JP2012107070A - プロテインa組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】被験体における免疫応答を調節するための方法および組成物が提供される。この方法では、免疫応答を調節するために十分なリンパ球分化因子(例えば、プロテインA(PA))の有効な量を含む組成物を被験体に投与することが含まれる。この組成物には、リンパ球分化因子(例えば、プロテインA(PA))が1μg未満の量で含まれる。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国出願第10/121,481号(2002年4月10日出願)およびPCT出願第US03/07019号(2003年3月6日出願)の一部継続出願であり、これらの優先権を主張する。
本発明は、免疫応答の調節、ならびに、免疫障害、および、免疫障害に関連する病理、または、免疫障害によって引き起こされる病理を処置することに関連する。
プロテインAは、様々な細菌の細胞壁から抽出される40,000Daの糖タンパク質である。細菌はPAを組織付着のための標的化部位および結合部位として使用する。プロテインAは大きな親和性をある種の免疫グロブリンクラスのFc部分について有しており、抗原に結合すると、さらに一層大きな親和性をそのような免疫グロブリンについて有する。PAのこの生化学的性質が非常に多くの適用において使用されている。PAのこれらの適用では、分子のFc結合特性の使用が反映されるか、または、体液性免疫を特異的な抗原誘導の非存在下で刺激するPAの能力が反映される(スーパー抗原適用)。
本発明は、少なくとも部分的には、そのFc結合特性およびスーパー抗原性質とは異なるPAの特徴に基づいている。このような特徴は動物において下記の活性の1つまたは複数をもたらす:異常なプロセスを再調節することができ、かつ、組織損傷を阻害するか、または、調節されないプロセスによって引き起こされる存在している組織損傷の少なくとも一部分を逆転させることができること;異常な免疫プロセスまたは望ましくない免疫プロセスを再調節することができること。
PAの単位投薬形態(または医薬組成物)を含むキットもまた提供され、そのようなキットは場合により、本発明の方法における使用(例えば、炎症性応答、炎症、または、炎症性応答もしくは炎症によって引き起こされる組織損傷または細胞損傷を被験体において低下させることにおける使用)のための指示をさらに含む。1つの実施形態において、キットはPAの多数の単位投薬形態を含む。別の実施形態において、キットはさらに薬物(例えば、炎症性応答または炎症を低下させる薬物)を含む。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
被験体における免疫応答を調節するための方法であって、該免疫応答を調節するために十分なリンパ球分化因子の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目2)
前記リンパ球分化因子がプロテインA(PA)を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
免疫機能不全を有する被験体、または、免疫機能不全の危険性がある被験体における免疫機能不全を処置するための方法であって、該免疫機能不全を処置するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目4)
前記免疫機能不全が自己免疫障害を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記自己免疫障害が、重症複合免疫不全症(SCID)、リコンビナーゼ活性化遺伝子(RAG 1/2)欠損症、アデノシンデアミナーゼ(ADA)欠損症、インターロイキン受容体γ鎖(γ c )欠損症、Janus関連キナーゼ3(JAK3)欠損症、細網異形成症、原発性T細胞免疫不全症、ディジョージ症候群、ヌード症候群、T細胞受容体欠損症、MHCクラスII欠損症、TAP−2欠損症(MHCクラスI欠損症)、ZAP70チロシンキナーゼ欠損症、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ(PNP)欠損症、抗体欠損症、X連鎖無ガンマグロブリン血症(ブルトンチロシンキナーゼ欠損症)、常染色体劣性無ガンマグロブリン血症、Mu重鎖欠損症、代用軽鎖(γ5/14.1)欠損症、高IgM症候群、X連鎖(CD40リガンド欠損症)、Ig重鎖遺伝子欠失、IgA欠損症、IgA欠損症を伴うか、またはIgA欠損症を伴わないIgGサブクラスの欠損、分類不能型免疫不全症(CVID)、正常な免疫グロブリンを伴う抗体欠損症、乳児の一過性低ガンマグロブリン血症、インターフェロンγ受容体(IFNGR1またはIFNGR2)欠損症、インターロイキン12欠損症、インターロイキン12受容体欠損症、胸腺腫を伴う免疫不全症、ヴィスコット−オールドリッチ症候群(WASタンパク質欠損症)、毛細管拡張性運動失調(ATM欠損症)、X連鎖リンパ増殖性症候群(SH2D1A/SAP欠損症)および高IgE症候群を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
炎症性応答を有する被験体、または、炎症性応答の危険性がある被験体における炎症性応答を低下させるための方法であって、炎症性応答を低下させるために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目7)
前記炎症性応答が慢性または急性である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記炎症性応答が少なくとも部分的には抗体によって媒介される、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記抗体が1つまたは複数の自己抗体を含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記炎症性応答が少なくとも部分的には細胞性免疫によって媒介される、項目6に記載の方法。
(項目11)
炎症を有する被験体、または、炎症の危険性がある被験体における炎症を処置するための方法であって、該炎症を低下させるために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目12)
前記炎症が慢性または急性である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記炎症が少なくとも部分的には抗体媒介型または細胞媒介型である、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記処置が炎症の症状の重症度における軽減をもたらす、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記症状が、腫大、痛み、頭痛、発熱、悪心、骨格関節の硬直、あるいは、組織損傷または細胞損傷を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記処置が抗体産生またはリンパ系細胞増殖の阻害をもたらす、項目11に記載の方法。
(項目17)
炎症性応答または炎症によって引き起こされる被験体における組織損傷または細胞損傷を阻害する方法であって、炎症性応答または炎症によって引き起こされる組織損傷または細胞損傷を処置するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目18)
前記組織損傷または細胞損傷が慢性または急性の炎症性応答または炎症によって引き起こされる、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記炎症性応答または炎症が少なくとも部分的には抗体媒介型または細胞媒介型である、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記組織損傷または細胞損傷が、胸腺、肝臓、腎臓、脾臓、皮膚または骨格関節に存在する、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記骨格関節が、膝、足首、股関節、肩、手首、指、足指または肘を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記処置がさらなる組織損傷または細胞損傷の阻害または防止をもたらす、項目17に記載の方法。
(項目23)
炎症性応答または炎症によって引き起こされる被験体において存在している組織損傷または細胞損傷を処置する方法であって、炎症性応答または炎症によって引き起こされる存在している組織損傷または細胞損傷を処置するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目24)
前記存在している組織損傷または細胞損傷が慢性または急性の炎症性応答または炎症によって引き起こされる、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記炎症性応答または炎症が少なくとも部分的には抗体媒介型または細胞媒介型である、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記存在している組織損傷または細胞損傷が、胸腺、肝臓、腎臓、脾臓、皮膚または骨格関節に存在する、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記骨格関節が、膝、足首、股関節、肩、手首、指、足指または肘を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記処置が組織損傷または細胞損傷の逆転をもたらす、項目23に記載の方法。
(項目29)
前記処置がさらなる組織損傷または細胞損傷の阻害または防止をもたらす、項目23に記載の方法。
(項目30)
被験体における巨脾腫を処置する方法であって、巨脾腫を処置するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目31)
望ましくない脾細胞増殖または脾細胞生存を有する被験体、あるいは、望ましくない脾細胞増殖または脾細胞生存を有する危険性がある被験体における脾細胞の増殖または生存を阻害する方法であって、該脾細胞の増殖または生存を阻害するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目32)
望ましくない脾細胞分化または脾細胞アポトーシスを有する被験体、あるいは、望ましくない脾細胞分化または脾細胞アポトーシスを有する危険性がある被験体における脾細胞の分化またはアポトーシスを刺激する方法であって、該脾細胞の分化またはアポトーシスを刺激するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目33)
望ましくない数の抗体を有する被験体、あるいは、望ましくない数の抗体を有する危険性がある被験体における脾細胞による抗体産生を低下させる方法であって、脾細胞による抗体産生を低下させるために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目34)
抗体産生脾細胞の数を、望ましくない数の該脾細胞を有する被験体、または、望ましくない数の該脾細胞を有する危険性がある被験体において減少させる方法であって、該抗体産生脾細胞を減少させるために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目35)
前記抗体が1つまたは複数の自己抗体を含む、項目33および34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
ナチュラルキラー(NK)細胞の望ましくない細胞毒性を有する被験体、または、NK細胞の望ましくない細胞毒性を有する危険性がある被験体におけるNK細胞の細胞毒性を低下させる方法であって、NK細胞の望ましくない細胞毒性を低下させるために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目37)
被験体における移植された細胞、組織または器官の拒絶を阻害する方法であって、移植された細胞、組織または器官の拒絶を阻害するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目38)
PAが、前記細胞、組織または器官を移植する前に、あるいは、該細胞、組織または器官を移植するのと実質的に同時に、あるいは、該細胞、組織または器官を移植した後に投与される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記移植された細胞、組織または器官が同種移植片または異種移植片である、項目38に記載の方法。
(項目40)
1つまたは複数のリンパ系細胞と、1つまたは複数のリンパ系細胞の分化を刺激するために十分なプロテインA(PA)の有効な量を含む組成物とを、インビトロ、エクスビボまたはインビボで接触させることを含む、リンパ系細胞の分化を刺激する方法。
(項目41)
前記リンパ系細胞がT細胞またはB細胞である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記有効な量が約1ピコグラム(50pg/kg)〜約1マイクログラム(50μg/kg)のPAの用量である、項目1、3、6、11、17、23、30〜34、36、37または40のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記有効な量が約50ピコグラム/kg〜約50マイクログラム/kgのPAの用量である、項目1、3、6、11、17、23、30〜34、36、37または40のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
前記有効な量が約5000ピコグラム/kg〜約50,000ピコグラム/kgのPAの単回用量である、項目1、3、6、11、17、23、30〜34、36、37または40のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記有効な量が、投与された約50ピコグラム/kg〜約50マイクログラム/kgのPAの単回用量である、項目1、3、6、11、17、23、30〜34、36、37または40のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
被験体における炎症性応答、炎症を低下させるために十分なPAの単位投薬形態を含む組成物。
(項目47)
前記単位投薬形態が、約0.5〜5ピコグラム、5ピコグラム〜10ピコグラム、10ピコグラム〜20ピコグラム、20ピコグラム〜50ピコグラム、50ピコグラム〜100ピコグラム、100ピコグラム〜500ピコグラム、または、100ピコグラム〜1000ピコグラムのPA(25pg/kg〜250pg/kg、250pg/kg〜500pg/kg、500pg/kg〜1000pg/kg、1000pg/kg〜2500pg/kg、または、2500pg/kg〜5000pg/kg、5000pg/kg〜25,000pg/kg、5000pg/kg〜50,000pg/kg)である、項目46に記載の組成物。
(項目48)
炎症性応答または炎症を低下させる薬物をさらに含む、項目47に記載の組成物。
(項目49)
被験体における炎症性応答、炎症を低下させるために十分なPAの単位投薬形態を含む医薬組成物。
(項目50)
被験体における炎症性応答、炎症、あるいは、炎症性応答または炎症によって引き起こされる組織損傷または細胞損傷を低下させるために十分なPAの単位投薬形態を含むキット。
(項目51)
PAの単位投薬形態と、使用のための指示とを含むキット。
(項目52)
PAの多数の単位投薬形態をさらに含む、項目50または51に記載のキット。
(項目53)
炎症性応答または炎症を低下させる薬物をさらに含む、項目50または51に記載のキット。
本発明は、少なくとも部分的には、そのスーパー抗原性質とは異なると考えられるプロテインA(PA)の1つまたは複数の活性の特徴づけ(Fc結合活性、または、体液性免疫を刺激するその能力)に基づいている。これらの異なったPA活性は、望ましくない生理学的プロセスまたは異常な生理学的プロセス(例えば、免疫機能不全など)を再調節または正常化するPAの能力に少なくとも部分的には起因し得ると考えられる。生理学的プロセスを再調節または正常化するPAの能力により、例えば、異常な免疫応答または望ましくない免疫応答を変化させること(例えば、再調節または正常化すること)、自己免疫性を改善または軽減すること、炎症または炎症性応答を低下させること、調節されないプロセス(例えば、望ましくない免疫応答または異常な免疫応答など)によって引き起こされる組織損傷の少なくとも一部を阻害または逆転させることをはじめとする、多くの異なる有益な活性がもたらされる。
本実施例では、動物の炎症(関節炎)モデル、および、非常に低い濃度で投与されたPAが炎症を低下させることができ、かつ、炎症によって引き起こされる組織損傷を阻害または逆転させることができることを示す組織学的データが記載される。
本実施例では、PAの作用機構(MOA)がEnbrelとは異なるようであることを示すデータが記載される。
1)少量が要求される−さらなる機構に影響を及ぼすために「分岐する」初期の制御機構に対する調節作用;
2)自己調節的−PAが初期の制御点において作用するならば、系は、存在するとしても、副作用をほとんどもたらさないそのような機構の強度および方向を調整する能力を有する;
3)多形質発現性標的、すなわち、細胞系譜非特異的−PAの制御点が初期であるならば、その後の制御は多様であるはずであり、また、PAの濃度および投薬スケジュールは一定であるはずである;および
4)PAのエフェクター分子構造が数多くのより複雑な構造に関連して見出されるはずである。
本実施例では、PAが、早期の死亡をもたらす遺伝的基礎を有する複合自己免疫不全疾患によって特徴づけられる動物モデルにおいて多数の調節活性を有することを示すデータが記載される。具体的には、PAは、消耗の早期発症、脾臓区画の拡大を防止し、体液性免疫(自己抗体)、細胞性免疫(TH1/TH2のバランス)およびリンパ系細胞の分化を調節し、同様に、疾患プロセスによって引き起こされる組織損傷を改善する。
1.動物の生理学に対する全体的な影響
a.成長曲線
b.胸腺、肝臓、脳、腎臓、足首および膝の組織学
2.免疫調節−細胞増殖/アポトーシス
a.脾臓サイズ、および
b.細胞数
3.リンパ球の動力学
a.有糸分裂促進性の刺激因子に対するT/B応答
4.リンパ球の機能
a.体液性免疫
i.Ig−PFC産生
ii.自己抗体:ANA、抗カルジオリピン
b.細胞性免疫
i.ナチュラルキラー
c.細胞表面マーカー
d.細胞性サイトカイン
が含まれる。
1.長期間の処置、異常:25匹のオスBXSBの群(コントロール+4つの処置群)を定期的なピールオフ(peel−off)屠殺(通常、3週間の処置ごとに)とともに15週間の期間にわたってPAによりM/W/Fで処置した。
様々なPA量を1μG/注射〜10−7μG/注射(50μg/kg〜5pg/kg)の8対数の濃度にわたってBXSBに投与した。その結果は2つのPA最適値を示している(1つが0.01μG/注射(5μg/kg)においてであり、もう1つが10−5μG/注射(50pg/kg)においてである)。用量応答曲線の形状はガウス型である。明確化のために、示されているデータは10−5μG/注射(50pg/kg)についてである(図1)。
C57BL/6Jコントロール−−y=−0.0286x3+0.4067x2−0.8452x+16.816[R2=0.9886]
R2値は、実際のデータと、線式との間での極めて良好な一致を示している。式そのものは、「ロジスティック」形状の曲線を比較的単純に引き出したものであり、正常な成長曲線の典型である(図1)。
まとめられたBXSB−−y=−0.0001x3+0.0034x2+0.1851x+18.746[R2=0.9384]
この式は、図1のパネルAおよびパネルBの間で認められる曲線形状における違いの定量的な表示である。三次関数および二次関数により、全体的な形状が規定され、それらの非常に小さい値により、体重、および、体重が時間の関数として減少することが認められる「消耗」期における増大率が規定される。この研究では、目的は、それぞれの系統がそれら自身の特異的な成長特性を有するので、BXSBの成長曲線をC57BL/6Jの曲線に「似せる」ことではなく、むしろ、最初に成長速度を増大させ、そして、図1のパネルDにおいて明らかな「消耗期」を減少させるか、または除くことである。
BXSBマウスモデルの様々な器官の組織学的悪化は複合自己免疫不全疾患の顕著な特徴である。この症候群は多面的であり、数多くの器官が関わる。器官の損傷は進行性であり、個々の損傷は組織タイプに従って変化し得る。
本実施例では、PAが、脾臓の拡大および脾細胞の細胞数の阻害によって反映される脾臓における免疫調節活性(例えば、増殖、アポトーシスまたは分化)を有することを示すデータが記載される。
本実施例では、BXSB動物が脾細胞の異常な分化または増殖またはアポトーシスを呈することを示すデータが記載される。従って、このデータは、BXSBの脾臓におけるPA活性には、異常/不完全な脾細胞分化または脾細胞増殖/アポトーシスを再調節すること(すなわち、正常な細胞増殖またはアポトーシスを回復すること)が含まれることを示している。
本実施例では、PAが、BXSB動物における組織破壊に関わることが考えられる自己抗体の数を減少させることを示すデータが記載される。
本実施例では、PAがBXSBマウスの細胞毒性応答を減少させ、これにより、この応答をベースラインレベルまたはベースラインレベルの近くに再調節することを示すデータが記載される。
本実施例では、PAが、リンパ系系譜の細胞の細胞分化、増殖またはアポトーシスの調節を反映するCDマーカーの発現を調節することを示すデータが記載される。
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