JP2012500780A - 出血性障害を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第一の局面は、血液凝固の増強が必要な被験体における第XI因子依存性血液凝固増強の方法を提供し、この方法は、この被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含し、ここで、このNASPが第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する。
(i)第XI因子を欠いていない被験体を選択する工程;および
(ii)この被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程であって、ここでこのNASPは第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する工程、を包含する。
a)活性化適格性FXIを含む血液または血漿サンプルと硫酸化多糖類を含む組成物とを合わせる工程、およびこの血液または血漿サンプルの凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターを測定する工程;
b)活性化適格性FXIを欠く対応する血液または血漿サンプルと硫酸化多糖類を含む組成物とを合わせる工程、およびこの血液または血漿サンプルの凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターを測定する工程;および
c)工程(a)および(b)で決定されたこの血液または血漿サンプルの凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターをお互いに比較する工程であって、ここで、活性化適格性FXIを欠く血液サンプルの凝固時間または活性化適格性FXIを欠く血漿サンプルのピークトロンビンもしくはピーク時間に比較して、活性化適格性FXIを含む血液サンプルの凝固時間の減少または活性化適格性FXIを含む血漿サンプルのピークトロンビンの増大もしくはピーク時間の減少は、NASPがFXI依存の血液凝固を増強し得ることの指標である工程、を包含する。
本発明の第一の局面によれば、血液凝固は第XI因子依存性の様式で増強される。
(i)第XI因子を欠いていない被験体を選択する工程;および
(ii)この被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程;
を包含し、ここでこのNASPは第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する、方法を提供する。
フコイダンは全血中でクロット形成を改善する。
健常個体由来の血液サンプルをクエン酸塩加Venoject(登録商標)試験管(Terumo Europe,Leuven,Belgium(127mmol/L))中に吸引して、21−Gのバタフライニードルによってクエン酸塩1に対して血液を9の割合で混合した。吸引した最初の試験管は廃棄した。これらの血液サンプルの一部を、ヤギにおいて惹起された高力価の熱不活化抗ヒトFVIII抗血清(3876 BU/ml;Baxter BioScience,Vienna,Austria)とともにインキュベートして150BU/mLを得た。試験サンプルを、Hepes緩衝化生理食塩水中に多量の硫酸化多糖類を溶解すること、およびヒト血清アルブミン(Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,Missouri,USA)を5mg/mLの濃度まで添加することによって調製した。硫酸化多糖類を含まないコントロールサンプルを調製した。硫酸化多糖類は、約127DaのUndaria pinnatifidaフコイダン(Kraeber GmbH & Co;Ellerbek,Germany)であった。
ヒト全血のクロット形成および硬さの連続粘弾性アセスメントは、硫酸化多糖類が存在するか存在しない全血調製物を用いて回転トロンボエラストグラフィーによって行った。要するに、血液を、加熱されたキュベットホルダー中の使い捨て可能なキュベット中に添加する。使い捨て可能なピン(センサー)を回転軸の先端に固定する。その軸は高精度ボール・ベアリング・システムによってガイドされて、前後に回転する。その軸は弾性の測定のためにスプリングで接続される。その軸の正確な位置は軸の上の小さいミラーにおける光の反射によって検出される。サンプルが凝固するときの弾性の損失が軸の回転の変化をもたらす。得られたデータをコンピューターで分析してトロンボエラストグラムで可視化する。トロンボエラストグラムによって弾性(mm)対時間(秒)が示される。凝固形成が始まる前にゼロに近い弾性が観察される。ゼロのラインの上下をなぞる鏡像によって、軸の回転に対するクロット形成の効果が示される。
トロンボエラストグラフィーのパラメーターにおけるUndaria pinnatifida由来のフコイダンの効果をFVIII阻害血液において2つの濃度で試験した。フコイダンが存在しない2つのコントロールを行った。一方ではFVIII阻害血液を用い、他方では正常な血液を用いた。結果を以下の表1に示す。FVIII阻害血液は特徴的な長い凝固時間およびクロット形成時間を有した。凝固時間およびクロット形成時間は両方とも、フコイダンを含有するFVIII阻害血液では短く、ここでは両方のパラメーターに対してフコイダンが濃度依存性の影響を発揮していた。フコイダンはまた正常な血液でCTおよびCFTを減らした。
トロンビン生成を研究するための較正自動化トロンボグラフィー(CAT)
硫酸化多糖類のプロコアギュラント活性を、作用機序を研究するために先天性凝固因子欠損を有する患者由来のいくつかの血漿中で検査した。本実施例は、後の実施例で用いる基本的な方法を記載する。
先天性凝固因子欠損を有する患者由来の血漿は、George King,Bio−Medical Inc.Kansas USA.から入手した。供給業者によれば、各々の血漿について残存凝固因子活性は、プロトロンビン欠損血漿が4%であったこと以外は1%未満であった。抗体媒介性のFVIII欠損症のモデルとして、新鮮凍結プール正常血漿(George King,Bio−Medical Inc.,Kansas,USA)を、ヤギで惹起された高力価の熱不活化抗ヒトFVIII血漿(4490 BU/ml;Baxter BioScience,Vienna,Austria)とともにインキュベートして50BU/mLを得た。いくつかの実験では、プール正常血漿またはFVIII欠損血漿のFXI活性を、抗ヒトFXI抗体(GAFXI−AP,Enzyme Research Laboratories,South Bend,IL,USA)によって100nMの最終濃度でブロックした。別段示されない場合、その血漿をトウモロコシトリプシンインヒビター(CTI)(Hematologic Technologies,Inc.,Essex Junction,VT,USA)と混合して、第XIIa因子の特定の阻害のために40μg/mLという最終濃度を得た。
トロンビン生成に対する各々の硫酸化多糖類の影響を、Fluoroskan Ascent(登録商標)リーダー(Thermo Labsystems,Helsinki,Finland;フィルター 390nmの励起および460nmの発光)で、較正自動化トロンボグラフィーによって、蛍光原基質Z−Gly−Gly−Arg−AMC(Hemker HC.Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33:4 15)の緩徐な切断後に、二重に測定した。96ウェルのマイクロプレート(Immulon 2HB、透明丸底;Thermo Electron)の各々のウェルに、80μLの予熱した(37℃)血漿を添加した。組織因子によるトロンビン生成を誘発するために、特定の量の組み換えヒト組織因子(rTF)と、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンから構成されるリン脂質の小胞(48μM)(Thrombinoscope BV,Maastricht,The Netherlands)とを含む10μLのPPP試薬を添加した。あるいは、rTF(Innovin(登録商標),Siemens Healthcare Diagnostics Inc.,Tarrytown,NY,USA)と、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびスフィンゴミエリンから構成されるリン脂質エマルジョン(Phospholipid−TGT,Rossix,Moelndal,Sweden)との混合物を用いた。トロンビン生成が第XIa因子によって誘発された場合、ヒト第XIa因子(0.72nM)(Enzyme research Laboratories,South Bend,IN,USA)とPhospholipid−TGT(48μM)との混合物を添加した。いかなる誘発物の添加なしのトロンビン生成を研究した場合、Hepes緩衝化生理食塩水中で希釈したちょうど10μLのリン脂質−TGT(48μM)を含んだ。予熱した(37℃)リーダー中にプレートを入れる直前に、10μLの試験サンプルまたは参照サンプルまたは較正化合物を添加した。トロンビン生成は、各々のウェルに蛍光原基質およびHepes緩衝化CaCl2(100mM)を含む20μLのFluCa試薬(Thrombinoscope BV,Maastricht,The Netherlands)を分散させることによって開始して、蛍光強度を37℃で記録した。
トロンビン生成の組織因子およびFVIII依存性
トロンビン生成の組織因子およびFVIII依存性は、CATアッセイを用いてアッセイした。プール正常血漿およびFVIII阻害血漿を、組織因子の1、5または20pMの存在下で試験した。予想どおり、各々の濃度の組織因子で、ピークトロンビンは、正常血漿に比較してFVIII阻害血漿中で低下し、ピーク時間は増大した。2つの血漿のトロンビン生成パラメーターの間の最も顕著な差は、最低の組織因子濃度で観察された。結果を下の表3に示す。
血友病治療剤は、VIII阻害またはVIII欠損血漿においてトロンビン生成を改善する。
硫酸化多糖類は中間濃度でトロンビン生成の改善において最も有効である。
フコイダンの効果の組織因子依存性
トロンビン生成パラメーターに対するフコイダンの効果の組織因子依存性をCATアッセイで試験した。ピーク時間およびピークトロンビンを、0、0.2、0.5、1、5および20pMの組織因子において4つの異なる血漿とフコイダンの組み合わせについて決定した。その血漿はプール正常血漿およびFVIII阻害血漿であった。各々をUndaria pinnatifida由来の100nMのフコイダンが存在するまたは存在しない場合において試験した。結果を下の表10に示す。
フコイダンはFXIIとは独立して作用してトロンビン生成を促進する。
硫酸化多糖類の効果の凝固因子依存性
硫酸化多糖類の作用の機序をさらに検査するため、CATアッセイをさらに凝固因子欠損血漿で行った。トロンビン生成に対する外因性経路の寄与を最小限にするために組織因子は添加しなかった。以下のフコイダンを試験した:Ascophyllum nodosum,高MW,10nM;Fucus vesiculosus,100nM;Undaria pinnatifida,100nM;Ascophyllum nodosum,低MW,1000nM。
組織因子濃度が低い場合、フコイダン活性のFXI依存性機序はトロンビン生成に寄与する
硫酸化多糖類の効果のFXI依存性を、プール正常血漿およびFXI欠損血漿において、CATアッセイによって、種々の濃度の組織因子で研究した。試験された硫酸化多糖類はUndaria pinnatifidaのフコイダン100nMであった。前の実験で観察されたとおり、フコイダンの刺激効果は、正常血漿では、より低い濃度の組織因子でより大きかった。前の実験と同様に、フコイダンは、組織因子の添加のないFXI欠損血漿では刺激効果を有さなかった。しかし、刺激効果は、FXI欠損血漿では1、5および20pMの組織因子の存在で観察された。結果を下の表13に示す。
フコイダンは、FXIを補充したFXI欠損血漿でトロンビン生成を刺激する。
フコイダンはFXIを活性化することによって作用する。
フコイダンは外因性に損なわれた血漿でのトロンビン生成を刺激する。
硫酸化多糖類は、血友病の凝固因子療法の代わりに有用であり得る。
硫酸化多糖類は、血友病Bにおいて凝固因子療法の代わりに有用であり得る。
第XI因子の状況に依存する患者の処置
患者は待機手術の前に医師に相談してもよい。手術が出血のリスクを伴う場合、医師は患者が術後に過度の出血を受ける事象では、手術の前または直後に硫酸化多糖類を投与するように計画してもよい。医師は患者がこのような治療に適切であるか否かをチェックすることを望み、従って、患者の記録をチェックしかつ/または試験を行ってその患者が血友病Cを有するか否かを決定する。特定の患者は、血友病Cの特定のリスクを有する場合、例えば、その病態の家族歴を有する患者である場合がある。
本発明の第一の局面は、血液凝固の増強が必要な被験体における第XI因子依存性血液凝固増強の方法を提供し、この方法は、この被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含し、ここで、このNASPが第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する。また、本発明は以下を提供する:
(項目1) 増強された血液凝固の必要な被験体における第XI因子依存性血液凝固増強の方法であって、該被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含し、ここで該NASPが第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する、方法。
(項目2) 前記NASPがポリ硫酸ペントサン(PPS)、フコイダン、N−アセチル−ヘパリン(NAH)、N−アセチル−脱O−硫酸化−ヘパリン(NA−de−o−SH)、脱N−硫酸化−ヘパリン(De−NSH)、脱N−硫酸化−アセチル化−ヘパリン(De−NSAH)、過ヨウ素酸−酸化型ヘパリン(POH)、化学的に硫酸化されたラミナリン(CSL)、化学的に硫酸化されたアルギン酸(CSAA)、化学的に硫酸化されたペクチン(CSP)、硫酸デキストラン(DXS)およびヘパリン由来のオリゴ糖(HDO)からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目3) 前記NASPがPPSである、項目2に記載の方法。
(項目4) 前記NASPがフコイダンである、項目2に記載の方法。
(項目5) 前記NASPが第XI因子の活性化を増強する、項目2に記載の方法。
(項目6) 前記NASPが約0.01mg/kg〜約200mg/kgの投与量で投与される、項目1〜5のいずれかに記載の方法。
(項目7) 前記被験体が血液因子欠損症によって生じる先天性凝固障害、慢性または急性の出血性障害、および後天性凝固障害からなる群より選択される出血性障害を有する、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目8) 前記血液因子欠損症が、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子、第XIII因子、およびフォン・ヴィレブランド因子からなる群より選択される1つ以上の因子に関するものである、項目7に記載の方法。
(項目9) 前記増強された血液凝固の必要性の原因が、抗凝固剤の以前の投与または手術もしくは他の侵襲性の手順である、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目10) プロコアギュラント、内因性凝固経路の活性化因子、外因性凝固経路の活性化因子、および第二のNASPからなる群より選択される薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目1〜9のいずれかに記載の方法。
(項目11) 前記内因性凝固経路の活性化因子が第Xa因子、第IXa因子、第XIa因子、第XIIa因子、およびカリクレインからなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目12) 前記外因性凝固経路の活性化因子が組織因子、第VIIa因子、トロンビン、および第Xa因子からなる群より選択される、項目11に記載の方法。
(項目13) 第XI因子、第XII因子、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン(HMWK)、第V因子、第Va因子、第VII因子、第VIII因子、第VIIIa因子、第IX因子、第X因子、第XIII因子、第II因子、第VIIa因子、およびフォン・ヴィレブランド因子からなる群より選択される1つ以上の因子を投与する工程をさらに包含する、項目1〜9のいずれかに記載の方法。
(項目14) 前記抗凝固剤がヘパリン、クマリン誘導体、例えば、ワルファリンまたはジクマロール、組織因子経路インヒビター(TFPI)、アンチトロンビンIII、ループス性抗凝固因子、線虫の抗凝固性ペプチド(NAPc2)、第VIIa因子インヒビター、活性部位ブロック第VIIa因子(第VIIai因子)、第IXa因子インヒビター、活性部位ブロック第IXa因子(第IXai因子)、第Xa因子インヒビター、例としては、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、DX−9065a、およびラザキサバン(DPC906)、活性部位ブロック第Xa因子(第Xai因子)、第Va因子および第VIIIa因子のインヒビター、例としては、活性化プロテインC(APC)および可溶性トロンボモジュリン、トロンビンインヒビター、例としては、ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバンおよびキシメラガトラン、ならびに凝固因子に結合する抗体または抗体フラグメントからなる群より選択される、項目9に記載の方法。
(項目15) 前記抗凝固剤が第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XIII因子、第II因子、第XI因子、第XII因子、フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン、および高分子量キニノーゲン(HMWK)からなる群より選択される凝固因子に結合する抗体または抗体フラグメントである、項目14に記載の方法。
(項目16) 前記被験体が第XI因子を欠損している、項目1〜6のいずれかに記載の方法であって、該方法は、第XI因子を投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目17) 前記被験体が第VIII因子を欠損している、項目1〜6のいずれかに記載の方法であって、該方法は、第VIII因子またはプロコアギュラントバイパス剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目18) 前記患者が第VIII因子に対するインヒビター抗体を有する、項目17に記載の方法。
(項目19) 前記被験体が第IX因子を欠損している、項目1〜6のいずれかに記載の方法であって、該方法は、第IX因子を投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目20) 前記患者が第IX因子に対するインヒビター抗体を有する、項目19に記載の方法。
(項目21) 前記NASPが非静脈内経路を介して投与される、項目1〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22) 血液凝固の増強の必要な被験体における第XI因子依存性の血液凝固増強の方法であって:
(i)第XI因子を欠損していない被験体を選択する工程;および
(ii)該被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程;
を包含し、ここで該NASPが第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する、方法。
(項目23)
第XI因子に依存して血液凝固を増強し得る非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を特定する方法であって:
a)活性化適格性FXIを含む血液または血漿サンプルと硫酸化多糖類を含む組成物とを合わせる工程、および該血液または血漿サンプルの凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターを測定する工程;
b)活性化適格性FXIを欠損している対応する血液または血漿サンプルと硫酸化多糖類を含む組成物とを合わせる工程、および該血液または血漿サンプルの該凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターを測定する工程;および
c)工程(a)および(b)で決定された該血液または血漿サンプルの該凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターをお互いに比較する工程であって、ここで、活性化適格性FXIを欠損した該血液サンプルの凝固時間または該血漿サンプルのピークトロンビンもしくはピーク時間に比較して、活性化適格性FXIを含む血液サンプルの凝固時間の減少または該血漿サンプルのピークトロンビンの増大もしくはピーク時間の減少は、FXIに依存して血液凝固を増強し得るNASPの指標である工程;
を包含する、方法。
Claims (23)
- 増強された血液凝固の必要な被験体における第XI因子依存性血液凝固増強の方法であって、該被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含し、ここで該NASPが第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する、方法。
- 前記NASPがポリ硫酸ペントサン(PPS)、フコイダン、N−アセチル−ヘパリン(NAH)、N−アセチル−脱O−硫酸化−ヘパリン(NA−de−o−SH)、脱N−硫酸化−ヘパリン(De−NSH)、脱N−硫酸化−アセチル化−ヘパリン(De−NSAH)、過ヨウ素酸−酸化型ヘパリン(POH)、化学的に硫酸化されたラミナリン(CSL)、化学的に硫酸化されたアルギン酸(CSAA)、化学的に硫酸化されたペクチン(CSP)、硫酸デキストラン(DXS)およびヘパリン由来のオリゴ糖(HDO)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記NASPがPPSである、請求項2に記載の方法。
- 前記NASPがフコイダンである、請求項2に記載の方法。
- 前記NASPが第XI因子の活性化を増強する、請求項2に記載の方法。
- 前記NASPが約0.01mg/kg〜約200mg/kgの投与量で投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が血液因子欠損症によって生じる先天性凝固障害、慢性または急性の出血性障害、および後天性凝固障害からなる群より選択される出血性障害を有する、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記血液因子欠損症が、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子、第XIII因子、およびフォン・ヴィレブランド因子からなる群より選択される1つ以上の因子に関するものである、請求項7に記載の方法。
- 前記増強された血液凝固の必要性の原因が、抗凝固剤の以前の投与または手術もしくは他の侵襲性の手順である、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- プロコアギュラント、内因性凝固経路の活性化因子、外因性凝固経路の活性化因子、および第二のNASPからなる群より選択される薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記内因性凝固経路の活性化因子が第Xa因子、第IXa因子、第XIa因子、第XIIa因子、およびカリクレインからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記外因性凝固経路の活性化因子が組織因子、第VIIa因子、トロンビン、および第Xa因子からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 第XI因子、第XII因子、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン(HMWK)、第V因子、第Va因子、第VII因子、第VIII因子、第VIIIa因子、第IX因子、第X因子、第XIII因子、第II因子、第VIIa因子、およびフォン・ヴィレブランド因子からなる群より選択される1つ以上の因子を投与する工程をさらに包含する、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記抗凝固剤がヘパリン、クマリン誘導体、例えば、ワルファリンまたはジクマロール、組織因子経路インヒビター(TFPI)、アンチトロンビンIII、ループス性抗凝固因子、線虫の抗凝固性ペプチド(NAPc2)、第VIIa因子インヒビター、活性部位ブロック第VIIa因子(第VIIai因子)、第IXa因子インヒビター、活性部位ブロック第IXa因子(第IXai因子)、第Xa因子インヒビター、例としては、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、DX−9065a、およびラザキサバン(DPC906)、活性部位ブロック第Xa因子(第Xai因子)、第Va因子および第VIIIa因子のインヒビター、例としては、活性化プロテインC(APC)および可溶性トロンボモジュリン、トロンビンインヒビター、例としては、ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバンおよびキシメラガトラン、ならびに凝固因子に結合する抗体または抗体フラグメントからなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記抗凝固剤が第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XIII因子、第II因子、第XI因子、第XII因子、フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン、および高分子量キニノーゲン(HMWK)からなる群より選択される凝固因子に結合する抗体または抗体フラグメントである、請求項14に記載の方法。
- 前記被験体が第XI因子を欠損している、請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって、該方法は、第XI因子を投与する工程をさらに包含する、方法。
- 前記被験体が第VIII因子を欠損している、請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって、該方法は、第VIII因子またはプロコアギュラントバイパス剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
- 前記患者が第VIII因子に対するインヒビター抗体を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記被験体が第IX因子を欠損している、請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって、該方法は、第IX因子を投与する工程をさらに包含する、方法。
- 前記患者が第IX因子に対するインヒビター抗体を有する、請求項19に記載の方法。
- 前記NASPが非静脈内経路を介して投与される、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 血液凝固の増強の必要な被験体における第XI因子依存性の血液凝固増強の方法であって:
(i)第XI因子を欠損していない被験体を選択する工程;および
(ii)該被験体に対して非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を含む組成物の治療上有効な量を投与する工程;
を包含し、ここで該NASPが第XI因子依存性の様式で血液凝固を増強する、方法。 - 第XI因子に依存して血液凝固を増強し得る非抗凝固性硫酸化多糖類(NASP)を特定する方法であって:
a)活性化適格性FXIを含む血液または血漿サンプルと硫酸化多糖類を含む組成物とを合わせる工程、および該血液または血漿サンプルの凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターを測定する工程;
b)活性化適格性FXIを欠損している対応する血液または血漿サンプルと硫酸化多糖類を含む組成物とを合わせる工程、および該血液または血漿サンプルの該凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターを測定する工程;および
c)工程(a)および(b)で決定された該血液または血漿サンプルの該凝固パラメーターまたはトロンビン生成パラメーターをお互いに比較する工程であって、ここで、活性化適格性FXIを欠損した該血液サンプルの凝固時間または該血漿サンプルのピークトロンビンもしくはピーク時間に比較して、活性化適格性FXIを含む血液サンプルの凝固時間の減少または該血漿サンプルのピークトロンビンの増大もしくはピーク時間の減少は、FXIに依存して血液凝固を増強し得るNASPの指標である工程;
を包含する、方法。
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---|---|---|---|---|
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JP2013231025A (ja) * | 2012-04-02 | 2013-11-14 | Gifu Univ | フコイダンを含有する止血促進剤 |
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Families Citing this family (13)
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US20150328268A1 (en) * | 2014-05-14 | 2015-11-19 | Basf Corporation | Marine Plants Extract for Wound Healing |
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US10896749B2 (en) | 2017-01-27 | 2021-01-19 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Drug monitoring tool |
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WO2023170680A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Equashield Medical Ltd | Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008500367A (ja) * | 2004-05-27 | 2008-01-10 | アビジェン, インコーポレイテッド | 硫酸化多糖を用いて出血性疾患を処置するための方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL79254A0 (en) | 1986-06-26 | 1986-09-30 | Hadassah Med Org | Compositions for preventing graft rejection |
US5091304A (en) * | 1989-08-21 | 1992-02-25 | International Technidyne Corporation | Whole blood activated partial thromboplastin time test and associated apparatus |
JP3714426B2 (ja) | 1994-02-01 | 2005-11-09 | 株式会社糖鎖工学研究所 | フコイダンオリゴ糖組成物含有癌転移抑制剤 |
UA65587C2 (en) | 1997-10-09 | 2004-04-15 | Baker Norton Pharma | Method for preventing nephrotoxicity induced by cyclosporins or tacrolimus |
US20030203845A1 (en) * | 2001-02-05 | 2003-10-30 | Knudsen Jens Bjerre | Combined use of factor VII polypeptides and factor IX polypeptides |
JP3941036B2 (ja) | 2001-12-07 | 2007-07-04 | サンスター株式会社 | 経口投与のためのリポソーム組成物 |
IL152030A0 (en) | 2002-09-30 | 2003-05-29 | Nvr Labs Ltd Neural & Vascular | Cohesive biopolymers comprising sulfated polysaccharides and fibrillar proteins and use thereof for tissue repair |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008500367A (ja) * | 2004-05-27 | 2008-01-10 | アビジェン, インコーポレイテッド | 硫酸化多糖を用いて出血性疾患を処置するための方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013054104; Liu,T.,et al.: '"Improved coagulation in bleeding disorders by Non-Anticoagulant Sulfated Polysaccharides (NASP)"' Thromb. Haemost. Vol.95,No.1, 20060101, P.68-76 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013517285A (ja) * | 2010-01-14 | 2013-05-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 出血性障害を治療するための方法及び組成物 |
JP2015504925A (ja) * | 2012-01-30 | 2015-02-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化合成ポリマー |
JP2015509923A (ja) * | 2012-01-30 | 2015-04-02 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖 |
JP2013231025A (ja) * | 2012-04-02 | 2013-11-14 | Gifu Univ | フコイダンを含有する止血促進剤 |
JP2015522527A (ja) * | 2012-05-08 | 2015-08-06 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 血友病a及び/又はヴォン・ヴィレブランド病を処置するための糖組成物 |
JP2020530442A (ja) * | 2017-07-10 | 2020-10-22 | ジェンザイム・コーポレーション | 血友病を有する対象の出血事象を処置するための方法および組成物 |
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