JP2012097089A - 血液透析患者における血管アクセスの保存 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 血液透析治療に関連する血管アクセス部位における合併症の危険性を有するヒト患者において該合併症を減少させるために該患者に投与するための医薬の製造における、ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンを含む障壁形成材料の使用であって、前記医薬の投与パターンが、(a)血液透析期間中に、前記患者において血液透析針を除去した部位において皮膚に対して前記医薬を局所的に適用すること、及び、(b)1〜14分間の期間において血液透析針を除去した前記部位に対して、又は該部位の近接部位に対して圧力を加えることを含み、前記血管アクセス部位が動脈に縫合された静脈、天然の動静脈フィステル又は合成血管移植片である、前記使用。
【選択図】 なし
Description
本発明は、一般的には、血液透析の分野に関し、血液透析治療を改良するのに用いることができる方法およびキットを含む。より具体的には、本発明は、血液透析治療に関連する短期および/もしくは長期の血管アクセス合併症を低減させる方法、例えば、血液透析治療に関連する血管アクセス相互作用の平均数を減少させる方法、血液透析治療に関連する感染率を低下させる方法、または血液透析期間の大部分について、約1〜約14分間、血管アクセス部位に加えられる圧力の時間を減少させることにより、血液透析血管アクセス部位へのアクセスを保存する方法に関する。本発明はまた、血液透析治療に関連する血管アクセス合併症の低減、例えば、血管アクセス部位を置換するか、もしくは修復する介入の平均数の減少、血液透析治療に関連する感染率の低下、または血液透析血管アクセス部位へのアクセスの保存を達成するための組成物および説明書を含むキットも提供する。
末期腎臓病(ESRD)患者のための維持血液透析には、人工腎臓への迅速な体外血流を可能にする大血管への反復的なアクセスの信頼できる手段が必要である。典型的には、動脈および静脈を縫合して、数ヶ月に渡って成熟点を拡大するフィステルを形成させる。合成移植片も用いる。
存在する伝統的な方法に対する本発明の方法の利点としては、例えば、短期間および/または長期間の血管アクセス合併症の減少、血管アクセス部位を修復するか、もしくは置換するための介入回数の減少、ならびに血管アクセス部位が血液透析治療に関して実行可能であることを維持できる時間の長さの増加が挙げられる。
用語「減少」(血流に関して)は、血管アクセス部位からの血流が、患者が監視の必要がなく、血液透析の設備を離脱することができるほど許容可能である速度または量にまで減少することを意味する。
本発明は、血液透析治療に関連する血管アクセス合併症を減少させ、患者において血管アクセス部位を用いることができる時間を延長するのに有用な方法およびキットに関する。止血は、典型的には、血液透析後、少なくとも15〜20分間の手動の圧迫により得られる。この時間は患者にとっては不便であるが、出願人の実験および結果は、そのような延長された圧迫時間も血管アクセス合併症の原因であることを証明している。本発明は、部分的には、好ましくは血液透析期間の大部分について繰り返された、約1〜14分間までの圧迫時間の減少が、血管アクセス合併症の減少、予防、または阻害をもたらすという本発明者らの決定に基づくものである。
本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物は、局所投与のための障壁形成材料を含んでもよい。そのような障壁形成材料は、例えば、血管収縮剤および/または血液凝固剤を含んでもよい。さらに、本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物は、血管アクセス部位における血液透析後の出血を減少させるか、もしくは停止させるのに有効な量の血管収縮剤および/または血液凝固剤を含んでもよい。前記組成物は、血液透析に関連する感染症を予防するための他の成分、例えば、抗細菌剤、抗ウイルス剤、または抗真菌剤を含んでもよい。前記組成物の様々な製剤を本発明の方法およびキットにおいて用いることができ、限定されるものではないが、血管アクセス部位に局所的に適用することができる固形組成物、ゲル、気泡、または液体が挙げられる。本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物は、血液透析の血管アクセス部位からの出血を停止するのに必要とされる圧力を低下させる。血液透析期間あたり、約1〜14分間、より好ましくは、1〜11分間、およびより好ましくは1〜10分間までの圧力の減少により、血液凝固剤または血管収縮剤を用いない圧迫(例えば、ガーゼのみを用いる圧迫)と比較して、血管アクセス合併症の減少が得られる。
一実施形態においては、本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物は、1種以上の血管収縮剤を含んでもよい。血管収縮剤は、例えば、1種以上の以下のもの:エンドセリン-1、エピネフリン、フェニルエフリン、セロトニン、トロンボキサン、ノルエピネフリン、プロスタグランジン、メテルギン、オキシトシン、またはイソプレランドU-46619(Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan; トロンボキサン模倣物質として働く安定なプロスタグランジンエンドペルオキシド類似体)であってよい。
一実施形態においては、前記組成物は1種以上の血液凝固剤を含んでもよい。血液凝固剤は、例えば、1種以上の以下のもの:α-2-アンチプラスミン、α-1-アンチトリプシン、α-2-マクログロブリン、アミノヘキサノン酸、アプロチニン、β2-グリコプロテインI、カルシウムイオン源、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム-カルシウム、カゼインキナーゼII、キチン、キトサン、コラーゲン、シアノアクリレート、ε-アミノカプロン酸、第X因子、第IX因子、第X因子、第XIII因子、フィブリン、フィブリングルー、フィブリノゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、生血小板、メタクリレート、PAI-1、PAI-2、p-GlcNAc、プラスミン活性化因子阻害剤、プラスミノゲン、血小板アゴニスト、硫酸プロタミン、プロテインC、プロトロンビン、RGDペプチド、スフィンゴシン、スフィンゴシン誘導体、トロンビン、トロンボプラスチン、またはトラネキサム酸であってよい。一実施形態においては、本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物は血液凝固剤を含まない。別の実施形態においては、前記組成物はトロンビンを含まない。関連する実施形態においては、前記組成物はウシトロンビンを含まない。
本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物は、追加成分を含んでもよい。例えば、前記組成物は、血液透析に関連する感染症を防止するための他の成分、例えば、抗細菌剤、抗ウイルス剤、または抗真菌剤を含んでもよい。本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物はまた、創傷治癒剤および/または疼痛軽減剤を含んでもよい。そのような薬剤としては、抗炎症剤、限定されるものではないが、血管アクセス部位の血管もしくは移植片における創傷の領域への白血球の移住を阻害する薬剤(例えば、銀スルファジアジネムアセチルサリチル酸、インドメタシン、およびナファザトロム)などのステロイド剤および非ステロイド剤、抗ヒスタミン剤(例えば、ピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリン、アンタゾリン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、β-メタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、およびスリンダック、その塩ならびにその対応するスルフィド);フリーラジカル形成を阻害する薬剤(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、β-カロテン、アスコルビン酸、トランスフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、およびデスフェリオキサミンα-トコフェノール);ならびに制菌剤または殺菌剤(例えば、セフォキシチン、n-ホルムアミドイルチエナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、オキサシリン、ゲンタルナイシン、ゲンタマイシン、ムピロシン、カナマイシン、バンコマイシン、アミカシン、シソミシン、銀、銀トブラマイシン、ノルフロキシカン、ニトロフラゾン、およびフルオロアラニン/ペンチジドンの組合せ)が挙げられる。
上記の第2章は、ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンの構造を詳細に説明する多数の米国特許書類を参照により組み入れ、そのいずれも本発明の方法およびキットにおいて用いられる組成物中で用いることができる。
本発明の方法およびキットにおける使用のための組成物を、限定されるものではないが、ゲル、固体、液体、スポンジ、気泡、スプレー、乳濁液、懸濁液、溶液、ストリング、ミクロビーズ、ミクロスフェア、またはミクロフィブリルなどの任意の数の方法で製剤化することができる。前記組成物は、例えば、製薬上許容し得る担体、中性の液体、中性のゲルまたは中性の固体を含んでもよい。特定の好ましい実施形態においては、前記組成物を、障壁、膜、またはフィルムとして製剤化する。さらに、前記組成物を裏材として、障壁、膜、またはフィルムに添加することができる。障壁、膜、またはフィルムを、種々の標準的な大きさで提供し、これをさらに切断するか、または治療しようとする領域に対して大きさを合わせることができる。障壁、膜、またはフィルムは、例えば、患者への適用の前に、本発明の組成物を添加するか、もしくは被覆した従来の包帯またはガーゼであってもよい。別の実施形態においては、前記組成物を局所的に投与した後、障壁、膜、またはフィルムを適用することができる。あるいは、前記組成物を、例えば、ストリング、ミクロビーズ、ミクロスフェア、もしくはミクロフィブリルから作製された障壁、膜、もしくはフィルムとして製剤化するか、または前記組成物を障壁形成マットとして製剤化することができる。
一般的には、本発明は、患者における血液透析治療に関連する血管アクセス合併症を減少させるための方法であって、血液透析期間中に血液透析の血管アクセス部位に対して、血管アクセス部位における血液透析後の出血を減少させるか、もしくは停止させるのに有効な量の血管収縮剤または血液凝固剤を含む組成物を局所的に適用し、および繰り返された血液透析期間、好ましくは、治療の血液透析期間の大部分について、約1〜約14分間、血液透析の血管アクセス部位に圧力を加え、血液透析期間の大部分について約14分間を超える時間、圧力を加える血液透析患者と比較して、血液透析治療に関連する血管アクセス合併症の数を減少させることを含む、前記方法に関する。
本発明の特定の実施形態においては、本発明の方法およびキットを、血液の凝固を防止するのに有効な量の抗血液凝固剤を投与した患者に対して投与することができる。本発明と組み合わせて使用することができる抗血液凝固剤の例としては、クマジン(商標)、ジクマロール(商標)、ワルファリン(商標)、エコトリン(商標)、ヘパリン、ナドロパリン、アスピリン、抗血小板剤、または血栓溶解剤が挙げられる。典型的には、医学的手順の前の12時間を超えるヘパリン化の完全な投与が一般的である。他のプロトコルでは、ヘパリンを繰り返された間隔で投与して、一定の活性クロッティング時間が維持されることを確実にする(Falstromら、1997, Catheterization and Cardiovascular Diagnosis 41:79-84)。一実施形態においては、抗血液凝固剤を、本発明の組成物とは別々に、同時に、または該組成物の投与の前に投与することができる。血液透析の前に抗血液凝固剤を投与した患者については、本発明の組成物は、投与される抗血液凝固剤の効果を局所的に中和する1種以上の薬剤をさらに含んでもよい。ヘパリンを投与した患者においては、前記組成物はヘパリンを局所的に中和するのに有効な量の硫酸プロタミンをさらに含んでもよい。
透析針を除去した後、有効量の選択された血管収縮化合物を含む製剤を、各針の部位に適用することができる。この製剤を接着組成物として血管アクセス部位に直接的に適用するか、または接着材料と共に位置を保持された別の材料の中に埋め込むか、もしくはその上にコーティングすることができる。必要に応じて、前記製剤、組成物、または該組成物を含む材料を、出血を抑制した後、約14分未満、好ましくは、約10分未満である時間、安定したデジタル圧力を用いて、位置を保持する。特定の実施形態においては、この時間は約5分未満である。
透析針を除去した後、有効量の選択された血液凝固剤を含む製剤を各針の部位に適用することができる。この製剤を接着組成物として血管アクセス部位に直接的に適用するか、または接着材料と共に位置を保持された別の材料の中に埋め込むか、もしくはその上にコーティングすることができる。必要に応じて、前記製剤、組成物、または該組成物を含む材料を、出血を抑制した後、約14分未満、好ましくは、約5分未満である時間、安定したデジタル圧力を用いて、位置を保持する。
いくつかの方法で血管アクセス部位に圧力を加えることができる。本発明の方法は、圧力を加えること、ならびに障壁形成材料ならびに/または血管収縮剤および/もしくは血液凝固剤を含む組成物を、血管アクセス部位に近接した血液透析針を除去した患者の皮膚表面上の部位と接触させることの組合せを含みうる。典型的には、印加の部位は、血液透析針を除去した創傷である。
本発明の方法の1つの利点は、圧迫と前記組成物との組合せが、より長い圧迫時間を受ける患者と比較して、血管アクセス合併症の減少をもたらす血管アクセス部位からの血液の流出を減少させるか、または停止させるのに必要とされる圧迫時間の減少をもたらすことである。止血、すなわち、血管アクセス部位に近接した皮膚表面の創傷からの血流の停止または減少を達成するために圧迫を維持する時間量は、創傷の大きさおよび血管の圧迫において圧力を加える時間に左右される。本発明との関係において本明細書で用いられる場合、止血とは血管アクセス部位に近接した皮膚表面の創傷からの血流の停止または減少を意味する。本発明の方法を実行する場合に圧迫を維持する時間量は、比較可能な環境下で測定される通り、圧迫のみ、または組成物を用いない圧迫と比較して、血液透析期間の大部分についてより短い。
特定の実施形態においては、停止もしくは減少の速度または時間を測定して、血液透析針による創傷からの血流(例えば、出血)の停止または減少が約1〜約14分以内に達成されるかどうかを決定する。組成物の存在下または非存在下での停止または減少の速度または時間を、比較のために測定することもできる。
シンチグラフィー画像分析を用いて、特に動物モデル系において、血液透析針の除去部位または血管アクセス部位での血流および/もしくはクロット形成を試験し、創傷が効率的に密閉されたかどうかを決定することができる(Ismailら、1995, Catheterization and Cardiovascular Diagnosis 34(1):88-95)。例えば、本発明を動物モデルにおいて試験する場合、低エネルギー多目的コリメータを固定したカメラを、血液透析の血管アクセス部位上の位置に配置することができる。好適な容器中の点源(約50 uCi 99mTc)を用いて、その後の画像化の整列のために、動物体の正確な位置を記録することができる。試験動物に自己由来テクネチウム標識赤血球を注入し(平均=16.65±3.51 mCi)、標識効率を予め試験する。標識された細胞を、画像を取得する前に5分間循環させる。画像を、最大24時間の規則的な時間間隔で取得することができる。初期の画像を用いて、血液透析による創傷の密閉および血流の停止またはその量を確認し、後期の画像を用いて、効率よくクロットを同定することができる。
血管造影は、染料、または造影剤を患者に投与し、X線画像化を用いて血管の内側を調べて、血管に関与する病変を診断するか、または治療するための試験である。血管造影技術は、カテーテルおよび針を誘導するのに一般的に用いられている。血管造影を用いて、非侵襲的な様式で、血流の停止もしくは速度、またはそのような破損箇所もしくは穿刺部位の密閉を試験することもできる(Hoekstraら、1998, Biomaterials. 19:1467-1471)。CTまたはMRI画像化を用いて、血液透析針の創傷部位の密閉ならびに創傷からの出血の停止、血管アクセス部位を通過する血流、狭窄症、または血管アクセス合併症の発生を試験することもできる。
種々の音波診断および超音波診断技術を本発明の方法と共に用いて、血液透析針の除去部位もしくは出血部位における出血および/もしくはクロッティングおよび/または血管アクセス部位での血管アクセス合併症の存在を試験することができる。複式超音波診断は、病変局在化および異常な血流の定量のための末梢動脈試験における有用な臨床用途であることが示された。例えば、穿刺による創傷部位のカラー血流複式音波診断を用いて、血液クロット、偽動脈瘤、およびA-Vフィステル形成について試験することができる(Gwechenbergerら、1997, Angiology. 48(2):121-126)。
一般的には、治療上有効量は、患者の年齢、状態、および性別、ならびに被験者における状態の性質および程度に応じて変化し、これらは全て当業者により決定することができる。治療上有効量は、圧力を用いて、約1〜約14分以内に止血を達成する組成物の量である。例えば、幼児に必要とされる有効用量(すなわち、量)は老人の患者とは異なってもよい。投与される前記組成物の実際の量および製剤は、創傷の重篤度、患者の状態、患者の年齢および患者が有する任意の二次的損傷または医学的病気などの様々な因子に依存するであろう。例えば、ESRD患者はしばしば心臓病、損傷された血管系、高血圧、低血圧、糖尿病、多嚢胞性腎疾患、糸球体腎炎または感染症、例えば、HIVもしくは肝炎を有する。
本発明に従って、上記の実施形態のいずれかを含むキットも提供される。このキットは、夾雑なしに組成物の除去を容易にする、密閉された、耐水性の、滅菌包装内に含まれる前記組成物を含んでもよい。容器を作製することができる材料としては、アルミホイル、プラスチック、または容易に滅菌することができる別の従来の材料が挙げられる。このキットは、単一の組成物または複数の組成物を含んでよいが、好ましくは、その各々は別々の、耐水性の滅菌包装中で提供される。一実施形態においては、キットは湿気に対する障壁を提供する1個以上の区画を有するプラスチックまたは金属製のトレイまたは容器内に含まれる前記組成物を含んでよい。
5.1. 実施例1:血液透析患者における迅速な創傷の閉鎖および出血の停止を促進するためのHealTekPatch(商標)の使用
実施例1は、針を除去した後の血液透析患者における血管アクセス部位などの迅速な創傷の閉鎖およびそれからの出血の停止を促進するための装置としての、特定の材料、HealTekPatch(商標)の使用を試験する研究に関する。HealTekPatch(商標)は、完全にアセチル化されたポリ-N-アセチルグルコサミン(「p-GlcNAc」)を含む。p-GlcNAcポリマーならびにその誘導体および製剤は、米国特許第5,622,834号、5,623,064号、5,846,952号、5,624,679号、5,858,350号、5,635,493号、5,686,115号、6,063,911号および5,510,102号に記載されている。
HealTekPatch(商標)(Marine Polymer Technologies, Danvers, Massachusetts)、完全にアセチル化されたポリ-N-アセチルグルコサミン(p-GlcNAc)は、タンパク質および他の夾雑物を含まない、高純度の多糖類である(4.1.4.節を参照)。HealTekPatch(商標)装置の生物学的試験を、Toxikon Laboratory(Woburn, MA)で実施し、以下の試験:細胞毒性アッセイ、一次皮膚刺激アッセイ、感作アッセイ、全身毒性試験、血液適合性試験、発熱試験、移植試験、変異原性試験、および準慢性毒性試験を含んでいた。HealTekPatch(商標)は、米国食品医薬品局(FDA)の3部分生体適合ガイダンス試験により示されたように、完全に生体適合性かつ非毒性である。用いたガーゼは、Medical 2"x2" 4層(Johnson & Johnson, New Brunswick, New Jersey)であった。ガーゼを折り畳んで、1"x1"(2.5 cm x 2.5 cm)角のものを形成させた。
25人の患者を、本研究における含有のために、Dialysis Clinic Inc.(Boston, MA)における所与の日付の記録上の66人の血液透析患者集団から無作為に選択した。
各患者は患者自身の対照として働いた。各患者をHealTekPatch(商標)で1回、およびガーゼ対照(標準的治療)で1回治療して、どの方法が出血をより早く停止させるかを決定した。各材料(HealTekPatch(商標)ディスクまたはガーゼ片)を用いる順序は、各患者について無作為であった。透析針を除去した後、選択された材料(1.5 cmのHealTekPatch(商標)ディスクまたは2.5 cm四方のガーゼ)を各針部位に適用した。各材料を固定デジタル圧力と共に5分間、位置を保持した後、試験材料を除去しないように注意しながら、デジタル圧力を除去した。各部位を2分間観察した。この2分間の観察期間内に出血が認められた場合、すぐにデジタル圧力をさらに5分間、再び加えた。このプロセスを、出血の停止が達成されるまで繰り返した。出血の停止に必要な圧力の印加回数を、最大で3回の印加まで記録した。治療の15分以内に出血が停止しない場合(すなわち、3回の5分間の圧力の印加)、もうデータを記録せず、出血がその患者に関して停止するまで圧力を回復させた。出血時間を、部位から針を除去した時に開始し、その部位からの出血が停止した時点を終わりとする時間と定義した。動脈および静脈の出血時間を別々に記録し、この2つの期間の長い方を、特定の治療に関する出血時間であると考えた。この臨床試験の結果を以下の表2にまとめる。
上記の表2に示されるように、患者25人中19人の出血時間はガーゼと比較して、HealTekPatch(商標)を用いる場合、より短かった。残りの6人の患者に関しては、出血時間は、5人の患者についてHealTekPatch(商標)またはガーゼを用いるのと同じであったが、観察された出血時間は対照材料であるガーゼの使用と比較して、HealTekPatch(商標)を用いた1人の患者についてのみ、より長かった。
5.1.5.1. 統計的評価
上記の臨床試験において得られたデータを、以下に記載のように、Biostatistics Research Center, New England Medical Center(Boston, MA)の職員により分析した。
第2に、タイを失敗として処理する、より保守的な分析も行った。この分析により、(56%、92%)のこの比率の正確な信頼区間を有する、76%(25人中19人)の成功率が提供された。この保守的な分析でさえ、HealTekPatch(商標)の使用が、針を除去した後の血管アクセス部位からの出血の停止の促進において、ガーゼ対照と同じ程度有効ではない可能性はほとんどないことを示している。
表2のデータは、HealTekPatch(商標)の適用により72%の患者(25人中18人)については5分以内に出血が停止したが、対照、すなわちガーゼ片の標準的な適用により、5分以内に出血が停止したのは16%の患者(25人中4人)のみであることを示している。
前節(5.1.5.3)に記載のHealTekPatch(商標)を用いた場合、25人の試験のうち18人の成功があった。これにより、評価される有効性は72%であり、正確な2項信頼区間は(52%、84%)であることが導かれる。対照的に、標準的なガーゼ治療を用いる場合、25人の試験のうち成功は4人のみであった。これにより、評価される有効性は16%であり、正確な2項信頼区間は(0%、28%)であることが導かれる。
上記の実施例1に記載の臨床試験に登録した25人の患者のセット内に、予防的抗血液凝固剤(アスピリン、エコトリン、またはワルファリン)でも治療した13人の患者のサブセットが存在した。以下に示されるように、迅速な創傷の閉鎖および血管アクセス部位からの出血の停止は、ガーゼ片の適用によるよりもHealTekPatch(商標)ディスクの適用によって、より効率的に達成された。
表3は、さらなる抗血液凝固治療で処理した患者のサブセットについて上記の臨床試験で得られた結果をまとめたものである。
実験2の結果の統計学的評価を、4.5.1節中の上記方法を用いて行い、タイを1/2の成功であると計数した。この分析に従えば、13人の試験のうち11.5人の成功であり、これにより、評価された有効性は88%であり、正確な2項信頼区間は(62%、100%)であることが導かれる。
実施例1および2で上記された臨床試験は、HealTekPatch(商標)が、血液透析患者の血管アクセス部位からの透析後の出血期間を減少させるのに非常に有効であることを示している。HealTekPatch(商標)を用いる治療は、試験した患者の86%において、対照材料であるガーゼを用いた治療よりも有効であることが証明された。HealTekPatch(商標)材料の使用により、72%の患者(25人中18人)において5分以内に出血が停止したが、標準的な看護(ガーゼを用いた治療)によって5分以内に出血が停止した患者は16%のみ(25人中4人)であった。さらに、予防的抗血液凝固剤を用いて治療した患者のサブセットにおいては、HealTekPatch(商標)を用いる治療は、試験した患者の88%において、迅速な創傷の閉鎖および出血の停止に関して、ガーゼ対照の使用よりも有効であった。これらの結果は、HealTekPatch(商標)が、血液透析患者において、ならびに予防的抗血液凝固治療にある患者にとって、迅速な創傷の閉鎖および出血の停止を促進することを示している。従って、上記のHealTekPatch(商標)の使用により、より早い患者の移動および家庭環境への復帰が容易になろう。
5.3.1. 序論
血液透析治療後に患者の血管アクセス部位での止血を達成するための標準的な方法は、出血が停止するまで、圧力と共にガーゼパッドを適用することを含む。多くの例においては、この圧力を15〜20分間加える必要があり、標準的な手順では少なくとも15〜20分間の圧迫を用いる。しかしながら、以下に提供されるデータ中に示されるように、圧迫時間の延長(すなわち、14分を超える)は、「血管事象」と呼ばれる血管アクセス合併症と相関する。すなわち、血液透析後の出血を制御するのにより長い時間を必要とする患者は、より短い時間の圧力の印加を必要とする患者よりも多い数の血管アクセス合併症事象を経験するであろう。従って、上記の実施例1および2に記載のものなどの、血液透析後の止血を達成するのに必要とされる時間の長さを減少させる治療の使用により、血管アクセス合併症の発生率が有意に低下し、従って寿命を延長し、一次動静脈フィステルおよび合成移植片の両方の開放率を改善するであろう。アクセス合併症の減少は主要な費用削減をもたらすであろう。上記のように、そのような血管アクセス合併症は、高価な、長い医学的看護および入院看護を必要とする血液透析患者集団内の単一の最も大きな病的状態である。
以下の表4のデータを、上記の実施例1で同定された66人の患者に対して8ヶ月の観察期間に渡って収集し、各患者について肉体的および電気的チャートの両方から収集した。電気的チャートデータは、手術室ノート、特殊手順ノート、放射線治療の結果、および放電サマリーに進入したものを含んでいた。各患者の透析後の圧迫時間を、1週間に2回、毎週、8ヶ月の試験期間について2ヶ月毎に調べた。透析後の圧迫時間を、第1の針の除去から両部位での出血の停止まで延長するものとして定義した。ヘマトクリット、アルブミン、血小板計数、KTV、PCRN、血流、および静脈圧に関する同時的な患者データを各患者について収集して、患者の健康状態に肉体的変化がないことを確実にした。
透析後の出血を制御するのに必要とされる平均圧迫時間は15.5分であると観察された。驚くべきことに、血管アクセス事象、すなわち、血管アクセス合併症の69.5%は、14分を超える圧迫を必要とする患者において発生した。より具体的には、表4のデータは、合計18個の血管事象が、透析期間後の止血を達成するために14分未満の標準的な治療を必要とする29人の患者の合計812.5ヶ月の医学的看護内で指摘されたことを示している。対照的に、表4のデータは、合計41個の血管事象が、透析期間後の止血を達成するために14分以上の標準的な治療を必要とした前記試験における残りの37人の患者の合計1129.7ヶ月の医学的看護内で指摘されたことを示している。少なくとも14分間の圧迫を必要とする患者の、1ヶ月あたりの血管事象発生の発生率における63.6%の増加[(41/1129.7)/(18/812.5)]は衝撃的である。
本明細書で上記に提供された実験の結果は、第1に、血液透析針の穿刺部位での圧迫時間の長さは血管アクセス合併症の原因であり、第2に、出血を停止または減少させるのに必要とされる圧迫時間の長さを、本発明の方法の適用により減少させることができることを示している。
実施例4も、針を除去した後の血液透析患者における迅速な創傷の閉鎖および血管アクセス部位からの出血の停止を促進するための装置としての特定の材料、HealTekPatch (商標)の有用性を試験する研究に関する。
HealTekPatch (商標)(Marine Polymer Technologies, Danvers, Massachusetts)、完全にアセチル化されたポリ-N-アセチルグルコサミン(p-GlcNAc)は、タンパク質および他の夾雑物を含まない高純度の多糖類である。4.1.4節および5.1.1節を参照されたい。
4箇所の血液透析センターからの80人の患者をモニターして、血液透析患者において出血の停止を得るのに必要とされる時間を評価し、血管アクセス合併症の減少を評価した。患者が日常的な血液透析を受けている場合に、彼らに研究に参加する機会を提唱した。モニターした患者は、以下の包括的基準:18歳以上の年齢の男性および女性、慢性腎不全を有すること、慢性的な血液透析を受けていること、ドップラー試験により確認された機能的な血管アクセスを有すること、ならびに同意書に署名していること、を満たしていた。患者の評価を実施例1に記載のものと同様に行って、患者が研究の包括的基準を満たすことを確実にし、関連する臨床データを収集した(5.1.2節を参照)。
各患者は、止血を達成するための止血パッチまたは標準的な看護であるガーゼ対照のいずれかを受ける患者自身の対照として働いた。各材料(HealTekPatch(商標)またはガーゼ片)を用いる順序を、各患者について無作為化した。透析針を除去した後、無作為に選択した治療(HealTekPatch(商標)またはガーゼ対照のいずれか)を、各針の部位に適用した。これらを、5分間の固定デジタル圧力を用いて位置を保持した。次いで、試験材料を除去しないように注意しながら、デジタル圧力を除去した。前記部位を2分間観察した。2分間の観察期間中に出血が再発した場合、すぐにデジタル圧力をさらに1分間再度印加した。これを、出血の停止が達成されるまで繰り返した。患者が止血することなく30分に達した場合、治療を中断し、これに30の値を割り当てた。出血の停止に必要な時間を記録した。出血時間を、針の除去から前記部位が出血を停止するまでの時間であると考えた。動脈および静脈の出血時間を別々に記録し、2つの時間の長い方を、特定の治療に関する出血時間であると考えた。血管アクセス合併症を、止血を達成するのに必要とされる時間において、実施例1に記載の回帰分析に差時的に適用することにより評価した。
前記試験から得た結果を表5に提供する。HealTekPatch(商標)の使用により、出血の停止を達成するのに必要とされる平均時間の68%の減少が得られた。時間の差異は統計学的に有意であった。
圧迫時間と血管アクセス合併症との間の関係を試験するために、Poissonの回帰モデルを構築して、血管アクセス合併症の数を、止血を達成するのに必要な圧迫時間に関連付けた。この分析においては、1月あたりの血管アクセス合併症事象の数の対数を、以下の2つの式:
log(事象/月)=-7.042 + 0.367*圧迫時間(非黒人)
log(事象/月)=-6.737 + 0.367*圧迫時間(黒人)
により別々に黒人および非黒人にとって必要な圧迫時間に関連付けた。
exp(0.367 * #11分未満の減少した時間(分))。
exp{0.36*(0.367*6) + 0.03*(0.367*5) + 0.18*(0.367*5) + 0.01*(0.367*4) + 0.25*(0.367*4) + 0.15*(0.367*3)}=5.61
が得られる。
実施例4で上記された臨床試験は、HealTekPatch(商標)が血液透析患者の血管アクセス部位からの透析後の出血期間を減少させるのに非常に有効であるという証明における実施例1および2の結果をcoberateする。HealTekPatch(商標)を用いる治療は、試験した全ての患者において、対照材料であるガーゼを用いた治療よりも有効であることが証明された。HealTekPatch(商標)材料の使用により、出血の停止を達成するのに必要とされる平均時間の68%の減少が得られた。
年齢、性別、種族、血管アクセス、抗血液凝固剤の型、透析の期間、糖尿病および高血圧を、多変量回帰モデルにおける圧迫時間の長さに関する潜在的な共変数として評価した。
5.5.1.1. 患者の選択
66人の血液透析患者をモニターして、血液透析患者において出血の停止を得るのに必要とされる時間を評価し、血管アクセス合併症の減少を評価した。患者が日常的な血液透析を受けている場合、彼らに試験に参加する機会を提唱した。モニターした患者は、以下の包括的基準:18歳以上の年齢の男性および女性、慢性腎不全を有すること、慢性的な血液透析を受けていること、ドップラー試験により確認された機能的な血管アクセス、ならびに同意書に署名していること、を満たしていた。患者の評価を実施例1の記載と同様に行って、患者が試験の包括的基準を満たすことを確実にし、関連する臨床データを収集した(5.1.2節を参照)。圧迫時間を5.4.2節に記載のものと同じ方法により測定し、平均圧迫時間を各患者および患者集団について算出した。
予備スクリーニング分析を行って、30分未満の平均圧迫時間を用いた患者について、透析後4ヶ月を超える期間に渡る、上記の因子の各々と血管アクセス事象の数との間の関係を決定した。66人の患者のうち3人を除外した:2人は30分を超える圧迫時間を有し、1人は透析後4ヶ月未満であった。未調整のp値を、非パラメーター試験:2つのレベルを有する上記の因子についてはWilcoxonランク合計試験および3つ以上のレベルを有する因子についてはKruskal-Wallis試験を用いて決定した。上記の因子に関する調整されたp値は、透析上にある時間について調整するPoisson回帰モデルに基づいていた。
多変量回帰分析を行って、Poissonモデルに関して透析の開始後4ヶ月を超える期間に発生する事象の数における変動を記載した。Poissonモデルは、回帰変数により定義される患者群内の事象が研究の過程に渡る無作為な時間で独立に発生すると推定するものである。Poissonモデルを、S-Plusソフトウェア(StatSci, data analysis products division of MathSoft, Inc., Seattle, WA)を用いて、log結合を有する一般化された線形モデル(参考文献:McCullagh PおよびNelder JA. Generalized Linear Models(第2版), ChapmanおよびHall, NY, 1989)として適合させた。応答は透析の開始後4ヶ月を超える期間に発生する事象の数であり、最初の4ヶ月を超える透析上の月数を透析上の時間について調整するためのPoissonモデル式におけるオフセットとして用いた。このオフセットは、結果を、log事象率=log(事象/時間)が圧迫時間と他の共変数の回帰関数であるような事象率に変換する。次いで、予想される事象率を、これらの共変数に起因する要素の合計として表した。より長い透析歴を有する患者は、より多くの血管アクセス合併症事象を有したため、全ての回帰分析を事象率、1月あたりの事象数で表した。
標準誤差=√[Var(a) + Var(b)*T2 + 2*T*Cov(a,b)]
(式中、aは切片(intercept)であり、bは勾配であり、Tは圧迫時間であり、Varは分散を示し、Covは共分散を示す)
として算出することができる。次いで、95%信頼区間の上限および下限を、評価±1.96*標準誤差の真数から算出する。
各患者に関する因子、圧迫時間、月数における透析期間、および血管アクセス合併症の数を表6に示す。次いで、これらのデータを、予備分析および多変量回帰分析において用いた。
実施例6も、針を除去した後の血液透析患者における血管アクセス部位の迅速な創傷の閉鎖およびそこからの出血の停止を促進するための装置としてのHealTekPatch(商標)を使用する際の罹患率を測定する研究に関する。
HealTekPatch(商標)(Marine Polymer Technologies, Danvers, Massachusetts)、完全にアセチル化されたポリ-N-アセチルグルコサミン(p-GlcNAc)は、タンパク質および他の夾雑物を含まない高純度の多糖類である(4.1.4および5.1.1節を参照)。
300人の血液透析患者を約30ヶ月〜1年間モニターして、血液透析患者における出血の停止を得るのに必要とされる時間を評価し、血管アクセス合併症の減少を評価する。患者に、彼らが日常的な血液透析を受けている場合に研究に参加する機会を提唱する。モニターされる患者は、以下の包括的基準:18歳以上の年齢の男性および女性、慢性腎不全を有すること、慢性的な血液透析を受けていること、ドップラー試験により確認される機能的血管アクセス、および同意書に署名していること、を満たす。患者の評価を実施例1について記載されたのと同様に行って、患者が研究の包括的基準を満たすことを確実にし、関連する臨床データを収集する(5.1.2節を参照)。圧迫時間を、5.4.2節に記載のものと同じ方法により測定し、平均圧迫時間を各患者および患者集団について算出する。
止血を達成するための実際の圧迫時間の測定を、それぞれの血液透析期間に300人全ての血液透析患者について記録しないこと以外は、実施例4に記載のものと同様に治療方法を実施する(5.4.2節を参照)。その代わりに、それぞれの患者について、圧迫時間を6週間間隔で記録する。死亡を記録し、平均罹患率を患者集団の割合として算出した。
血液透析患者の1年間の研究について、予想される罹患率(%)は、止血を達成するためにより長い圧迫時間をもたらす、血液凝固剤または血管収縮剤を加えずにガーゼのみを用いる場合、20%である。止血を達成するためにより長い圧迫時間をもたらす、血液凝固剤または血管収縮剤を加えずにガーゼのみを用いる血液透析患者については、5年生存率は患者の29%である。本発明の方法を1年以上に渡って実施する場合、予想される罹患率(%)は20%未満であり、患者の予想される5年生存率は30%以上である。
Claims (33)
- 血液透析治療に関連する血管アクセス部位における合併症の危険性を有するヒト患者において該合併症を減少させるために該患者に投与するための医薬の製造における、ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンを含む障壁形成材料の使用であって、
前記医薬の投与パターンが、
a)血液透析期間中に、前記患者において血液透析針を除去した部位において皮膚に対して前記医薬を局所的に適用すること、及び、
b)1〜14分間の期間において血液透析針を除去した前記部位に対して、又は該部位の近接部位に対して圧力を加えること、
を含み、前記血管アクセス部位が動脈に縫合された静脈、天然の動静脈フィステル又は合成血管移植片である、前記使用。 - 前記合併症が長期間の血管アクセス合併症である、請求項1記載の使用。
- 前記長期間の血管アクセス合併症が、過形成、血栓症、静脈狭窄症、動脈狭窄症、病的状態、又は新規に成熟した血管アクセス部位と比較した血管アクセス部位を通過する血流の減少である、請求項2記載の使用。
- 前記合併症が短期間の血管アクセス合併症である、請求項1記載の使用。
- 前記短期間の血管アクセス合併症が血腫又は感染症である、請求項4記載の使用。
- 前記合併症における減少が感染率の減少である、請求項1記載の使用。
- 前記感染が、HIV、C型肝炎、バンコマイシン耐性腸球菌又はマクロライド-リンコサミド-ストレプトグラミンB(「MLS」)-耐性菌の感染である、請求項6記載の使用。
- ヒト患者において血液透析治療に関連する血管アクセス部位の機能不全率を減少させるために該患者に投与するための医薬の製造における、ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンを含む障壁形成材料の使用であって、
前記医薬の投与パターンが、
a)血液透析期間中に、前記患者において血液透析針を除去した部位において皮膚に対して前記医薬を局所的に適用すること、及び、
b)1〜14分間の期間において血液透析針を除去した前記部位に対して、又は該部位の近接部位に対して圧力を加えること、
を含み、前記血管アクセス部位が動脈に縫合された静脈、天然の動静脈フィステル又は合成血管移植片である、前記使用。 - 前記血管アクセス部位の機能不全率の減少が、少なくとも1年間まで血管アクセス部位の使用を延長させる、請求項8記載の使用。
- ヒト患者において血液透析治療に関連する血管アクセス部位を修復又は置換するための介入の平均回数を減少させるために該患者に投与するための医薬の製造における、ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンを含む障壁形成材料の使用であって、
前記医薬の投与パターンが、
a)血液透析期間中に、前記患者において血液透析針を除去した部位において皮膚に対して前記医薬を局所的に適用すること、及び、
b)1〜14分間の期間において血液透析針を除去した前記部位に対して、又は該部位の近接部位に対して圧力を加えること、
を含み、前記血管アクセス部位が動脈に縫合された静脈、天然の動静脈フィステル又は合成血管移植片である、前記使用。 - 前記医薬の投与パターンが血液透析治療期間の少なくとも70%において工程a)及びb)を繰り返すことをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
- 前記圧力が1〜5分間、1〜10分間又は1〜11分間維持される、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 前記圧力が9〜10分間、8〜9分間又は7〜8分間維持される、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 前記血液透析治療期間を、1週間当たり1、2又は3以上の血液透析期間で、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月又は少なくとも6ヶ月の期間行う、請求項1〜13のいずれか1項記載の使用。
- 前記患者は、圧力のみを使用して止血を達成するために10分以上の圧力を要する患者である、請求項1〜14のいずれか1項記載の使用。
- 前記患者は、圧力のみを使用して止血を達成するために14分以上の圧力を要する患者である、請求項1〜14のいずれか1項記載の使用。
- 圧力のみを使用した場合の前記患者の平均止血時間が18〜21分又は21〜24分である、請求項1〜16のいずれか1項記載の使用。
- 前記患者が末期腎臓病患者である、請求項1〜17のいずれか1項記載の使用。
- 前記患者が55歳を超える年齢である、請求項1〜18のいずれか1項記載の使用。
- 前記血管アクセス部位が天然の動静脈フィステルを含む、請求項1〜19のいずれか1項記載の使用。
- 前記血管アクセス部位が合成血管移植片を含む、請求項1〜19のいずれか1項記載の使用。
- 前記障壁形成材料がさらに血管収縮剤を含む、請求項1〜21のいずれか1項記載の使用。
- 前記血管収縮剤がアドレナリン、エンドセリン-1、エピネフリン、フェニルエフリン、セロトニン、プロスタグランジン、トロンボキサン、ノルエピネフリン、メテルギン、オキシトシン又はイソプレランドU-46619である、請求項22記載の使用。
- 前記障壁形成材料がさらに血液凝固剤を含む、請求項1〜23のいずれか1項記載の使用。
- 前記血液凝固剤がアミノヘキサノン酸、カルシウムイオン源、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カルシウムナトリウム、キチン、キトサン、シアノアクリレート、ε-アミノカプロン酸、メタクリレート又はトラネキサム酸である、請求項24記載の使用。
- 前記障壁形成材料が抗真菌剤、抗ウイルス剤又は抗細菌剤をさらに含む、請求項1〜25のいずれか1項記載の使用。
- 前記障壁形成材料を、マット、パッチ、フィルム、膜、包帯又はガーゼとして製剤化する、請求項1〜26のいずれか1項記載の使用。
- 前記ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンが、少なくとも40%のアセチル化されたN-アセチルグルコサミンモノサッカリドを含む、請求項1〜27のいずれか1項記載の使用。
- 前記ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンが完全にアセチル化されている、請求項1〜27のいずれか1項記載の使用。
- 前記ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンが脱アセチル化されている、請求項1〜27のいずれか1項記載の使用。
- 前記ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンが微小藻類に由来する、請求項1〜30のいずれか1項記載の使用。
- 前記ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンが生体適合性である、請求項1〜31のいずれか1項記載の使用。
- 前記ポリ-β-1→4-N-アセチルグルコサミンがタンパク質を含まない、請求項1〜32のいずれか1項記載の使用。
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