JP2012213475A - Ultrasonic contrast medium infusion set - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、超音波造影剤注入装置に関する。 The present invention relates to an ultrasonic contrast medium injection device.
超音波を体外から照射し、その反射を利用して体内の構造、血液の流れ、病変などを診断する超音波診断の造影剤として微小な気泡が利用されてきた。気泡は不安定であることから、気泡の外縁に脂質、界面活性剤、アルブミン等でシェル(殻)を形成し、ガスを封じ込めることで気泡の安定化を図った超音波造影剤がこれまでに開発されている(特許文献1、非特許文献1)。
また、気泡を構成する気体成分が血液等の体液中へ拡散することをできるだけ防ぐために酸素や炭酸ガス等の水に対する溶解度の高い気体の代わりにフッ化炭素等の難水溶性の気体が使用されてきた(非特許文献1)。
Microbubbles have been used as a contrast agent for ultrasonic diagnosis in which ultrasonic waves are irradiated from outside the body and reflections are used to diagnose internal structures, blood flow, lesions, and the like. Since bubbles are unstable, ultrasonic contrast agents that have stabilized the bubbles by forming a shell with lipids, surfactants, albumin, etc. at the outer edge of the bubbles and containing the gas have been developed so far. It has been developed (Patent Document 1, Non-Patent Document 1).
In addition, in order to prevent gas components constituting bubbles from diffusing into body fluids such as blood as much as possible, a poorly water-soluble gas such as carbon fluoride is used instead of a gas having high solubility in water such as oxygen or carbon dioxide. (Non-Patent Document 1).
しかしながら、既存の超音波造影剤は投与直前に調整されるが、気泡の量や大きさの制御が容易でないという問題があった。 However, existing ultrasound contrast agents are adjusted immediately before administration, but there is a problem that the amount and size of bubbles are not easily controlled.
そこで、本発明は、気泡の量や大きさの制御が容易な超音波造影剤の注入装置を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide an ultrasonic contrast agent injection device in which the amount and size of bubbles can be easily controlled.
本発明者らは、過飽和量の気体が溶存する水溶液(気体過飽和水)に超音波を照射することにより微小気泡が発生することを見出し、それに基づき超音波造影剤の注入装置に係る本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明に係る超音波造影剤注入装置は、飽和溶解量以上の気体が溶存する気体過飽和水を圧力低下が生じるように振動又は流動させ、その圧力低下により前記気体過飽和水中に気泡を発生させて前記気体過飽和水から気泡を含む超音波造影剤を生成する気泡発生装置を備え、前記気泡を含む超音波造影剤を生体内に注入することを特徴とする。
The present inventors have found that microbubbles are generated by irradiating an ultrasonic solution to an aqueous solution (gas supersaturated water) in which a supersaturated amount of gas is dissolved, and based on this, the present invention relating to an ultrasonic contrast agent injection device is disclosed. It has been completed.
That is, the ultrasonic contrast agent injection device according to the present invention vibrates or flows gas supersaturated water in which a gas having a saturation dissolution amount or more is dissolved so that a pressure drop occurs, and bubbles are generated in the gas supersaturated water by the pressure drop. And a bubble generating device for generating an ultrasound contrast agent containing bubbles from the gas supersaturated water, and injecting the ultrasound contrast agent containing bubbles into a living body.
本発明のある形態では、気泡発生装置は、気体過飽和水を超音波振動させる超音波振動子を含む。 In one embodiment of the present invention, the bubble generating device includes an ultrasonic vibrator that ultrasonically vibrates the gas supersaturated water.
本発明のある形態では、超音波造影剤注入装置は、前記気体過飽和水を内部に溜める筒容器と、該筒容器の一端から筒内部に挿入される可動押子と、前記筒内部に連通する注入チューブとを更に備え、
前記超音波振動子は前記注入チューブを流れる気体過飽和水を超音波振動させる。
In an embodiment of the present invention, the ultrasonic contrast agent injecting device communicates with the inside of the cylinder, a cylindrical container that stores the gas supersaturated water therein, a movable pusher that is inserted into the cylinder from one end of the cylindrical container. An injection tube,
The ultrasonic transducer ultrasonically vibrates the gas supersaturated water flowing through the injection tube.
本発明のある形態では、前記超音波振動子と該筒容器の間に設けられた、筒内部の気体過飽和水への超音波振動伝達を抑制する超音波吸収体をさらに含む。 In an embodiment of the present invention, an ultrasonic absorber that suppresses transmission of ultrasonic vibrations to the gas supersaturated water inside the cylinder, which is provided between the ultrasonic transducer and the cylinder container, is further included.
本発明のある形態では、前記超音波造影剤を通過させる微細孔を有するフィルタをさらに備え、該フィルタが超音波造影剤に含まれる所定の大きさを超える気泡を除去する。 In one form of the present invention, the filter further includes a filter having a fine hole through which the ultrasonic contrast agent passes, and the filter removes bubbles exceeding a predetermined size included in the ultrasonic contrast agent.
本発明のある形態では、前記フィルタの前記微細孔に気泡に脂質二重層膜を形成する物質が塗布される。 In one embodiment of the present invention, a substance that forms a lipid bilayer membrane in a bubble is applied to the micropores of the filter.
本発明のある形態では、前記フィルタの微細孔の径が1μm以下である。 In one embodiment of the present invention, the diameter of the fine pores of the filter is 1 μm or less.
本発明のある形態では、前記気泡発生装置内の気体過飽和水の温度を調整する温度制御装置をさらに備える。 In one form of this invention, the temperature control apparatus which adjusts the temperature of the gas supersaturated water in the said bubble generation apparatus is further provided.
以上のように構成された本発明によれば、気泡の量や大きさの制御が容易な超音波造影剤の注入装置を提供することができる。
すなわち、本発明に係る注入装置によれば、過飽和量の気体が溶存する水溶液(気体過飽和水)に体外で超音波を照射することができるので、目的とする診断に応じて気体過飽和水に印加する超音波振動の振動数や強度を調整することが可能であり、気泡の量や大きさの制御が容易になる。
According to the present invention configured as described above, it is possible to provide an ultrasonic contrast agent injection device in which the amount and size of bubbles can be easily controlled.
That is, according to the injection device according to the present invention, since an ultrasonic wave can be irradiated outside the body to an aqueous solution (gas supersaturated water) in which a supersaturated amount of gas is dissolved, it is applied to the gas supersaturated water according to the intended diagnosis. The frequency and intensity of the ultrasonic vibration to be adjusted can be adjusted, and the amount and size of the bubbles can be easily controlled.
以下、図面を参照しながら本発明に係る実施形態の超音波造影剤注入装置について説明する。
図1は、本発明に係る実施形態1の超音波造影剤注入装置の構成を模式的に示す断面図である。
実施形態1の超音波造影剤注入装置は、飽和溶解量以上の気体が溶存する気体過飽和水6を超音波振動させる超音波振動子1が設けられている。この実施形態1の超音波造影剤注入装置に使用される気体過飽和水6は、詳細後述するように、超音波振動などによる溶液の高速振動や高速流動に伴う圧力低下により、微少な気泡が発生するように調整された本発明者らの発明に係る水溶液であり、超音波振動に限られずキャビテーションが発生するような圧力低下を生じる種々の物理的刺激によって微少な気泡が発生する。また、物理的刺激により圧力を低下させる方法としては、超音波振動のような気体過飽和水の微視的な位置変化を伴う振動の他、例えば、スクリューを高速で回転させたり、細く絞った吹出口から高速で吹き出すようにして気体過飽和水を高速流動させて圧力低下を生じさせることが挙げられる。
以下、実施形態1の超音波造影剤注入装置の具体的な構成について説明する。
Hereinafter, an ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to an embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings.
FIG. 1 is a cross-sectional view schematically showing a configuration of an ultrasonic contrast agent injection device according to Embodiment 1 of the present invention.
The ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to the first embodiment is provided with an ultrasonic vibrator 1 that ultrasonically vibrates gas supersaturated water 6 in which a gas having a saturation dissolution amount or more is dissolved. As will be described later in detail, the gas supersaturated water 6 used in the ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to the first embodiment generates minute bubbles due to high-speed vibration of the solution due to ultrasonic vibration or the like and pressure drop due to high-speed flow. The aqueous solution according to the inventors' invention adjusted as described above is not limited to ultrasonic vibration, and minute bubbles are generated by various physical stimuli that cause a pressure drop that causes cavitation. In addition, as a method of reducing the pressure by physical stimulation, in addition to vibration accompanied by microscopic position change of gas supersaturated water such as ultrasonic vibration, for example, a screw is rotated at high speed or a finely blown blow is used. For example, the gas supersaturated water is flowed at a high speed so as to be blown out from the outlet at a high speed to cause a pressure drop.
Hereinafter, a specific configuration of the ultrasonic contrast agent injection device according to the first embodiment will be described.
実施形態1の超音波造影剤注入装置は、気体過飽和水6を筒内部に溜める筒容器4と、筒容器4の一端から筒内部に挿入される可動押子5と、筒内部に連通する注入チューブ3とを備え、その注入チューブ3の外周部分を囲むように超音波振動子1が設けられており、注入チューブ3を流れる気体過飽和水6を超音波振動させる。
また、実施形態1の超音波造影剤注入装置では、超音波振動子1と筒容器4の間に、筒内部に収容された気体過飽和水6への超音波振動の伝達を抑制する超音波吸収体7をさらに備えている。
The ultrasonic contrast medium injecting apparatus of Embodiment 1 includes a cylindrical container 4 that accumulates gas supersaturated water 6 inside a cylinder, a movable pusher 5 that is inserted from one end of the cylindrical container 4 into the cylinder, and an injection that communicates with the inside of the cylinder. The ultrasonic vibrator 1 is provided so as to surround the outer peripheral portion of the injection tube 3, and the gas supersaturated water 6 flowing through the injection tube 3 is ultrasonically vibrated.
Further, in the ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to the first embodiment, ultrasonic absorption that suppresses transmission of ultrasonic vibration to the gas supersaturated water 6 accommodated inside the cylinder between the ultrasonic transducer 1 and the cylinder container 4. A body 7 is further provided.
超音波振動子1には、超音波振動子1の振動数及び強度を所定の値に設定する超音波振動制御装置10が接続されている。この超音波振動制御装置10は、例えば、使用する気体過飽和水6の情報が記憶されるメモリを有しており、気体過飽和水6の情報に基づいて所望の気泡径及び気泡量の気泡6aが気体過飽和水6に生じるように超音波振動子1の振動数及び強度を調整する。 Connected to the ultrasonic transducer 1 is an ultrasonic vibration control device 10 that sets the frequency and intensity of the ultrasonic transducer 1 to predetermined values. The ultrasonic vibration control device 10 has, for example, a memory in which information on the gas supersaturated water 6 to be used is stored. Based on the information on the gas supersaturated water 6, bubbles 6 a having a desired bubble diameter and bubble amount are generated. The frequency and intensity of the ultrasonic vibrator 1 are adjusted so as to occur in the gas supersaturated water 6.
また、図1には図示していないが、実施形態1の超音波造影剤注入装置では、可動押子5の移動量を制御する流速制御装置をさらに備えていても良く、この流速制御装置によって気体過飽和水6の注入チューブ3内の流速を調整することにより、気体過飽和水6に生じる気泡6aの気泡径及び気泡量を調整することも可能である。 Although not shown in FIG. 1, the ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to the first embodiment may further include a flow rate control device that controls the amount of movement of the movable pusher 5. By adjusting the flow rate of the gas supersaturated water 6 in the injection tube 3, it is possible to adjust the bubble diameter and the amount of bubbles of the bubbles 6 a generated in the gas supersaturated water 6.
さらに、実施形態1の超音波造影剤注入装置は、体外で気泡6aを発生させて超音波造影剤を調整して体内に注入するように構成されていることから、気泡6aを発生させる際の気体過飽和水の温度を所定の温度に設定する温度制御装置を取り付けることも可能である。気泡を発生させる際の気体過飽和水の温度を調整することができれば、効率良く気泡を発生させることが可能になることに加え、気泡径や気泡量の制御が容易になる。本発明では、超音波振動制御装置10にこの温度制御機能を持たせるようにしても良い。尚、気泡を含む超音波造影剤を、体内に注入する際には体内に注入するのに適した温度にすればよい。 Furthermore, the ultrasonic contrast agent injection device according to the first embodiment is configured to generate the bubbles 6a outside the body and adjust the ultrasonic contrast agent to be injected into the body. It is also possible to attach a temperature control device that sets the temperature of the gas supersaturated water to a predetermined temperature. If the temperature of the gas supersaturated water at the time of generating bubbles can be adjusted, it is possible to efficiently generate bubbles, and control of the bubble diameter and the amount of bubbles becomes easy. In the present invention, the ultrasonic vibration control device 10 may have this temperature control function. In addition, what is necessary is just to make it the temperature suitable for inject | pouring the ultrasonic contrast agent containing a bubble into a body, when inject | pouring into a body.
また、超音波振動子1と筒容器4の間に、筒内部の気体過飽和水への超音波振動の伝達を抑制する超音波吸収体7を含んでいるので、筒内部の気体過飽和水は安定して存在し、必要な時に必要な量だけ超音波造影剤を生成して体内に注入できる。 Moreover, since the ultrasonic absorber 7 which suppresses transmission of the ultrasonic vibration to the gas supersaturated water inside the cylinder is included between the ultrasonic vibrator 1 and the cylinder container 4, the gas supersaturated water inside the cylinder is stable. The ultrasound contrast agent can be produced and injected into the body in the required amount when needed.
尚、本発明では、超音波振動子1として種々の超音波振動子を用いることができるが、例示すれば、例えば、圧電セラミックス、圧電ポリマー、圧電薄膜などが挙げられる。
また、超音波吸収体として種々の超音波吸収体を用いることができるが、例示すれば、例えば、シリコンゴム、発泡ポリスチレン、発泡ポリウレタン、発泡ゴムなどが挙げられる。
In the present invention, various ultrasonic vibrators can be used as the ultrasonic vibrator 1, and examples thereof include piezoelectric ceramics, piezoelectric polymers, and piezoelectric thin films.
Further, various ultrasonic absorbers can be used as the ultrasonic absorber, and examples thereof include silicon rubber, expanded polystyrene, expanded polyurethane, and expanded rubber.
以上のように、本実施形態1の超音波造影剤注入装置は、過飽和量の気体が溶存する水溶液(気体過飽和水)に体外で超音波を照射するように構成しているので、人体への影響を考慮することなく、気体過飽和水に印加する超音波振動の振動数や強度を調整することが可能であり、目的とする診断に応じて気泡6aの量や大きさの制御が容易になる。 As described above, the ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to Embodiment 1 is configured to irradiate an aqueous solution (gas supersaturated water) in which a supersaturated amount of gas is dissolved outside the body. The frequency and intensity of the ultrasonic vibration applied to the gas supersaturated water can be adjusted without considering the influence, and the amount and size of the bubble 6a can be easily controlled according to the intended diagnosis. .
実施形態2.
本発明に係る実施形態2の超音波造影剤注入装置は、図2に示すように、実施形態1の超音波造影剤注入装置においてさらに、気泡6aを含む超音波造影剤を通過させる多数の微細孔を有するフィルタ2をさらに備えている以外は、実施形態1の超音波造影剤注入装置と同様に構成される。
これにより、実施形態2の超音波造影剤注入装置では、超音波造影剤に含まれる所定の大きさを超える気泡を除去することが可能になる。
Embodiment 2. FIG.
As shown in FIG. 2, the ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to the second embodiment of the present invention further includes a number of microscopic agents that allow the ultrasonic contrast agent including the bubbles 6a to pass through the ultrasonic contrast agent injecting apparatus according to the first embodiment. Except for further including a filter 2 having a hole, the configuration is the same as that of the ultrasonic contrast agent injection device of the first embodiment.
Thereby, in the ultrasonic contrast agent injection device according to the second embodiment, bubbles exceeding a predetermined size included in the ultrasonic contrast agent can be removed.
実施形態2のフィルタ2の微細孔は、目的とする超音波診断に応じた気泡径になるように設定されたもの(例えば、1μm以下に調整される。)が用いられる。このようなフィルタ2を用いてフィルタ径よりも大きな気泡を除いたり、注出される気泡径のばらつきを少なくすることにより、気泡径が不適切であることにより生じる検査誤差を小さくすることができる。 The fine holes of the filter 2 of Embodiment 2 are set so as to have a bubble diameter corresponding to the target ultrasonic diagnosis (for example, adjusted to 1 μm or less). By using such a filter 2 to remove bubbles larger than the filter diameter or to reduce the variation in the bubble diameter to be poured out, it is possible to reduce the inspection error caused by the inappropriate bubble diameter.
また、実施形態2のフィルタ2はさらに、微細孔の内部、微細孔の吹き出し口若しくは微細孔の吹き出し口のある面などに脂質二重膜を形成できるような物質(例えばアルブミンなど)を塗布することにより、超音波造影剤に含まれる気泡を包む脂質二重膜を形成する機能を持たせることも可能である。
この機能は、例えば、図2に示す脂質供給装置20からフィルタ2に脂質を注入してフィルタ2の微細孔に注入することにより容易に実現できる。尚、図2において、脂質二重膜で包まれた気泡には6bの符号を付して示している。
このようにフィルタ2に、気泡を包む脂質二重膜を形成する機能を持たせるようにすることにより、気泡寿命を向上させることができ、より的確な超音波診断が可能になるとともに、気体過飽和水選択の範囲が広がる。
気泡を包む脂質二重膜が形成されたかの確認方法としては、非特許文献 Kodamta etal. J.Electron Micorscopy 2010にある、Dark Field microscopy、TEMなどの手法により確認することが可能であり、その方法により脂質二重膜の形成状況をモニタリングして、そのモニタリング情報を超音波制御装置等にフィードバックすることにより気泡を包む脂質二重膜を効果的かつ確実に形成することが可能になる。
In addition, the filter 2 of Embodiment 2 further applies a substance (for example, albumin) that can form a lipid bilayer on the inside of the micropores, the surface of the micropore outlet, or the surface with the micropore outlet. Thus, it is possible to provide a function of forming a lipid bilayer that encloses bubbles contained in the ultrasonic contrast agent.
This function can be easily realized by injecting lipid into the filter 2 from the lipid supply device 20 shown in FIG. In FIG. 2, the bubbles encased by the lipid bilayer membrane are shown with a symbol 6 b.
Thus, by providing the filter 2 with the function of forming a lipid bilayer that encloses bubbles, the lifetime of the bubbles can be improved, more accurate ultrasonic diagnosis is possible, and gas supersaturation is achieved. Expand the range of water selection.
As a method for confirming whether a lipid bilayer wrapping bubbles is formed, it is possible to confirm by a technique such as Dark Field microscopy and TEM in Non-Patent Document Kodamta etal. J. Electron Micorscopy 2010. By monitoring the formation state of the lipid bilayer membrane and feeding back the monitoring information to an ultrasonic control device or the like, it is possible to effectively and reliably form a lipid bilayer membrane that wraps bubbles.
また、フィルタ2として種々のフィルタを用いることができるが、例示すれば、例えば、中空糸フィルタ、セラミックフィルタ、高分子膜フィルタなどが挙げられる。 Various filters can be used as the filter 2. For example, a hollow fiber filter, a ceramic filter, a polymer membrane filter, and the like can be given.
尚、実施形態2では、フィルタ2に気泡を包む脂質二重膜を形成する機能を持たせるようにしたが、本発明はこれに限定されるものではなく、フィルタ2に代えて脂質二重膜形成装置を設けるようにしても良い。 In the second embodiment, the filter 2 has a function of forming a lipid bilayer wrapping bubbles. However, the present invention is not limited to this, and the filter 2 is replaced with a lipid bilayer membrane. A forming apparatus may be provided.
また、本発明の超音波造影剤注入装置では、各部分ごとに適切な温度に保つ温度制御装置を備えることもできる。例えば、気泡6aを発生させる際の気体過飽和水の温度を調整する温度制御装置の他に、筒容器4に注入された気体過飽和水6の液温を保存に適した温度に保つため筒容器4部分に温度制御装置を具備することで、例えば、気体の溶存量を一定に保つとともに温度変化による気化を防ぐことが可能である。また、ノズル部分に温度制御装置を具備することで、体温程度(37℃前後)に超音波造影剤の温度を調整することにより、超音波造影剤が体内に入ったときの急激な温度変化による超音波造影剤の変質(気泡そのものの変化や気泡の分散状態の変化などを含む)を防ぐことも可能である。 In addition, the ultrasonic contrast medium injecting apparatus of the present invention can be provided with a temperature control device that maintains an appropriate temperature for each part. For example, in addition to the temperature control device that adjusts the temperature of the gas supersaturated water when generating the bubbles 6a, the tube container 4 is used to keep the liquid temperature of the gas supersaturated water 6 injected into the tube container 4 at a temperature suitable for storage. By providing the temperature control device in the portion, for example, it is possible to keep the dissolved amount of gas constant and to prevent vaporization due to temperature change. In addition, by providing a temperature control device in the nozzle portion, by adjusting the temperature of the ultrasound contrast agent to about the body temperature (around 37 ° C.), due to a rapid temperature change when the ultrasound contrast agent enters the body It is also possible to prevent alteration of the ultrasound contrast agent (including changes in the bubbles themselves and changes in the dispersion state of the bubbles).
以下、本発明に係る超音波造影剤注入装置に好適に用いられる気体過飽和水6について説明する。 Hereinafter, the gas supersaturated water 6 used suitably for the ultrasonic contrast agent injection device according to the present invention will be described.
<気体過飽和水>
本発明者らは、気体過飽和水に超音波を照射することにより微小気泡が発生することを見出し、本発明の超音波造影剤注入装置に好適な気体過飽和水を作製した。
この気体過飽和水は、超音波照射により微小気泡を発生し、これにより超音波造影を可能とするものである。
<Gas supersaturated water>
The present inventors have found that microbubbles are generated by irradiating the gas supersaturated water with ultrasonic waves, and produced gas supersaturated water suitable for the ultrasonic contrast agent injection device of the present invention.
This gas supersaturated water generates microbubbles by ultrasonic irradiation, thereby enabling ultrasonic contrast.
気体過飽和水とは、気体が飽和溶解量を超えて含まれる水性液体である。気体過飽和水には、気体が過飽和量存在している。 The gas supersaturated water is an aqueous liquid in which a gas is contained in excess of the saturated dissolution amount. Gas supersaturated water contains a supersaturated amount of gas.
飽和溶解量とは、気体について言う場合には、本発明を実施する環境下で液体に溶解する最大体積を意味する。液体に対する気体の飽和溶解量は、液体および気体の種類、温度、気圧等により変化する。よって、飽和溶解量は、気体、その媒体となる液体の種類は同じであっても、環境により相違する。
例えば、1気圧での酸素の水1Lに対する飽和溶解量は、0℃で48.9mL、15℃で37.5mL、20℃で35.7mL、25℃で33.5mLと変化する。
飽和溶解量の例としては、以下が挙げられる:
(1)0℃、0.1MPa(約1気圧)で水に対する空気の飽和溶解量は、36.18mg/L;
(2)20℃、0.1MPa(約1気圧)で水に対する空気の飽和溶解量は、23.80mg/L;
(3)25℃、0.1MPa(約1気圧)で水に対する空気の飽和溶解量は、21.95mg/L;
(4)37℃、0.1MPa(約1気圧)で水に対する空気の飽和溶解量は、18.68mg/L;
(5)0℃、0.1MPa(約1気圧)で水に対する窒素の飽和溶解量は、14.68mg/L;
(6)0℃、0.1MPa(約1気圧)で水に対する酸素の飽和溶解量は、14.16mg/L;
(7)25℃、0.1MPa(約1気圧)で水に対する水素の飽和溶解量は、14.39mg/L。
気体の飽和溶解量はヘンリーの法則から算出できる。
The saturated dissolution amount, when referring to a gas, means the maximum volume that dissolves in a liquid under the environment for carrying out the present invention. The saturated dissolution amount of a gas in a liquid varies depending on the type of liquid and gas, temperature, atmospheric pressure, and the like. Therefore, the saturation dissolution amount differs depending on the environment even if the kind of gas and the liquid serving as the medium are the same.
For example, the saturation dissolution amount of oxygen at 1 atm. With respect to 1 L of water varies from 48.9 mL at 0 ° C., 37.5 mL at 15 ° C., 35.7 mL at 20 ° C., and 33.5 mL at 25 ° C.
Examples of saturated dissolution amounts include the following:
(1) The saturated dissolution amount of air in water at 0 ° C. and 0.1 MPa (about 1 atm) is 36.18 mg / L;
(2) The saturated dissolution amount of air in water at 20 ° C. and 0.1 MPa (about 1 atm) is 23.80 mg / L;
(3) The saturated dissolution amount of air in water at 25 ° C and 0.1 MPa (about 1 atm) is 21.95 mg / L;
(4) The saturated dissolution amount of air in water at 37 ° C and 0.1 MPa (about 1 atm) is 18.68 mg / L;
(5) The saturated dissolution amount of nitrogen in water at 0 ° C. and 0.1 MPa (about 1 atm) is 14.68 mg / L;
(6) The saturated dissolution amount of oxygen in water at 0 ° C. and 0.1 MPa (about 1 atm) is 14.16 mg / L;
(7) The saturated dissolution amount of hydrogen in water at 25 ° C. and 0.1 MPa (about 1 atm) is 14.39 mg / L.
The saturated dissolution amount of gas can be calculated from Henry's law.
水性液体とは、溶媒が水である溶液である。水性液体の種類は特に限定されず、当業者が適宜設定できる。本発明においては、細胞と浸透圧が等しい、所謂等張液を使用してもよい。
等張液の例としては、生理食塩水、PBS(PBS(+)およびPBS(−)を含む)、2.6%グリセロール水溶液、5%デキストロース水溶液が挙げられる。
An aqueous liquid is a solution whose solvent is water. The type of the aqueous liquid is not particularly limited and can be appropriately set by those skilled in the art. In the present invention, so-called isotonic solutions having the same osmotic pressure as cells may be used.
Examples of isotonic solutions include physiological saline, PBS (including PBS (+) and PBS (−)), 2.6% glycerol aqueous solution, and 5% dextrose aqueous solution.
上記のとおり、液体に対する気体の飽和溶解量は、気体の種類、温度、気圧等により変化するので、気体過飽和水に含まれる気体の体積も、環境により相違する。例えば、気体過飽和水に含まれる気体の体積は、25℃、1気圧で測定され得る。
気体過飽和水は、例えば、0.6MPaの圧力下で気体を水に混合させて作成することができる。気体過飽和水に物理的刺激(例えば、超音波刺激、熱刺激等)が付与されると包含されている気体が溶媒から分離され、微小気泡となって出現する。
例えば、気体が空気である気体過飽和水は、超音波照射により微小気泡が発生し、微小気泡の気体の総体積は、1Lの水中に20mL〜65mL、20mL〜40mL、または30mL〜40mL(1気圧、25℃での体積)となる。
また、気体がC3F8ガスである気体過飽和水は、超音波照射により微小気泡を発生し、その総体積は、1Lの水中に、10mL〜30mL、10mL〜25mL(1気圧、25℃での体積)となる。
気体過飽和水に含まれる気体の量は、その気体の飽和溶解量に対する比で表すことができる。例えば、空気が、25℃、0.1MPa(約1気圧)で43.90mg/Lの量含まれている気体過飽和水は、25℃、0.1MPa(約1気圧)の飽和溶解量が21.95mg/Lであるから2倍の気体量が含まれていると表すことができる。また、飽和溶解量に対する比を過飽和度と表現してもよい。つまり、25℃、0.1MPa(約1気圧)の飽和溶解量の2倍の気体量が含まれていれば、過飽和度は2である。
本発明に用いる超音波造影剤については、適宜、気体過飽和水に含まれる気体量を設定できる。例えば、血管造影または血流の造影には、体内投入後に飽和溶解量の1.5倍以上の気体量の空気または窒素ガスを含ませた水溶液、飽和溶解量の1.1倍以上の酸素ガスまたは炭酸ガスを含ませた水溶液を使用することができる。性質が異なる4種のガスで、造影が可能な過飽和度の下限値が1.1または1.5であったことから(図16参照)、他の気体についても飽和溶解量の1.5倍以上の気体を含ませた水溶液を造影に使用した場合に、造影が可能であると推測できる。例えば、飽和溶解量の1.5倍以上4倍以下、1.5倍以上3倍以下、1.5倍以上2倍以下、2倍を超えて4倍以下または3倍を超えて4倍以下の気体を含ませた水溶液を造影に使用することができる。
As described above, since the saturated dissolution amount of the gas with respect to the liquid varies depending on the type of gas, temperature, atmospheric pressure, and the like, the volume of the gas contained in the gas supersaturated water also differs depending on the environment. For example, the volume of the gas contained in the gas supersaturated water can be measured at 25 ° C. and 1 atmosphere.
The gas supersaturated water can be prepared, for example, by mixing a gas with water under a pressure of 0.6 MPa. When physical stimulation (for example, ultrasonic stimulation, thermal stimulation, etc.) is applied to gas supersaturated water, the contained gas is separated from the solvent and appears as microbubbles.
For example, in gas supersaturated water in which the gas is air, microbubbles are generated by ultrasonic irradiation, and the total volume of the microbubble gas is 20 mL to 65 mL, 20 mL to 40 mL, or 30 mL to 40 mL (1 atm) in 1 L of water. , Volume at 25 ° C.).
Moreover, the gas supersaturated water whose gas is C 3 F 8 gas generates microbubbles by ultrasonic irradiation, and the total volume is 10 mL to 30 mL, 10 mL to 25 mL (1 atm, 25 ° C. in 1 L water). Volume).
The amount of gas contained in the gas supersaturated water can be expressed as a ratio to the saturated dissolution amount of the gas. For example, gas supersaturated water that contains 43.90mg / L of air at 25 ℃ and 0.1MPa (about 1atm) has a saturated dissolution amount of 21.95mg / L at 25 ℃ and 0.1MPa (about 1atm). Therefore, it can be expressed that the gas amount is doubled. Further, the ratio to the saturated dissolution amount may be expressed as the degree of supersaturation. That is, the supersaturation degree is 2 if a gas amount twice as much as the saturated dissolution amount at 25 ° C. and 0.1 MPa (about 1 atm) is included.
About the ultrasonic contrast agent used for this invention, the gas quantity contained in gas supersaturated water can be set suitably. For example, for angiography or blood flow imaging, after injection into the body, an aqueous solution containing air or nitrogen gas that is 1.5 times or more of the saturated dissolution amount, or oxygen gas or carbon dioxide gas that is 1.1 or more times the saturated dissolution amount. An impregnated aqueous solution can be used. Since the lower limit of the degree of supersaturation that can be contrasted was 1.1 or 1.5 with four types of gases with different properties (see Fig. 16), other gases should contain more than 1.5 times the saturated dissolution amount. When an aqueous solution is used for imaging, it can be estimated that imaging is possible. For example, gas containing 1.5 to 4 times, 1.5 to 3 times, 1.5 to 2 times, 2 times to 4 times or 3 times to 4 times the saturated dissolution amount Aqueous solutions can be used for imaging.
気体は、易溶性のものであっても難溶性のものであってもよく、液体として水を使用する場合は、空気または空気よりも水に対する溶解度が低い気体であっても高い気体であってもよい。本発明において使用できる気体の例としては、フルオロカーボン、6フッ化硫黄、空気、酸素、窒素、二酸化炭素、希ガス(ヘリウム、ネオン、アルゴン等)、水素、塩素、メタン、プロパン、ブタン、一酸化窒素、亜酸化窒素、オゾンが挙げられ、それらの任意の混合気体であってもよい。フルオロカーボンの例としては、CF4、C2F6、C3F6、C3F8、C4F6、C4F8、C4F10、C5F10、C5F12、C6F14が挙げられる。 The gas may be easily soluble or hardly soluble, and when water is used as the liquid, it is a high gas even if it has a lower solubility in water than air or air. Also good. Examples of gases that can be used in the present invention include fluorocarbon, sulfur hexafluoride, air, oxygen, nitrogen, carbon dioxide, rare gases (helium, neon, argon, etc.), hydrogen, chlorine, methane, propane, butane, and monoxide. Nitrogen, nitrous oxide, and ozone are mentioned, and any mixed gas thereof may be used. Examples of fluorocarbons include CF 4 , C 2 F 6 , C 3 F 6 , C 3 F 8 , C 4 F 6 , C 4 F 8 , C 4 F 10 , C 5 F 10 , C 5 F 12 , C 6 F 14 and the like.
気体過飽和水は、超音波照射により微小気泡が発生する。超音波照射は、例えば、ソニトロン2000V、ソノポール4000、ソノビスタMSC1585プローブ(持田シーメンス製)、超音波洗浄槽VS-F100(Velvo-clear製)等の当業者に知られている任意の装置を用いて与えることができる。超音波照射に代えて、他の物理的刺激を付与して、気体過飽和水中に微小気泡を発生させることもできる。物理的刺激は、キャビテーションが発生する刺激であれば特に限定されず、例えば、振動刺激、衝撃刺激が挙げられる。
超音波刺激の強度と周波数は当業者が適宜設定できる。
例えば、超音波の強度を0.06〜0.1W/cm2、0.03〜1W/cm2、0.03〜5W/cm2または0.5〜10W/cm2と設定してもよい。また、超音波の周波数を、例えば、50kHz〜3.4MHz、50kHz〜1MHz、50kHz〜5MHzまたは50kHz〜10MHzの範囲に設定してもよい。
In the gas supersaturated water, microbubbles are generated by ultrasonic irradiation. The ultrasonic irradiation is performed by using any device known to those skilled in the art, such as Sonitron 2000V, Sonopor 4000, Sonovista MSC1585 probe (manufactured by Mochida Siemens), ultrasonic bath VS-F100 (manufactured by Velvo-clear), and the like. Can be given. Instead of ultrasonic irradiation, other physical stimuli can be applied to generate microbubbles in the gas supersaturated water. The physical stimulus is not particularly limited as long as it is a stimulus that causes cavitation, and examples thereof include a vibration stimulus and an impact stimulus.
A person skilled in the art can appropriately set the intensity and frequency of the ultrasonic stimulation.
For example, the intensity of the ultrasound 0.06~0.1W / cm 2, 0.03~1W / cm 2, may be set with 0.03~5W / cm 2 or 0.5~10W / cm 2 . Moreover, you may set the frequency of an ultrasonic wave in the range of 50 kHz-3.4 MHz, 50 kHz-1 MHz, 50 kHz-5 MHz, or 50 kHz-10 MHz, for example.
微小気泡とは、微小な大きさの泡のことである。微小気泡の大きさは特に限定されないが、直径が、1nm以上1000μm以下、10nm以上100μm以下、10nm以上10μm以下、100nm以上10μm以下または1μm以上10μm以下であり得る。例えば、微小気泡は、その直径が1μm以上20μm以下であり得る。
超音波照射により発生する微小気泡の密度は、特に限定されないが、例えば、溶液1mL中1×106〜1×109個または1×107〜1×108個であってもよい。
A microbubble is a microbubble. The size of the microbubbles is not particularly limited, but the diameter may be 1 nm to 1000 μm, 10 nm to 100 μm, 10 nm to 10 μm, 100 nm to 10 μm, or 1 μm to 10 μm. For example, the microbubbles may have a diameter of 1 μm or more and 20 μm or less.
The density of microbubbles generated by ultrasonic irradiation is not particularly limited, and may be, for example, 1 × 10 6 to 1 × 10 9 or 1 × 10 7 to 1 × 10 8 in 1 mL of the solution.
本発明に用いる気体過飽和水には、シェル(殻)に囲まれた気泡は存在してもしなくてもよい。よって、本発明に用いる気体過飽和水は、殻を形成する物質として、アルブミン、γグロブリン、ゼラチン、コラーゲン、卵由来の物質(例えば、水素添加卵黄)、脂質(例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルセリンナトリウム等のリン脂質)、ポリマー(例えば、ポリサッカリド(例えば、キトサンまたはキチン)、PLA、PLGA等)、糖類(例えば、βラクトース、ガラクトース)、脂肪酸(例えば、パルミチン酸)、界面活性剤、および/またはリポソームを含んでも、含まなくてもよい。
また、本発明に用いる気体過飽和水は、アルブミン、γグロブリン、ゼラチン、コラーゲン、卵由来の物質(例えば、水素添加卵黄)、脂質(例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルセリンナトリウム等のリン脂質)、ポリマー(例えば、ポリサッカリド(例えば、キトサンまたはキチン)、PLA、PLGA等)、糖類(例えば、βラクトース、ガラクトース)、脂肪酸(例えば、パルミチン酸)、界面活性剤、および/またはリポソームを含んでも、含まなくてもよい。
The gas supersaturated water used in the present invention may or may not have bubbles surrounded by a shell. Therefore, the gas supersaturated water used in the present invention includes albumin, γ globulin, gelatin, collagen, egg-derived substances (for example, hydrogenated egg yolk), lipids (for example, phosphatidylserine, phosphatidylserine sodium, etc.) Phospholipids), polymers (eg, polysaccharides (eg, chitosan or chitin), PLA, PLGA, etc.), sugars (eg, β-lactose, galactose), fatty acids (eg, palmitic acid), surfactants, and / or Liposomes may or may not be included.
Further, the gas supersaturated water used in the present invention includes albumin, γ globulin, gelatin, collagen, egg-derived substances (eg, hydrogenated egg yolk), lipids (eg, phospholipids such as phosphatidylserine and phosphatidylserine sodium), polymers ( For example, with or without polysaccharides (eg, chitosan or chitin), PLA, PLGA, etc., sugars (eg, β-lactose, galactose), fatty acids (eg, palmitic acid), surfactants, and / or liposomes May be.
本発明において、気体過飽和水は、例えば、以下の工程:
(i)液体を圧送する工程;
(ii)圧送された液体に気体を注入する工程;
(iii)気体を注入された液体を加圧し気体を溶存する工程;および
(iv)気体が溶存した液体を圧送しながらその圧力を大気圧まで減圧する工程、
を含む方法により製造される。
図3は、気体過飽和水の作成手順の一例を示す。
上記(i)−(iv)の工程を実施する温度は特に限定されない。例えば溶媒に水を用いるのであれば、液体として存在する0℃〜100℃において気体過飽和水は作成可能である。
微小気泡の発生量を多くするためには、加圧時の圧力を一定とするならば、より低温で作成するのが好ましい。
本発明者らは後述の実験により、上記(i)−(iv)の工程を実施する温度が低いほど、微小気泡の発生量が多いことを確認した。
例えば、溶媒を水とするならば、水溶液が凍らない低温、0℃〜10℃、4℃〜20℃または4℃〜10℃で上記(i)−(iv)の工程を実施すれば微小気泡の発生量を増加させることができる。
また、上記工程は使用温度よりも低い温度で実施されることが好ましい。
一般的に、生体内や細胞に薬物を適用する場合、約37℃で使用すること想定されるので、37℃より低い温度(例えば、0℃より高く37℃より低い温度)で気体過飽和水を作成してもよい。
本発明者らは後述の実験により、想定使用温度である37℃で上記(i)−(iv)の工程を実施した組成物と4℃で上記(i)−(iv)の工程を実施し、37℃まで加温した組成物とを比較し、後者の方が微小気泡の発生量が多いことを確認した。よって、本発明は、一つの態様として、37℃より低い温度(例えば、0℃より高く20℃より低い、0℃より高く10℃より低い、または4℃より高く10℃より低い温度)で、上記(i)−(iv)の工程を実施することを含む、気体過飽和水の製造方法を提供する。
In the present invention, the gas supersaturated water is, for example, the following steps:
(I) a step of pumping the liquid;
(Ii) injecting a gas into the pumped liquid;
(Iii) pressurizing the liquid into which the gas has been injected to dissolve the gas; and (iv) reducing the pressure to atmospheric pressure while pumping the liquid in which the gas is dissolved.
It is manufactured by the method containing.
FIG. 3 shows an example of a procedure for creating gaseous supersaturated water.
The temperature at which the steps (i) to (iv) are performed is not particularly limited. For example, if water is used as the solvent, the gas supersaturated water can be prepared at 0 ° C. to 100 ° C. existing as a liquid.
In order to increase the generation amount of microbubbles, it is preferable to create at a lower temperature if the pressure during pressurization is constant.
The inventors of the present invention have confirmed through experiments described later that the amount of microbubbles generated increases as the temperature at which the steps (i) to (iv) are performed is lower.
For example, if the solvent is water, microbubbles can be obtained by performing the steps (i) to (iv) at a low temperature at which the aqueous solution does not freeze, 0 ° C to 10 ° C, 4 ° C to 20 ° C, or 4 ° C to 10 ° C. The generation amount of can be increased.
Moreover, it is preferable that the said process is implemented at the temperature lower than use temperature.
In general, when a drug is applied to a living body or a cell, it is assumed that the drug is used at about 37 ° C. Therefore, gas supersaturated water is used at a temperature lower than 37 ° C (for example, a temperature higher than 0 ° C and lower than 37 ° C). You may create it.
The present inventors carried out the steps (i)-(iv) at 4 ° C. and the composition obtained by performing the steps (i)-(iv) at 37 ° C., which is an assumed use temperature, through experiments described later. Comparison with a composition heated to 37 ° C. confirmed that the latter produced more microbubbles. Thus, the present invention, in one embodiment, at a temperature lower than 37 ° C. (for example, a temperature higher than 0 ° C. and lower than 20 ° C., higher than 0 ° C. and lower than 10 ° C., or higher than 4 ° C. and lower than 10 ° C.) The manufacturing method of gaseous supersaturated water including implementing the process of said (i)-(iv) is provided.
また、気体過飽和水の製造は、装置を用いて機械的に製造することができる。例えば、給水配管や液体貯留槽などの液体供給源から液体を取り入れる入液部と、入液部から入った液体に気体を供給する気体供給部と、気液を混合する気液混合部と、気体が供給された液体を加圧する加圧部と、この気液混合液から余分な気体を分離する気体分離部と、加圧状態の気液混合液を溶液内に気体がとどまるように大気圧まで減圧する減圧部と、減圧された溶液を吐出する吐出部と備えており、各部は流路に接続して設けられている装置を使用して製造することができる。
該装置は、減圧部の流出側から直径1μmを越える気泡の発生のない気体溶存液を連続的に吐出させる装置であってもよい。よって、気体過飽和水は、直径1μmを越える気泡の存在しない水溶液であってもよい。
このような装置の例としては、図4に示されるような製造装置Xが挙げられる。
図3は、気体過飽和水の製造装置Xの一例を示すブロック図である。気体過飽和水を製造する装置Xは、気体Gsと液体Lqとを混合する気液混合部53と、この混合された気液を加圧する加圧部51と、混合された気液から余分な気体を分離する気体分離部54と、混合し加圧された気液混合体を減圧する減圧部55とが備えられており、最終的に気体過飽和水が得られる。
Moreover, manufacture of gaseous supersaturated water can be manufactured mechanically using an apparatus. For example, a liquid input part that takes in liquid from a liquid supply source such as a water supply pipe or a liquid storage tank, a gas supply part that supplies gas to the liquid that has entered from the liquid input part, a gas-liquid mixing part that mixes gas and liquid, A pressure unit that pressurizes the liquid supplied with gas, a gas separation unit that separates excess gas from the gas-liquid mixture, and an atmospheric pressure so that the gas stays in the pressurized gas-liquid mixture And a discharge part that discharges the reduced pressure solution, and each part can be manufactured using an apparatus that is connected to the flow path.
The apparatus may be an apparatus that continuously discharges a gas-dissolved liquid that does not generate bubbles exceeding 1 μm in diameter from the outflow side of the decompression unit. Therefore, the gas supersaturated water may be an aqueous solution free of bubbles exceeding 1 μm in diameter.
An example of such an apparatus is a manufacturing apparatus X as shown in FIG.
FIG. 3 is a block diagram illustrating an example of a production apparatus X for gas supersaturated water. The apparatus X for producing gas supersaturated water includes a gas-liquid mixing unit 53 that mixes the gas Gs and the liquid Lq, a pressurizing unit 51 that pressurizes the mixed gas-liquid, and excess gas from the mixed gas-liquid. And a pressure reducing part 55 for reducing the pressure of the gas-liquid mixture that has been mixed and pressurized, and finally gas supersaturated water is obtained.
図4は、気体過飽和水の製造装置Xの具体的な一例を示す概略図である。図4の装置Xは、液体を圧送して連続的に気体過飽和水を製造するものであり、給水配管や液体貯留槽などの液体供給源から液体を取り入れる入液部63と、入液部63から入った液体に気体を供給する気体供給部52と、気体が供給された液体を加圧する加圧部51と、気体と液体を混合する気液混合部53と、この気液が混合した液体(気液混合液)から余分な気体を分離する気体分離部54と、加圧状態の気液混合液を大気圧まで減圧する減圧部55と、減圧された気液混合液を吐出する吐出部57とを備えており、各部は流路56に接続して設けられている。 FIG. 4 is a schematic view showing a specific example of the production apparatus X for gas supersaturated water. The apparatus X of FIG. 4 pumps liquid and continuously produces gas supersaturated water. The liquid inlet 63 receives liquid from a liquid supply source such as a water supply pipe or a liquid storage tank, and the liquid inlet 63. The gas supply unit 52 that supplies gas to the liquid that has entered from, the pressurizing unit 51 that pressurizes the liquid supplied with the gas, the gas-liquid mixing unit 53 that mixes the gas and the liquid, and the liquid in which the gas-liquid is mixed A gas separation unit 54 that separates excess gas from the gas-liquid mixture, a decompression unit 55 that decompresses the pressurized gas-liquid mixture to atmospheric pressure, and a discharge unit that ejects the decompressed gas-liquid mixture 57, and each part is provided connected to the flow path 56.
流路56は、装置Xの各部同士や各部と外部とを接続し、液体を上流から下流に流すものであり、例えばパイプなどの管体で構成される。加圧部51と気液混合部53と気体分離部54と減圧部55とは、上側に向かって径が小さくなるテーパ状の円筒型の筐体62にこの順で下側から上側に配置して収容されている。流路56は、筐体62より上流側の流路56a、筐体内の流路56b、筐体62より下流側の流路56cにて構成されている。流路56bは筐体全体として上方向に向かって液体が流れるように形成されている。 The flow path 56 connects each part of the apparatus X, each part, and the outside, and flows a liquid from the upstream to the downstream, and is configured by a tubular body such as a pipe. The pressurizing unit 51, the gas-liquid mixing unit 53, the gas separation unit 54, and the decompression unit 55 are arranged in this order from the lower side to the upper side in a tapered cylindrical casing 62 whose diameter decreases toward the upper side. Is contained. The flow path 56 includes a flow path 56 a on the upstream side of the housing 62, a flow path 56 b in the housing, and a flow path 56 c on the downstream side of the housing 62. The flow path 56b is formed so that the liquid flows upward in the entire casing.
入液部63は、装置Xの外部にある液体供給源から装置の内部に液体を入れるためのものであり、図4の形態では液体供給源と接続する流路56aの管体の入口として構成されている。この入液部63には、開閉して液体の流入量や圧力を調節できる調節弁などを設けてもよい。 The liquid inlet 63 is for introducing liquid into the apparatus from a liquid supply source outside the apparatus X. In the form of FIG. 4, the liquid inlet 63 is configured as an inlet of a tube body of the flow path 56a connected to the liquid supply source. Has been. The liquid inlet 63 may be provided with an adjustment valve or the like that can be opened and closed to adjust the inflow amount and pressure of the liquid.
気体供給部52は、液体を流れる流路56(流路56aまたは56b)などに接続されることにより液体に気体を供給して注入するものであり、図示の形態では管体などにより構成されている。そして、例えば気体として空気を注入する場合には、一端を大気中に開放させた管体の他端を流路56に接続して気体供給部52を形成することができる。あるいは気体として、フルオロカーボン、6フッ化硫黄、空気、酸素、窒素、二酸化炭素、希ガス(ヘリウム、ネオン、アルゴン等)、塩素、メタン、プロパン、ブタン、一酸化窒素、亜酸化窒素、オゾン、水素等を供給する場合には、これらの気体を封入したボンベなどを流路56に接続して気体供給部52を形成することができる。また、オゾンを供給する場合は、気体供給部52をオゾン発生機に接続し、空気から生成したオゾンを供給するようにしてもよい。流路56への気体供給部52の接続位置は、気液混合部53よりも上流側の位置であればよい。この装置のように、加圧部51と気液混合部53とが同体となってポンプ61で構成されている場合は加圧部51より上流側の流路56に接続することになる。また、加圧部51と気液混合部53とが別体で構成されている場合は、加圧部51より上流側の流路56に接続するようにしても、あるいは加圧部51より下流側の流路56に接続するようにしてもいずれでもよい。 The gas supply unit 52 is connected to a flow path 56 (flow path 56a or 56b) or the like through which the liquid flows, and supplies and injects the gas to the liquid. Yes. For example, when air is injected as a gas, the gas supply unit 52 can be formed by connecting the other end of the tube whose one end is open to the atmosphere to the flow path 56. Or as gas, fluorocarbon, sulfur hexafluoride, air, oxygen, nitrogen, carbon dioxide, rare gas (helium, neon, argon, etc.), chlorine, methane, propane, butane, nitric oxide, nitrous oxide, ozone, hydrogen When supplying gas etc., the gas supply part 52 can be formed by connecting a cylinder filled with these gases to the flow path 56. Moreover, when supplying ozone, you may make it connect the gas supply part 52 to an ozone generator, and supply the ozone produced | generated from air. The connection position of the gas supply unit 52 to the flow path 56 may be a position upstream of the gas-liquid mixing unit 53. In the case where the pressurizing unit 51 and the gas-liquid mixing unit 53 are formed as a single unit and configured by the pump 61 as in this apparatus, the pressurizing unit 51 and the gas-liquid mixing unit 53 are connected to the flow path 56 on the upstream side of the pressurizing unit 51. Further, when the pressurizing unit 51 and the gas-liquid mixing unit 53 are configured separately, the pressurizing unit 51 and the gas-liquid mixing unit 53 may be connected to the flow path 56 upstream of the pressurizing unit 51 or downstream of the pressurizing unit 51. Either of them may be connected to the flow path 56 on the side.
ここで、薬物を超音波照射により発生する微小気泡に付着させる場合には、予め薬物を液体に分散・混合しておき、この液体を入液部63に送ってもよく、気体過飽和水を製造した後に薬物を溶解させてもよい。 Here, in the case of attaching the drug to the microbubbles generated by ultrasonic irradiation, the drug may be dispersed and mixed in advance, and the liquid may be sent to the liquid inlet 63 to produce gas supersaturated water. After that, the drug may be dissolved.
加圧部51は液体を圧送するものであり、例えば、この装置のように、液体供給源から送られた液体を加圧して下流側に送りだすポンプ61などで構成することができる。また、ポンプ61により構成した場合は、このポンプ61で液体貯留槽に常圧で貯留された液体を汲み上げるようにしてもよい。 The pressurizing unit 51 pumps the liquid. For example, like this device, the pressurizing unit 51 can be configured by a pump 61 that pressurizes the liquid sent from the liquid supply source and sends it to the downstream side. When the pump 61 is used, the liquid stored in the liquid storage tank at normal pressure may be pumped up by the pump 61.
気液混合部53は圧送された液体とこの液体に注入された気体とを混合し、加圧により気体を微細な気泡にして液体中に分散・混合させるものである。気液混合部53としては、流路の断面積変化などで撹拌力を与えるもので構成することもできるし、また液体が撹拌された状態で流路56を流れているのであれば単に流路56で構成することもできる。図4の形態では、加圧部51と気液混合部53とが兼用されてポンプ61で構成されて設けられている。気液混合部53内においては液体と気体が高圧条件で混合される。 The gas-liquid mixing unit 53 mixes the pumped liquid and the gas injected into the liquid, and makes the gas into fine bubbles by pressurization to disperse and mix in the liquid. The gas-liquid mixing unit 53 may be configured by applying a stirring force by changing the cross-sectional area of the flow path, or if the liquid is flowing through the flow path 56 with the liquid being stirred, 56 can also be configured. In the form of FIG. 4, the pressurizing unit 51 and the gas-liquid mixing unit 53 are combined and provided with a pump 61. In the gas-liquid mixing unit 53, the liquid and the gas are mixed under high pressure conditions.
上記のような加圧部51および気液混合部53を構成するポンプ61により、気体が注入された液体に急激に圧力が加わって、飽和溶解量を超える気体が液体に分散される。また、急激な圧力変化により高圧にする際、加圧速度ΔP1/t(ΔP1:圧力増加量、t:時間)が0.17MPa/sec以上になることにより、また、気液混合部53から気体分離部54に送り出される際の液圧を0.15MPa以上にすることにより、飽和溶解量を超える気体が液体に分散することができる。実質的な加圧条件を考慮すると、加圧速度ΔP1/tの上限は167MPa/secであり、加圧された水溶液の圧力の上限は50MPaである。 By the pump 61 constituting the pressurizing unit 51 and the gas-liquid mixing unit 53 as described above, a pressure is rapidly applied to the liquid into which the gas has been injected, and the gas exceeding the saturated dissolution amount is dispersed in the liquid. Further, when the pressure is increased by a sudden pressure change, the pressure rate ΔP 1 / t (ΔP 1 : pressure increase, t: time) becomes 0.17 MPa / sec or more, and the gas-liquid mixing unit 53 By setting the hydraulic pressure when being sent out to the gas separation unit 54 from 0.15 MPa or more, the gas exceeding the saturation dissolution amount can be dispersed in the liquid. Considering the substantial pressurization condition, the upper limit of the pressurization rate ΔP 1 / t is 167 MPa / sec, and the upper limit of the pressure of the pressurized aqueous solution is 50 MPa.
図5は、ポンプ61の具体的な形態の一例を示す要部の概略図である。このポンプ61aは回転体71の回転により液体を加圧するものであり、回転体71に取り付けられた回転翼72が連続的に回転してポンプ入口76からポンプ流路室73を介してポンプ77への流れ方向へ液体を送り出し加圧するものである。図5において白抜き矢印は液体方向の流れ方向を示し、実線矢印は回転体71の回転方向を示している。このポンプ61aでは4枚の回転翼72が備えられている。また回転体71の回転軸75は、円筒状に形成されたポンプ壁74の円筒中心よりもポンプ出口77側に偏って配置され、偏心軸となって設けられている。そして、回転軸71の偏心によりポンプ流路室73の第二流路室73bの容積は、第一流路室73aの容積よりも小さく形成されており、液体の流れ方向に沿ってポンプ流路室73の容積が順次小さくなっている。 FIG. 5 is a schematic diagram of a main part showing an example of a specific form of the pump 61. The pump 61 a pressurizes the liquid by the rotation of the rotating body 71, and the rotating blades 72 attached to the rotating body 71 are continuously rotated from the pump inlet 76 to the pump 77 through the pump passage chamber 73. The liquid is sent out and pressurized in the flow direction. In FIG. 5, the white arrow indicates the flow direction in the liquid direction, and the solid line arrow indicates the rotation direction of the rotating body 71. The pump 61a includes four rotating blades 72. Further, the rotating shaft 75 of the rotating body 71 is arranged so as to be offset toward the pump outlet 77 side from the cylindrical center of the pump wall 74 formed in a cylindrical shape, and is provided as an eccentric shaft. The volume of the second flow path chamber 73b of the pump flow path chamber 73 is formed smaller than the volume of the first flow path chamber 73a due to the eccentricity of the rotary shaft 71, and the pump flow path chamber is arranged along the liquid flow direction. The volume of 73 is gradually reduced.
そして、ポンプ流路室73に送りだされた液体は、回転翼72で送り出され加圧され、急激な圧力変化により大きな気泡BBが細分化されて微細な気泡BNが液体中に分散される。すなわち、回転体71の回転と共に第一流路室73aから第二流路室73bに送られた液体は、ポンプ流路室73の容積が小さくなることにより急速に圧縮されて加圧され、この加圧力により気泡BNが生成される。また、図示のポンプ61aでは、ポンプ壁74の内面と回転翼72の先端部との間を液体が通過するときに剪断力が与えられて、液体をクリアランスで剪断しながら加圧する。このとき、液体に混合されている気体(大きな気泡BB)は液体に与えられた剪断力によって剪断されて、より微細な気泡(BN)になる。ここで、ポンプ壁74の内面と回転翼74の内面と回転翼72の先端部との間の最も狭くなる部分の距離、すなわちクリアランス距離LCは、5μm〜2mmであることが好ましい。このように、回転体71を用いたポンプ61aによれば、回転体71で急激に強い力で加圧すると共に液体に注入された気体を剪断して微細な気泡を形成することができる。なお、ポンプ61中では、高圧液体中に気体が高濃度で含まれた状態となっている。
ポンプ61の回転体71の回転数は100rpm以上であることが好ましい。このとき、0.3秒に1/2回転以上となる。このような回転数となることにより、飽和溶解濃度を超える気体を液体に注入させることができる。
Then, the liquid sent out to the pump flow path chamber 73 is sent out and pressurized by the rotor blades 72, and the large bubbles B B are subdivided by a sudden pressure change, and the fine bubbles B N are dispersed in the liquid. The That is, the liquid sent from the first flow path chamber 73a to the second flow path chamber 73b along with the rotation of the rotating body 71 is rapidly compressed and pressurized as the volume of the pump flow path chamber 73 becomes smaller. Bubbles BN are generated by the pressure. Further, in the illustrated pump 61a, a shearing force is applied when the liquid passes between the inner surface of the pump wall 74 and the tip of the rotary blade 72, and the liquid is pressurized while being sheared by the clearance. At this time, the gas (large bubbles B B ) mixed in the liquid is sheared by the shearing force applied to the liquid to become finer bubbles (B N ). Here, narrowest part distance, i.e. the clearance distance L C between the inner surface of the pump wall 74 and the inner surface of the rotor blades 74 and the distal end portion of the rotary blade 72 is preferably 5Myuemu~2mm. Thus, according to the pump 61a using the rotating body 71, the rotating body 71 can be pressurized with a strong force suddenly and the gas injected into the liquid can be sheared to form fine bubbles. In the pump 61, the high-pressure liquid contains a gas at a high concentration.
The rotational speed of the rotating body 71 of the pump 61 is preferably 100 rpm or more. At this time, it becomes 1/2 or more in 0.3 seconds. By having such a rotation speed, a gas exceeding the saturation dissolution concentration can be injected into the liquid.
加圧部51および気体混合部53による加圧は、加圧部51または気液混合部53を複数設けて、複数回加圧することができる。具体的には、加圧部51を図4のようにポンプ61で構成すると共に、気液混合部53を一つ又は二つ以上のポンプ61又はベンチュリ管で構成することができるものである。 The pressurization by the pressurization unit 51 and the gas mixing unit 53 can be performed multiple times by providing a plurality of pressurization units 51 or gas-liquid mixing units 53. Specifically, the pressurizing part 51 can be constituted by a pump 61 as shown in FIG. 4, and the gas-liquid mixing part 53 can be constituted by one or two or more pumps 61 or a venturi pipe.
気体分離部54は上記のようにして気体が混合された液体から、液体に微細に混合されていなかったり溶存できなかったりする気体を取り除くものである。このような過剰の気体は径の比較的大きい気泡として存在しており、この気泡を取り除けば過剰の気体を分離し除去することが可能である。 The gas separation unit 54 removes a gas that is not finely mixed or dissolved in the liquid from the liquid in which the gas is mixed as described above. Such excess gas exists as bubbles having a relatively large diameter, and if the bubbles are removed, the excess gas can be separated and removed.
気体分離部54は、気泡をそれ自身の浮力で上昇させて取り除くようにした管体などで構成することができる。取り除かれた気泡は気体となって上部に集積するので。この除去された気体を気体除去部58により取り除くことができる。直径1μmを超えるサイズの気泡は、浮力により上昇するので、取り除くことができる。 The gas separation unit 54 can be configured by a tubular body or the like in which bubbles are lifted and removed by their own buoyancy. Since the removed bubbles become gas and accumulate on top. The removed gas can be removed by the gas removing unit 58. Bubbles of a size exceeding 1 μm in diameter rise due to buoyancy and can be removed.
気体分離部54としては、具体的には、図6のような構成にすることができる。(a)は、地表面に略水平(重力方向に対して略垂直な平面上)になるように形成し、液体Lq中の気泡Bをその浮力によって液面まで上昇させて気泡Bを取り除くようにした管体の例を示している。また、(b)は、形状が正面視逆L字型になるように形成し、液体Lqの流れ方向を水平方向から下方向(重力方向と略同方向)に変化させて液体Lq中の気泡Bをその浮力によって液面まで上昇させて気泡Bを取り除くようにした管体の例を示している。また、(c)は、液体Lqの流れ方向を下方向(重力方向と略同方向)にして液体Lq中の気泡Bをその浮力によって液面まで上昇させて気泡Bを取り除くようにした管体の例を示している。気体分離部54によって分離された気泡は、管体などで構成された気体除去部58から外部に排出される。 Specifically, the gas separation unit 54 can be configured as shown in FIG. (A) is formed so as to be substantially horizontal (on a plane substantially perpendicular to the direction of gravity) on the ground surface, and the bubbles B in the liquid Lq are raised to the liquid surface by the buoyancy to remove the bubbles B. An example of the tube is shown. Further, (b) is formed so that the shape is an inverted L shape when viewed from the front, and the flow direction of the liquid Lq is changed from the horizontal direction to the downward direction (substantially the same direction as the gravitational direction), thereby causing bubbles in the liquid Lq. An example of a tubular body in which B is raised to the liquid level by its buoyancy to remove bubbles B is shown. Further, (c) shows a tubular body in which the flow direction of the liquid Lq is set downward (substantially the same direction as the direction of gravity), and the bubbles B in the liquid Lq are raised to the liquid surface by buoyancy to remove the bubbles B. An example is shown. The bubbles separated by the gas separation unit 54 are discharged to the outside from a gas removal unit 58 formed of a tubular body or the like.
減圧部55は気体が混合された液体の圧力を、大きな気泡を発生させることなく徐々に大気圧まで減圧させるものである。上記のようにして加圧により気体と混合された液体は、高圧な状態にありそのまま大気圧下にある外部に排出されると、急激な圧力低下によって、キャビテーションが発生することがある。そこで、減圧部55で大気圧まで徐々に減圧した後に吐出するようにしているものである。減圧部55は、気体が混合された液体を送りながら配管全域での減圧速度ΔP2/t(ΔP2:減圧量、t:時間)の上限を2000MPa/sec以下にして減圧するように構成されている。それにより、キャビテーションが発生することなく溶液を取りだすことができるものである。 The decompression unit 55 gradually reduces the pressure of the liquid mixed with gas to atmospheric pressure without generating large bubbles. When the liquid mixed with the gas by pressurization as described above is in a high pressure state and is discharged to the outside as it is under atmospheric pressure, cavitation may occur due to a rapid pressure drop. Therefore, the pressure is reduced after the pressure reducing section 55 gradually reduces the pressure to atmospheric pressure. The depressurization unit 55 is configured to depressurize the upper limit of the depressurization speed ΔP 2 / t (ΔP 2 : depressurization amount, t: time) over the entire area of the pipe while sending a liquid mixed with gas. ing. Thereby, the solution can be taken out without generating cavitation.
減圧部55としては、図7のような構成にすることができ、具体的には、(a)のように流路断面積が段階的に徐々に小さくなる流路56や、(b)のように流路断面積が連続的に徐々に小さくなる流路56や、(c)のように加圧された液体が流路56内を流れる圧力損失により高圧状態(P1)の気液混合液の圧力を徐々に低下させて(P2、P3、・・・)大気圧(Pn)まで減圧するように長さ(L)が調整された流路56や(d)のように流路56に設けられた複数の圧力調整弁59などにより構成することができる。 The decompression section 55 can be configured as shown in FIG. 7, and specifically, the flow path 56 whose flow path cross-sectional area gradually decreases as shown in FIG. In this way, the flow path 56 whose flow path cross-sectional area continuously decreases gradually, or the gas-liquid mixing in the high pressure state (P 1 ) due to the pressure loss in which the pressurized liquid flows in the flow path 56 as shown in (c). The liquid pressure is gradually reduced (P 2 , P 3 ,...), And the flow is performed as shown in the flow path 56 or (d) whose length (L) is adjusted so as to reduce the pressure to the atmospheric pressure (Pn). A plurality of pressure regulating valves 59 provided in the passage 56 can be used.
例えば図7(a)又は(b)のような減圧部55を用いた場合、減圧部55よりも上流側の流路56を内径20mmにし、減圧部55を、流路の長さが約1cm〜10mで、内径が20mmから4mmにまで徐々に小さくなることにより流路断面積が小さくなる管体により構成することができる。なお、減圧部55は、入口内径/出口内径=2〜10程度に設定したり、1cmあたりの内径減少値を1〜20mm程度に設定したりすることができる。このとき、減圧部55に気液混合液を流速4×10−6m/s以上で送ると、減圧速度2000MPa/sec以下で、キャビテーションを発生させることなく1.0MPa減圧することができ、液体を大気圧にまで減圧することができる。 For example, when the decompression section 55 as shown in FIG. 7A or 7B is used, the flow path 56 upstream of the decompression section 55 has an inner diameter of 20 mm, and the decompression section 55 has a length of about 1 cm. -10 m, and the inner diameter can be gradually reduced from 20 mm to 4 mm, whereby the cross-sectional area of the channel can be reduced. In addition, the decompression part 55 can set an inlet inner diameter / outlet inner diameter = about 2-10, or can set the inner diameter reduction | decrease value per cm to about 1-20 mm. At this time, when the gas-liquid mixture is sent to the decompression unit 55 at a flow rate of 4 × 10 −6 m / s or more, the decompression rate can be reduced to 1.0 MPa without generating cavitation at a decompression rate of 2000 MPa / sec or less. Can be reduced to atmospheric pressure.
減圧された液体は吐出液57から外部に吐出される。なお、その際、図8のように、流路56bと流56cとの間に、加圧部51における液体の押し込み圧を十分に確保するために延長流路60を設けることができる。すなわち、減圧部55を含めた全体の圧力損失を算出し、加圧部51からの押し込み圧によって気液混合部53内で液体と気体を加圧するのに必要な圧力と、全体の圧力損失との差を算出し、さらにこの差の圧力損失が生じるように流路長さを調整した延長流路60を流路56に付加するようにしてもよい。押し込み圧の確保には絞り部などを設けることも考えられるが、絞り部などで押し込み圧を調整すると急激な圧力変化により気泡が崩壊するおそれがある。しかし、このように延長流路60を設ければキャビテーションの発生なく、気体過飽和水を吐出することができる。 The decompressed liquid is discharged from the discharge liquid 57 to the outside. At this time, as shown in FIG. 8, an extension flow path 60 can be provided between the flow path 56 b and the flow 56 c in order to ensure a sufficient pressure of the liquid in the pressurizing unit 51. That is, the total pressure loss including the decompression unit 55 is calculated, the pressure required to pressurize the liquid and gas in the gas-liquid mixing unit 53 by the indentation pressure from the pressurization unit 51, and the total pressure loss The extension channel 60 may be added to the channel 56 by adjusting the channel length so that a pressure loss of this difference occurs. In order to secure the indentation pressure, it may be possible to provide a throttling portion or the like. However, if the indentation pressure is adjusted by the throttling portion or the like, bubbles may collapse due to a sudden pressure change. However, if the extended flow path 60 is provided in this way, gaseous supersaturated water can be discharged without cavitation.
上記のように構成された装置Xにあっては、入液部63から入った液体に、気体供給部52により気体を供給して注入する。そして、気体が注入された液体を、ポンプ61で構成された加圧部51及び気液混合部53によって0.17MPa/sec以上の加圧速度ΔP1/t(ΔP1:圧力増加量、t:時間)で加圧し、液体の圧力を0.15MPa以上にする。すなわち、気液混合部53から気液分離部54へ送り出される際の液体の圧力は0.15MPa以上になっている。その後、気体分離部54で液中の余分な気体を取り除いた後、該液体を減圧部55及び下流側の流路56に送りながら最高減圧速度2000MPa/sec以下の減圧速度ΔP2/t(ΔP2:減圧量、t:時間)で徐々に大気圧まで減圧する。それにより、キャビテーションの発生なく、気体過飽和水を連続的に生成することができる。 In the apparatus X configured as described above, the gas supplied from the liquid inlet 63 is supplied with gas by the gas supplier 52 and injected. Then, the liquid into which the gas has been injected is subjected to a pressurization rate ΔP 1 / t (ΔP 1 : pressure increase amount, t) of 0.17 MPa / sec or more by the pressurizing unit 51 and the gas-liquid mixing unit 53 configured by the pump 61. : Time) to make the liquid pressure 0.15 MPa or more. That is, the pressure of the liquid when being sent from the gas-liquid mixing unit 53 to the gas-liquid separation unit 54 is 0.15 MPa or more. Thereafter, excess gas in the liquid is removed by the gas separation unit 54, and then the pressure is reduced to a maximum pressure reduction rate of 2000 MPa / sec or less ΔP 2 / t (ΔP while sending the liquid to the pressure reduction unit 55 and the downstream flow path 56. (2 : reduced pressure amount, t: time), the pressure is gradually reduced to atmospheric pressure. Thereby, gaseous supersaturated water can be continuously generated without the occurrence of cavitation.
なお、気液混合部53よりも下流側の流路56は内径2〜50mm程度の管体などに形成することができる。それにより、比較的太い流路断面積で気体過飽和水を吐出することができ、細路により流路56を構成する場合のような配管の詰まりを防止できる。 The flow path 56 on the downstream side of the gas-liquid mixing part 53 can be formed in a tube having an inner diameter of about 2 to 50 mm. Thereby, gas supersaturated water can be discharged with a relatively thick channel cross-sectional area, and clogging of piping as in the case where the channel 56 is constituted by a narrow channel can be prevented.
そして、吐出部57から吐出された気体過飽和水は、適切な剤形の製剤に加工される。例えば、静脈内投与するために注射器に封入されたり、経口投与するためにアンプルやバイヤルに詰められたり、経皮投与するために袋体に封入されたりすることができる。このように製造された製剤は、容器内においても気泡が発生することなく安定に存在するものであるので、気泡を要時調製するなどの手間を必要とすることなく、簡単に効率よく多量の気泡を体内に投与することができる。 And the gas supersaturated water discharged from the discharge part 57 is processed into the formulation of a suitable dosage form. For example, it can be enclosed in a syringe for intravenous administration, packed in an ampoule or vial for oral administration, or enclosed in a bag for transdermal administration. Since the preparation produced in this manner is stably present without generating bubbles even in the container, a large amount can be easily and efficiently obtained without the need for preparation of bubbles when necessary. Bubbles can be administered into the body.
本発明に用いる気体過飽和水は、超音波造影剤として当業者により適宜製剤化され得る。超音波造影剤は、上記のように作成できる気体過飽和水に加え、必要であれば添加剤を含ませることができる。添加剤としては、例えば、pH調整剤(例えば、塩酸、クエン酸等)、保存剤(例えば、パラオキシ安息香酸イソブチル等のp−ヒドロキシ安息香酸エステル等)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、トコフェロール等)、緩衝剤(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸等)、粘度増強剤(例えば、ソルビトール、スクロース等)、浸透圧調整剤(例えば、糖、糖アルコール等)が挙げられる。 The gas supersaturated water used in the present invention can be appropriately formulated by those skilled in the art as an ultrasonic contrast agent. In addition to the gas supersaturated water that can be prepared as described above, the ultrasound contrast agent can contain an additive if necessary. Examples of the additive include a pH adjuster (for example, hydrochloric acid, citric acid and the like), a preservative (for example, p-hydroxybenzoate such as isobutyl paraoxybenzoate), an antioxidant (for example, ascorbic acid and tocopherol). Etc.), buffering agents (for example, sodium bicarbonate, sodium carbonate, phosphoric acid, etc.), viscosity enhancers (for example, sorbitol, sucrose, etc.), and osmotic pressure adjusting agents (for example, sugar, sugar alcohol, etc.).
以上の超音波造影剤を用いた生体組織の画像作成方法は、生体組織の境界面あるいは臓器の構造によって音響インピーダンスが異なることを利用したものである。ここで、対象とする生体の組織は、特に限定されず、例えば、血管、心臓、肝臓、腎臓が挙げられる。生体は、哺乳動物の生体であり得、例えば、ヒトである。音響インピーダンスは伝播する媒体の密度と音速の積で表される。例えば空気中(20℃)の音の伝播速度は344m/s、密度は1.205kg/m3、水(20℃)の伝播速度は1482m/s、密度は999.69kg/m3である。生体組織の音の伝播速度は例えば、脂肪組織1450m/s、血液1570m/s、骨(頭骨)4080m/s程度、密度は脂肪組織920kg/m3、血液1060kg/m3,骨2010kg/m3程度である。ここに例示した数値から理解できるように、生体組織の境界面あるいは臓器の構造によって音響インピーダンスが異なっており、これを利用して生体組織の画像が作成できる。
微小気泡に超音波が照射されると、微小気泡によって超音波が反射される。生体内では微小気泡の音響インピーダンスは生体組織に比べて大きく異なるため、それらの音響インピーダンスの差により気泡の存在する部分が強調されて表示される。よって、当業者に周知の超音波造影装置(例えば、持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を用いて音響インピーダンス差分イメージングを効果的に利用することができる。
また、液体中の気泡にその直径よりも十分長い波長をもつ音波が入射すると、気泡は等方性を保ちながら呼吸振動を行う。さらに、この呼吸振動は気泡径に応じて特定の周波数において、振幅を増すことが知られている。この現象を共振と呼ぶ。ρ0を液体の密度、p0を無限遠での静水圧、paを入射音圧、R0およびRを気泡半径の平衡値および瞬間値、γを内部気体の比熱比とした場合、共振周波数ω0は、以下の式で表わされる:
The biological tissue image creation method using the ultrasonic contrast agent described above utilizes the fact that the acoustic impedance varies depending on the boundary surface of the biological tissue or the structure of the organ. Here, the target biological tissue is not particularly limited, and examples thereof include blood vessels, heart, liver, and kidney. The living body can be a mammalian living body, for example, a human. The acoustic impedance is expressed as the product of the density of the propagating medium and the speed of sound. For example, the propagation velocity of sound in the air (20 ° C) is 344 m / s, the density is 1.205 kg / m 3 , the propagation velocity of water (20 ° C) is 1482 m / s, and the density is 999.69 kg / m 3 . The sound propagation speed of the living tissue is, for example, adipose tissue 1450 m / s, blood 1570 m / s, bone (skull) about 4080 m / s, density is adipose tissue 920 kg / m 3 , blood 1060 kg / m 3 , bone 2010 kg / m 3 Degree. As can be understood from the numerical values exemplified here, the acoustic impedance differs depending on the boundary surface of the living tissue or the structure of the organ, and an image of the living tissue can be created using this.
When ultrasonic waves are applied to the microbubbles, the ultrasonic waves are reflected by the microbubbles. In the living body, the acoustic impedance of the microbubbles is greatly different from that of the living tissue. Therefore, the portion where the bubbles are present is emphasized and displayed due to the difference in the acoustic impedance. Therefore, the acoustic impedance difference imaging can be effectively used by using an ultrasonic imaging apparatus well known to those skilled in the art (for example, the ultrasonic diagnostic apparatus Sonovista MSC1585 manufactured by Mochida Siemens).
Further, when a sound wave having a wavelength sufficiently longer than the diameter is incident on a bubble in the liquid, the bubble performs respiratory vibration while maintaining isotropic property. Further, it is known that the respiratory vibration increases in amplitude at a specific frequency according to the bubble diameter. This phenomenon is called resonance. The density of the [rho 0 liquid, hydrostatic pressure of the p 0 at infinity, the incident sound pressure of p a, R 0 and R equilibrium value and the instantaneous value of the bubble radius, when the specific heat ratio of the gas inside gamma, resonance The frequency ω 0 is represented by the following formula:
本明細書において、超音波エコーとは、検査の目的の物質に超音波が入射され、反射または散乱した結果生じる超音波のことを意味する。
超音波エコーの受信、組織の画像作成等は、当業者に周知の超音波造影装置により行うことができる。
In this specification, the ultrasonic echo means an ultrasonic wave generated as a result of reflection or scattering of an ultrasonic wave incident on a substance to be examined.
The reception of ultrasonic echoes, the creation of tissue images, and the like can be performed by an ultrasonic contrast apparatus well known to those skilled in the art.
具体的な一例として、
超音波造影方法または超音波診断方法であって、
(i)気泡を含む超音波造影剤を生体に投与する工程;
(ii)所望の部位の血管に超音波を照射する工程;
(iii)微小気泡により反射または散乱された超音波エコーを受信する工程;および
(iv)受信した超音波に基づき超音波画像を作成する工程、
を含む方法を挙げることができる。
尚、超音波造影には、生体に超音波を照射し、生体から反射または散乱された超音波を利用して生体組織を画像化することが含まれる。超音波診断には、当該画像に基づいて疾患の有無を判断すること、疾患の種類を決定すること等が含まれる。
また、超音波造影剤の投与、微小気泡を発生させる超音波の照射、超音波エコーの受信をどのように実施するかは、当業者が適宜設定できる。例えば、超音波造影剤の投与は、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与することができる。
図1又は図2に示した超音波造影剤注入装置は、上述した超音波造影方法または超音波診断方法を実施する際に、用いることができる。
As a specific example,
An ultrasound imaging method or an ultrasound diagnostic method,
(I) a step of administering an ultrasound contrast agent containing air bubbles to a living body;
(Ii) irradiating a blood vessel at a desired site with ultrasound;
(Iii) receiving an ultrasound echo reflected or scattered by microbubbles; and (iv) creating an ultrasound image based on the received ultrasound;
Can be mentioned.
Ultrasound contrast includes irradiating a living body with ultrasonic waves and imaging living tissue using ultrasonic waves reflected or scattered from the living body. Ultrasound diagnosis includes determining the presence or absence of a disease based on the image, determining the type of disease, and the like.
In addition, a person skilled in the art can appropriately set how to perform administration of an ultrasonic contrast agent, irradiation of ultrasonic waves for generating microbubbles, and reception of ultrasonic echoes. For example, the ultrasound contrast agent can be administered intravenously, intraarterially, subcutaneously, or intradermally.
The ultrasonic contrast agent injection device shown in FIG. 1 or 2 can be used when the above-described ultrasonic contrast method or ultrasonic diagnostic method is performed.
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further, this invention is not limited to these.
実施例1
[気体過飽和水の製造]
装置Xを用い、気体として後述の各種の気体を用い、液体として後述の液体をもちいて気体過飽和水を製造した。
装置Xとしては、気液混合部53がポンプ61で構成された、図4の構成のものを用いた。ポンプ61としては回転体により加圧する図5のようなポンプ61aを用いた。
Example 1
[Production of gas supersaturated water]
Using the device X, various gases described below were used as the gas, and the liquid described later was used as the liquid to produce gas supersaturated water.
As the device X, the one having the configuration of FIG. 4 in which the gas-liquid mixing unit 53 is configured by a pump 61 was used. As the pump 61, a pump 61a as shown in FIG.
気体と液体の比(液体に対する気体の注入量)は、容積比(体積比)で1:1に設定した。また、ポンプ61の回転体71の回転数は1700rpmに設定した。この条件により大気圧(0.1MPa)の水に気体が注入された後、加圧速度ΔP1/t=28.3MPa/secで加圧されて、気液混合部53から気体分離部54に送り出される際の水溶液の圧力が0.6MPaになった。なお、このような条件により、飽和溶解濃度を超えて気体が液体に注入される。 The ratio of gas to liquid (injection amount of gas to liquid) was set to 1: 1 by volume ratio (volume ratio). Moreover, the rotation speed of the rotary body 71 of the pump 61 was set to 1700 rpm. Under this condition, after gas is injected into water at atmospheric pressure (0.1 MPa), the gas is pressurized at a pressurization rate ΔP 1 /t=28.3 MPa / sec, from the gas-liquid mixing unit 53 to the gas separation unit 54. The pressure of the aqueous solution at the time of delivery became 0.6 MPa. Note that, under such conditions, the gas is injected into the liquid exceeding the saturation dissolution concentration.
また、減圧部55よりも上流側の流路56(56b)を内径20mmのものにした。減圧部55としては図7(a)のような、3段階で内径が徐々に小さくなるものを用い、具体的には、内径が14mm、8mm、4mmで長さが各約3.3mm(減圧部55の全長として約1cm)の三つの流路管部からなるものを用いた。また、減圧部55よりも下流側の流路56および延長流路60として、内径4mm(外径6mm)のホースを用い、下流側の流路56と延長流路60とを合わせた長さが2mとなるように設定した。この条件により、減圧部55において、最高減圧速度60MPa/sec、時間0.0025秒で水溶液を減圧し、さらに、下流側の流路56および延長流路60において、1MPa/sec、時間0.5秒で水溶液を減圧し、ホース先端部から、大気圧(0.1MPa)まで減圧された超音波照射により気体過飽和水が得られた。 In addition, the flow path 56 (56b) on the upstream side of the decompression unit 55 has an inner diameter of 20 mm. As the decompression unit 55, one having an inner diameter that gradually decreases in three stages as shown in FIG. 7A is used. Specifically, the inner diameter is 14 mm, 8 mm, 4 mm, and each length is about 3.3 mm (decompression). The part 55 was composed of three channel pipe parts having a total length of about 1 cm. Further, a hose having an inner diameter of 4 mm (outer diameter of 6 mm) is used as the flow path 56 and the extension flow path 60 on the downstream side of the decompression unit 55, and the combined length of the downstream flow path 56 and the extension flow path 60 has a length. It was set to be 2 m. Under these conditions, the decompression unit 55 decompresses the aqueous solution at a maximum decompression speed of 60 MPa / sec and a time of 0.0025 seconds, and further, in the downstream channel 56 and the extension channel 60, 1 MPa / sec, a time of 0.5 The aqueous solution was depressurized in seconds, and gas supersaturated water was obtained from the hose tip by irradiation with ultrasonic waves depressurized to atmospheric pressure (0.1 MPa).
[発生する気体量の測定]
液体として純水(超純水)を、気体として空気を用い、4℃、20℃、37℃で、上記のように0.6MPaで加圧して空気を超純水に含ませることにより気体過飽和水を作成した。作成直後に封止して、一部は37℃に加温し、その後、水溶液を25℃にした。水溶液中に過剰量含まれている気体(空気)の量を以下の(1)−(4):
(1)ナイロン樹脂製のガスバリア袋(アズワン 5-5665-01)に気体過飽和水を密閉し;
(2)ガスバリア袋(アズワン 5-5665-01)に密閉された水溶液をホットプレート上で45℃、2時間静置し;
(3)室温(25℃)で3時間静置し;および
(4)ガスバリア袋(アズワン 5-5665-01)に存在する気体を捕集しその体積を測定する、ことにより測定した。
その結果、水溶液から発生する気体の量は、4℃が最も多く、20℃、37℃の順に少なくなった(図9参照)。4℃で作成すれば約60mLの気体が1Lの水に含まれ、20℃で作成すれば約40mL気体が1Lの水に含まれ、37℃で作成すれば、約20mLの気体が1Lの水に含まれ、超音波付与によりこれらが微小気泡となって出現した。4℃および20℃で製造した水溶液中からの気体発生量は、37℃に加温することにより僅かに減少したが、それでも37℃で製造した水溶液に比較し気体の発生量は多かった(図10参照)。
よって、作成温度が低いほど、気体発生量が増加すること、作成時の温度の方が、作成後の温度上昇よりも気体発生量の低下に対する寄与が大きいことが明らかとなった。生体や細胞に37℃で適用する場合、低温で作成した後に加温した方が得られる気体の発生量が多いことが示された。
[Measurement of the amount of gas generated]
Gas supersaturation by using pure water (ultra pure water) as a liquid and air as a gas, and pressurizing at 0.6 MPa as described above at 4 ° C., 20 ° C., and 37 ° C. to include air in the ultra pure water. Created water. Sealing was performed immediately after preparation, and a part was heated to 37 ° C., and then the aqueous solution was adjusted to 25 ° C. The amount of gas (air) contained in an excess amount in the aqueous solution is changed to the following (1) to (4):
(1) Gas supersaturated water is sealed in a gas barrier bag made of nylon resin (As One 5-5665-01);
(2) Leave the aqueous solution sealed in the gas barrier bag (As One 5-5665-01) on a hot plate at 45 ° C. for 2 hours;
(3) It was allowed to stand at room temperature (25 ° C.) for 3 hours; and (4) The gas present in the gas barrier bag (As One 5-5665-01) was collected and its volume was measured.
As a result, the amount of gas generated from the aqueous solution was the largest at 4 ° C., and decreased in the order of 20 ° C. and 37 ° C. (see FIG. 9). If prepared at 4 ° C, approximately 60 mL of gas is contained in 1 L of water, if prepared at 20 ° C, approximately 40 mL of gas is included in 1 L of water, and if prepared at 37 ° C, approximately 20 mL of gas is included in 1 L of water. These appeared as microbubbles by application of ultrasonic waves. The amount of gas generated from the aqueous solution produced at 4 ° C. and 20 ° C. was slightly decreased by heating to 37 ° C., but the amount of gas generated was still larger than that of the aqueous solution produced at 37 ° C. (FIG. 10).
Therefore, it became clear that the lower the production temperature, the greater the amount of gas generated, and that the temperature at the time of creation contributed more to the decrease in the amount of gas generated than the temperature increase after creation. When applied to a living body or a cell at 37 ° C., it was shown that the amount of gas generated can be increased by heating after preparation at a low temperature.
[各種水溶液における気体の発生量]
液体として超純水、生理食塩水またはリン酸バッファー(PBS(+))を用い、気体として空気を用い、4℃で、実施例1の方法に従って、0.6MPaで加圧して空気を超純水に含ませることにより気体過飽和水を作成した。作成直後に封止して、その後、該水溶液中に存在する気体量を25℃にし、気体発生量を測定した(図11参照)。
また、4℃で超純水を用いて作成した気体過飽和水に4℃の10倍濃縮生理食塩水(10×生理食塩水)、10倍濃縮PBS(+)(10×リン酸バッファー)または10倍濃縮培養液(10×RPMI1640)(10×培養液)を加え、1×生理食塩水、1×リン酸バッファーおよび1×RPMI1640を作成した。作成直後に封止して、一部を37℃に加温し、その後、該水溶液を25℃にし、気体発生量を測定した。
その結果、食塩水、PBS(リン酸緩衝液)を用いて気体過飽和水を直接作成した場合、超純水に比較し気体発生量の低下は見られなかった(図11参照)。
また、10倍濃縮した溶媒と超純水を用いて作成した気体過飽和水を混合して1倍濃度に希釈した場合、気体発生量は2〜3割低下した(図12参照)。なお、図12中、「超純水」は、液体として超純水、気体として空気を用いて4℃で製造された気体過飽和水の気体発生量を表し、「10×生理食塩水」は、10倍濃縮生理食塩水を「超純水」で希釈して1倍とした生理食塩水の気体発生量を表し、「10×リン酸バッファー」は、10倍濃縮PBS(+)を「超純水」で希釈して1倍としたPBS(+)の気体発生量を表し、「10×RPMI1640」は、10倍濃縮RPMI1640培地を「超純水」で希釈して1倍としたRPMI1640培地の気体発生量を表す。
直接過飽和量の気体を混合して作成された等張液の方が、超純水を用いて気体過飽和水を一旦作成し、その気体過飽和水で希釈することにより作成された等張液に比較し、発生気体量が多くなり、微小気泡の発生量が多くなることが示された。
[Gas generation in various aqueous solutions]
Using ultrapure water, physiological saline or phosphate buffer (PBS (+)) as the liquid, using air as the gas, and pressurizing at 0.6 MPa according to the method of Example 1 at 4 ° C. Gaseous supersaturated water was prepared by including in water. Sealing was performed immediately after creation, and then the amount of gas present in the aqueous solution was set to 25 ° C., and the amount of gas generated was measured (see FIG. 11).
In addition, 10-fold concentrated saline (10 × saline), 10-fold concentrated PBS (+) (10 × phosphate buffer) or 10 × at 4 ° C. in gas supersaturated water prepared using ultrapure water at 4 ° C. A double concentrated culture solution (10 × RPMI1640) (10 × culture solution) was added to prepare 1 × saline, 1 × phosphate buffer and 1 × RPMI1640. Immediately after the production, sealing was carried out, and a part was heated to 37 ° C., and then the aqueous solution was brought to 25 ° C., and the amount of gas generated was measured.
As a result, when gas supersaturated water was directly prepared using saline and PBS (phosphate buffer solution), no reduction in gas generation was observed compared to ultrapure water (see FIG. 11).
In addition, when a 10-fold concentrated solvent and gas supersaturated water prepared using ultrapure water were mixed and diluted to 1-fold concentration, the gas generation amount was reduced by 20-30% (see FIG. 12). In FIG. 12, “ultra pure water” represents the amount of gas supersaturated water produced at 4 ° C. using ultra pure water as a liquid and air as a gas, and “10 × saline” is: Represents the amount of physiological saline gas generated by diluting 10-fold concentrated saline with “ultra-pure water”. “10 × phosphate buffer” refers to 10-fold concentrated PBS (+) Represents the amount of gas generated in PBS (+) diluted 1-fold with “water”, “10 × RPMI1640” is the RPMI1640 medium diluted 10-fold in 10-fold concentrated RPMI1640 medium with “ultra-pure water” Represents the amount of gas generated.
An isotonic solution created by directly mixing a supersaturated amount of gas is compared with an isotonic solution created by once creating gas supersaturated water using ultrapure water and diluting with the gas supersaturated water. In addition, it was shown that the amount of gas generated increases and the amount of microbubbles generated increases.
実施例2
[超音波の照射]
超音波による微小気泡の崩壊の例を示す。
図13は、超音波照射の前後の気体過飽和水Aの写真であり、(a)は照射前、(b)は照射後である。図中、超音波浴槽を符号40で示している。
ビーカー(300mL)内に、液体として超純水を、気体として窒素を用いて実施例1の方法に従って作成された気体過飽和水Aを入れた。
超音波浴槽40としては、振動子40kHzボルト締めランジュバン型振動子を用いた超音波浴槽(槽の寸法は240×140×150mm)を用いた。その浴槽内に水を張り、出力100Wで超音波を照射している浴槽内の水にビーカーごと1〜2秒程度浸した。その結果、図13(b)のように、微小気泡が発生した。
Example 2
[Ultrasonic irradiation]
An example of collapse of microbubbles by ultrasonic waves will be shown.
FIG. 13 is a photograph of the gas supersaturated water A before and after ultrasonic irradiation, where (a) is before irradiation and (b) is after irradiation. In the figure, an ultrasonic bath is indicated by reference numeral 40.
In a beaker (300 mL), gas supersaturated water A prepared according to the method of Example 1 using ultrapure water as a liquid and nitrogen as a gas was placed.
As the ultrasonic bath 40, an ultrasonic bath using a 40 kHz bolt-tightened Langevin type vibrator (tank size: 240 × 140 × 150 mm) was used. The bath was filled with water, and the beaker and the beaker were immersed for about 1 to 2 seconds in the water in the bathtub irradiated with ultrasonic waves at an output of 100 W. As a result, microbubbles were generated as shown in FIG.
実施例3
[造影能の検討]
気体過飽和水の造影能を検討するために、超音波造影装置(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585、プローブ 7.5MHz)を用いて観察を行った。
具体的には、シリコンチューブ管をポンプに連結し、気体過飽和水をシリコンチューブ内で流動させた(流速74ml/min)。シリコンチューブ管の外から超音波を照射し(50kHz、100W)、微小気泡を発生させた。超音波照射部位の直ぐ下流(25cm下流)で、超音波造影装置(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を用いて造影を確認した。
1)空気の過飽和度の検討
液体として純水(超純水)を、気体として空気を用いて実施例1にしたがって、過飽和度既知の気体過飽和水を作成した。
過飽和度は、同温同圧での水に対する飽和溶解量の比で表す(なお、実験は室温:20℃、1気圧で行ったので、25℃、1気圧での飽和溶解量に対する比で表している)。
過飽和度既知の気体過飽和水を飽和水で希釈することにより、種々の過飽和度の気体過飽和水を作成した。過飽和度、1、1.18、1.38、1.80、2.41、2.96である、気体過飽和水(過飽和気体:空気)を作成し、シリコンチューブ内を流動させて超音波を照射し、超音波造影装置(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を用いて最大輝度を測定した。その結果、空気の過飽和量の増加とともに、最大輝度が増加するとともに、気泡化超音波に対する応答性が高くなった(図14)。
さらに、1〜2.5で異なる過飽和度を有する18の気体過飽和水(過飽和気体:空気)を作成した。作成した気体過飽和水をシリコンチューブ内で流動させて超音波を照射し、超音波造影装置(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を用いて最大輝度を測定した。その結果、シリコンチューブ内の輝度は、気体過飽和水の過飽和度に応じて上昇した(図15)。空気過飽和の場合、チューブ断面形状の造影が、過飽和度1.5以上において確認された(表1および図16)。
2)酸素、二酸化炭素、窒素の過飽和度の検討
液体として純水(超純水)を、気体として酸素、二酸化炭素または窒素を用いて実施例1にしたがって、種々の過飽和度の気体過飽和水を作成した。また、窒素に関しては、別途加圧タンクを用いて、高い過飽和度の気体過飽和水を作成した。作成した気体過飽和水をシリコンチューブ内で流動させて超音波を照射し、超音波造影装置(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を用いて最大輝度を測定した。その結果、酸素、二酸化炭素の場合、チューブ断面の造影が過飽和度1.1以上において、窒素の場合、チューブ断面の造影が過飽和度1.5以上において確認された(表1、図17および16参照)。空気に関しては、1)より断面形状の造影については、過飽和度1.5以上が必要であることが確認されている。
また、過飽和度4を超えると最大輝度にバラツキが見られることから、安定的に造影するためには、過飽和度4以下が好ましいことが確認された(図17参照)。
Example 3
[Examination of contrast ability]
In order to examine the imaging ability of gas supersaturated water, observation was performed using an ultrasonic imaging apparatus (Ultra diagnostic apparatus Sonovista MSC1585, probe 7.5 MHz manufactured by Mochida Siemens).
Specifically, a silicon tube tube was connected to a pump, and gas supersaturated water was flowed in the silicon tube (flow rate 74 ml / min). Ultrasonic waves were irradiated from the outside of the silicon tube (50kHz, 100W) to generate microbubbles. Immediately downstream (25 cm downstream) of the ultrasonic irradiation site, an imaging was confirmed using an ultrasonic imaging apparatus (Ultra diagnostic apparatus Sonovista MSC1585 manufactured by Mochida Siemens).
1) Examination of degree of supersaturation of air Gas supersaturated water with a known degree of supersaturation was prepared according to Example 1 using pure water (ultra pure water) as a liquid and air as a gas.
The degree of supersaturation is represented by the ratio of the amount of saturated solution to water at the same temperature and pressure (in addition, since the experiment was performed at room temperature: 20 ° C. and 1 atm, it is represented by the ratio to the amount of saturated solution at 25 ° C. and 1 atm. ing).
Gaseous supersaturated water having various degrees of supersaturation was prepared by diluting gaseous supersaturated water with a known supersaturation degree with saturated water. Create supersaturated water (supersaturated gas: air) with supersaturation levels of 1, 1.18, 1.38, 1.80, 2.41, 2.96, flow through the silicon tube, irradiate with ultrasound, and an ultrasound contrast device (Mochida Siemens) The maximum luminance was measured using an ultrasonic diagnostic apparatus, Sonovista MSC1585). As a result, the maximum brightness increased as the amount of air supersaturation increased, and the responsiveness to bubbled ultrasonic waves increased (FIG. 14).
Furthermore, 18 gas supersaturated water (supersaturated gas: air) having different supersaturation levels from 1 to 2.5 was prepared. The produced gas supersaturated water was flowed in a silicon tube, irradiated with ultrasonic waves, and the maximum luminance was measured using an ultrasonic contrast apparatus (Ultra diagnostic apparatus Sonovista MSC1585 manufactured by Mochida Siemens). As a result, the brightness in the silicon tube increased according to the degree of supersaturation of the gas supersaturated water (FIG. 15). In the case of air supersaturation, the contrast of the tube cross-sectional shape was confirmed at a supersaturation degree of 1.5 or more (Table 1 and FIG. 16).
2) Examination of supersaturation degree of oxygen, carbon dioxide and nitrogen According to Example 1, pure water (ultra pure water) is used as a liquid and oxygen, carbon dioxide or nitrogen is used as a gas. Created. Regarding nitrogen, gas supersaturated water having a high degree of supersaturation was prepared using a separate pressurized tank. The produced gas supersaturated water was flowed in a silicon tube, irradiated with ultrasonic waves, and the maximum luminance was measured using an ultrasonic contrast apparatus (Ultra diagnostic apparatus Sonovista MSC1585 manufactured by Mochida Siemens). As a result, in the case of oxygen and carbon dioxide, the contrast of the tube cross section was confirmed at a supersaturation level of 1.1 or higher, and in the case of nitrogen, the contrast of the tube cross section was confirmed at a supersaturation level of 1.5 or higher (see Table 1, FIGS. 17 and 16). Regarding air, it has been confirmed from 1) that a supersaturation level of 1.5 or higher is required for contrast imaging.
In addition, since the maximum luminance varies when the degree of supersaturation exceeds 4, it was confirmed that a degree of supersaturation of 4 or less is preferable for stable imaging (see FIG. 17).
3)気体過飽和水の粘度の造影能に及ぼす影響
気体過飽和水を血液に注入した場合、血液の粘性の影響によりせん断力が増加し気泡化の制御が困難になる可能性が考えられた。そこで、粘性を血液と同程度にした水溶液中に、気体過飽和水を注入・流動させた際に造影能を有するか否かを検討した。シリコンチューブをポンプに接続し、シリコンチューブ内に、粘性を血液と同程度にした40vol%グリセリン水溶液を流した(流速74ml/min)。気体過飽和水をシリンジにてチューブ内に注入し、45cm下流でシリコンチューブ管の外から超音波を照射し(50kHz、100W)、微小気泡を発生させた。超音波照射部位の直ぐ下流(25cm下流)で、超音波造影装置(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を用いて造影を確認した。その結果、血液と同じ粘性中に注入された場合においても、気体過飽和水は、超音波照射により微小気泡を発生し、チューブの断面形状の造影が可能であることが確認された(図19および18参照)。
4)気体過飽和水の投与と超音波照射の位置の検討
血流中に投与された気体過飽和水が、希釈されずにそのまま造影能を保持することを検討した。シリコンチューブをポンプに接続し、シリコンチューブ内に、空気で飽和させた純水(超純水)を流した(流速74ml/min)。気体過飽和水をシリンジにて1、2、10ml/secでチューブ内に注入し、3000mm下流で、シリコンチューブ管の外から超音波を照射し(50kHz、100W)、微小気泡を発生させた。超音波照射部位の直ぐ下流(25cm下流)で、超音波造影装置(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を用いて造影を確認した。
その結果、3000mm下流において、気泡が発生し、造影が可能であることが確認された(図21および20参照)。また、注入速度が速い方が、明確にチューブの断面形状を造影できた(図22参照)。
造影箇所と離れた部位で体内に投与した場合であっても、気体過飽和水は目的の箇所で十分な造影能を有すると考えられる。
実施例4
[超音波周波数の検討]
気体過飽和水に50KHzまたは1MHzの超音波を照射し微小気泡を発生させた。その結果、50KHzの超音波を照射した場合には約20μm、1MHzの超音波を照射した場合には約1μmの直径を有する微小気泡が発生した(図23参照)。
3) Effect of gas supersaturated water viscosity on contrast ability When gas supersaturated water was injected into blood, it was considered that shearing force increased due to the effect of blood viscosity, making it difficult to control bubble formation. Therefore, it was investigated whether gas supersaturated water was injected or flowed into an aqueous solution having a viscosity comparable to that of blood, and whether or not it had a contrast ability. A silicon tube was connected to the pump, and a 40 vol% glycerin aqueous solution having a viscosity similar to that of blood was flowed into the silicon tube (flow rate: 74 ml / min). Gaseous supersaturated water was injected into the tube with a syringe, and ultrasonic waves were irradiated from the outside of the silicon tube tube 45 cm downstream (50 kHz, 100 W) to generate microbubbles. Immediately downstream (25 cm downstream) of the ultrasonic irradiation site, an imaging was confirmed using an ultrasonic imaging apparatus (Ultra diagnostic apparatus Sonovista MSC1585 manufactured by Mochida Siemens). As a result, even when injected into the same viscosity as blood, it was confirmed that the gas supersaturated water generates microbubbles by ultrasonic irradiation and enables imaging of the cross-sectional shape of the tube (FIG. 19 and FIG. 19). 18).
4) Examination of position of administration of gas supersaturated water and ultrasonic irradiation It was examined that the gas supersaturated water administered into the bloodstream retains the imaging ability as it is without being diluted. The silicon tube was connected to a pump, and pure water saturated with air (ultra pure water) was allowed to flow through the silicon tube (flow rate: 74 ml / min). Gas supersaturated water was injected into the tube at 1, 2 and 10 ml / sec with a syringe, and ultrasonic waves were irradiated (50 kHz, 100 W) from the outside of the silicon tube tube 3000 mm downstream to generate microbubbles. Immediately downstream (25 cm downstream) of the ultrasonic irradiation site, an imaging was confirmed using an ultrasonic imaging apparatus (Ultra diagnostic apparatus Sonovista MSC1585 manufactured by Mochida Siemens).
As a result, it was confirmed that bubbles were generated downstream of 3000 mm and imaging was possible (see FIGS. 21 and 20). Further, the faster the injection speed, the clearer the cross-sectional shape of the tube could be contrasted (see FIG. 22).
Even when it is administered into the body at a site distant from the contrast location, the gas supersaturated water is considered to have sufficient contrast capability at the target location.
Example 4
[Examination of ultrasonic frequency]
Microbubbles were generated by irradiating supersaturated water with ultrasonic waves at 50 KHz or 1 MHz. As a result, microbubbles having a diameter of about 20 μm were generated when 50 KHz ultrasonic waves were irradiated, and a diameter of about 1 μm was generated when 1 MHz ultrasonic waves were irradiated (see FIG. 23).
実施例5
[超音波の間接照射の検討]
人体に超音波を照射する際には、皮膚の上から皮膚組織下にある血管に超音波を付与するので、超音波は皮下の組織を介して間接的に血管に照射される。
そこで、12cm×18cmの寒天ファントムの中心に穴を設置し(図24参照)、超音波プローブ(持田シーメンス製超音波診断装置ソノビスタMSC1585)を寒天ファントムの外側から接触させて、超音波を照射した(図24参照)。超純水の場合には穴内の流体は造影されなかったが、気体過飽和水の場合には穴内の流体が造影された。
Example 5
[Examination of indirect ultrasonic irradiation]
When irradiating a human body with ultrasonic waves, since the ultrasonic waves are applied from above the skin to the blood vessels under the skin tissue, the ultrasonic waves are indirectly applied to the blood vessels through the subcutaneous tissue.
Therefore, a hole was placed in the center of a 12 cm × 18 cm agar phantom (see FIG. 24), and an ultrasonic probe (Mochida Siemens ultrasonic diagnostic device Sonovista MSC1585) was contacted from the outside of the agar phantom and irradiated with ultrasonic waves. (See FIG. 24). In the case of ultrapure water, the fluid in the hole was not contrasted, but in the case of gas supersaturated water, the fluid in the hole was contrasted.
1 超音波振動子
2 フィルタ
3 注入チューブ
4 筒容器(シリンジ)
5 可動押子(プランジャー)
6 気体過飽和水
7 超音波吸収体
10 超音波振動制御装置
20 脂質供給装置
A 気体過飽和水
X 気体過飽和水の製造装置
40 超音波浴槽
51 加圧部
52 気体供給部
53 気液混合部
54 気体分離部
55 減圧部
56 流路
57 吐出部
58 気体除去部
61 ポンプ
63 入液部
1 Ultrasonic vibrator 2 Filter 3 Injection tube 4 Tube container (syringe)
5 Movable pusher (plunger)
6 Gas supersaturated water 7 Ultrasonic absorber 10 Ultrasonic vibration control device 20 Lipid supply device A Gas supersaturated water X Gas supersaturated water production device 40 Ultrasonic bath 51 Pressurization unit 52 Gas supply unit 53 Gas-liquid mixing unit 54 Gas separation 55 Depressurization part 56 Flow path 57 Discharge part 58 Gas removal part 61 Pump 63 Inlet part
Claims (8)
前記気泡を含む超音波造影剤を生体内に注入することを特徴とする超音波造影剤注入装置。 An ultrasonic contrast agent that vibrates or flows gas supersaturated water in which a gas equal to or higher than the saturated dissolution amount is dissolved so as to cause a pressure drop, generates bubbles in the gas supersaturated water by the pressure drop, and includes bubbles from the gas supersaturated water A bubble generating device for generating
An ultrasonic contrast medium injection device for injecting an ultrasonic contrast medium containing the bubbles into a living body.
前記超音波振動子は前記注入チューブを流れる気体過飽和水を超音波振動させる請求項2記載の超音波造影剤注入装置。 The ultrasonic contrast agent injecting apparatus further includes a cylindrical container that stores the gas supersaturated water therein, a movable pusher that is inserted into the cylinder from one end of the cylindrical container, and an injection tube that communicates with the inside of the cylinder,
The ultrasonic contrast agent injection device according to claim 2, wherein the ultrasonic transducer vibrates ultrasonically the gaseous supersaturated water flowing through the injection tube.
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