一部をコードする少なくとも1つの核酸配列、及び/又はb.酵母GAL4 DNA結合ドメインに結合したPPARδ又はその一部を含む融合ポリペプチドをコードする付加核酸配列又は前記付加核酸配列の転写又は翻訳生成物を含む、66に記載のトランスジェニックブタ。
73.内因性アゴニストの産生による核内受容体の活性化を生体内で判定するためのものである、63〜72のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
74.前記アゴニストが皮膚の正常な発生時に生成する、73に記載のトランスジェニック動物。
75.前記内因性アゴニストが、乾癬、各種の癌及び/又は他の過剰増殖性疾患等の疾患の進行時に生成する、73に記載のトランスジェニック動物。
76.前記疾患が乾癬である、75に記載のトランスジェニック動物。
77.組織におけるin situでの物質の透過及び/又は2〜4のいずれか1項に記載の物質による核内受容体の活性化の判定のためのものである、63〜76のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
78.63〜77のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物に由来する細胞株。
Claims (47)
- i.核内受容体又はその一部及びDNA結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも1つの核酸配列、及びii.検出可能なレポーター核酸転写産物及び/又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、DNA結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも1つの結合部位をさらに含む少なくとも1つの核酸配列、及び/又はiii.前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を含むトランスジェニック動物。
- 前記非ヒトトランスジェニック動物がブタである、請求項1に記載のトランスジェニック動物。
- 前記非ヒトトランスジェニック動物が、ブタ、ミニブタ、マイクロブタ、マウス、ラット、非ヒト霊長類及び齧歯動物からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- a.酵母GAL4 DNA結合ドメインに結合したPPARδ又はその一部を含む融合ポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸配列及び/又はb.β−ガラクトシダーゼ又はその一部をコードする少なくとも1つの核酸配列を含む、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記核内受容体又はその一部が、核内受容体又はそのフラグメントのリガンド結合ドメインを含む、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記核内受容体が、甲状腺ホルモン受容体α(TRα;NR1A1、THRA)、甲状腺ホルモン受容体β(TRβ;NR1A2、THRB)、レチノイン酸受容体α(RARα;NR1B1、RARA)、レチノイン酸受容体β(RARβ;NR1B2、RARB)、レチノイン酸受容体γ(RARγ;NR1B3、RARG)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα;NR1C1、PPARA)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体β/δ(PPARβ/δ;NR1C2、PPARD)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PPARγ;NR1C3、PPARG)、Rev−ErbAα(Rev−ErbAα;NR1D1)、Rev−ErbAβ(Rev−ErbAβ;NR1D2)、RAR関連オーファン受容体α(RORα;NR1F1、RORA)、RAR関連オーファン受容体β(RORβ;NR1F2、RORB)、肝臓X受容体α(LXRα;NR1H3)肝臓X受容体β(LXRβ;NR1H2)、ファルネソイドX受容体(FXR;NR1H4)、ビタミンD受容体(VDR;NR1I1、VDR)(ビタミンD)、プレグナンX受容体(PXR;NR1I2)、構成的アンドロスタン受容体(CAR;NR1I3)、ヘパトサイト核因子4α(HNF4α;NR2A1、HNF4A)、ヘパトサイト核因子4γ(HNF4γ;NR2A2、HNF4G)、レチノイドX受容体α(RXRα;NR2B1、RXRA)、レチノイドX受容体β(RXRβ;NR2B2、RXRB)、レチノイドX受容体γ(RXRγ;NR2B3、RXRG)、精巣受容体2(TR2;NR2C1)、精巣受容体4(TR4;NR2C2)、ドロソフィラテイルレス遺伝子(Drosophila tailless gene)のヒト相同体(TLX;NR2E1)、光受容細胞特異的核内受容体(PNR;NR2E3)、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子I(COUP−TFI;NR2F1)、ニワトリオボアルブミン上流プロモーター転写因子II(COUP−TFII;NR2F2)、6:V−erbA−related(EAR−2;NR2F6)、エストロゲン受容体α(ERα;NR3A1、ESR1)、エストロゲン受容体β(ERβ;NR3A2、ESR2)、エストロゲン関連受容体α(ERRα;NR3B1、ESRRA)、エストロゲン関連受容体β(ERRβ;NR3B2、ESRRB)、エストロゲン関連受容体γ(ERRγ;NR3B3、ESRRG)、グルココルチコイド受容体(GR;NR3C1)(コルチゾール)、無機質コルチコイド受容体(MR;NR3C2)(アルドステロン)、プロゲステロン受容体(PR;NR3C3、PGR)(性ホルモン:プロゲステロン)、アンドロゲン受容体(AR;NR3C4、AR)(性ホルモン:テストステロン)、神経成長因子IB(NGFIB;NR4A1)、Nuclear receptor related 1(NURR1;NR4A2)、神経細胞由来オーファン受容体1(NOR1;NR4A3)、ステロイド産生因子1(SF1;NR5A1)、肝臓受容体相同体1(LRH−1;NR5A2)、生殖細胞核因子(GCNF;NR6A1)、DAX1(Dosage−sensitive sex reversal,adrenal hypoplasia critical region,on chromosome X,gene 1(NR0B1))、小ヘテロ二量体パートナー(SHP;NR0B2)又は2つのDNA結合ドメインを有する核内受容体(2DBD−NR)である、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記核内受容体が、ビタミンD受容体、肝臓X受容体、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体、プレグナンX受容体(promiscuous pregnane X receptor)及びPPARα、PPARβ/δ、PPARγを含むペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記DNA結合ドメインが、GAL4 DNA結合ドメイン、LexA DNA結合ドメイン、及び/又はその一部である、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記核内受容体又はその一部及びDNA結合ドメイン又はその一部が誘導性及び/又は組織特異的プロモーターから発現される、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記組織特異的プロモーターが、皮膚、表皮、真皮、皮下組織、脂肪、胸腺、腸、小腸、大腸、胃、筋肉、膵、心筋、骨格筋、平滑筋、肝臓、肺、脳、角膜及び/又は腫瘍からなる群から選択される組織に特異的である、請求項9に記載のトランスジェニック動物。
- 前記プロモーターがケラチン14エンハンサー/プロモーターである、請求項9に記載のトランスジェニック動物。
- 前記核内受容体又はその一部及びDNA結合ドメイン又はその一部が物理的又は化学的に結合している、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 検出可能なレポーター核酸転写産物及び/又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列が、酵母Gal4上流活性化配列(UASgal)、細菌LexA結合部位及び/又はその一部の少なくとも1つをさらに含む、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 検出可能なレポーター核酸転写産物又はポリペプチドをコードする前記核酸配列が異種及び/又は誘導性プロモーターから発現される、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記核内受容体又はその一部及びDNA結合ドメイン又はその一部の発現が、前記核内受容体に特異的なリガンドの存在下における前記レポーターポリペプチドの発現を促進する、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記レポーター転写産物、ポリペプチド又はそのフラグメントが、目視、光学的又はオートラジオグラフィーによって検出可能な生成物を含む、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記レポーターポリペプチドが、β−ガラクトシダーゼ、HcRed、DsRed、DsRedモノマー、ZsGreen、AmCyan、ZsYellow、ホタルルシフェラーゼ、lac Z、ウミシイタケルシフェラーゼ、SEAP、強化緑色蛍光タンパク質(eGFP)、d2EGFP、強化青色蛍光タンパク質(eBFP)、強化黄色蛍光タンパク質(eYFP)、GFPuv、強化シアン蛍光タンパク質(eCFP)、シアン、緑色、黄色、赤色及び遠赤色造礁サンゴ由来蛍光タンパク質、ヒトα1−アンチトリプシン(hAAT)及び/又はそれらのフラグメント、修飾体及び/又は機能的変異体からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記レポーターポリペプチドがβ−ガラクトシダーゼである、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現が、酵素又は分光検定法、共焦点又は多光子蛍光顕微鏡法、ウエスタンブロッティング、免疫染色、エライザ(ELISA)、ノーザンブロッティング、サザンブロッティング、ポリメラーゼ連鎖反応、プライマー伸長法及びDNAアレイ法等の核酸検出方法から選択される方法によって検出可能である、前記請求項のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物。
- 非ヒト動物の組織における核内受容体の活性に対する物質の作用を評価するための方法であって、a.請求項1〜19のいずれか1項に記載の非ヒトトランスジェニック動物を用意し、b.物質を前記トランスジェニック動物に投与し、c.前記動物における、レポーター核酸転写産物及び/又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を検出することを含み、前記物質の投与による発現が、前記組織における核内受容体の活性に対する前記物質の作用を示す方法。
- 非ヒト動物の組織における核内受容体の活性に対する物質の作用を変化させる能力について化合物の試験を行うための方法であって、a.請求項1〜19のいずれか1項に記載の非ヒトトランスジェニック動物を用意し、b.前記化合物を前記トランスジェニック動物に投与し、c.前記物質を前記トランスジェニック動物に投与し、d.前記動物における、レポーター核酸転写産物及び/又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を検出することを含み、前記物質の投与による発現が、前記組織における核内受容体の活性に対する前記物質の作用を示す方法。
- レポーター核酸転写産物及び/又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードする前記核酸配列の発現を、前記物質及び/又は化合物の存在下及び非存在下において検出する、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記物質の非存在下と比較して、前記物質の存在下における、a.前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現の増加が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の促進作用を示し、b.前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現の減少が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の抑制作用を示し、c.前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現が変化しないことが、前記核内受容体の活性に対して前記物質が全く又はほとんど作用しないことを示す、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の非存在下と比較して、前記化合物の存在下における、a.前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用の増加が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対する前記化合物の促進作用を示し、b.前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用の減少が、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対する前記化合物の抑制作用を示し、c.前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現に対する前記物質の作用が全く又はほとんど変化しないことが、前記核内受容体の活性に対する前記物質の作用に対して前記化合物が全く又はほとんど作用しないことを示す、請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核内受容体又はその一部及びDNA結合ドメイン又はその一部の発現が前記レポーターポリペプチドの発現を促進する、請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レポーターポリペプチドをコードする前記核酸配列の発現を、前記レポーターポリペプチドをコードする前記核酸配列の転写及び/又は翻訳発現産物を検出することによって検出する、請求項20〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レポーター転写産物又はポリペプチドの発現の検出が、酵素又は分光検定法、共焦点又は多光子蛍光顕微鏡法、ウエスタンブロッティング、免疫染色、エライザ(ELISA)、ノーザンブロッティング、サザンブロッティング、ポリメラーゼ連鎖反応、プライマー伸長法及びDNAアレイ法等の核酸検出方法から選択される方法による検出を含む、請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記物質又は化合物が物理的又は化学的物質である、請求項20〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記物質又は化合物が、医薬組成物、化粧料、医薬、生体異物化合物、食品組成物、糖、脂質、タンパク質、栄養補助食品、放射線及び/又は電気的刺激である、請求項20〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が日焼け止めローション及び/又は前記物質が紫外線である、請求項20〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記物質又は化合物の形態が、溶液、クリーム、ローション、ゲル、微小粒子及び/又はナノ粒子である、請求項20〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記物質又は化合物を、口腔投与及び舌下投与を含む経口投与、筋肉内投与、動脈内投与、鞘内投与、皮下投与、静脈内投与を含む経腸投与、経鼻投与、局所投与、経肺投与、経腟投与又は非経口投与又は吸入又は吹送による投与によって投与する、請求項20〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記物質又は化合物を局所投与及び/又は経肺投与によって投与する、請求項20〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記転写及び/又は翻訳産物の検出を生きた動物に対して行う、請求項20〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 生きた動物から前記組織を採取することなく、前記転写及び/又は翻訳産物の検出を行う、請求項20〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記転写及び/又は翻訳レポーター生成物の検出を前記動物から採取した組織試料に対して行う、請求項20〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組織が、皮膚、表皮、真皮、皮下組織、胸、脂肪、胸腺、腸、小腸、大腸、胃、筋肉、膵、心筋、骨格筋、平滑筋、肝臓、肺、脳、角膜、腫瘍、卵巣組織、子宮組織、結腸組織、前立腺組織、肺組織、腎組織、胸腺組織、精巣組織、造血組織、骨髄、泌尿生殖組織、呼気、癌幹細胞を含む幹細胞、痰、尿、血液及び/又は汗等の体液からなる群から選択される、請求項20〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組織が、皮膚、表皮及び/又は真皮である、請求項20〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物に由来する細胞株。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のトランスジェニック非ヒト動物に由来する組み換え型非ヒト卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核、及び又は、組み換え型ゲノムが、i.核内受容体又はその一部及びDNA結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも1つの核酸配列、及びii.検出可能なレポーター核酸転写産物及び/又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、DNA結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも1つの結合部位をさらに含む少なくとも1つの核酸配列、及び/又はiii.前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を含む、組み換え型非ヒト卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核。
- 請求項1〜19、39及び40のいずれか1項に記載の非ヒトトランスジェニック動物、卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核の製造方法であって、i.ドナー細胞を用意し、ii.i)a.核内受容体又はその一部及びDNA結合ドメイン又はその一部をコードする少なくとも1つの核酸配列、及びb.検出可能なレポーター核酸転写産物及び/又はレポーターポリペプチド又はその一部をコードし、DNA結合ドメインを含むポリペプチドの少なくとも1つの結合部位をさらに含む少なくとも1つの核酸配列、及び/又はc.前記核酸配列のいずれかの転写又は翻訳産物を挿入することによって前記ドナー細胞の遺伝子組み換えを行い、iii.ii)において得られた前記ドナー細胞の遺伝子組み換えゲノムを宿主細胞に移植し、iv.胚を形成する再構築胚を得、v.前記胚を培養し、vi.前記培養した胚を遺伝子組み換え胎児となるように宿主哺乳動物に移植することを含み、前記遺伝子組み換え胚を工程i)〜v)を含む核移植によって製造し、前記遺伝子組み換え胚盤胞を工程i)〜vi)を含む核移植によって製造し、前記遺伝子組み換え胎児を工程i)〜vi)を含む核移植によって製造する方法。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載のトランスジェニック動物、請求項39に記載の細胞株及び/又は請求項40に記載の卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核の、核内受容体の活性を評価するための使用。
- 核内受容体の活性に対する物質の作用を評価するための、請求項42に記載の使用。
- 生体内において内因性アゴニストによる核内受容体の活性を評価するための、請求項42又は43に記載の使用。
- 前記アゴニストが皮膚の正常な発生時に生成する、請求項44に記載の使用。
- 前記内因性アゴニストが、乾癬、各種の癌及び/又は他の過剰増殖性疾患等の疾患の進行時に生成する、請求項44に記載の使用。
- 前記核内受容体、評価、物質及び/又は組織が前記請求項のいずれか1項に記載されたものである、請求項42〜46のいずれか1項に記載の使用。
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