JP2012233009A - 多発性硬化症についての処置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】炎症性障害を有しており、第1の薬剤に対して不適切な反応を示す被験体を処置する方法であって、VLA−4結合タンパク質を、該障害を処置するために十分な量で十分な時間にわたって該被験体に投与する工程を包含し、ここで、該第1の薬剤が被験体において治療的レベルでは存在しない場合に、該VLA−4結合タンパク質が少なくとも1回投与される、方法。一つの実施形態において、前記不適切な反応は、予め決定されたレベルに満たない反応を含む。
【選択図】なし
Description
本出願は、2004年11月19日に提出された米国仮特許出願番号60/629,700の権利を主張する。その内容全体は引用により本明細書中に組み入れられる。
多発性硬化症(MS)は、最も一般的な中枢神経系の疾患の1つである。今日では、2,500,000人を上回る人が、世界中でMSに罹患している。インターフェロンβとコパキソン(copaxone)が、現在市販されているMSを処置するための有力な疾患改善治療である。インターフェロンβ治療によっては、MS患者において32〜33%、再発率を低下させることができる(非特許文献1;非特許文献2もまた参照のこと)。
本発明は、VLA−4遮断療法(例えば、VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ(natalizumab))は安全であり、炎症性障害(例えば、多発性硬化症)が以前に処置された患者の処置での使用に有効であるとの知見に少なくとも一部基づく。具体的には、ナタリズマブの投与によって、以前の処置(例えば、以前の生物学的治療(具体的には、以前のインターフェロンβ治療))に対して不適切な反応を以前に示したMS患者の症状に劇的な改善が生じた。したがって、1つの態様においては、本開示は、炎症性障害を有しており、そして第1の治療(例えば、第1の薬剤(例えば、本明細書中に記載される薬剤(例えば、インターフェロンβ)))に対して不適切な反応を示す被験体(例えば、ヒト被験体)を処置する方法を特徴とする。炎症性障害は、例えば、MS、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または全身性エリテマトーデスであり得る。この方法には、被験体にVLA−4結合タンパク質(例えば、VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ))を、障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。VLA−4結合タンパク質(例えば、VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ))は、第1の薬剤(例えば、インターフェロンβ)が被験体の中に治療的レベルでは存在しない場合には、少なくとも1回、例えば、少なくとも2回、3回、4回、5回、またはそれ以上投与することができる。(特に断りがない限りは、VLA−4結合抗体(好ましくは、ナタリズマブ)が本明細書中に記載される全ての実施形態において好ましいVLA−4結合タンパク質である。同様に、特に断りがない限りは、好ましい障害は多発性硬化症である。)
1つの実施形態においては、VLA−4結合タンパク質(例えば、VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ))の投与は、第1の薬剤(例えば、インターフェロンβ)の投与がない状態で、少なくとも2ヶ月間(例えば、少なくとも4ヶ月間、8ヶ月間、12ヶ月間、24ヶ月間、または48ヶ月間)継続される。
1つの実施形態においては、第1の治療(例えば、第1の薬剤(例えば、インターフェロンβ))は、VLA−4結合タンパク質(例えば、VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ))の最初の投与後は、被験体には投与されない。別の実施形態においては、VLA−4結合タンパク質(例えば、VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ))の投与で、第1の薬剤(例えば、インターフェロンβ)の投与を置き換えることができる。
acetate)))でもあり得る。
炎症性障害(例えば、多発性硬化症)を有している被験体の第1の薬剤(例えば、インターフェロンβ)での処置に対する反応(例えば、本明細書中に記載される反応)についてのデータを作製または入手する(例えば、本明細書中に記載される方法によって作製された反応データを入手する)工程;ならびに
意思決定のためにデータを使用する(例えば、初回の手順と第2の手順の間での選択を行う)工程。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
炎症性障害を有しており、第1の薬剤に対して不適切な反応を示す被験体を処置する方法であって、VLA−4結合タンパク質を、該障害を処置するために十分な量で十分な時間にわたって該被験体に投与する工程を包含し、ここで、該第1の薬剤が被験体において治療的レベルでは存在しない場合に、該VLA−4結合タンパク質が少なくとも1回投与される、方法。
(項目2)
前記不適切な反応が、予め決定されたレベルに満たない反応を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記不適切な反応が、前記第1の薬剤に対する有害な反応または容認できない毒性反応を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記炎症性障害が、前記被験体における前記第1の薬剤での処置に対して難治性である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記第1の薬剤が、インターフェロン、酢酸グラチラマー、フマレート、ミトキサントロン、化学療法剤、コルチコステロイド、免疫グロブリン、スタチン、アザチオプリン、およびTNFアンタゴニストからなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記被験体に前記第1の薬剤が少なくとも6ヶ月間にわたって投与されている、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記VLA−4結合タンパク質の投与が、前記第1の薬剤の投与が存在せずに、少なくとも2ヶ月間続けられる、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記被験体には、前記VLA−4結合タンパク質の初回の投与前の少なくとも3ヶ月の間、前記第1の薬剤は投与されていない、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記被験体に、前記VLA−4結合タンパク質の初回の投与前の2週間以内に前記第1の薬剤が投与されている、項目1に記載の方法。
(項目10)
EDSSスコアの改善について前記被験体をモニターする工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記被験体には、多発性硬化症と診断されて以来、VLA−4結合タンパク質が投与されていない、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記VLA−4結合タンパク質がVLA−4結合抗体である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記VLA−4結合抗体がVCAM−1とVLA−4との相互作用を阻害する、項目12に記載の方法。
(項目14)
VLA−4結合抗体がVLA−4の少なくともα鎖に結合する、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記VLA−4結合抗体がナタリズマブである、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記VLA−4結合抗体がVLA−4に対する結合についてHP1/2またはナタリズマブと競合する、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記VLA−4結合抗体がヒト抗体であるかまたはヒト化抗体である、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記被験体が、慢性進行性多発性硬化症、一次進行性(PP)多発性硬化症、二次性進行性多発性硬化症、または進行性再発性多発性硬化症を有している、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記被験体に複数用量のVLA−4結合タンパク質が静脈内投与され、個々の用量が200〜400mgである、項目1に記載の方法。
(項目20)
MSを有しており、少なくとも3ヶ月の間インターフェロンβで処置されたが、(a)少なくとも1回の再発、(b)新しいMRI増強病変の出現、および(c)障害(EDSS)の進行のうちの1つ以上を有している被験体を処置する方法であって、VLA−4ブロッキング抗体またはそのVLA−4結合断片を、MSを処置するために十分な量で十分な時間にわたって該被験体に投与する工程を包含し、ここで、該インターフェロンβが該被験体において治療的なレベルでは存在しない場合に、該VLA−4ブロッキング抗体が少なくとも1回投与される、方法。
本明細書中で使用される場合は、「不適切な反応」は、患者または当業者である医師によって評価される、不十分な効果、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示す反応を意味する。不十分な効果は、第1の薬剤での処置に対する予め決定されたレベルの反応を満たすことができないことによって定義することができる。MSの場合には、例えば、不十分な効果は、以下の1つ以上において少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、またはそれ以上の低下を示すことができないこととして定義することができる:経時的な再発率(例えば、標準(例えば、処置前の経時的な再発率)と比較);再発の重篤度;EDDSスコア、およびMRI増強病変の量、容積、または新規の病変;あるいは、本明細書中に開示される他のパラメーター。容認できない毒性は、第1の薬剤に対する有害な反応であり得、これによっては、第1の薬剤の使用を中止することの医学的必要性、またはその推奨が生じる。容認できないもしくは耐え難い毒性の例としては、肝損傷または肝機能不全、重度のアレルギー反応、重度の憂鬱症もしくは自殺念慮、アナフィラキシー、または注射部位の壊死を挙げることができる。本明細書中に記載される方法によって、このような毒性作用の発生および/または重篤度を低下させることができる。
al.,(1987)J.Mol.Biol.196:901−917を参照のこと)。Kabatの定義が本明細書中で使用される。VHおよびVLはそれぞれ、通常は、以下の順序でアミノ末端−カルボキシル末端に向かって並べられた3個のCDRと4個のFRからなる:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
多発性硬化症(MS)は髄鞘の炎症および欠失を特徴とする中枢神経系の疾患である。これまでの研究によって、末梢血リンパ球上でのVLA−4の発現がインターフェロンβでの多発性硬化症の処置の後にダウンレギュレートされることが示されており、このことは、抗VLA−4抗体とインターフェロンβが同じ経路で作用することを示唆している(Calabresi et al.,Neurology 49:1111−1116,1997)。VLA−4結合タンパク質(例えば、ブロッキング抗体)は、MSについてこれまでに治療(好ましくは、インターフェロン治療)を受けた患者、および治療に対して不適切な反応を示した患者、あるいは、治療に対して最初は適切な反応を示したが、後に不適切となった患者の症状を改善することについて、劇的に有効であることがわかっている。
本明細書中に記載される方法には、炎症性障害(例えば、MS)についての治療または処置(例えば、薬剤)を以前に投与された被験体が含まれる。好ましい前処置薬は、生物製剤であり、例えば、組み換え体インターフェロンβである。このような前処置の限定ではない例としては、以下の例が挙げられる:
・インターフェロン、例えば、ヒトインターフェロンβ−1a(例えば、AVONEX(登録商標)またはRebif(登録商標))およびインターフェロンβ−1b(BETASERON(商標);17位が置換されたヒトインターフェロンβ;Berlex/Chiron);
・酢酸グラチラマー(Copolymer1、Cop−1とも呼ばれる;COPAXONE(商標);Teva Pharmaceutical Industries,Inc.);
・フマレート、例えば、フマル酸ジメチル(例えば、Fumaderm(登録商標));
・Rituxan(登録商標)(リツキシマブ)または別の抗CD20抗体、例えば、リツキシマブと競合するか、またはリツキシマブと重複するエピトープに結合するもの;
・ミトキサントロン(NOVANTRONE(登録商標)、Lederle);
・化学療法薬、例えば、クラブリビン(LEUSTATIN(登録商標))、アザチオプリン(IMURAN(登録商標))、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、シクロスポリン−A、メトトレキセート、4−アミノピリジン、およびチザニジン;
・コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニソロン(MEDRONE(登録商標)、Pfizer)、プレドニソン;
・免疫グロブリン、例えば、Rituxan(登録商標)(リツキシマブ);CTLA4 Ig;アレンツズマブ(alemtuzumab)(MabCAMPATH(登録商標))またはダクリズマブ(daclizumab)(CD25に結合する抗体);
・スタチン;
・免疫グロブリンG i.v.(IgGIV);
・アザチオプリン;
・TNFアンタゴニスト。
& Rheumatism(1994)第37巻、S295;J Invest.Med.(1996)第44巻,235Aを参照のこと)、p55 kdTNFR−IgG(55kDのTNF受容体−IgG融合タンパク質(LENERCEPT(商標));酵素アンタゴニスト、例えば、TNFα転換酵素(TACE)阻害剤(例えば、α−スルホニルヒドロキサム酸誘導体、WO01/55112、およびN−ヒドロキシホルムアミドTACE阻害剤GW3333,−005,または−022);ならびに、TNF−bp/s−TNFR(可溶性TNF結合タンパク質;例えば、Arthritis & Rheumatism(1996)第39巻、No.9(補遣)、S284;Amer.J.Physiol.−Heart and Circulatory Physiology(1995)第268巻,pp.37−42を参照のこと)が挙げられる。
ナタリズマブ(α4インテグリン結合抗体)は、血液から中枢神経系への白血球の移動を阻害する。ナタリズマブは、活性化させられたT細胞および他の単核白血球の表面上のVLA−4に結合する。これによって、T細胞と内皮細胞との間の接着を破壊することができ、したがって、内皮細胞を超えて実質への単核白血球の移動を妨げることができる。結果として、プロ炎症性サイトカインのレベルもまた低下させることができる。
VLA−4に結合する抗体は、例えば、動物を使用する免疫によって、またはファージディスプレイのようなインビトロでの方法によって、作製することができる。VLA−4全体またはその一部を免疫原として使用することができる。例えば、α4サブユニットの細胞外領域を免疫原として使用することができる。1つの実施形態においては、免疫された動物には、自然界に存在しているか、ヒトのものであるか、または一部がヒトである免疫グロブリン遺伝子座を有している免疫グロブリン生産細胞が含まれる。1つの実施形態においては、ヒト以外の動物には、ヒト免疫グロブリン遺伝子の少なくとも一部が含まれる。例えば、ヒトIg遺伝子座の大きな断片を用いて、マウスの抗体生産が欠損するようにマウス系統を操作することができる。ハイブリドーマ技術を使用して、所望される特異性を有している遺伝子から誘導された抗原特異的モノクローナル抗体を生産させ、選択することができる。例えば、XenoMouse(商標)、Green et al.,Nature Genetics 7:13−21(1994)、US 2003−0070185、米国特許第5,789,650号、およびWO96/34096を参照のこと。
抗体は、原核生物細胞および真核生物細胞の中で生産させることができる。1つの実施形態においては、抗体(例えば、scFv)は、酵母細胞(例えば、ピキア属(Pichia)(例えば、Powers et al.,(2001)J Immunol Methods.251:123−35を参照のこと)、ハンゼヌラ属(Hanseula)、またはサッカロマイセス属(Saccharomyces))の中で発現させられる。
VLA−4結合剤(例えば、VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ))は、薬学的組成物として処方することができる。通常、薬学的組成物には薬学的に許容される担体が含まれる。本明細書中で使用される場合は、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性である、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などの任意のもの、および全てが含まれる。
Wilkins Publishers(1999)(ISBN:0683305727);およびKibbe(編),Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,第3版,(2000)(ISBN:091733096X)にさらに記載されている。
VLA−4結合抗体は、種々の方法によって被験体(例えば、ヒト被験体)に投与することができる。多くの適用については、投与経路は以下の1つである:静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉内注射。VLA−4結合抗体(例えば、ナタリズマブ)は、固定用量として、またはmg/kgの用量で投与することができるが、固定用量として投与されることが好ましい。抗体は、静脈内(IV)または皮下(SC)に投与することができる。
多発性硬化症(MS)は、髄鞘の炎症および欠失を特徴とする中枢神経系の疾患である。
本明細書中に記載される方法はまた、インターフェロン治療に対して不適切な反応を示した患者の他の炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害を処置するために使用することができる。このような障害としては、中枢神経系の炎症(例えば、多発性硬化症に加えて、髄膜炎、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、CNS脈管炎、脳炎、および横断性脊髄炎);組織もしくは臓器移植片拒絶、または移植片対宿主病;急性CNS損傷(たとえば、脳卒中または脊髄損傷);慢性腎疾患;アレルギー(例えば、アレルギー性喘息);1型糖尿病;炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎);重症筋無力症;線維筋痛;関節障害(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎);炎症性/免疫性皮膚障害(例えば、乾癬、白斑、皮膚炎、扁平苔癬);全身性エリテマトーデス;シェーグレン症候群;血液ガン(例えば、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫);固形ガン(例えば、(例えば、肺、乳房、前立腺、脳の)肉腫またはガン腫);ならびに、繊維性障害(例えば、肺線維症、骨髄線維症、肝硬変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、および腎間質線維症)が挙げられる。
VLA−4結合剤(例えば、ナタリズマブ)は、キットにおいて提供することができる。1つの実施形態においては、キットには、(a)両方のVLA−4結合剤(例えば、ナタリズマブ)を含む組成物を含む容器と、状況に応じて(b)情報が記載された資料が含まれる。情報が記載された資料は、本明細書中に記載される方法、および/または治療的有用性についての薬剤の使用に関する説明、教示、販売、または他の資料であり得る。
AFFIRM実験とSENTINEL実験(Rudick et al.,2003、Neurology 60 補遣.1:A479)の13ヶ月の臨床的終点をそれぞれ、表1と2に示す。
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