JP2012501355A - 小動物またはヒトにおける経皮送達方法 - Google Patents
小動物またはヒトにおける経皮送達方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012501355A JP2012501355A JP2011526029A JP2011526029A JP2012501355A JP 2012501355 A JP2012501355 A JP 2012501355A JP 2011526029 A JP2011526029 A JP 2011526029A JP 2011526029 A JP2011526029 A JP 2011526029A JP 2012501355 A JP2012501355 A JP 2012501355A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nanoparticles
- imaging
- skin
- cargo
- loaded
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 37
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 title 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 119
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 99
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 53
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 30
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 23
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 21
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- -1 Polyethylene Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 10
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 4
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical class CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 28
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 28
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 27
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- SQKIRAVCIRJCFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C SQKIRAVCIRJCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002633 Kraton (polymer) Polymers 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydroacridine Chemical class C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3NC2=C1 HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 229920004943 Delrin® Polymers 0.000 description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 2
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(=O)C1 IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920007925 Ethylene chlorotrifluoroethylene (ECTFE) Polymers 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);selenium(2-) Chemical compound [Se-2].[Cd+2] UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 229940037530 cough and cold preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PBTPREHATAFBEN-UHFFFAOYSA-N dipyrromethane Chemical compound C=1C=CNC=1CC1=CC=CN1 PBTPREHATAFBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- QHSJIZLJUFMIFP-UHFFFAOYSA-N ethene;1,1,2,2-tetrafluoroethene Chemical group C=C.FC(F)=C(F)F QHSJIZLJUFMIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006184 phycobiliprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000010420 shell particle Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K1/00—Housing animals; Equipment therefor
- A01K1/02—Pigsties; Dog-kennels; Rabbit-hutches or the like
- A01K1/03—Housing for domestic or laboratory animals
- A01K1/031—Cages for laboratory animals; Cages for measuring metabolism of animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/48—Other medical applications
- A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/50—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications
- A61B6/508—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications for non-human patients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
- A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1878—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating
- A61K49/1881—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating wherein the coating consists of chelates, i.e. chelating group complexing a (super)(para)magnetic ion, bound to the surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1255—Granulates, agglomerates, microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/6486—Measuring fluorescence of biological material, e.g. DNA, RNA, cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
Abstract
生物的なカーゴを載せたナノ粒子の動物またはヒトへの経皮送達のための方法およびデバイスが開示される。これらの粒子は、マルチモード光分子イメージングプローブを含んでよい。これらの粒子は、皮膚を通して吸収することができる形で提供し、動物またはヒトの皮膚にこれらを適用することによって送達される。適用は、皮膚に取り付け可能なデバイス中の生物的なカーゴを載せたナノ粒子を用いて達成される。デバイスは、単数または複数の血管拡張剤、またはマイクロニードル、あるいは多層時間放出材料を含むデバイスによって皮膚に直接取り付けられる。生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、薬物、ワクチン、バイオ医薬、イメージング造影剤、マルチモードイメージング造影剤、生物分子または抗感染薬を含んでよく、デバイスは、対応する第2の複数の別々の時間放出層の中に配置された第1の複数の異なる種類の生物的なカーゴを載せたナノ粒子を含んでよい。
Description
本発明は、全体として、組成物、例えば光学的な、単一光子放射断層撮影(SPECT:Single photon emission computed tomography)の、マルチモードの、薬物的な、または生物的なカーゴを載せたナノ粒子の、小動物またはヒトへの皮膚投与または経皮投与に関する。
以下の本発明の譲受人に譲渡された、同時係属の米国特許出願、すなわち、
2005年9月9日出願のビザード(Vizard)らによる「APPARATUS AND METHOD FOR MULTI−MODAL IMAGING」と題する通常出願第11/221,530号、
2006年4月10日出願のハーダー(Harder)らによる「FUNCTIONALIZED POLY(ETHYLENE GLYCOL)」と題する通常出願第11/400,935号、
2007年4月3日出願のレオン(Leon)らによる「LOADED LATEX OPTICAL MOLECULAR IMAGING PROBES」と題する通常出願第11/732,424号、
2007年4月23日出願のツェン(Zheng)らによる「IMAGING CONTRAST AGENTS USING NANOPARTICLES」と題する通常出願第11/738,558号、
2007年9月7日出願のハーダー(Harder)らによる「APPARATUS AND METHOD FOR MULTI−MODAL IMAGING USING NANOPARTICLE MULTI−MODAL IMAGING PROBES」と題する通常出願第12/196,300号、
2007年10月31日出願のツェン(Zheng)らによる「ACTIVATABLE IMAGING PROBE USING NANOPARTICLES」と題する通常出願第11/930,417号、
2008年1月30日出願のフィケ(Feke)らによる「APPARATUS AND METHOD FOR MULTIMODAL IMAGING」と題する仮出願第61/024,621号
が参照され、参照によってこれらの出願の開示が組み込まれる。
2005年9月9日出願のビザード(Vizard)らによる「APPARATUS AND METHOD FOR MULTI−MODAL IMAGING」と題する通常出願第11/221,530号、
2006年4月10日出願のハーダー(Harder)らによる「FUNCTIONALIZED POLY(ETHYLENE GLYCOL)」と題する通常出願第11/400,935号、
2007年4月3日出願のレオン(Leon)らによる「LOADED LATEX OPTICAL MOLECULAR IMAGING PROBES」と題する通常出願第11/732,424号、
2007年4月23日出願のツェン(Zheng)らによる「IMAGING CONTRAST AGENTS USING NANOPARTICLES」と題する通常出願第11/738,558号、
2007年9月7日出願のハーダー(Harder)らによる「APPARATUS AND METHOD FOR MULTI−MODAL IMAGING USING NANOPARTICLE MULTI−MODAL IMAGING PROBES」と題する通常出願第12/196,300号、
2007年10月31日出願のツェン(Zheng)らによる「ACTIVATABLE IMAGING PROBE USING NANOPARTICLES」と題する通常出願第11/930,417号、
2008年1月30日出願のフィケ(Feke)らによる「APPARATUS AND METHOD FOR MULTIMODAL IMAGING」と題する仮出願第61/024,621号
が参照され、参照によってこれらの出願の開示が組み込まれる。
電子イメージングシステムは、分子イメージングを可能にすることでよく知られている。例となる電子イメージングシステム10が図1に示され、概略が図2に図示されている。図示されているシステムは、イメージ・ステーション4000MMマルチモード・イメージング・システム(Image Station 4000MM Multimodal Imaging System)であり、ケアストリーム・ヘルス・インク(Carestream Health Inc.)から入手可能である(www.carestreamhealth.com参照)。システム10は、光源12、光コンパートメント14、コンパートメント14の中の任意選択のミラー16、レンズおよびカメラシステム18、ならびにコミュニケーションおよびコンピュータ制御システム20を含み、これは、ディスプレイデバイス、例えばコンピュータモニタを含むことができる。カメラおよびレンズシステム18は、図に示されていないが、蛍光イメージング用の発光フィルタホイールを含むことができる。光源12は、図に示されていないが、蛍光励起または明視野カラーイメージング用の励起フィルターセレクタを含むことができる。動作時、レンズおよびカメラシステム18を用いて物体のイメージが捉えられ、レンズおよびカメラシステム18は、光イメージを電子イメージへ変換し、電子イメージはディジタル化することができる。ディジタル化されたイメージは、ディスプレイデバイス上に表示し、メモリ中に保存し、離れた場所に送信し、加工してイメージを改善し、および/または使用してイメージの恒久的複写物を印刷することができる。ビザード(Vizard)らの、参照によって本明細書に開示が組込まれる、米国特許第7,031,084号は、レンズおよびカメラシステム18に適している電子イメージングシステムの例を示している。
これらの電子イメージングシステムの有効性を増加させるために、試験動物、ヒトまたは組織試料内の問題の細胞にイメージング剤を直接送達することができるナノ粒子プローブを開発することに相当な努力が集中されてきた。これらのナノ粒子は、生物内に、および生物内で生物剤、医薬品または診断薬を運ぶこともできる。これらの薬剤は、通常、薬物、治療薬、診断薬、生物適合化機能剤、造影剤、およびナノ粒子キャリアに取り付けられるかまたはナノ粒子キャリア内に含まれる標的部分で構成される。この分野における研究には、より大きな循環系内寿命、より高い特異性、より低い毒性、およびより大きな治療有効性のような意味深い利点を有するイメージング剤および治療剤を提供する目標がある。ナノ粒子集合体の分野の研究は、ガンおよびその他の生命を危うくする疾患の治療を顕著に改善する見込みがあり、それらの臨床診断および治療を革新する可能性がある。
特定のナノ粒子は無毒であることが見いだされ、体内の小さな毛細血管中への進入、疾患部位への体内の輸送、生体バリア(血液脳関門および腸上皮を含むがこれに限定されるものではない)の通過、細胞内小胞への吸収、細胞膜の通過、および細胞内部の標的部位への輸送が可能である。そのサイズ範囲内の粒子は、より大きなサイズの微粒子と比べ動脈壁を通ってより効率的に移動すると考えられている。ラバセトウォー(Labhasetwar)ら、Adv.Drug Del.Res.24:63(1997)参照。いずれの特定の理論に束縛されることも望まないが、高い表面積対体積比のために、そのような粒子の標的法を成功させるには小さなサイズが必須であるとも考えられている。
安定であり、その結果インビボ、特に血管内注射することができるだけでなく経皮投与することができるバイオ共役および標的化投与のためのキャリアとして用いられるナノ粒子を含む、マルチモード生物標的化単位またはイメージングプローブを作り出せば望ましいであろう。さらに、キャリアとして用いられる経皮投与されるナノ粒子は、生理条件(pH7.4および137mM NaCl)下で安定であることが望ましいであろう。さらにまた、そのような経皮投与される粒子は、免疫系による検知を回避することが望ましいであろう。
さらに、光分子イメージングのために、サイズが100nm未満であり、蛋白質吸着を防ぎ、マルチモード生物標的化単位の取り付けに便利な取り付け部分を有するナノ粒子が必要である。これらのマルチモード生物標的化単位は、赤外(IR)、近赤外(NIR)において発光する発光染料を含んでよく、X線イメージングによって検出されることおよびX線イメージングを増強することができ、磁気共鳴イメージング(MRI)によって検出されることおよびMRIを増強することができ、光イメージングによって検出されることおよび光イメージングを増強することができる。
現在、さまざまなナノ粒子プローブが前臨床研究のために小動物にも、ガン等のような疾患の診断および治療のためにヒトにもインビボ、特に血管内注射されている。ナノ粒子を含むこれらのマルチモード生体標的化単位またはイメージングプローブが皮膚投与され得るようになれば、あるいは経皮パッチによってより特異的に送達され得るようになればより望ましいであろう。
現状では、受動皮膚経路、例えば皮膚に貼付されたパッチからの経皮送達によって多くの従来の医薬品組成物がヒトに投与されている。この経路によって日常的に投与されている薬物の例は、ニトログリセリン、ステロイドホルモン、およびいくつかの鎮痛剤(例えばフェンタニル)である。経皮投与は、消化管内における薬物の初期不活性化を回避し、通常は比較的短い期間(例えば1日または1週)にわたって患者による能動的な参加を必要とせずに連続かつ正確に制御された投薬量を提供する。連続的な持続した投与は、ピークおよび谷のない薬物のより良好なバイオアベイラビリティーを提供する。
アウ(Au)らの米国特許第7,217,735号は、アポトーシス誘発剤、例えばパクリタキセルを投薬中に用いることによって組織、例えば固形組織または腫瘍の中への治療剤、例えば高分子および薬物の送達を増強するための方法を開示している。これらの方法は、組織内にチャネルを作り出し、組織の内部への治療薬の浸透を促進する。しかし、アウは、動物またはヒトの光分子イメージングを目的として設計された生物的な荷を載せたナノ粒子を導入するための経皮方法を用いることを教示していない。
イシハラ(Ishihara)らによる米国特許出願公開第2007/0077286号は、脂溶性薬物および水溶性薬物の経皮または経粘膜インビボ吸収を可能にする効果を及ぼす外用剤または注射可能製剤を開示している。脂溶性薬物または脂溶化された水溶性薬物を含む1次ナノ粒子を2価または3価金属塩と作用させることによって薬物含有ナノ粒子(2次ナノ粒子)が提供される。イシハラは、動物またはヒトの光分子イメージングを目的として設計された生物的な荷を載せたナノ粒子を導入するための経皮方法を用いることを教示していない。
カークビー(Kirkby)らによる米国特許出願公開第2006/0147509号は、皮膚に貼付されたパッチによる少なくとも1つの免疫原の個体への経皮送達のための組成物を開示している。PosIntro(登録商標)またはISCOMの形の免疫原が送達されてよい。カークビーは、感圧型接着剤と少なくとも1つのサポニンおよび少なくとも1つのステロールを含む免疫原送達システムとの形の閉塞ビヒクルによる免疫原の送達も教示している。カークビーは、動物またはヒトの光分子イメージングを目的として設計された生物的な荷を載せたナノ粒子を導入するための経皮方法を用いることを教示していない。
ラバセトウォー(Labhasetwar)ら、Adv.Drug Del.Res.24:63(1997)
先行技術はどれも、マルチモードイメージングナノ粒子の経皮送達もマルチモード分子イメージングのためのマウスまたはヒトへの経皮送達も教示していない。先行技術は、試験動物、例えばマウスの尾の静脈への注入量を制御する上での知られている不確実さを回避する、経皮送達のためにマウスの尾に接着させるためのデバイスも開示していない。光学的な、SPECTの、マルチモードの、薬物的な、または生物的なカーゴを載せたナノ粒子を経皮パッチによって小動物またはヒトに正確かつ迅速に皮膚から送達することができれば望ましいであろう。
本発明のデバイスおよび方法により、製薬会社、バイオテック会社および学界における研究者は、小動物の侵襲性注射プロセスを回避することが可能になる。本発明は、実験または治験が数十匹、あるいは場合によっては数百匹の小動物を必要とするとき特に有用である。時間を節約するプロセスは別として、肝要な利点は、本発明を用いるときの投与送達の一様さである。尾静脈注射は、注射される量の不確実さが大きくなる傾向がある。
本発明は、生物的なカーゴを載せたナノ粒子の動物またはヒトへの経皮送達のための方法およびデバイスの両方を含む。これらの粒子は、マルチモード光分子イメージングプローブを含んでよい。これらの粒子は、皮膚を通って吸収され得る形でこれらの粒子を提供すること、および動物またはヒトの皮膚にこれらの粒子を適用することによって送達されてよい。適用は、皮膚に取り付けられたデバイス中の生物的なカーゴを載せたナノ粒子を用いて達成されてよい。デバイスは、単数または複数の血管拡張剤を含むパッチ、マイクロニードルを含むパッチ、または多層時間放出材料を含むパッチによってヒトの皮膚に直接取り付けられてよい。動物の皮膚に直接取り付けられるデバイスは、尾に固定されてよく、単数または複数の血管拡張剤、マイクロニードルまたは多層時間放出材料を含んでよい。生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、薬物、ワクチン、生物医薬品、イメージング造影剤、マルチモードイメージング造影剤、生物分子または抗感染薬を含んでよい。デバイスは、対応する第2の複数の別々の時間放出層の中に配置された第1の複数の異なる種類の生物的なカーゴを載せたナノ粒子を含んでよい。
前述の、およびその他の、本発明の目的、特徴および利点は、添付の図面に図示されている、以下のより詳しい本発明の実施態様の記載から明らかになる。図面の要素は、必ずしも互いに一定の縮尺ではない。
本発明の特定の好ましい実施態様を特に参照し、本発明を詳細に説明するが、本発明の技術思想および範囲の中で変化形および変更形が実施され得ると理解される。特に明記されない限り、技術用語は通常の用法に従って用いられる。Mack Publishing Companyによって刊行されたレミントン(Remington):The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition,1995(ISBN 0−912734−04−3)に、薬理学における共通用語の定義が見いだされ得る。743ページおよび1577〜1584ページに経皮送達が詳しく考察されている。単数形「a」、「an」および「the」は、状況により明らかに異ならない限り、1つまたは2つ以上を指す。用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」を意味する。
「生物活性」材料、組成物、物質または薬剤は、それが投与される被験体の生理機能に影響を及ぼす組成物である。組成物を作り出すために用いられる生物活性材料の例は、医薬品物質、例えば被験体に与えられて被験体の生理状態、例えば疾患、を変化させる薬物である。経皮送達することができる生物活性材料の例は、医薬品組成物を含む。本明細書において用いられる用語「生物活性材料」および/または「生物活性材料の粒子」は、生物(ヒトまたはヒト以外の動物)に投与されると局所および/または全身作用によって所望の薬理、免疫源および/または生理効果を誘発するあらゆる化合物または組成物を指す。従って、この用語は、蛋白質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構成物および類似物などの分子を含む、従来から薬物、ワクチンおよび生物薬剤とみなされている化合物または化学品を包含する。さらに詳しくは、用語「生物活性材料」は、すべての主要治療分野において用いられる化合物または組成物を含む。これらの化合物または組成物は、抗感染薬、例えば抗生物質および抗ウイルス薬;鎮痛剤および鎮痛複合剤;局所麻酔薬および全身麻酔薬;摂食障害薬;抗関節炎薬;抗ぜん息薬;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗ヒスタミン薬;抗炎症剤;嘔吐抑制剤;抗片頭痛剤;抗悪性腫瘍剤;かゆみ止め;抗精神薬;解熱剤;鎮痙薬;心血管製剤(カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、ベータ作動薬および抗不整脈剤を含む);抗高血圧剤;利尿剤;血管拡張剤;中枢神経系刺激剤;咳および風邪製剤;充血除去剤;診断薬;ホルモン;骨成長刺激剤および骨吸収抑制剤;免疫抑制剤;筋弛緩剤;精神刺激剤;鎮静剤;トランキライザー;蛋白質、ペプチドおよびそれらの断片(天然に生じたもの、化学合成されたものまたは組み換え産生されたものを問わない);および核酸分子(2つ以上のヌクレオチドのポリマー形であってリボヌクレオチド(RNA)またはデオキシリボヌクレオチド(DNA)のどちらでもよく、2本鎖分子および1本鎖分子ならびに高次コイル分子または縮合分子、遺伝子構成物、発現ベクター、プラスミド、アンチセンス分子および類似物を含む)を含むがこれに限定されるものではない。通常、単独または他の薬物または薬剤と組み合わされた生物活性材料の粒子が医薬品組成物として調製され、医薬品組成物は、1つ以上の添加された材料、例えばキャリア、ビヒクルおよび/または賦形剤を含んでよい。
一般に、「キャリア」、「ビヒクル」および「賦形剤」は、非毒性であって組成物の他の成分と有害に相互作用しない実質的に不活性な材料を指す。これらの材料を用いて粒状医薬品組成物中の固体の量を増加させることができる。適当なキャリアの例は、シリコーン、ゼラチン、ワックスおよび類似の材料を含む。普通に使用される「賦形剤」の例は、医薬品グレードのデキストロース、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストラン、デンプン、セルロース、リン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、高分子量ポリエチレングリコール(PEG)、分解性ポリマー(例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー)、ならびにそれらの組み合わせを含む。
さらに、医薬品組成物中に帯電脂質および/または洗剤を含むと望ましいことがある。そのような材料は、安定剤、抗酸化剤として用いてもよく、または投与部位における局所刺激の可能性を低下させるために用いてもよい。適当な帯電脂質は、ホスファチジルコリン(レシチン)および類似物を含むが、これに限定されるものではない。洗剤は、通常、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤または両性界面活性剤である。適当な界面活性剤の例は、例えばTergitol(登録商標)界面活性剤およびTriton(登録商標)界面活性剤(Union Carbide Chemicals and Plastics,Danbury,Conn.)、ポリオキシエチレンソルビタン、例えばTWEEN(登録商標)界面活性剤(Atlas Chemical Industry,Wilmington,Del.)、ポリオキシエチレンエーテル、例えばBrij、薬学的に許容される脂肪族硫酸エステル、例えばラウリルサルフェートおよびその塩(SDS)、ならびに類似の材料を含む。生物活性材料、組成物および薬剤は、他の生体分子、例えば蛋白質および核酸、またはリポソームおよび生物活性材料を含む他のキャリアビヒクルも含む。
「皮膚の(cutaneous)」は皮膚を指し、「皮膚送達」は皮膚への適用を意味する。この形の送達は、局所または局部効果を提供する皮膚表面への送達、または経皮(transdermal)送達のどちらを含んでもよい。以下の用語は、下記に示されるように定義されるものとする。用語「経皮(transdermal)」送達は、経皮(transdermal)(または「皮膚を通じる(percutaneous)」)、すなわち皮膚を通る生物活性材料の通過による送達を指す。例えば、ハドグラフト(Hadgraft)およびガイ(Guy)編のTransdermal Drug Delivery:Developmental Issues and Research Initiatives,Marcel Dekker,Inc.,(1989)、ロビンソン(Robinson)およびリー(Lee)編のControlled Drug Delivery:Fundamentals and Applications,Marcel Dekker Inc.,(1987)およびキドニアス(Kydonieus)およびバーナー(Berner)編のTransdermal Delivery of Drugs,Vols.1−3,CRC Press,(1987)参照。
生物活性材料組成物の臨床試験に関与する研究者は、数十匹から数百匹の小動物、例えばマウスをこれらの種類の実験のために用い、これらの実験のほとんどがこれらの動物のなんらかの種類のマルチモードイメージングを含む。マルチモードイメージングが効果的であるためには2つの要素が必要である。第1はマルチモードイメージングシステムであり、第2はイメージングプローブである。
本明細書に記載される種類のイメージングシステムは、異なるモードのイメージングを用いてイメージを捉えるために研究者によって用いられるマルチモードイメージングシステムの例である。この種類のマルチモードイメージングシステムは、マルチモードイメージングを可能にし、単純化し、マルチモードイメージングによって、動物が効果的に固定される期間(数10分のことがある)にわたってプローブの相対運動を運動論的に分解することが可能になる。あるいは、同じ動物が、医薬品研究の完遂を保証するために必要とされる数日/数週の期間にわたって繰り返される完全イメージ解析に付され、対象動物を再度位置決めした後に正確な解剖学的な基準系(特にX線)が直ぐに再現されるという保証が伴う。
本マルチモードイメージングシステムが支持するイメージングモードは、X線イメージング、明視野イメージング、暗視野イメージング(ルミネセンスイメージング、蛍光イメージングを含む)、および放射性同位元素イメージングを含む。これらのモードにおいて得られるイメージは、分析のためにさまざまに組み合わせてマージすることができる。例えば、対象物のX線イメージを対象物の近赤外蛍光イメージとマージ(merge:併合)して新しい分析用イメージを提供することができる。
図3A、図3Bおよび図4に、本発明に従って用いるのに適するマルチモードイメージングシステムが図示されている。システム21は、図1および図2に図示されている構成要素を含んでいる。図3Aに最もよく示されるように、イメージングシステム21は、X線源22および対象試料ステージ23を含む。イメージングシステム21は、例えばファイバオプティックス24を用いる落射照明をさらに含み、ファイバ光学素子24は、適切な波長および発散の調整光を対象試料ステージ23の方に誘導して明視野イメージングまたは蛍光イメージングを提供する。対象試料ステージ23は試料環境25内に配置され、試料環境25はイメージ形成される物体へのアクセスを可能にしている。好ましくは、試料環境25は外光から遮断され、環境制御のための遮光気体ポートが取り付けられる。そのような環境制御は、制御されたX線イメージングのために、または図14に示されている特定の試料の検体のために望ましい可能性がある。環境制御は、8keV(空気吸収)未満での実際的なX線コントラストを可能にし、生物検体のための生命支援を助ける。
イメージングシステム21は、試料環境25への簡便、安全および外光から遮断されたアクセスを提供するアクセス手段または部材26をさらに含む。アクセス手段は当業者に周知であり、ドア、開口部、迷路および類似物を含むことができる。さらに、好ましくは、試料環境25は試料メンテナンスまたは軟X線透過のための雰囲気調節(例えば温度/湿度/代替気体および類似物)を提供するようになっている。前述の米国特許出願第12/196,300号、第11/221,530号および仮出願第61/024,621に開示されている発明は、マルチモードイメージングが可能であり、本発明に従って用いるのに適している電子イメージングシステムの例である。
マルチモードイメージングシステムが有効であるためにはイメージングプローブが必要である。上記で考察された「生物活性材料」組成物は、疾患診断を促進または改善するさまざまな薬剤も含んでよい。例えば、光学的な、SPECTの、MRIの、またはマルチモードのイメージングプローブは、生物的なカーゴを載せた(cargo-laden)ナノ粒子の形であってよい。
生物、医薬品または診断成分を集合させてキャリアとして用いられる、記載されている生物的なカーゴを載せたナノ粒子とするために、これらの成分は、結合部を介してナノ粒子キャリアに取り付けることができる。「に取り付ける」は、成分がナノ粒子によって運ばれることを意味する。成分を溶解させ、非共有結合的にナノ粒子中に組み込むことができる。
一般に、関心の対象の生物、医薬または診断成分とキャリアとして用いられるナノ粒子との間に結合部を形成するあらゆる方法を利用してよい。これは、リガンドの外来分子への直接的または結合部を介した間接的な共有結合、イオン結合または水素結合を含んでよい。結合部は、通常、複合体のそれぞれの成分上の酸、アルデヒド、ヒドロキシ、アミノ、ハロ芳香族、またはヒドロアゾ基の間のアミド、エステルまたはイミノ結合の形成による、生物、医薬または診断成分と、キャリアとして用いられるナノ粒子との共有結合によって形成される。結合部−COONR2、−O−O−または−COOCを有する、当分野で認識されている生物的に変化しやすい共有結合の結合部、例えばイミノ結合およびいわゆる「活性」エステルが好ましい。関心の対象の生物、医薬または診断成分を、予め形成されたナノ粒子に取り付けてもよく、あるいは、関心の対象の成分を重合性単位に予め取り付け、ナノ粒子調製時に直接ナノ粒子の中に重合させてもよい。水素結合、例えば核酸の相補鎖の間に生じるものも、結合部形成のために用いてよい。
前述の米国特許出願第11/401,343号に記載されているイメージングプローブにおいて、ナノ粒子は、式I:
(X)m−(Y)n−(Z)o
式I
(式中、Xは、イオン結合部分または水素結合部分を含む水溶性モノマーであり、Yは、重合性エチレン形不飽和基と結合した繰り返し形の、親水性単位を含む、水溶性マクロモノマーであり、Zは、多官能架橋用モノマーであり、mは、50〜90モル%の範囲であり、nは、2〜30モル%の範囲であり、oは、1〜15モル%の範囲である)の繰り返し形の、架橋されたエチレン形不飽和モノマーの水溶性の膨潤した分岐ポリマーネットワークを含むナノゲルの形である。本発明は、ナノゲルを調製するための方法にも関する。この方法は、モノマーX、YおよびZならびに開始剤の第1の部分の混合物のヘッダ組成物を水中で調製すること、第2の部分の開始剤、界面活性剤および1〜10%質量/質量のモノマーX、YおよびZの組成物を生じさせるのに十分な水とからなる反応器組成物を調製すること、反応器組成物の温度を重合温度にすること、反応器組成物を重合温度に反応の持続時間保持すること、およびヘッダ組成物を時間とともに反応器組成物に加えて反応混合物を形成させることを含む。ナノゲルは、式I:
(X)m−(Y)n−(Z)o
式I
(式中、mは、50〜90モル%の範囲であり、nは、2〜30モル%の範囲であり、oは、1〜15モル%の範囲である)の繰り返し形の、架橋されたエチレン形不飽和モノマーの水溶性の膨潤した分岐ポリマーネットワークを含む。イメージングプローブがマルチモードであるためには、プローブを作り上げているナノ粒子は2つ以上のイメージング成分、例えば蛍光イメージングのための近赤外染料およびX線イメージングのためのガドリニウムを持たなければならない。
(X)m−(Y)n−(Z)o
式I
(式中、Xは、イオン結合部分または水素結合部分を含む水溶性モノマーであり、Yは、重合性エチレン形不飽和基と結合した繰り返し形の、親水性単位を含む、水溶性マクロモノマーであり、Zは、多官能架橋用モノマーであり、mは、50〜90モル%の範囲であり、nは、2〜30モル%の範囲であり、oは、1〜15モル%の範囲である)の繰り返し形の、架橋されたエチレン形不飽和モノマーの水溶性の膨潤した分岐ポリマーネットワークを含むナノゲルの形である。本発明は、ナノゲルを調製するための方法にも関する。この方法は、モノマーX、YおよびZならびに開始剤の第1の部分の混合物のヘッダ組成物を水中で調製すること、第2の部分の開始剤、界面活性剤および1〜10%質量/質量のモノマーX、YおよびZの組成物を生じさせるのに十分な水とからなる反応器組成物を調製すること、反応器組成物の温度を重合温度にすること、反応器組成物を重合温度に反応の持続時間保持すること、およびヘッダ組成物を時間とともに反応器組成物に加えて反応混合物を形成させることを含む。ナノゲルは、式I:
(X)m−(Y)n−(Z)o
式I
(式中、mは、50〜90モル%の範囲であり、nは、2〜30モル%の範囲であり、oは、1〜15モル%の範囲である)の繰り返し形の、架橋されたエチレン形不飽和モノマーの水溶性の膨潤した分岐ポリマーネットワークを含む。イメージングプローブがマルチモードであるためには、プローブを作り上げているナノ粒子は2つ以上のイメージング成分、例えば蛍光イメージングのための近赤外染料およびX線イメージングのためのガドリニウムを持たなければならない。
前述の米国特許出願第11/732,424号に記載されているイメージングプローブにおいては、荷を載せたラテックス粒子は、式II:
(X)m−(Y)n−(Z)o−(W)p
式II
(式中、Yは、少なくとも2つのエチレン形不飽和化学官能基を有する少なくとも1つのモノマーであり、Zは、300から10,000の間の平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレングリコールマクロモノマーであり、Wは、X、YまたはZとは異なるエチレン形モノマーであり、Xは、少なくとも1つの水不溶性のアルコキシエチル含有モノマーであり、m、n、oおよびpは、各成分モノマーの質量パーセント範囲であり、ここで、mは、40〜90質量パーセントの間の範囲であり、nは、1〜10質量パーセントの間の範囲であり、oは、20〜60質量パーセントの間の範囲であり、pは、最大10質量パーセントであり、前記粒子は、蛍光染料を積載している)によって表される混合物から作られるラテックス材料を含んでよい。
(X)m−(Y)n−(Z)o−(W)p
式II
(式中、Yは、少なくとも2つのエチレン形不飽和化学官能基を有する少なくとも1つのモノマーであり、Zは、300から10,000の間の平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレングリコールマクロモノマーであり、Wは、X、YまたはZとは異なるエチレン形モノマーであり、Xは、少なくとも1つの水不溶性のアルコキシエチル含有モノマーであり、m、n、oおよびpは、各成分モノマーの質量パーセント範囲であり、ここで、mは、40〜90質量パーセントの間の範囲であり、nは、1〜10質量パーセントの間の範囲であり、oは、20〜60質量パーセントの間の範囲であり、pは、最大10質量パーセントであり、前記粒子は、蛍光染料を積載している)によって表される混合物から作られるラテックス材料を含んでよい。
前述の米国特許出願第11/738,558号に記載されているイメージングプローブにおいて、ナノ粒子は、両親媒性ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーの自己集合から誘導されて架橋粒子を形成する。粒子の中にイメージング染料が固定化され、より詳しくは、イメージング染料は、共有結合化学結合によってナノ粒子のコアの中に固定化され、アルコキシシラン架橋の結果として有機/無機ハイブリッド材料が得られる。
1つのブロックに選択性のある溶媒または混合溶媒の存在下で、両親媒性のブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーには、さまざまな形態のコロイド凝集体に集合する能力があることがよく知られている。特に、水性媒質中の両親媒性のブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーからのポリマーミセルおよびナノ粒子の形成に顕著な関心が集まった。この組織化会合は、ポリマー鎖が再組織化して不溶性の疎水性ブロックと水との間の相互作用を最小化するときに起こる。得られるナノ粒子は、親水性ブロックセグメントの外側シェルによって囲まれた疎水性ブロックセグメントで構成されるコアを有する。両親媒性ミセル集合体のコア−シェル構造は、薬物送達の分野において新規なキャリアシステムとして利用された。
本発明において有用である両親媒性コポリマーは、親水性の水溶性成分と疎水性の成分とを有する。有用な水溶性成分は、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(サッカライド)、デキストランおよびポリ(2−エチルオキサゾリン)、好ましくはポリ(エチレンオキシド)を含む。本発明において有用な疎水性成分は、スチレン誘導体、アクリルアミド、(メタ)アクリラート、ラクトン、乳酸およびアミノ酸を含むが、これに限定されるものではない。好ましくは、疎水性成分は、スチレン誘導体、および架橋性アルコキシシラン基を含む(メタ)アクリラートから誘導される。イメージング染料は、疎水性成分の架橋性基と反応することができる官能基を含み、共有結合によってナノ粒子のコアの中に固定化される。より詳しくは、イメージング染料は、アルコキシシラン基を含む。イメージング染料はナノ粒子の中に固定化されているので、量子効率が増強される。前述の米国特許出願第11/930,417号に適当な粒子が記載されている。
前述の米国特許出願第11/930,417号に記載されているイメージングプローブにおいて、ナノ粒子は、アミン修飾シリカナノ粒子の形であってよく、アミン官能基を含む生物適合性ポリマーシェルを有してよい。コア/シェル粒子には、1つ以上の蛍光基、ポリマー基、例えばポリエチレングリコール、標的化分子、抗体またはペプチドが取り付けられる。前述の米国特許出願第11/165,849号に適当な粒子が記載されている。特に好ましいのは、近赤外蛍光コアを有し、アミン基および/またはポリエチレングリコールがそれらの表面に取り付けられているシリカナノ粒子である。例えば、生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、酸化物コア、共有結合によって酸化物コアに取り付けられた生物適合性ポリマーシェル、電磁放射に応答して発光を生じる染料、染料の発光を消光する消光剤、および共有結合によってプローブを染料および消光剤からなる群から選ばれる成分と結合させる開裂性ペプチドを含み、ペプチドが開裂すると成分がプローブから解放されるようになっている、ナノ粒子イメージングプローブであってよい。プローブは、100nm未満のサイズを有し、染料分子の発光は、成分がプローブに結合していると消光され、成分がプローブから解放されると消光されない。
マルチモードイメージングプローブにおいて、ナノ粒子は、1つ以上のイメージングモード、例えばルミネセンスまたは蛍光イメージング成分、X線およびMRIによってイメージ形成することができる1つ以上のイメージング成分を有する。
ルミネセンスまたは蛍光イメージング成分は、近赤外染料であってよい。蛍光団は、リン光、蛍光ならびに化学ルミネセンスおよび生物ルミネセンスを含むルミネセンスを発する有機、無機または金属材料を含む。蛍光団の例は、有機染料、例えば、ナフタロシアニン、フタロシアニン、ポルフィリン、クマリン、オキサノール、フルオレセイン、ローダミン、シアニン、ジピロメタン、アザジピロメタン、スクアレイン、フェノキサジンの類に属するもの;金を含む金属、セレン化カドミウム、テルル化カドミウム;および蛋白質、例えば緑色蛍光蛋白質およびフィコビリ蛋白、ならびにルミナール、置換ベンジジン、置換カルバゾール、置換ナフトール、置換ベンゾチアゾリン、および置換アクリダンの酸化による化学ルミネセンスを含む。
MRI+光学:
図中、Dyeは、構造式
または、
によって表される。
または、
によって表される。
MRI造影剤:
放射性同位元素および染料のマルチモード:
図中、DYEは、構造式
または、
または、
によって表される。式中、DYEは、構造式
によって表される。
図中、DYEは、構造式
または、
または、
によって表される。式中、DYEは、構造式
によって表される。
X線および光学のためのマルチモード:
図中、DYEは、構造式
または、
によって表される。
図中、DYEは、構造式
または、
によって表される。
X線造影剤:
2008年8月7日出願の前述の米国特許出願第12/221,839号に記載されているイメージングプローブにおいて、生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、式1に示されている架橋ポリマーを含む積載反応性ラテックス粒子であってよい。前記架橋ポリマーは、少なくとも45%の水不溶性モノマー、および反応性ハロ芳香族共役基を有する1〜30質量%のモノマーを含み、式III:
(X)m−(Y)n−(V)q−(T)o−(W)p
式III
の分子イメージング剤を載せている。式中、mは、40〜80質量パーセントの範囲であってよく、nは、1〜10質量パーセントの範囲であってよく、qは、1〜30質量パーセントの範囲であってよく、oは、10〜60質量パーセントの範囲であってよく、pは、最大10質量パーセントである。Xは、式IV:
式IV
に示されている水不溶性のアルコキシエチル含有モノマーである。ここで、R1は、メチルまたは水素であり、R2は、最大10の炭素を含むアルキルまたはアリール基である。Yは、2つのエチレン形不飽和化学官能基を含む少なくとも1つのモノマーであり、Wは、X、Y、VまたはTとは異なるエチレン形モノマーであり、Vは、ポリエチレングリコール−メタクリラート誘導体(式Vに示される)である。式Vは、
式V モノマーVの化学構造
nは1より大きく、130より小さく、好ましくは5から110であり、CGは、4−ハロ−3−ニトロベンゾエート、2−ハロ−3−ニトロベンゾエート、2−ハロ−4−ニトロベンゾエート、4−ハロ−2−ニトロベンゾエート、2−ハロ−5−ニトロベンゾエート、3−ハロ−2−ニトロベンゾエート、2−ハロニコチネート、4−ハロニコチネート、6−ハロニコチネート、2−ハロイソニコチネート、および3−ハロイソニコチネートから選ばれる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ばれる。Tは、式VIに示されるポリエチレングリコールアクリラート含有マクロモノマーである。
式VI モノマーTの化学構造
R1は、水素またはメチルであり、qは、5〜220であり、rは、1〜10であり、RGは、水素または官能基である。
(X)m−(Y)n−(V)q−(T)o−(W)p
式III
の分子イメージング剤を載せている。式中、mは、40〜80質量パーセントの範囲であってよく、nは、1〜10質量パーセントの範囲であってよく、qは、1〜30質量パーセントの範囲であってよく、oは、10〜60質量パーセントの範囲であってよく、pは、最大10質量パーセントである。Xは、式IV:
式IV
に示されている水不溶性のアルコキシエチル含有モノマーである。ここで、R1は、メチルまたは水素であり、R2は、最大10の炭素を含むアルキルまたはアリール基である。Yは、2つのエチレン形不飽和化学官能基を含む少なくとも1つのモノマーであり、Wは、X、Y、VまたはTとは異なるエチレン形モノマーであり、Vは、ポリエチレングリコール−メタクリラート誘導体(式Vに示される)である。式Vは、
式V モノマーVの化学構造
nは1より大きく、130より小さく、好ましくは5から110であり、CGは、4−ハロ−3−ニトロベンゾエート、2−ハロ−3−ニトロベンゾエート、2−ハロ−4−ニトロベンゾエート、4−ハロ−2−ニトロベンゾエート、2−ハロ−5−ニトロベンゾエート、3−ハロ−2−ニトロベンゾエート、2−ハロニコチネート、4−ハロニコチネート、6−ハロニコチネート、2−ハロイソニコチネート、および3−ハロイソニコチネートから選ばれる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ばれる。Tは、式VIに示されるポリエチレングリコールアクリラート含有マクロモノマーである。
式VI モノマーTの化学構造
R1は、水素またはメチルであり、qは、5〜220であり、rは、1〜10であり、RGは、水素または官能基である。
現在、これらの生物的なカーゴを載せたナノ粒子を投与するための第1の方法は、尾静脈注射による。この投与方法は、時間がかかるとともに、送達される生物活性材料の量の制御などの問題を免れない。従って、本発明は、制御された能動、受動または時間方法での生物活性材料(生物的なカーゴを載せたナノ粒子)の送達のためのデバイスおよび方法の両方を目的とする。次に、図5を参照すると、マウス29の尾28に取り付けられた経皮デバイス27が示されている。図6の拡大図に示されている好ましい実施態様において、経皮デバイス27は尾28に固定され、それによって経皮デバイス27はマウスの尾静脈30に密着して配置されている。
次に、図7および8に図示されている断面図を参照すると、経皮デバイス27は、複数の層、すなわち、噛み付き防止保護カバー32、接着剤を含んでよい内層35、生物活性材料、例えば、ニコチン酸、ニコチネートエステル、パパベリン、グリセリルトリニトレート、リドカン、リンスドミン、ニカルジピン、カプロニウムクロリド、アセチルコリン、ニコチンおよびその類縁体のリストから選ばれる単数または複数の血管拡張剤と混合された生物的なカーゴを載せたナノ粒子、を含む1つ以上の吸収剤層、例えば符号45aおよび符号45bで示す吸収材層、を含む吸収剤セクション40、およびコア50を含む。噛み付き防止保護カバー32は、シリコーン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ABS、PVC、ポリカーボネート、HDPE(高密度ポリエチレン)、Kraton(登録商標)(Kraton Polymers U.S.LLC,Houston,TX)、PeBax(登録商標)(Arkema,Inc.,Philadelphia,PA)、Plexiglass(登録商標)(Arkema,Inc.,Philadelphia,PA)、ポリアセタールDelrin(登録商標)(E.I.duPont de Nemours and Company,Wilmington,DE)、金属またはポリウレタンなどの材料で作られていてよい。コア50は、層35の内部に配置され、シリコーン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ABS、PVC、ポリカーボネート、HDPE、Kraton(登録商標)、PeBax(登録商標)、Plexiglass(登録商標)、Delrin(登録商標)、またはポリウレタンなどの材料で作られていてよい。コア50は、内層35の接触表面55の健全性を保存する役割を果たす。図9の矢印60によって示されるように、コア50は使用の直前に取り除かれ、従って接触表面55が露出される。接触表面55は、図19に示され、後で説明されるマイクロニードルのアレイを含んでよい。
コア50に代って、またはコア50に加えて、図7および8にも示されている内部保護層65を用いて接触表面55を保護してもよい。内部保護層65は、ゼラチンであってよく、図10に図示されているように、内部保護層65が存在するとき、それは、以下のステップを用いて綿棒70により取り除かれる。ステップ「A」において、最初に、先端75に液体、例えば蒸留水または食塩水を含む綿棒70がその容器(図示していない)から取り出され、矢印80によって示されるように経皮デバイス27の中に挿入される。次に、ステップ「B」において、綿棒の先端75は矢印85によって示されるように前後に動かされ、内部保護層65を取り除き、従って接触表面55を露出させる。ステップ「C」において、綿棒の先端75は矢印90によって示されるように経皮デバイス27から取り出される。経皮デバイス27は、これで、マウスの尾28の挿入のための準備ができている。
図11に、経皮デバイス27を取り付けるための方法の第1の実施態様が示されている。経皮デバイス27は、矢印100によって示されるように、スロット95を通して尾28を経皮デバイス27の中に滑り込ませることによってマウス29の上に配置される。次に、経皮デバイス27は、矢印105によって示されるように、ラッチ110の2つの二半部が噛み合い、単数または複数の血管拡張剤42と混合された生物的なカーゴを載せたナノ粒子を含む吸収剤セクション40が尾28と密着することが確実になるまでデバイス27を押して閉めることによって、マウスの尾28の上に固定される。
図12に、経皮デバイス27を取り付けるための方法の第2の実施態様が示されている。経皮デバイス27は、2つの二半部27a、27bに形成され、これらが、矢印115によって示されるように、尾28をこれらの二半部の間に配置し、これらの2つを噛み合わせることによってマウス29の上に配置される。次に、経皮デバイス27は、矢印115によって示されるように、2つのラッチ120が噛み合い、単数または複数の血管拡張剤42と混合された生物的なカーゴを載せたナノ粒子を含む吸収剤セクション40が尾28と密着することが確実になるまで二半部27a、27bを押して閉めることによって、尾28の上に固定される。
図13に、経皮デバイス27を取り付けるための方法の第3の実施態様が示されている。変形可能なフルオロプラスチック材料、例えばポリテトラフルオロエチレン(PTFE、一般にTFEと呼ばれている)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP),パーフルオロアルコキシ(PFA)、ポリクロロトリフルオロエチレン(CTFE)、ポリ(エチレン−クロロトリフルオロエチレン)(ECTFE)コポリマー、エチレンテトラフルオロエチレン(ETFE),ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、またはポリフッ化ビニル(PVF)、から作られた外部保護カバー32を有する経皮デバイス27が作られている。デバイス27は、矢印130によって示されるように、デバイス27の中心穴125の中に尾28を滑り込ませ、経皮デバイス27を静かに絞って尾28の周りにデバイスをしっかりと密着させることによってマウス29の上に配置され、従って、単数または複数の血管拡張剤42と混合された生物的なカーゴを載せたナノ粒子を含む吸収剤セクション40が尾28と密着することが確実になる。
図14は、図3Aおよび3Bのイメージングシステム21の試料チャンバ25および対象試料ステージ23の部分概略図を示している。マウス29は、チャンバ25の中に配置されると、呼吸デバイス、例えば遮光された気体ポートを通してチャンバ25に入るチューブ145を介して外部供給源につながれたノーズコーンまたはマスク140、によって麻酔を投与される。この手順全体にわたり、矢印150によって表される麻酔がマウスを鎮静させる。
試験被験体としてマウスを用いることに加え、研究者は、自身の実験において、より大きな動物、例えばウサギ、ブタ、ヤギ等も用いる。より大きな動物が用いられるとき、生物活性材料は、通常、注射によって血管内に投与されてきた。繰り返すが、医薬、バイオテクの企業および学界の研究者たちがこれらの生物活性材料の経皮送達により侵襲性の注射プロセスを回避することが可能になれば非常に有利であろう。もちろん、これらの生物活性材料をヒトに投与することについても同じことが成立する。
経皮デバイスを用いて生物活性材料、例えば前述の生物的なカーゴを載せたナノ粒子の形のイメージングプローブ、をウサギに投与する際に、経皮デバイスは、皮膚表面に直接貼付されるパッチの形であってよい。パッチを動物に貼付するとき、毛皮または毛は、通常、例えば剃ることによって除かれる。図15に図示されている例において、前述の、単数または複数の血管拡張剤と混合された生物的なカーゴを載せたナノ粒子を含む経皮バッチ200がヒトの腕210の皮膚表面205に直接貼付される。送達可能なカーゴを有するパッチは、動物またはヒトの「作用標的」、例えば、目に見える腫瘍、表面腫瘍、創傷、病気の器官、またはその他の以前に診断されている組織の直近に投与することができる。これは、「標的部位」におけるカーゴの濃縮を容易にし、(i)損失が最小となり、(ii)分解が最小となり、(iii)望ましくない生理損傷がなくなり、(iv)修飾が最小となる等であろう。
図16に図示されている経皮パッチ200は、保護層215、例えば、取り除いて吸収剤層または受け取り層225の下表面220(皮膚205と接触することになり、示されていない接着ストリップを有してもよい)を露出させることができる液体不透過性の薄いポリエステルの層、を含む複数の層を含んでいる。織物または他の吸収剤材料が、生物活性材料、例えば血管拡張剤42と混合された生物的なカーゴを載せたナノ粒子を含む受け取り層225を形成してよい(図17および18に記載されている)。層225は、図15に示されているように下表面220によって皮膚表面205に接着されてよい。最後に、パッチ200は、同じく液体不透過性の薄いポリエステルで作られている上部保護層230を含んでよい。1つの特定の実施態様において、生物活性材料42、例えば、光学的な、SPECTの、マルチモードの、薬物的な、または生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、ニコチン酸、ニコチネートエステル、パパベリン、グリセリルトリニトレート、リドカン、リンスドミン、ニカルジピン、カプロニウムクロリドおよびアセチルコリンのリストから選ばれた血管拡張薬と混合されてよい。混合物は、パッチ200の吸収剤層225の中に含まれ、皮膚205に貼付されると、皮膚205がパッチ200から生物活性材料を徐々に、正確かつ均一に吸収することが可能になる。
これらの多くの種類の経皮パッチのいずれが用いられてもよく、あるいは送達システムとともに用いられるように改変されてもよい。例えば、Testderm(登録商標)経皮システム(Alza Pharmaceuticals)は、透明ポリエステルのフレキシブル裏地および、皮膚表面と接触し、システムからの活性薬剤の放出速度を調節するエチレン−酢酸ビニルコポリマーのテストステロン含有膜を用いている。薬物含有膜の表面は、ポリイソブチレンとコロイド二酸化ケイ素との薄い接着性ストライプによって部分的に覆われて薬物膜を皮膚と長時間接触させ続ける。
図17は、吸収剤層225が多層時間放出物質300である吸収層225の実施態様を図示している。図17に図示されている例においては、4つの別々の時間放出層305a,305b,305cおよび305dがある。時間放出を達成するために、経皮デバイス27またはパッチ200は、生物活性材料、例えば、前記の生物的なカーゴを載せたナノ粒子42を、個別の生物的なカーゴを載せたナノ粒子310,311,312および313のその適切な個別の時間放出層305a,305b,305cおよび305d中の配置によって、送達する。多層時間放出材料300は、数層の個別層を含む。これらの層のそれぞれの中への、およびそれぞれを通る薬物の拡散性は、それぞれの層の中の材料の種類によって調節することができる。常時放出層305a,305b,305cおよび305dのために1つの材料、例えば架橋ゼラチンが用いられる場合、時間放出層のそれぞれの間に半透過層320,325および330が配置されて層305a,305b,305cおよび305dを通る時間放出の生物的なカーゴを載せたナノ粒子310“A”,311“B”,312“C”および313“D”の拡散速度をそれぞれ制御してよい。半透過層320は、生物的なカーゴを載せたナノ粒子311“B” ,312“C”および313“D”に対しては透過性であるが、生物的なカーゴを載せたナノ粒子310“A」に対しては透過性でない。同様に、半透過層325は、生物的なカーゴを載せたナノ粒子312“C”および313“D”に対しては透過性であるが、生物的なカーゴを載せたナノ粒子311“B」に対しては透過性でなく、半透過層330は、生物的なカーゴを載せたナノ粒子313“D”に対しては透過性であるが、生物的なカーゴを載せたナノ粒子312“C”に対しては透過性でない。半透過層を用いると、矢印335によって示されるように、時間放出の生物的なカーゴを載せたナノ粒子310“A” ,311“B” ,312“C”および313“D”の皮膚への時限拡散を、制御することができる。
一例として、多層時間放出材料300は、デキストラン−ビスアクリルアミドハイドロゲル(305a)、デキストラン−メタクリラートハイドロゲル(305b)、カルボキシメチルデキストランハイドロゲル(305c)およびジビニルベンゼン−メタクリル酸ハイドロゲル(305d)の時間放出層をそれぞれ含んでよく、各層の厚さは、10μmから200μmである。各層の中のナノ粒子は、KODAK X−SIGHTナノスフェア761(層305aの中のナノ粒子313“D”)、X−SIGHTナノスフェア691(層305bの中のナノ粒子312“C”)、積載反応性ナノスケールラテックス粒子(層305cの中のナノ粒子311“B”)および架橋有機−無機ハイブリッドナノ粒子(層305dの中のナノ粒子310“A”)であってよい。
図18は、経皮送達システムが単層時間放出材料340を含む吸収剤層225の別の実施態様を図示している。吸収剤層225は、生物活性材料、例えば、生物的なカーゴを載せたナノ粒子42または310“A”および311“B”のためのキャリアとしての役目もある接着剤345、例えばDURO−TAK(登録商標)(National Adhesives,Bridgewater,NJ)の単層を含んでいる。生物的なカーゴを載せたナノ粒子42が時間放出するようにホストに分配される利用形において、接着剤−時間放出キャリア材料340は、単層を通る生物的なカーゴを載せたナノ粒子42のホスト中への移動を制御するか、または制御を支援する。時間放出キャリア材料340は、デキストランハイドロゲル、デキストラン−メタクリラートハイドロゲル、カルボキシルメチルデキストランハイドロゲル、デキストラン−ポリラクチドハイドロゲル、ポリ(ビニルアルコール)ハイドロゲル、ヘパリン−ポリ(エチレングリコール)−ポリ(ビニルアルコール)ハイドロゲル、ポリ(アクリル酸)ハイドロゲル、ジビニルベンゼン−メタクリル酸コポリマーハイドロゲル、ポリアクリルアミドハイドロゲル、アクリルアミド−ビスアクリルアミドコポリマーハイドロゲル、シリコーンハイドロゲルを含むポリマーベースのハイドロゲルであってよい。別の実施態様において、同じく、生物的なカーゴを載せたナノ粒子310“A”と生物的なカーゴを載せたナノ粒子311“B”との両方が1つの層の中に入れられてもよく、または生物的なカーゴを載せたナノ粒子310“A”が層2(図示してない)の中に入れられ、層1を通るその拡散を制御することにより、その送達を弱めてもよいであろう。これらの方法のいずれか1つを用いて生物活性粒子または薬物の拡散を制御して適切な時間放出を達成してもよい。1つの層は、デキストランまたはその修飾ハイドロゲル、例えばデキストランハイドロゲル、デキストラン−メタクリラートハイドロゲル、カルボキシルメチルデキストランハイドロゲル、デキストラン−ポリラクチドハイドロゲルから選んでよい。第2の層は、ポリ(アクリル酸)ハイドロゲル、ジビニルベンゼン−メタクリル酸コポリマーハイドロゲル、ポリ(ビニルアルコール)ハイドロゲル、ヘパリン−ポリ(エチレングリコール)−ポリ(ビニルアルコール)ハイドロゲルを含む架橋されたアクリル酸ポリマーハイドロゲルまたはビニルアルコール含有ハイドロゲルであってよい。
さらに別の実施態様において、大型動物、ヒトの皮膚、またはマウスの尾と直接接触する経皮パッチまたはデバイスの表面は、図19の電子顕微鏡像に示されるマイクロニードルのアレイ400で構成されてよい。雑誌「Proceedings of the National Academy of Sciences」の2003年11月17日のオンライン号において公表された論文中に記載されているように、皮膚を通る徐放を提供する経皮薬物送達のためのマイクロニードルが開発された。これらのニードルは、最大50nmの半径の高分子およびナノ粒子に対する皮膚透過性を増加させる。マイクロニードルは、角質層として知られている皮膚の外層に侵入し、生物活性材料、例えば光学的な、SPECTの、マルチモードの、薬物的な、または生物的なカーゴを載せたナノ粒子を皮膚のより深い区域に運ぶ。そこで、ナノ粒子は拡散し、毛細血管によって吸収される。毛細血管は、ナノ粒子を血流中に運び込み、皮膚を通る生物活性材料の吸収を顕著に増加させる。例えば、マイクロニードルキャリアは、1から1,000μmの範囲のサイズの400のニードルを含む10ミリメートル四方の中実または中空のシリコンマイクロニードルアレイからなってよい。これらのマイクロニードルアレイも、腹腔内注射、経口摂取または強制栄養によって破損しないで確実に皮膚に侵入するのに十分な強度を有する金属およびポリマー材料から作製されてよい。
図20Aおよび図20Bは、被験マウスの尾を通るNicoderm(商標)パッチによるKODAK X−SIGHT 761ナノスフェアの非侵襲送達の実験結果を示している。実験において、KODAK X−SIGHT 761ナノスフェアは、Nicoderm(登録商標)パッチ500の内部接着接触表面に塗布された。次に、パッチは、被験体のマウス510の尾に貼付され、図3A、図3Bおよび図4に記載されているイメージングシステム21を用いて時間0分におけるマウス510の近赤外蛍光イメージが撮影された。0分の時点において撮影されたKODAK X−SIGHTナノスフェアの近赤外蛍光イメージ520を図20Aにおいて見ることができる。後の時点、3時間の時点において、イメージングシステム21を用いてマウス510の第2の近赤外蛍光イメージ530が撮影された。得られた近赤外蛍光イメージ530が図20Bに示されている。近赤外蛍光イメージ530において、被験体のマウス510の肝臓と腎臓との両方が強固なX−SIGHT 761ナノスフェアのシグナルを示している。この実験は、イメージング剤X−SIGHT 761ナノスフェアがマウスの尾を通って被験体のマウス510に経皮送達されることが成功したことを明らかに示している。
10 マルチモードイメージングシステム、12 光源、14 光学コンパートメント、16 ミラー、18 レンズ/カメラシステム、20 制御システム、21 イメージングシステム、22 X線源、23 対象試料ステージ、24 ファイバ光学素子、25 試料環境、26 アクセス手段/部材、27 経皮デバイス、27a,27b 経皮デバイスの二半部、28 尾、29 マウス、30 尾静脈、32 保護カバー、35 内層、40 吸収剤セクション、42 生物活性材料、45a,45b 吸収剤層、50 コア、55 接触表面、60 矢印、65 内部保護層、70 綿棒、75 綿棒の先端、80,85,90,100,105,115,130,150,335 矢印、95 スロット、110,120 ラッチ、 125 中心穴、140 呼吸デバイス(ノーズコーンまたはマスク)、145 チューブ、200 経皮パッチ、205 皮膚、210 腕、215 除去可能な保護層、220 下表面、225 吸収剤層(または受け)、230 上部保護層、300 時間放出材料、305a,305b,305c,305d 時間放出層、310,311,312,313 生物活性粒子、320,325,330 半透過層、340 単層時間放出材料、345 接着剤の単層、400 マイクロニードルアレイ、500 パッチ、510 被験体のマウス、520 近赤外蛍光イメージ、530 近赤外蛍光イメージ。
Claims (28)
- 生物的なカーゴを載せたナノ粒子の動物またはヒトへの経皮送達のための方法であって、前記粒子は、マルチモード光分子イメージングプローブを含み、
皮膚を通して吸収することができる形の前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子を提供するステップと、
前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子を動物またはヒトの前記皮膚に送達するステップと、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記送達するステップは、前記皮膚に取り付け可能なデバイス中の前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子を用いて達成されることを特徴とする方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記デバイスは、
単数または複数の血管拡張剤を含むパッチ、または、
マイクロニードルを含むパッチ、または、
多層時間放出材料を含むパッチ
の1つによってヒトの前記皮膚に直接取り付けられることを特徴とする方法。 - 請求項2に記載の方法であって、前記デバイスは、
単数または複数の血管拡張剤を含む、前記尾に固定されたデバイス、または、
マイクロニードルを含む、前記尾に固定されたデバイス、または、
多層時間放出材料を含む、前記尾に固定されたデバイス
の1つによって動物の前記皮膚に取り付けられることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、
薬物、または、
ワクチン、または、
生物医薬品、または、
イメージング造影剤、または、
マルチモードイメージング造影剤、または、
生物分子、または、
抗感染薬
のいずれか1つを含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記動物またはヒトを固定された状態で受けるようになっている支持部材を提供するステップと、
前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子の形のイメージング剤を前記動物またはヒトに経皮送達するステップと、
前記固定された動物またはヒトをマルチモードイメージングシステム中でイメージ化するステップと、
をさらに含むことを特徴とする方法。 - 請求項6に記載の方法であって、前記イメージ化するステップは、
X線、または
近赤外蛍光
のいずれか1つのイメージングモード方式の使用を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、下式:
(X)m−(Y)n−(Z)o
によって表される繰り返し形の、架橋された、エチレン形不飽和モノマーの水適合性の膨潤した分岐ポリマーネットワークを含む、カーゴを載せたナノゲルを含み、
式中、Xは、イオン結合部分または水素結合部分を含む水溶性モノマーであり、Yは、重合性エチレン形不飽和基に結合した繰り返し形の親水性単位を含む水溶性マクロモノマーであり、Zは、多官能架橋用モノマーであり、mは、50〜90モル%の範囲であり、nは、2〜30モル%の範囲であり、oは、1〜15モル%の範囲である、ことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記ナノ粒子は、下式:
(X)m−(Y)n−(Z)o−(W)p
によって表される混合物から作られたラテックス材料を含む、カーゴを載せたラテックス粒子を含有し、
式中、Yは、少なくとも2つのエチレン形不飽和化学官能基を有する少なくとも1つのモノマーであり、Zは、300から10,000の間の平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレングリコールマクロモノマーであり、Wは、X、YまたはZとは異なるエチレン形モノマーあり、Xは、少なくとも1つの水不溶性の、アルコキシエチル含有モノマーであり、m、n、oおよびpは、各成分モノマーの質量百分率範囲であり、mは、40〜90質量パーセントの間の範囲であり、nは、1〜10質量パーセントの間の範囲であり、oは、20〜60質量パーセントの間の範囲であり、pは、最大10質量パーセントであり、
前記カーゴを載せたラテックス粒子は、蛍光染料を載せていることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、以下の式1:
(X)m−(Y)n−(V)q−(T)o−(W)p
式1
によって表される架橋されたポリマーを含む、カーゴを載せた反応性ラテックス粒子を含有し、
前記架橋されたポリマーは、少なくとも45%の水不溶性モノマーと、反応性ハロ芳香族共役基を有する1〜30質量%のモノマーとを含み、分子イメージング剤に搭載され、
式中、mは、40〜80質量%の範囲であり、、nは、1〜10質量%の範囲であり、、qは、1〜30質量%の範囲であり、oは、10〜60質量%の範囲であり、pは、最大10質量%であって、
式中、Xは、以下の式2:
式2
によって表される水不溶性の、アルコキシエチル含有モノマーであり、R1は、メチルまたは水素であり、R2は、最大10の炭素を含むアルキルまたはアリール基であり、
式中、Yは、2つのエチレン形不飽和化学官能基を含む少なくとも1つのモノマーであり、Wは、X、Y、VまたはTとは異なるエチレン系モノマーであり、Vは、以下の式3:
式3 モノマーVの化学構造
によって表されるポリエチレングリコール−メタクリラート誘導体であり、nは、1より大きく130より小さく、好ましくは5から110であり、CGは、4−ハロ−3−ニトロベンゾエート、2−ハロ−3−ニトロベンゾエート、2−ハロ−4−ニトロベンゾエート、4−ハロ−2−ニトロベンゾエート、2−ハロ−5−ニトロベンゾエート、3−ハロ−2−ニトロベンゾエート、2−ハロニコチネート、4−ハロニコチネート、6−ハロニコチネート、2−ハロイソニコチネート、および3−ハロイソニコチネートから選ばれ、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ばれ、
式中、Tは、以下の式4:
式4 調整可能な構造
によって表されるマクロモノマーを含むポリエチレングリコールアクリラートであり、
R1は、水素またはメチルであり、qは、5〜220であり、rは、1〜10であり、RGは、水素または官能基である、ことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記ナノ粒子は、両親媒性ブロックまたはグラフトコポリマーの自己集合から誘導されて架橋粒子を形成し、前記ナノ粒子のコア中の共有化学結合およびアルコキシシラン架橋によってイメージング染料が前記粒子中に固定され、結果として有機/無機ハイブリッド材料が得られることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、ナノ粒子イメージングプローブを含み、
前記ナノ粒子イメージングプローブは、
酸化物コアと、
共有結合によって前記酸化物コアに取り付けられた生物適合性ポリマーシェルと、
電磁放射に応答して発光を生じる染料と、
前記染料の前記発光を消光する消光剤と、
前記ナノ粒子イメージングプローブを前記染料および前記消光剤からなる群から選ばれる成分と共有結合によって結合させる開裂可能なペプチドであって、前記ペプチドが開裂すると前記ナノ粒子イメージングプローブから前記成分が解放されるペプチドと、
を含み、
前記ナノ粒子イメージングプローブは、100nm未満のサイズを有し、
前記染料の前記発光は、前記成分が前記ナノ粒子イメージングプローブと結合していると消光され、前記成分が前記ナノ粒子イメージングプローブから解放されると消光されない、ことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、ルミネセンスまたは蛍光イメージング成分、X線およびMRIを含む1つ以上のイメージングモードによってイメージ化されることが可能である1つ以上のイメージング成分を有するナノ粒子を含むマルチモードイメージングプローブを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、単数または複数の血管拡張剤と混合されることを特徴とする方法。
- 動物またはヒトへの生物的なカーゴの経皮送達のためのデバイスであって、
生物的なカーゴを載せたナノ粒子であって、皮膚を通して吸収することができる形のマルチモード光分子イメージングプローブを含む粒子と、
前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子を動物またはヒトの前記皮膚に送達するための前記皮膚に取り付け可能なデバイスと、
を含むことを特徴とするデバイス。 - 請求項15に記載のデバイスであって、前記デバイスは、
単数または複数の血管拡張剤を含むパッチ、または、
マイクロニードルを含むパッチ、または、
多層時間放出材料を含むパッチ
の1つによってヒトの前記皮膚に取り付け可能であることを特徴とするデバイス。 - 請求項15に記載のデバイスであって、前記デバイスは、以下、すなわち
単数または複数の血管拡張剤を含み、尾に固定されるか、または、
マイクロニードルを含み、尾に固定されるか、または、
多層時間放出材料を含み、尾に固定されるか
の1つによって動物の前記皮膚に取り付け可能であることを特徴とするデバイス。 - 請求項15に記載のデバイスであって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、
薬物、または、
ワクチン、または、
生物医薬品、または、
イメージング剤、または、
マルチモードイメージング剤、または、
生物分子、または、
抗感染薬
のいずれか1つを含むとを特徴とするデバイス。 - 請求項15に記載のデバイスであって、第1の複数の異なる種類の生物的なカーゴを載せたナノ粒子が、対応する第2の複数の別々の時間放出層の中に配置されていることを特徴とするデバイス。
- 請求項19に記載のデバイスであって、前記第2の複数の層の少なくとも2つの間に配置されて前記ナノ粒子の拡散速度を制御する少なくとも1つの半透過性の層をさらに含むことを特徴とするデバイス。
- 請求項15に記載のデバイスであって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、血管拡張薬剤を含む吸収剤セクション中に配置され、前記吸収剤セクションは、前記皮膚と接触するための表面を有することを特徴とするデバイス。
- 請求項21に記載のデバイスであって、前記表面は、前記皮膚に接着することを特徴とするデバイス。
- 請求項21に記載のデバイスであって、前記吸収剤セクションを囲む保護カバーをさらに含むことを特徴とするデバイス。
- 請求項23に記載のデバイスであって、前記保護カバーは、圧縮して前記デバイスを前記皮膚に固定することができることを特徴とするデバイス。
- 請求項21に記載のデバイスであって、
動物の尾を受け入れ、それによって前記尾を前記吸収剤セクションと接触させるための開口と、
前記デバイスを前記尾に固定するための手段と、
をさらに含むことを特徴とするデバイス。 - 請求項21に記載のデバイスであって、前記吸収剤セクションは、動物の尾を囲むための少なくとも1つのセクションの中に形成され、前記デバイスを前記尾に固定するための手段をさらに含むことを特徴とするデバイス。
- 請求項21に記載のデバイスであって、前記表面のための取り除くことができる保護層をさらに含むことを特徴とするデバイス。
- 請求項15に記載のデバイスであって、前記生物的なカーゴを載せたナノ粒子は、前記デバイスの一部分を形成する接着層の中に配置されていることを特徴とするデバイス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/202,681 US20090280064A1 (en) | 2005-06-24 | 2008-09-02 | Transdermal delivery of optical, spect, multimodal, drug or biological cargo laden nanoparticle(s) in small animals or humans |
US12/202,681 | 2008-09-02 | ||
PCT/US2009/002800 WO2010027387A1 (en) | 2008-09-02 | 2009-05-06 | Transdermal delivery in small animals or humans |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012501355A true JP2012501355A (ja) | 2012-01-19 |
Family
ID=41797369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011526029A Withdrawn JP2012501355A (ja) | 2008-09-02 | 2009-05-06 | 小動物またはヒトにおける経皮送達方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090280064A1 (ja) |
EP (1) | EP2326383A1 (ja) |
JP (1) | JP2012501355A (ja) |
CN (1) | CN102202722A (ja) |
CA (1) | CA2734508A1 (ja) |
WO (1) | WO2010027387A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017518266A (ja) * | 2014-04-11 | 2017-07-06 | ナショナル キャンサー センター | 多目的医用撮影用マーカーおよびその製造方法 |
WO2022102709A1 (ja) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | 株式会社 メドレックス | 粒子を含む組成物が塗布されたマイクロニードルアレイ |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014070769A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for treating mucosal tissue disorders |
US20160324497A1 (en) * | 2013-12-27 | 2016-11-10 | Vieworks Co., Ltd. | Imaging device for animals |
WO2016141307A1 (en) * | 2015-03-05 | 2016-09-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Devices and systems for optically determining a concentration of an analyte in a living subject using hydrogel-based, fluorescent microneedles and methods of manufacture thereof |
CN107233141B (zh) * | 2017-07-24 | 2023-06-06 | 上海市第一人民医院 | 一种鼠尾静脉注射辅助保暖控温、光导系统 |
CN109998480A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-07-12 | 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 | 体内药物活体筛选系统 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL113459A (en) * | 1995-04-23 | 2000-07-16 | Electromagnetic Bracing System | Electrophoretic cuff apparatus |
WO1998056361A1 (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Medinova Medical Consulting Gmbh | Drug targeting system, method of its preparation and its use |
US6592847B1 (en) * | 1998-05-14 | 2003-07-15 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared flourescent probes |
US6565093B2 (en) * | 2001-03-01 | 2003-05-20 | Halliburton Energy Services, Inc. | Seal structure for downhole tool |
AU2002329763B2 (en) * | 2001-08-17 | 2007-11-08 | Lavipharm Laboratories Inc. | Composition and transdermal drug delivery device |
CA2457189C (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-09 | Boston Scientific Limited | Medical devices comprising nanomaterials and therapeutic methods utilizing the same |
US20040137004A1 (en) * | 2002-03-19 | 2004-07-15 | Glenn Gregory M | Patch for transcutaneous immunization |
JP2005525403A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-08-25 | ピーアール ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | エストラジオール代謝産物の徐放性組成物 |
CA2552690C (en) * | 2002-12-31 | 2014-12-09 | Ultra-Sonic Technologies, L.L.C. | Transdermal delivery using encapsulated agent activated by ultrasound and/or heat |
WO2004064751A2 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | St. Johns University New York | Nanoparticle based stabilization of ir fluorescent dyes |
US20060041248A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-02-23 | Patton David L | Pharmaceutical compositions delivery system and methods |
US20060134188A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Hans-Peter Podhaisky | Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient |
US20060182818A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Ough Yon D | Transdermal patch and treatment for pain and discomfort |
US20090180964A1 (en) * | 2005-06-24 | 2009-07-16 | Rao Papineni | Transmucosal delivery of optical, spect, multimodal,drug or biological cargo laden nanoparticle(s) in small animals or humans |
US20080095699A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Shiying Zheng | Imaging contrast agents using nanoparticles |
TW200800223A (en) * | 2005-12-21 | 2008-01-01 | Shire Pharmaceuticals Inc | Transdermal delivery of meptazinol |
GB2434750B (en) * | 2006-02-04 | 2010-06-30 | Dewan Fazlul Hoque Chowdhury | Transdermal drug delivery device with latch |
WO2007131050A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Georgia Tech Research Corporation | Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle |
US7645252B2 (en) * | 2006-05-16 | 2010-01-12 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Body or plant part dressing |
US20080066739A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
US20100183504A1 (en) * | 2007-06-14 | 2010-07-22 | Fanqing Frank Chen | Multimodal imaging probes for in vivo targeted and non-targeted imaging and therapeutics |
-
2008
- 2008-09-02 US US12/202,681 patent/US20090280064A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-05-06 CA CA2734508A patent/CA2734508A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-06 CN CN200980143828XA patent/CN102202722A/zh active Pending
- 2009-05-06 JP JP2011526029A patent/JP2012501355A/ja not_active Withdrawn
- 2009-05-06 WO PCT/US2009/002800 patent/WO2010027387A1/en active Application Filing
- 2009-05-06 EP EP09811792A patent/EP2326383A1/en not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017518266A (ja) * | 2014-04-11 | 2017-07-06 | ナショナル キャンサー センター | 多目的医用撮影用マーカーおよびその製造方法 |
US10548992B2 (en) | 2014-04-11 | 2020-02-04 | National Cancer Center | Multipurpose medical image indicator and method for manufacturing the same |
US10894095B2 (en) | 2014-04-11 | 2021-01-19 | National Cancer Center | Multipurpose medical image indicator and method for manufacturing the same |
WO2022102709A1 (ja) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | 株式会社 メドレックス | 粒子を含む組成物が塗布されたマイクロニードルアレイ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102202722A (zh) | 2011-09-28 |
CA2734508A1 (en) | 2010-03-11 |
EP2326383A1 (en) | 2011-06-01 |
US20090280064A1 (en) | 2009-11-12 |
WO2010027387A1 (en) | 2010-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
González-Béjar et al. | Upconversion nanoparticles for bioimaging and regenerative medicine | |
Elsabahy et al. | Polymeric nanostructures for imaging and therapy | |
US10814017B2 (en) | Multifunctional infrared-emitting composites | |
US9393396B2 (en) | Method and composition for hyperthermally treating cells | |
Tada et al. | In vivo real-time tracking of single quantum dots conjugated with monoclonal anti-HER2 antibody in tumors of mice | |
JP2012501355A (ja) | 小動物またはヒトにおける経皮送達方法 | |
Altınogˇlu et al. | Near-infrared emitting fluorophore-doped calcium phosphate nanoparticles for in vivo imaging of human breast cancer | |
Koning et al. | Targeted multifunctional lipid-based nanocarriers for image-guided drug delivery | |
US20070148074A1 (en) | Nanoparticle based stabilization of ir fluorescent dyes | |
CN104955484B (zh) | 用于前列腺癌成像的前列腺特异性抗原药剂及其使用方法 | |
Takeda et al. | In vivo single molecular imaging and sentinel node navigation by nanotechnology for molecular targeting drug-delivery systems and tailor-made medicine | |
Yu et al. | Dual-responsive micelles with aggregation-induced emission feature and two-photon aborsption for accurate drug delivery and bioimaging | |
US20090180964A1 (en) | Transmucosal delivery of optical, spect, multimodal,drug or biological cargo laden nanoparticle(s) in small animals or humans | |
Bakalova et al. | Lymph node mapping using quantum dot-labeled polymersomes | |
Lim et al. | Recent advances in bioimaging for cancer research | |
Li et al. | Photoacoustic tomography enhanced by nanoparticles | |
Chu | Semiconductor quantum dots and rods for in vivo imaging and cancer phototherapy | |
US20210252169A1 (en) | Multi-Functional Infrared-Emitting Composites | |
Handa et al. | Application of nanotechnology assisted devices in cancer treatment | |
US11090394B1 (en) | Modified nanodelivery system and method for enhanced in vivo medical and preclinical imaging | |
Moon et al. | Non-invasive tumor therapy with indocyanine green and paclitaxel doubly loaded nanoparticles using photoacoustic imaging | |
Korolev et al. | Fluorescent Nanoagents for Biomedical Applications | |
Chauhan et al. | Nanoparticles-Based Theranostics for Macrophage Targeting | |
Gupta et al. | Supramolecular approach for tumor imaging and photodynamic therapy | |
Al Rawashdeh et al. | The Development of Theranostics–Imaging Considerations and Targeted Drug Delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20120807 |