JP2012153617A - Cold sense enhancing agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、冷感物質の使用により得られる冷感を増強するための冷感増強剤に関する。 The present invention relates to a cooling sensation enhancer for enhancing the cooling sensation obtained by using a cooling sensation substance.
日常に使用される化粧品、ヘアケア製品、トイレタリー製品、入浴剤、医薬品などの各種製品には、冷感剤がしばしば添加される。それらの添加により、使用中若しくは使用後に強い清涼感が得られ、使用感が向上するからである。特にメントールが冷感剤として頻繁に使用される。 Cooling agents are often added to various products such as cosmetics, hair care products, toiletry products, bathing agents, and pharmaceuticals used in daily life. This is because, by adding them, a strong refreshing feeling is obtained during or after use, and the feeling of use is improved. In particular, menthol is frequently used as a cooling agent.
メントールはハッカの主成分であり、皮膚や口腔内の粘膜に対して生理的に冷たい感触、すなわち冷感を与える化合物として知られている。メントールは、香味料として食料品、飲料、歯磨若しくはタバコなどに添加され、また冷感剤として化粧品、シャンプー、リンス、ボディシャンプー、入浴剤若しくは虫除けスプレーなどに添加されるなど、広範に使用されている。 Menthol is the main component of mint, and is known as a compound that gives a physiologically cold feel to the skin and the mucous membrane in the oral cavity, that is, a cold feeling. Menthol is widely used as a flavoring agent in foods, beverages, toothpastes, tobacco, etc., and as a cooling agent in cosmetics, shampoos, rinses, body shampoos, bathing agents, insect repellents, etc. Yes.
このメントールの冷感作用は、メントールが皮膚や粘膜組織中に存在する知覚神経終末に直接作用することにより生じると考えられている。メントールが引き起こす冷感に関して、生理学的な知見が幾つか得られている。 This cooling effect of menthol is thought to be caused by the direct action of menthol on sensory nerve endings present in skin and mucosal tissues. Several physiological findings have been obtained regarding the cooling sensation caused by menthol.
２００１年に、Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ大のＧｏｒｄｏｎ ＲｅｉｄとＭａｒｉａ−Ｌｕｉｚａ Ｆｌｏｎｔａは、ラットの感覚神経うち少数のニューロンが弱い冷却刺激に応答して内向きのイオン電流を生じること、そしてそのニューロンがメントールに対しても同様の応答性を示すことを発見した（非特許文献１）。それまで、冷感は電位依存性Ｃａチャネルの阻害により引き起こされると推測されていたが、この発見により、冷却・メントール刺激による冷感が内向きのカルシウム電流により引き起こされることが明らかとなった。 In 2001, Bucharest University's Gordon Reid and Maria-Luiza Fronta reported that a small number of neurons in the rat sensory nerves produced inward ionic currents in response to weak cooling stimuli, and that neurons also responded to menthol. It was discovered that similar responsiveness was shown (Non-patent Document 1). Until then, it was speculated that the cold sensation was caused by inhibition of voltage-dependent Ca channels, but this discovery revealed that the cold sensation caused by cooling and menthol stimulation was caused by an inward calcium current.
２００２年３月７日付けのＮａｔｕｒｅ誌において、ＵＣＳＦのＭｃＫｅｍｙ、Ｎｅｕｈａｕｓｓｅｒ、Ｊｕｌｉｕｓは、三叉神経ニューロンから、メントール及び冷刺激に応答性を示す受容体として、ＣＭＲ−１（ｃｏｌｄ ａｎｄ ｍｅｎｔｈｏｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を同定したことを報告している（非特許文献２）。ＣＭＲ−１は、ＴＲＰイオンチャネルファミリーに属する興奮性のイオンチャネルであり、Ｒｅｉｄらが報告した冷刺激誘発内向きカルシウム電流を引き起こす受容体と考えられる。 In Nature, dated March 7, 2002, UCSF's McKemi, Neuhauser and Julius use CMR-1 (cold and menthol sensitive receptor) as a receptor responsive to menthol and cold stimuli from trigeminal neurons. The identification is reported (Non-patent Document 2). CMR-1 is an excitable ion channel belonging to the TRP ion channel family, and is considered to be a receptor that causes cold stimulation-induced inward calcium current reported by Reid et al.
Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＰｅｉｅｒらのグループによる同様の報告が、翌日のＣｅｌｌ誌（２００２年３月８日付）上でもなされ、またＣＭＲ−１はＴＲＰＭ８と命名された（非特許文献３）。 A similar report by the group of Peier et al. Of Novartis was also made on Cell magazine (March 8, 2002) the following day, and CMR-1 was named TRPM8 (Non-patent Document 3).
これらの報告により、メントールによる冷感は、メントールが感覚神経に存在するＴＲＰＭ８に結合して内向き電流が発生することにより生じることが明らかとなった。また２００４年２月にＢｅｈｒｅｎｄｔらは、この知見から、化合物の冷涼活性が、ＴＲＰＭ８に対する化合物の効果を定量することにより評価できると考え、ＨＥＫ２９３細胞に強制発現させたマウスＴＲＰＭ８に対する、７０種類の香料素材及びメントール誘導体の効果を、Ｃａ感受性蛍光色素により解析したことを報告している（非特許文献４）。彼らの報告では、７０種類のうち、１０種類の化合物（リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、ＷＳ−３、ＷＳ−２３、Ｆｒｅｓｃｏｌａｔｅ ＭＧＡ、Ｆｒｅｓｃｏｌａｔｅ ＭＬ、ＰＭＤ３８、Ｃｏｏｌａｃｔ（登録商標）Ｐ、Ｃｏｏｌｉｎｇ Ａｇｅｎｔ １０）でアゴニスト活性が見られ、ＴＲＰＭ８活性評価系が冷感剤の評価系として有効であることが示唆された。 From these reports, it became clear that the sensation of menthol is caused by the inward current generated by binding menthol to TRPM8 present in the sensory nerve. In addition, Behrendt et al. In February 2004 considered that the cooling activity of a compound can be evaluated by quantifying the effect of the compound on TRPM8, and 70 kinds of fragrances for mouse TRPM8 forcedly expressed in HEK293 cells. It has been reported that the effects of raw materials and menthol derivatives were analyzed using a Ca-sensitive fluorescent dye (Non-Patent Document 4). According to their report, 10 kinds of compounds (linalol, geraniol, hydroxycitronellal, WS-3, WS-23, Frescolate MGA, Frescolate ML, PMD38, Coolact (registered trademark) P, Cooling Agent 10 ) Showed an agonist activity, suggesting that the TRPM8 activity evaluation system is effective as an evaluation system for cooling agents.
２００２年、低温及びメントールに対する感受性を有する、ラット由来の受容体（ＣＭＲ１）がクローニングされた。この受容体は三叉神経や後根神経節のニューロンに発現する興奮性イオンチャネルである（非特許文献５）。このイオンチャネルは、低温（８〜２８℃）、及び冷感と同様の知覚をもたらす化学物質であるメントールにより活性化される。また、このイオンチャネルの電流特性は、単離したラット後根神経節ニューロンにおける、低温又はメントールにより引き起こされる電流特性と酷似していることから、低温及びメントールによる冷感受容体であることが示唆される（非特許文献６）。 In 2002, a rat-derived receptor (CMR1) with low temperature and sensitivity to menthol was cloned. This receptor is an excitable ion channel expressed in neurons of the trigeminal nerve or dorsal root ganglion (Non-patent Document 5). This ion channel is activated by menthol, a chemical that provides low temperature (8-28 ° C.) and a sensation similar to cooling. In addition, the current characteristics of this ion channel are very similar to those induced by cold or menthol in isolated rat dorsal root ganglion neurons, suggesting that it is a cold receptor due to cold and menthol. (Non-Patent Document 6).
ヒトＴＲＰＭ８（ｔｒｐ−ｐ８とも呼ばれる）は、ラットＣＭＲ１と９２％の相同性を有しており、ヒトＴＲＰＭ８はラットＣＭＲ１のオーソログと考えられている（非特許文献７及び非特許文献５）。これらの知見から、ヒトに対するメントールによる冷感の解析は、ＴＲＰＭ８へのメントールの作用を解析することにより可能になると考えられる。 Human TRPM8 (also referred to as trp-p8) has 92% homology with rat CMR1, and human TRPM8 is considered to be an ortholog of rat CMR1 (Non-patent Documents 7 and 5). From these findings, it is considered that the analysis of the cold sensation by human menthol is made possible by analyzing the action of menthol on TRPM8.
メントールは優れた冷感作用を発揮するものの、多量に使用した場合における皮膚や粘膜への刺激性、また特有の香りによる不快感などの問題点が存在するため、その使用量は制限されることがある。そこで、メントールによる清涼感をより増強する試みが従来からなされており、例えば、メントールと、冷感剤として使用される他の香料との併用、またそれら以外の物質とメントールとの併用などがなされている（非特許文献８）。 Although menthol exhibits excellent cooling sensation, there are problems such as irritation to the skin and mucous membranes and discomfort due to a specific scent when used in large quantities, so the amount of use should be limited. There is. Thus, attempts have been made to further enhance the refreshing feeling of menthol. For example, menthol is used in combination with other fragrances used as a cooling sensation agent, and menthol is used in combination with other substances. (Non-patent Document 8).
最近では、冷感を増強するため、冷感剤とカチオン型界面活性剤との組み合わせ（特許文献１）、冷感剤とカフェインとの組み合わせ（特許文献２）、冷感剤とキナ酸誘導体との組み合わせ（特許文献３）などが提案されている。しかしながら、冷感剤と組み合わせる物質の安全性の問題、当該物質が有する生理作用の問題、あるいは独特の風味などの問題が存在するため、更なる改良に対するニーズが存在する。 Recently, in order to enhance the cooling sensation, a combination of a cooling sensation agent and a cationic surfactant (Patent Document 1), a combination of a cooling sensation agent and caffeine (Patent Document 2), a cooling sensation agent and a quinic acid derivative. (Patent Document 3) and the like have been proposed. However, there is a need for further improvements due to the safety issues of the substances combined with the cooling sensation, the physiological effects of the substances, and the unique flavor.
ニクズク種子又はそれから得られる材料（例えばナツメグオイル等）は古来より、胃腸薬や頭痛薬、又は香辛料などに用いられていたが、冷感物質による冷感を増強させる効果に関しては従来明らかにはされていなかった。 Nutzuku seeds or materials obtained from them (such as nutmeg oil) have been used for gastrointestinal medicines, headaches, spices, etc. since ancient times, but the effect of enhancing the cooling sensation by cold sensation substances has not been clarified in the past. It wasn't.
本発明は、冷感物質の使用により得られる冷感を増強するための、冷感増強剤、当該冷感増強剤を含有する組成物、並びに当該冷感増強剤を用いる冷感増強方法を提供することに関する。 The present invention provides a cooling sensation enhancer, a composition containing the cooling sensation enhancing agent, and a cooling sensation enhancing method using the cooling sensation enhancing agent for enhancing the cooling sensation obtained by using a cooling sensation substance. About doing.
本発明者らは、鋭意研究の結果、ニクズク（Ｍｙｒｓｔｉｃａ ｆｒａｇａｎｃｅ）種子に由来する物質を用いることにより上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は、以下の（１）から（１０）に係るものである。
（１） ニクズク種子又はその抽出物を有効成分とする冷感増強剤。
（２） ニクズク種子抽出物が、非極性溶剤、極性溶剤及び水・極性溶剤混合液から選ばれる溶剤を用いてニクズク種子から抽出される抽出物である、前記（１）に記載の冷感増強剤。
（３） 前記水・極性溶剤混合液中の極性溶剤の濃度が、５０．０〜９９．５％（ｖ／ｖ）である、前記（２）に記載の冷感増強剤。
（４） 前記極性溶剤がエタノールである、前記（３）に記載の冷感増強剤。
（５） 冷感物質による冷感受容体の活性化を増強する、前記（１）から（４）のいずれか１つに記載の冷感増強剤。
（６） 前記冷感物質が、メントール、メンチルアセテート、メントン、イソメントン、サビネンハイドレート、イソプレゴール、ピペリトール、ｐ−メンタン−３−カルボン酸アミド、ｐ−メンタンジオール、メンチルグルコシド、メンチル−２−ピロリドン−５−カルボキシレート、メンチルケトアルカノエート、メンチルＮ−アセチルグリシン、メンチルヒドロキシアルカノエート、２−メントキシテトラヒドロピラン、２−メントキシテトラヒドロフラン、メントキシプロパン−１，２−ジオール、メンチル３−ヒドロキシブチレート、１−アルコキシ−３−メントキシプロパン−２−オール、メントンケタール類、３−ヒドロキシメチル−ｐ−メンタンアルカノエート及び２−ヒドロキシメチルメントールからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、前記（５）に記載の冷感増強剤。
（７） 前記冷感受容体が、ＴＲＰファミリーに属する受容体である、前記（５）又は（６）に記載の冷感増強剤。
（８） 前記ＴＲＰファミリーに属する受容体がＴＲＰＭ８である、前記（７）に記載の冷感増強剤。
（９） 前記（１）から（８）のいずれか１つに記載の冷感増強剤を含んでなる、冷感物質含有組成物。
（１０） 前記（１）から（８）のいずれか１つに記載の冷感増強剤を用いることを特徴とする、冷感物質の冷感増強方法。
As a result of intensive studies, the present inventors have found that the above-mentioned problems can be solved by using a substance derived from seeds of Myrtica fragrance, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the following (1) to (10).
(1) A cooling sensation enhancer comprising nutmeg seeds or an extract thereof as an active ingredient.
(2) The cooling sensation enhancement according to (1) above, wherein the nutmeg seed extract is an extract extracted from nutmeg seeds using a solvent selected from a nonpolar solvent, a polar solvent and a water / polar solvent mixture. Agent.
(3) The cooling sensation enhancer according to (2), wherein the concentration of the polar solvent in the water / polar solvent mixture is 50.0 to 99.5% (v / v).
(4) The cooling sensation enhancer according to (3), wherein the polar solvent is ethanol.
(5) The cooling sensation enhancer according to any one of (1) to (4), which enhances activation of a cooling sensation receptor by a cooling sensation substance.
(6) The cooling substance is menthol, menthyl acetate, menthone, isomenton, sabinene hydrate, isopulegol, piperitol, p-menthane-3-carboxylic acid amide, p-menthanediol, menthylglucoside, menthyl-2-pyrrolidone -5-carboxylate, menthylketoalkanoate, menthyl N-acetylglycine, menthylhydroxyalkanoate, 2-mentoxytetrahydropyran, 2-mentoxytetrahydrofuran, menthoxypropane-1,2-diol, menthyl-3-
(7) The cooling sensation enhancer according to (5) or (6), wherein the cooling sensation receptor is a receptor belonging to the TRP family.
(8) The cooling sensation enhancer according to (7), wherein the receptor belonging to the TRP family is TRPM8.
(9) A cooling sensation substance-containing composition comprising the cooling sensation enhancer according to any one of (1) to (8).
(10) A cooling sensation enhancing method for a cooling sensation substance, characterized by using the cooling sensation enhancing agent according to any one of (1) to (8).
本発明により、安全性の問題や、当該物質が有する生理作用、あるいは独特の風味の問題などの懸念を生じさせることなく、冷感物質の使用により得られる冷感を増強するための冷感増強剤、当該冷感増強剤を含有する組成物、並びに当該冷感増強剤を用いる冷感増強方法の提供が可能となる。 Cooling sensation enhancement for enhancing the cooling sensation obtained by the use of a cooling sensation substance without causing concerns such as safety problems, physiological effects of the substance, or unique flavor problems. Agent, a composition containing the cooling sensation enhancer, and a cooling sensation enhancing method using the cooling sensation enhancing agent can be provided.
本発明において、ニクズクとは、ニクズク科に属する植物（学名：Ｍｙｒｓｔｉｃａ ｆｒａｇｒａｎｃｅ）である。ニクズクは黄色い果実を実らせるが、これが成熟した後、果皮が割れ、網目状の赤い仮種皮に包まれた暗褐色の種子が現れる。一般的には、その仮種皮を乾燥させたものをメースと称し、一方その種子をナツメグと称するが、本発明においては上記植物の種子の部分を用いる。 In the present invention, a nutmeg is a plant (scientific name: Myrstica fragrance) belonging to the family Nutaceae. The nutmeg bears a yellow fruit, but after it matures, the pericarp cracks, and dark brown seeds wrapped in a net-like red temporary skin appear. Generally, the dried seed coat is called mace, while the seed is called nutmeg, but in the present invention, the seed part of the plant is used.
本発明の第１の態様は、ニクズク種子又はその抽出物を有効成分とする冷感増強剤に関する。 The first aspect of the present invention relates to a cooling sensation enhancer comprising a nutmeg seed or an extract thereof as an active ingredient.
本発明の冷感増強剤とは、それ自体は冷感を生じさせることはないが、冷感物質と組み合わされることにより、当該冷感物質により生じる冷感を増強させる物質のことを指す。冷感とは、冷感物質の作用により、冷感受容体が活性化されることにより生じるが、冷感増強剤を冷感物質と併用することにより、冷感物質による冷感が増強する。ここで、当該冷感受容体は通常ＴＲＰファミリーに属する受容体であり、ＴＲＰＡ１又はＴＲＰＭ８等が挙げられるが、より好ましくはＴＲＰＭ８である。 The cooling sensation enhancer of the present invention refers to a substance that does not cause a cooling sensation per se but enhances the cooling sensation generated by the cooling sensation substance when combined with the cooling sensation substance. The cool sensation is caused by the activation of the cool sensation receptor by the action of the cool sensation substance. However, when the cool sensation enhancer is used in combination with the cool sensation substance, the cool sensation by the cool sensation substance is enhanced. Here, the cold receptor is usually a receptor belonging to the TRP family, and examples thereof include TRPA1 or TRPM8, and TRPM8 is more preferable.
前記冷感物質は、それを使用した際に冷感を催す物質であれば特に限定されないが、前記冷感受容体のアンタゴニストであるのが好ましく、例えばメントール、メンチルアセテート、メントン、イソメントン、サビネンハイドレート、イソプレゴール、ピペリトール、ｐ−メンタン−３−カルボン酸アミド、ｐ−メンタンジオール、メンチルグルコシド、メンチル−２−ピロリドン−５−カルボキシレート、メンチルケトアルカノエート、メンチルＮ−アセチルグリシン、メンチルヒドロキシアルカノエート、２−メントキシテトラヒドロピラン、２−メントキシテトラヒドロフラン、メントキシプロパン−１，２−ジオール、メンチル３−ヒドロキシブチレート、１−アルコキシ−３−メントキシプロパン−２−オール、メントンケタール類、３−ヒドロキシメチル−ｐ−メンタンアルカノエート及び２−ヒドロキシメチルメントールからなる群から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。 The cooling sensation substance is not particularly limited as long as it is a substance that causes a cooling sensation when it is used, but is preferably an antagonist of the cooling sensation receptor, such as menthol, menthyl acetate, menthone, isomenton, sabinene hydride. Rate, isopulegol, piperitol, p-menthane-3-carboxylic acid amide, p-menthanediol, menthylglucoside, menthyl-2-pyrrolidone-5-carboxylate, menthylketoalkanoate, menthyl N-acetylglycine, menthylhydroxyalkanoate , 2-mentoxytetrahydropyran, 2-mentoxytetrahydrofuran, menthoxypropane-1,2-diol, menthyl 3-hydroxybutyrate, 1-alkoxy-3-menthoxypropan-2-ol, menthontal , One or more selected from 3-hydroxymethyl--p- menthane alkanoates the group consisting of 2-hydroxymethyl-menthol.
あるいは、メントールの性質や風味を改良すべく、これまで合成された数多くの化合物を用いてもよい。例えばＷＳ−３（Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド）、ＷＳ−５［エチル−３−（ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド）アセテート］、ＷＳ−２３（２−イロプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブチルアミド）の３つの化合物が挙げられ、これらの化合物は、メントールと比較し臭気、刺激が低いなどの特徴を有している。また、上記のメントールやＷＳシリーズの冷感剤をリードとした様々な冷感物質を用いてもよい（非特許文献９）。 Alternatively, many compounds synthesized so far may be used to improve the properties and flavor of menthol. For example, WS-3 (N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide), WS-5 [ethyl-3- (p-menthane-3-carboxamido) acetate], WS-23 (2-Iropropyl-N, 2,3-trimethylbutyramide), and these compounds have characteristics such as low odor and irritation compared to menthol. Further, various cooling sensation substances may be used which are led by the above menthol or WS series cooling sensation agents (Non-patent Document 9).
本発明のニクズク種子としては、前記種子をそのまま又は乾燥させた後に適当な大きさに切断・粉砕したものを使用することができ、その抽出物には、抽出エキスの他、更にそれを分離精製して得られるより活性の高い画分（成分）が包含される。その抽出は、室温又は加熱した状態で溶剤に含浸させる方法、又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて行われる溶剤抽出法、水蒸気蒸留等の蒸留法を用いて行ってもよく、また炭酸ガスを超臨界状態にして行う超臨界抽出法、圧搾して抽出物を得る圧搾法、マイクロ波水蒸気蒸留等を用いて行ってもよい。 As the nutmeg seeds of the present invention, the seeds can be used as they are or after being dried and then cut and pulverized to a suitable size. The more active fraction (component) obtained in this way is included. The extraction may be performed using a method of impregnating the solvent at room temperature or in a heated state, a solvent extraction method performed using an extraction device such as a Soxhlet extractor, or a distillation method such as steam distillation, or carbon dioxide gas. May be carried out by using a supercritical extraction method performed in a supercritical state, a pressing method to obtain an extract by pressing, microwave steam distillation or the like.
溶剤抽出に用いられる抽出溶剤としては、水、極性溶剤、非極性溶剤、油脂、ワックス、その他オイル等のいずれをも使用することができ、これらを混合して用いることもできる。あるいは、上記の溶媒を代替する溶媒として知られる超臨界二酸化炭素を溶剤としてもよい。 As the extraction solvent used for the solvent extraction, any of water, polar solvents, nonpolar solvents, oils and fats, waxes, and other oils can be used, and these can also be mixed and used. Or it is good also considering the supercritical carbon dioxide known as a solvent which substitutes said solvent as a solvent.
極性溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類等が挙げられ、水と当該極性溶剤との混合液（例えば水・エタノール混合液）を用いることもできる。水・極性溶剤の混合液を用いる場合は、水の配合比率は低いほうが好ましく、例えば水・エタノール混合液を用いる場合、当該溶剤中のエタノール濃度は５０．０〜９９．５％（ｖ／ｖ）、より具体的には５０．０〜９５．０％（ｖ／ｖ）の濃度である。 Examples of the polar solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol and butylene glycol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as methyl acetate and ethyl acetate. Examples thereof include chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; polyethers such as polyethylene glycol; and a mixed liquid of water and the polar solvent (for example, a water / ethanol mixed liquid) can also be used. When using a mixed solution of water / polar solvent, it is preferable that the mixing ratio of water is low. For example, when a mixed solution of water / ethanol is used, the ethanol concentration in the solvent is 50.0 to 99.5% (v / v ), More specifically, a concentration of 50.0 to 95.0% (v / v).
一方、非極性溶剤としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ピリジン類が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これらの溶剤のうち、ヘキサンがより好ましい。 On the other hand, examples of the nonpolar solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; These may be used alone or in combination of two or more. Of these solvents, hexane is more preferred.
抽出は、例えば植物１質量部に対して１〜５０質量部、好ましくは３〜２０質量部、より好ましくは５〜１０質量部の溶剤を用い、３〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃、より好ましくは５０〜６０℃で、数時間〜数週間、通常は１〜１４日間、好ましくは１〜３日間、より好ましくは３時間〜１２時間、浸漬又は加熱還流することにより行うことができる。 Extraction is 1-50 mass parts with respect to 1 mass part of plants, for example, Preferably 3-20 mass parts, More preferably, 5-10 mass parts is used, 3-100 degreeC, Preferably it is 30-80 degreeC, More preferably, it can be carried out by immersion or heating under reflux at 50 to 60 ° C. for several hours to several weeks, usually 1 to 14 days, preferably 1 to 3 days, more preferably 3 to 12 hours.
本発明のニクズク種子抽出物をそのまま冷感増強剤として使用することも可能であるが、抽出液を必要に応じて濃縮し、精製することにより、更に増強効果に優れた冷感増強剤が得られる。ニクズク種子抽出物の分離精製手段としては、例えば当該抽出物の濾過、活性炭処理、液−液分配、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ゲル濾過、精密蒸留等が挙げられる。 It is possible to use the nutmeg seed extract of the present invention as it is as a cooling sensation enhancer, but by concentrating and purifying the extract as necessary, a cooling sensation enhancing agent with further enhanced effect can be obtained. It is done. Examples of the separation and purification means of the nutmeg seed extract include filtration of the extract, activated carbon treatment, liquid-liquid distribution, column chromatography, liquid chromatography, gel filtration, and precision distillation.
本発明では、上記のニクズク種子抽出物をそのまま用いてもよく、適宜な溶媒で希釈した希釈液として用いてもよく、あるいは濃縮エキスや乾燥粉末又はペースト状に調製したものを用いてもよい。また、凍結乾燥し、用時に、通常抽出に用いられる溶剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、水・エタノール混液、水・プロピレングリコール混液、水・ブチレングリコール混液等の溶剤で希釈して用いてもよい。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いてもよい。 In the present invention, the above-mentioned nutmeg seed extract may be used as it is, may be used as a diluted solution diluted with an appropriate solvent, or may be used as a concentrated extract, a dry powder or a paste. Also, freeze-dry and dilute with a solvent usually used for extraction, such as water, ethanol, propylene glycol, butylene glycol, water / ethanol mixture, water / propylene glycol mixture, water / butylene glycol mixture, etc. It may be used. Moreover, you may encapsulate and use in vesicles, such as a liposome, or a microcapsule.
本発明のニクズク種子抽出物は、後記実施例に示すように、冷感物質による冷感を増強する作用を有することから、冷感増強剤として、医薬、化粧料、食品あるいは口腔用組成物等に配合された冷感物質により生じる冷感を増強するために使用できる。ニクズク種子抽出物を冷感増強剤として用いる際、ニクズク種子抽出物を単独で用いてもよく、また澱粉質、タンパク質、繊維質、糖質、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、香料、着色料、甘味料、調味料、防腐剤、保存料、酸化防止剤などの、医薬品や食品に用いられる添加剤や賦形剤等と組み合わせて用いてもよい。またその形態も特に限定されず、例えば溶液、懸濁液、シロップ、粉末、顆粒、粒子など、任意の形態に調製しうる。 The nutmeg seed extract of the present invention, as shown in the examples below, has the effect of enhancing the cooling sensation caused by the cooling sensation substance, and therefore, as a cooling sensation enhancer, a pharmaceutical, cosmetic, food or oral composition, etc. It can be used to enhance the cooling sensation caused by the cooling sensation material blended in. When using a nutmeg seed extract as a cooling sensation enhancer, the nutmeg seed extract may be used alone, and starch, protein, fiber, sugar, lipid, fatty acid, vitamin, mineral, flavor, colorant, You may use it in combination with the additive, excipient | filler, etc. which are used for a pharmaceutical and foodstuffs, such as a sweetener, a seasoning, antiseptic | preservative, a preservative, and antioxidant. Moreover, the form is not specifically limited, For example, it can prepare in arbitrary forms, such as a solution, suspension, syrup, powder, granule, particle | grains.
ゆえに本発明の第２の態様は、上記冷感増強剤を含有する冷感物質含有組成物に関する。当該冷感物質含有組成物の種類としては、冷感を得るために使用される組成物であれば特に限定されないが、例えば、湿布又は軟膏などの医薬、入浴剤、シャンプーやコンディショナーなどの化粧料、キャンディ、ガム、タブレットなどの食品、あるいは歯磨剤、洗口液などの口腔用組成物などが挙げられる。 Therefore, the second aspect of the present invention relates to a cooling sensation substance-containing composition containing the cooling sensation enhancer. The type of the cooling sensation substance-containing composition is not particularly limited as long as it is a composition used for obtaining a cooling sensation. For example, a medicine such as a poultice or ointment, a bath agent, a cosmetic such as a shampoo or a conditioner. Foods such as candy, gum and tablets, or oral compositions such as dentifrices and mouthwashes.
上記医薬の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射、筋肉注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明のニクズク種子又はその抽出物を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いてもよい。 Examples of the above-mentioned pharmaceutical administration forms include oral administration or intravenous injection, intramuscular injection, suppository, inhalation agent, transdermal absorption agent, eye drop, nasal drop, such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups. Parenteral administration by an agent or the like. In order to prepare pharmaceutical preparations of such various dosage forms, the nutmeg seeds of the present invention or extracts thereof are used alone or other pharmaceutically acceptable excipients, binders, extenders, A disintegrant, a surfactant, a lubricant, a dispersant, a buffer, a preservative, a flavoring agent, a fragrance, a coating agent, a carrier, a diluent, and the like may be used in appropriate combination.
上記食品の形態としては、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。種々の形態の食品を調製するには、本発明のニクズク種子又はその抽出物を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いてもよい。 Examples of the form of the food include the same forms (tablets, capsules, syrups and the like) as the above-mentioned oral preparation. To prepare various forms of foods, the nutmeg seeds of the present invention or extracts thereof are used alone or other food materials, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, stabilizers, colorings. Agents, ultraviolet absorbers, antioxidants, humectants, thickeners and the like may be used in appropriate combinations.
また、医薬部外品や化粧料としては、皮膚外用剤、洗浄剤、メイクアップ化粧料、頭皮頭髪用化粧料とすることができ、使用方法に応じて、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、顆粒等の種々の剤型で提供できる。このような種々の剤型の医薬部外品や化粧料は、本発明の植物又はその抽出物を単独で、又は医薬部外品、皮膚化粧料、頭皮頭髪用化粧料及び洗浄料に配合される、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製できる。 In addition, quasi-drugs and cosmetics can be used as external preparations for skin, detergents, makeup cosmetics, and cosmetics for scalp and hair. Depending on the method of use, lotions, emulsions, gels, creams, ointments It can be provided in various dosage forms such as agents, powders and granules. Such quasi-drugs and cosmetics in various dosage forms are blended with the plant of the present invention or an extract thereof alone, or in quasi-drugs, skin cosmetics, scalp hair cosmetics and cleansing agents. Oily ingredients, moisturizers, powders, pigments, emulsifiers, solubilizers, detergents, UV absorbers, thickeners, drugs, fragrances, resins, antibacterial and antifungal agents, plant extracts, alcohols, etc. It can prepare by combining suitably.
当該冷感物質含有組成物中に含まれる冷感増強剤は、十分な冷感増強効果を有する限り特に限定されないが、通常、冷感物質１質量部に対し、ニクズク種子抽出物の乾燥物換算で１０-4〜１質量部の割合であるか、０．０１〜１０００ｐｐｍの冷感増強剤濃度で含まれるのが好ましい。 The cooling sensation enhancer contained in the cooling sensation substance-containing composition is not particularly limited as long as it has a sufficient cooling sensation enhancing effect, but usually converted to a dried product of a nutmeg seed extract with respect to 1 part by mass of the cooling sensation substance. The ratio is preferably 10 -4 to 1 part by mass or contained at a cooling sensation enhancer concentration of 0.01 to 1000 ppm.
本発明の第３の態様は、冷感物質の冷感を増強する冷感増強方法に関する。 A third aspect of the present invention relates to a cooling sensation enhancing method for enhancing the cooling sensation of a cooling sensation substance.
具体的には、当該冷感増強方法は、上記の冷感増強剤により、上記の冷感物質による冷感受容体の活性化作用を増強し、それにより冷感物質による冷感を増強するものである。ここで、当該冷感受容体は通常ＴＲＰファミリーに属する受容体であり、例えばＴＲＰＡ１又はＴＲＰＭ８が挙げられる。本発明の冷感増強剤の使用により、冷感物質のみを用いた場合と比較し、２５％〜２００％の冷感増強効果が得られる。なお、この冷感増強の程度は、官能評価により測定してもよく、又は下記の実施例で説明するような細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏモデル実験により測定してもよい。 Specifically, the cooling sensation enhancing method enhances the sensation of the cold sensation receptor by the cooling sensation substance, thereby enhancing the cooling sensation by the cooling sensation substance. is there. Here, the cold receptor is usually a receptor belonging to the TRP family, and examples thereof include TRPA1 or TRPM8. By using the cooling sensation enhancer of the present invention, a cooling sensation enhancing effect of 25% to 200% is obtained as compared with the case where only the cooling sensation substance is used. The degree of cooling sensation enhancement may be measured by sensory evaluation, or may be measured by an in vitro model experiment using cells as described in the following examples.
上記の冷感増強方法は、冷感物質と冷感増強剤とを用いて当該冷感物質による冷感が増強される態様であれば特に限定されず、例えば冷感物質と冷感増強剤とを共に含有する混合物として適用してもよく、冷感物質と冷感増強剤とを別々に含有する調製物を同時に適用してもよく、あるいは冷感物質と冷感増強剤とを別々に含有する調製物を順次適用してもよい。 The cooling sensation enhancing method is not particularly limited as long as the cooling sensation is enhanced by using the cooling sensation substance and the cooling sensation enhancer. May be applied as a mixture containing the same, or a preparation containing the cooling sensation substance and the cooling sensation enhancer may be applied simultaneously, or the cooling sensation substance and the cooling sensation enhancement agent may be contained separately. The preparations to be applied may be applied sequentially.
（調製例１：ニクズク種子抽出物の調製）
ニクズク科ニクズク（Ｍｙｒｉｓｔｉｃａ ｆｒａｇｒａｎｓ Ｈｏｕｔｔ．）の種子（インドネシア産）４０ｇに、９５ｖｏｌ％エタノールを４００ｍＬ添加し、６０℃、１４日間浸漬して抽出した後、濾過し粗抽出液を得た。当該粗抽出液を減圧乾燥し、目的の抽出物（３．４ｇ）を得た後、再度９５ｖｏｌ％エタノール中に、濃度１ｗ／ｖ％若しくは１０ｗ／ｖ％となるように溶解させ、下記で用いる試験サンプルとした。
(Preparation Example 1: Preparation of nutmeg seed extract)
400 mL of 95 vol% ethanol was added to 40 g of seeds of Myristica fragrance Hout. (Produced in Indonesia), soaked at 60 ° C. for 14 days, and then filtered to obtain a crude extract. The crude extract is dried under reduced pressure to obtain the desired extract (3.4 g), and is then dissolved again in 95 vol% ethanol to a concentration of 1 w / v% or 10 w / v% and used below. A test sample was obtained.
（実施例１：ＴＲＰＭ８活性増強作用の評価）
（１）ヒトＴＲＰＭ８安定発現株の作製：
ヒトＴＲＰＭ８安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を作製するため、ヒトＴＲＰＭ８遺伝子のクローニングを行った。全長ヒトＴＲＰＭ８遺伝子は、ヒト前立腺組織全ＲＮＡ（ＣＯＳＭＯＢＩＯ社製）より、ＲＴ−ＰＣＲ法を用いて増幅した。
(Example 1: Evaluation of TRPM8 activity enhancing action)
(1) Production of stable expression strain of human TRPM8:
In order to produce a human TRPM8 stable expression HEK293 cell line, the human TRPM8 gene was cloned. The full-length human TRPM8 gene was amplified from human prostate tissue total RNA (manufactured by COSMOBIO) using the RT-PCR method.
得られたＰＣＲ産物をエントリーベクターｐＥＮＴＲ−Ｄ／ＴＯＰＯ（インビトロジェン社製）へクローニングした後、ｐＣＤＮＡ３．２−Ｖ５／ＤＥＳＴ（インビトロジェン社製）へサブクローニングし、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）によりＨＥＫ２９３細胞へ形質導入した。形質導入された細胞を、４５０μｇ／ｍｌのＧ−４１８（プロメガ社）を含有するＤＭＥＭ培地中で増殖させて選抜した。ＨＥＫ２９３細胞は内在性のＴＲＰＭ８を発現しないため、ＴＲＰＭ８形質導入株に対するコントロールとして使用できる。 The obtained PCR product was cloned into the entry vector pENTR-D / TOPO (Invitrogen), then subcloned into pCDNA3.2-V5 / DEST (Invitrogen), and HEK293 using Lipofectamine 2000 (Invitrogen). Cells were transduced. Transduced cells were selected by growing in DMEM medium containing 450 μg / ml G-418 (Promega). Since HEK293 cells do not express endogenous TRPM8, they can be used as a control for TRPM8 transduced strains.
（２）カルシウムイメージング：
ＨＥＫ２９３細胞へ形質導入したＴＲＰＭ８活性の測定は、蛍光カルシウムイメージング法により行った。まず、培養したＴＲＰＭ８発現細胞をポリ−Ｄ−リジンコートされた９６ウェルプレート（ＢＤファルコン社製）へ播種（３０，０００細胞／ウェル）し、３７℃で一晩インキュベートした後、培養液を除去し、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ液（同仁化学社製；カルシウムキットＩＩ）を添加し、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。その後、９６ウェル穴プレートを蛍光プレートリーダー（ＦＤＳＳ３０００；浜松ホトニクス社製）にセットし、装置庫内温度を３２℃とした状態で、励起波長４８０ｎｍで励起したときのＦｌｕｏ４による蛍光イメージを、ＣＣＤカメラを用いて検出波長５２０ｎｍにより捕捉した。測定は１秒毎に計４分間行い、測定開始３０秒後に、ＦＤＳＳ３０００内蔵の分注器から冷感剤溶液（ｌ−メントール溶液、終濃度２０μＭ）を添加し、蛍光強度の変化によりＴＲＰＭ８の活性を評価した。
(2) Calcium imaging:
Measurement of TRPM8 activity transduced into HEK293 cells was performed by fluorescent calcium imaging. First, cultured TRPM8-expressing cells were seeded (30,000 cells / well) in a 96-well plate (BD Falcon) coated with poly-D-lysine, incubated at 37 ° C. overnight, and then the culture solution was removed. Fluo4-AM solution (manufactured by Dojin Chemical Co., Ltd .; calcium kit II) was added and incubated at 37 ° C. for 30-60 minutes. Thereafter, the 96-well plate was set in a fluorescent plate reader (FDSS3000; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the fluorescence image by Fluo4 when excited at an excitation wavelength of 480 nm with the temperature inside the apparatus being set at 32 ° C. Was captured at a detection wavelength of 520 nm. Measurement is performed every second for a total of 4 minutes, and 30 seconds after the start of measurement, a cooling sensitizer solution (1-menthol solution, final concentration 20 μM) is added from a dispenser with a built-in FDSS 3000, and the activity of TRPM8 is changed by changing the fluorescence intensity. Evaluated.
（３）冷感増強効果の評価：
冷感剤溶液に上記の試験サンプルを添加（終濃度０．５μｇ／ｍｌ）したものを、被検物質含有冷感剤溶液として用い、その冷感剤増強効果を評価した。以下の式により、各ウェルの蛍光強度比を算出し、冷感剤溶液添加後の蛍光強度比のピークをＴＲＰＭ８活性とした。
(3) Evaluation of cooling sensation enhancement effect:
What added said test sample to the cooling sensitizer solution (final concentration 0.5 microgram / ml) was used as a test substance containing cooling sensitizer solution, and the cooling sensitizer enhancement effect was evaluated. The fluorescence intensity ratio of each well was calculated by the following formula, and the peak of the fluorescence intensity ratio after adding the cooling sensitizer solution was defined as TRPM8 activity.
蛍光強度比＝（各時点の蛍光強度）／（初期蛍光強度） Fluorescence intensity ratio = (fluorescence intensity at each time point) / (initial fluorescence intensity)
以下の式により、冷感剤増強効果を算出した。 The cooling sensitizer enhancement effect was calculated by the following formula.
冷感剤増強効果＝（被検物質含有冷感剤溶液によるＴＲＰＭ８活性）／（冷感剤溶液によるＴＲＰＭ８活性）
各処理群あたり８ウェルで評価を行い、その平均値を用いた。
Cooling agent enhancement effect = (TRPM8 activity by test substance-containing cooling agent solution) / (TRPM8 activity by cooling agent solution)
Evaluation was performed in 8 wells for each treatment group, and the average value was used.
（４）試験サンプルによる冷感剤増強効果：
試験サンプルによる冷感剤増強効果を図１に示す。冷感剤単独（対照品）の場合と比較し、０．５μｇ／ｍｌで試験サンプルを含有する試験品において、１．３倍を超えるＴＲＰＭ８活性化作用が得られることが明らかとなった。
(4) Cooling agent enhancement effect by test sample:
The effect of enhancing the cooling sensation agent by the test sample is shown in FIG. Compared to the case of the cooling sensation agent alone (control product), it was revealed that the test product containing the test sample at 0.5 μg / ml can obtain a TRPM8 activation action that is more than 1.3 times.
（実施例２：冷感剤配合洗口液における冷感増強剤の効果）
（１）試験内容：
下記に示す処方で、本発明の冷感増強剤を含有する試験品と、本発明の冷感増強剤を含有しない対照品とを調製し、男女２名ずつ、計４名のパネラーに対し、各々の洗口液１０ｍｌを３０秒間、口に含んで吐き出させ、１分後及び５分後における冷感の強度を、２０段階評価（０〜１０点、０．５点刻み）で官能評価させた。
(Example 2: Effect of cooling sensation enhancer in mouthwash with cooling sensation agent)
(1) Test content:
In the prescription shown below, a test product containing the cooling sensation enhancer of the present invention and a control product not containing the cooling sensation enhancer of the present invention were prepared, for two men and women, for a total of 4 panelists, 10ml of each mouthwash is discharged in the mouth for 30 seconds, and the intensity of cooling feeling after 1 minute and 5 minutes is sensory-evaluated by 20-step evaluation (0 to 10 points, in 0.5 point increments) It was.
対照品 試験品
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．２ １．２
（エマノーンＣＨ−４０；花王）
プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ） １ １
ｌ−メントール ０．０８ ０．０８
精製水 １９７．７２ １９７．７２
２００ ２００
１０％試験サンプル − ０．０２
９５％エチルアルコール ０．０２ −
Control product Test product Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1.2 1.2
(Emanon CH-40; Kao)
Propylene glycol (ADEKA) 1 1
l-Menthol 0.08 0.08
Purified water 197.72 197.72
200 200
10% test sample-0.02
95% ethyl alcohol 0.02-
（２）評価結果：
各洗口液を口に含んで吐き出させた後（１分後及び５分後）の冷感の強さを表１及び表２、並びに図２及び図３に示す。ニクズク種子抽出物を含有する試験品において、強い冷感が感じられる結果となった。
(2) Evaluation results:
Tables 1 and 2 and FIG. 2 and FIG. 3 show the strength of the cool feeling after each mouthwash is discharged in the mouth (after 1 minute and after 5 minutes). In the test product containing the nutmeg seed extract, a strong cooling sensation was felt.
以上の実施例１及び２の結果から、ニクズク種子抽出物は、ｌ−メントールによる冷感を、ＴＲＰＭ８の活性化を通じて増強しうることが明らかとなった。 From the results of Examples 1 and 2 above, it became clear that the nutmeg seed extract can enhance the cooling sensation due to l-menthol through the activation of TRPM8.
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