JP2012080883A - ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】癌に対して免疫反応を惹起することの可能なポリペプチドおよびこれらのポリペプチドをコード化する核酸DNA、腫瘍細胞を認識および破壊することの可能なTリンパ球を発生するための方法。
【選択図】図1
Description
a)SEQ ID NO1、2、3、4、5、6または11中で与えられる配列を含み、
b)SEQ ID NO1、2、3、4、5、6または11からの8個の連続したアミノ酸を含み、但し前記8個の連続したアミノ酸の少なくとも1個が SEQ ID NO1、3、5または11からであり、または、
c)前のb)において記載の8個の連続したアミノ酸に関連した1個、2個または3個だけのアミノ酸の変更(例えば置換)を持つ8個の連続したアミノ酸を含み、但し存在する8個の連続したアミノ酸の少なくとも1個がSEQ ID NO1、3、5または11からであり、
ここで該ポリペプチドは、T細胞応答を誘導可能である。
a)デフォルトのパラメータを有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合、SEQ ID NO1の配列を含む分子と少なくとも55%の配列同一性を持ち、
b)デフォルトのパラメータを有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合、SEQ ID NO2の配列を含む分子と少なくとも55%の配列同一性を持ち、
c)1000の期待値(Expect value)および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合、SEQ ID NO3の配列を含む分子と少なくとも40%の配列同一性を持ち、
d)1000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合、SEQ ID NO4の配列を含む分子と少なくとも40%の配列同一性を持ち、
e)100000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合、SEQ ID NO5の配列を含む分子と少なくとも70%の配列同一性を持ち、
f)100000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合、SEQ ID NO6の配列を含む分子と少なくとも50%の配列同一性を持ち、または、
g)1000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合、SEQ ID NO11の配列を含む分子と少なくとも40%、好ましくは60%の配列同一性を持っていてもよい。
a)前記のように、前記ポリペプチドをコード化する鎖を持ち、
b)前のa)中に記載の鎖と相補的である鎖を持ち、または、
c)前のa)またはb)中に記載の分子とハイブリダイズする鎖を持つ(例えばストリンジェント条件下で)。
前記医薬はワクチンであってもよい。
前記医薬組成物または組み合わされた調製物は、アンチセンス分子を含むかまたは生成可能であってもよい。
前記医薬組成物の調製のための方法も提供され、これは医薬的に許容可能な担体、希釈剤、添加物、安定化剤および/または補助剤に、前記成分を組み合わせる工程を含む。
a)異なる配列を持つ他のポリペプチドと共に、前記の少なくとも1つのポリペプチドの混合物、
b)ポリペプチドが異なるMHCまたはHLA対立遺伝子に適合するのに適切であるように重なる配列を持つ他のポリペプチドと共に、前記の少なくとも1つのポリペプチドの混合物、
c)混合物a)およびb)両方の混合物、
d)混合物または幾つかの混合物a)、
e)幾つかの混合物b)の混合物、または、
f)幾つかの混合物a)および幾つかの混合物b)の混合物。
前記診断用キットも、本発明により提供される。
明細書中に記載されるような結合剤が、任意に単離された形態で更に提供される。
明細書中に記載されるようなTリンパ球が、任意に単離された形態でなお更に提供される。
明細書中に記載されるようなクローン細胞株も、任意に単離された形態で提供される。
明細書中に記載されるようなTリンパ球の混合物が、更に提供される。
語句「アミノ酸残基」および「アミノ酸」は、WIPO Standard ST.25 において定義されて明細書中で援用されるような修飾または異常アミノ酸を包含するように、幅広く定義される。
明細書中で使用される文言、処置または治療は、適用可能な場合、予防的な処置または治療を包含する。
明細書中で論じられる文献のそれぞれの内容は、その中で引用される文献を含んで、それらの全体を明細書中に援用される。
明細書中で概説される実験は、正常細胞と比較して、様々な癌細胞株におけるhTERTスプライシング変異体の特徴付けを記載する。本発明によるポリペプチドの合成、および癌治療における使用のためのポリペプチドの効果を試すための実験が詳述される。SEQ ID NO11によるアミノ酸配列を持つペプチドによるヒトT細胞の誘導および増殖を示す実験が記載される。
(RNA分析)
完全に溶解された細胞からのポリ(A)+mRNAが、磁気的オリゴ(dT)ビーズを使用して、粗溶解物から直接単離された(Dynal, A. S.; Jakobsen, K. S. et al., 1990, Nucleic Acids Res. 18: 3669)。細胞質ゾルのmRNA分画が、1分間0℃にて1%IGEPAL(シグマ)中で細胞をインキュベートし、その後、核を除くために遠心分離(10000g、1分、4℃)されることにより調製された。ポリ(A)+mRNAがその後、前記オリゴ(dT)ビーズを使用して上清から単離された。
第1の鎖のcDNAの合成が、M−MLV RNaseH÷逆転写酵素(プロメガ社)を使用して標準的な手順により実施され、PCR反応は、HotStar Taq DNAポリメラーゼ(キアゲン)を使用することにより実行され、PCT−200サーマル・サイクラー(MJ Research)上で35サイクル回された。PBMおよびCD34+細胞からの探知可能な産物を得るために、反応物の10%が2回目のPCR反応における鋳型として使用され、更なる15サイクルにより増幅された。
テロメラーゼ活性は、転写後のレベルでの複雑な調節に付され、テロメラーゼタンパク質の有無を探知するのに使用される方法は、該タンパク質それ自身、あるいはmRNA変異体の直接の測定を含むべきである。更に、細胞中に見出される異なるhTERTスプライシング変異体の多さは、同じ細胞の細胞質ゾル分画中に見出されるレベルとは必ずしも相関されている必要はない(図6参照)。このような逸脱は、mRNA変異体が核から細胞質ゾルの区画へ運ばれる効率における違いにより、および/または該細胞質ゾル中での特異的なスプライシング変異体の格差安定性により説明されることがある。このような機序が遺伝子制御の概念の一部であることが、当業界ではよく知られている。それにもかかわらず、前に引用されたものを包含するhTERT調節を説明するために遂行される研究は、それらの分析のために完全に溶解された細胞から単離された全てのRNAまたはmRNAを使用してきた。この種のRNA単離を実行するために要求されるキットおよび試薬が、商業的な市場において広く入手可能である。遺伝子発現の正しい状況を得るために、mRNAの多さに関する研究は、細胞質ゾル区画に特異的なmRNAの分析を包含するべきである。
(ポリペプチド合成)
ポリペプチドは、連続フロー固相ペプチド合成を使用することにより合成された。適切な側鎖の保護を有するN−a−Fmoc−アミノ酸が使用された。該Fmoc−アミノ酸は、カップリングのためにペンタフルオロフェニルエステルとして、あるいはカップリング前にTBTUまたはジイソプロピルカルボジイミドによる活性化を使用することにより活性化された。DMF中の20%のピペリジンが、各カップリングの後のFmocの選択的な除去のために使用された。樹脂からの開裂および側鎖保護の最終的な除去は、適切なスキャベンジャーを含有する95%TFAにより実行された。ポリペプチドは逆相HPLCにより精製および分析された。該ポリペプチドの同一性は、電子−噴射質量分光を使用することにより確かめられた。
本発明による癌ワクチンおよびT細胞免疫に基づいた特異的な癌治療のための方法が有効であるために、2つの条件が適えられなければならない。即ち、
(a)ポリペプチドが少なくとも8個のアミノ酸長であり、hTERTγ−挿入タンパク質またはhTERTσ−挿入タンパク質の断片であり、また、
(b)該ポリペプチドが、その全長か抗原提示細胞によるプロセシングの後で、T細胞応答を誘導することが可能である。
hTERTγ−挿入および/またはhTERTσ−挿入を発現している腫瘍細胞株が、hTERTγ−挿入および/またはhTERTσ−挿入ポリペプチドのワクチン接種後に、ガン患者からの末梢血から得られたT細胞クローンにより殺傷され得るかどうか決定することが必要である。T細胞クローンは、hTERTγ−挿入および/またはhTERTσ−挿入ポリペプチドのワクチン接種後に、ガン患者からの末梢血単核細胞(PBMC)中に存在するT−細胞芽細胞のクローニングの後に得られる。ポリペプチドのワクチン接種のプロトコルは、GM−CSFまたは他の普通に使用される補助剤と共に皮膚内で、ポリペプチドの in vivo における幾つかの注射を包含する。T細胞のクローニングは、応答するT細胞芽細胞を寺崎プレート(Terasaki plates)上に、穴につき5個の芽細胞にて蒔くことにより実行される。各穴は、フィーダー細胞として2×104個の放射線照射(30Gy)自家のPBMCを含有する。該細胞は20mlの全体積中で、25mMでのhTERTγ−挿入および/またはhTERTσ−挿入ポリペプチドならびに5U/mlの組み換えインターロイキン−2(rIL−2)(Amersham, Aylesbury, UK)を用いて増殖される。9日後、T細胞クローンは、1mg/mlの植物性血球凝集素(PHA、Wellcome, Dartford, UK)、5U/mlのrIL−2、およびフィーダー細胞として放射線照射(30Gy)同種のPBMC(穴につき2×105個)と共に、平底96−穴プレート上に移動された。成長しているクローンは、PHA/rIL−2およびフィーダー細胞として1×106個の同種の放射線照射PBMCと共に、更に24−穴プレートにおいて増やされ、4〜7日後に、ポリペプチドの特異性を求めてスクリーニングされた。
認識される抗原がhTERTγ−挿入タンパク質またはhTERTσ−挿入タンパク質と相互作用することを証明するために、およびT細胞クローンに対し推定のhTERTγ−挿入またはhTERTσ−挿入ポリペプチドを提示するHLAクラスIまたはクラスII分子を同定するために、患者のそれらと共通の1つ以上のHLAクラスIまたはII分子を担持する、異なるhTERTγ−挿入および/またはhTERTσ−挿入発現腫瘍細胞株が、細胞傷害性アッセイにおいて標的細胞として使用される。標的細胞は、終夜51Crまたは3H−チミジン(9.25×104Bq/mL)でラベルされ、1回洗浄され、96穴プレートにおいて、穴につき5000個の細胞にて蒔かれる。T細胞は異なる(エフェクター:標的)比率で加えられ、該プレートは37℃にて4時間インキュベートされ、その後液体シンチレーション・カウンター(Packard Topcount)中でカウントする前に採取される。例えば、膀胱ガン細胞株T24(12Val+、HLA−A1+、B35+)、黒色腫細胞株FMEX(12Val+、HLA−A2+、B35+)および結腸ガン細胞株SW480(12Val+、HLA−A2+、B8+)、または他のいかなるテロメラーゼ陽性腫瘍細胞株も、標的細胞として使用されてもよい。hTERTγ−挿入および/またはhTERTσ−挿入タンパク質を発現しない適切な細胞株がコントロールとして使用されてもよく、溶解されるべきではない。特定の細胞株の溶解は、試験されるT細胞クローンが、その細胞株により発現されるHLAクラスIまたはクラスIIサブタイプの関係において、内側からプロセシングされるhTERTγ−挿入および/またはhTERTσ−挿入抗原決定基(エピトープ)を認識することを指し示す。
T細胞クローンのHLAクラスIまたはクラスII拘束は、遮断実験により決定されてもよい。HLAクラスI抗原に対してのモノクローナル抗体、例えば全てに反応性のHLAクラスIモノクローナル抗体W6/32、またはHLAクラスII抗原に対しての、例えばHLAクラスIIDR、DQおよびDP抗原に対して向けられたモノクローナル(B8/11、SPV−L3およびB7/21)が使用されてもよい。自家の腫瘍細胞株に対してのT細胞クローン活性は、10μg/mlの最終濃度にてHLAクラスIおよびII分子に対して向けられたモノクローナル抗体を使用して評価される。アッセイが、96穴プレートにおいて3通りに、前記のように組み立てられ、標的細胞が、T細胞の添加の前に37℃にて30分間前インキュベーション処理される。
この実験では、4人の健康なヒト(提供者「14328」「14313」「23244」および「23255」)からの末梢血単核細胞(PBMC)が単離され、hTERTσ−挿入ポリペプチド由来の SEQ ID NO11のペプチドで刺激された樹状細胞を用いて7日間予め用意された後、ペプチドで刺激された自家のPBMCを用いての7日の再刺激からなる2サイクルが行われた。該樹状細胞は、末梢血からの単球由来であった。結果として得られたひとまとまりの培養物からのT細胞は、3日後の採取前に、ペプチドで刺激された抗原提示細胞(APC)を用いて、または用いずに3通りに試験された。該培養物の増殖能力を測定するために、採取前に3H−チミジン(3.7×104Bq/穴)が、終夜該培養物に加えられた。非刺激APCを用いて、またはAPCを用いずに、培養物がコントロールとして働いた。該培養物の増殖能力を示す結果が、図7において示される。使用された該プロトコルの更なる詳細が、以下に詳しく述べられる。
(0日目)
PBMCは、50mlの血(バッフィーコートから)から分離された。該細胞は数えられ、RPMI−1640/15%の完全なプール血清中に再懸濁された。
ひとまとまりの培養物は、1〜1.5ml中2×106個の細胞/mlにてPBMCの24穴プレートの1〜2個の穴を用いて組み立てられた。hTERTσ−挿入ポリペプチド由来の、25μMの SEQ ID NO11のペプチドが加えられた。
ひとまとまりの培養物は採取され、放射線照射PBMCおよびペプチドで刺激された。もし高い率の細胞死があったならば、培養物は Lymphoprep で分けられ、さもなければそれらは数えられて、RPMI/15%プール血清中に再懸濁された(ひとまとまりの培養物の Lymphoprep 遠心分離は、1;8mlの細胞懸濁物を加え、および2;2mlの Lymphoprep を敷くことにより、15mlのファルコン・チューブ中で行われる。30分間に1500rpmでの回転、および食塩水での2回の洗浄)。自家のPBMCの1つのバイアルが解凍され、洗浄され、数えられて、RPMI/15%FCS中に再懸濁された。該PBMCは放射線照射された(25GY、5分58秒)。細胞は24穴プレートから外に出された。ひとまとまりの培養物からの0.5〜2.0×106個のT細胞が、1×106個の放射線照射フィーダー細胞(PBMC)および25μMの SEQ ID NO11のペプチドで刺激された。最終体積は1mlであった。
IL−2(10U/ml)が加えられた。もし必要ならば培地も、体積の半分を置き換えることにより加えられた。もし必要ならば、培養物は分けられた。
(17日目)
ひとまとまりの培養物中のT細胞は、10日目のように、自家の放射線照射PBMCおよび SEQ ID NO11のペプチドで再刺激された。
(19日目)
IL−2(10U/ml)が、17日目の再刺激されたひとまとまりの培養物に加えられた。
(前の実施例において使用されたような)プロトコルの変異体において、PBMCは0日目に、SEQ ID NO11で刺激された樹状細胞を用いて予め用意された。
Claims (51)
- 医療における使用のためのポリペプチドであって、ここで該ポリペプチドが、
a)SEQ ID NO1、2、3、4、5、6または11中で与えられる配列を含み、
b)SEQ ID NO1、2、3、4、5、6または11からの8個の連続したアミノ酸を含み、但し前記8個の連続したアミノ酸の少なくとも1個が SEQ ID NO1、3、5または11からであり、または、
c)前記b)に記載の8個の連続したアミノ酸に関連した1個、2個または3個だけのアミノ酸の変更(例えば置換)を持つ8個の連続したアミノ酸を含み、但し前記8個の連続したアミノ酸の少なくとも1個が SEQ ID NO1、3、5または11からであり、
ここで該ポリペプチドがT細胞応答を誘導可能である当該ポリペプチド。 - 請求項1に記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、ここで該ポリペプチドが、
a)デフォルトのパラメータを有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合に、SEQ ID NO1の配列を含む分子と少なくとも55%の配列同一性を持ち、
b)デフォルトのパラメータを有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合に、SEQ ID NO2の配列を含む分子と少なくとも55%の配列同一性を持ち、
c)1000の期待値(Expect value)および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合に、SEQ ID NO3の配列を含む分子と少なくとも40%の配列同一性を持ち、
d)1000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合に、SEQ ID NO4の配列を含む分子と少なくとも40%の配列同一性を持ち、
e)100000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合に、SEQ ID NO5の配列を含む分子と少なくとも70%の配列同一性を持ち、
f)100000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合に、SEQ ID NO6の配列を含む分子と少なくとも50%の配列同一性を持ち、または、
g)1000の期待値および他のパラメータをデフォルトとして有する NCBI BLASTP 2.1.2 版探索により決定される場合に、SEQ ID NO11の配列を含む分子と少なくとも40%の配列同一性を持つ
当該ポリペプチド。 - 請求項1に記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、SEQ ID NO1、2、3、4、5、6または11中で与えられるような配列を含むか、またはSEQ ID NO1、3、5、6または11中に示されるような配列の断片である当該ポリペプチド。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記T細胞応答が、MHCまたはHLA結合溝へ適合する断片を提供するための該ポリペプチドの細胞内開裂後に生じる当該ポリペプチド。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、MHCまたはHLAクラスI結合溝へ適合するための細胞内開裂を必要としない当該ポリペプチド。
- 請求項5に記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、8〜10個のアミノ酸長である当該ポリペプチド。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、MHCまたはHLAクラスII結合溝へ適合するための細胞内開裂を必要としない当該ポリペプチド。
- 請求項7に記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、12〜25個のアミノ酸長である当該ポリペプチド。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記T細胞応答が、Tヘルパーおよび/またはT細胞傷害性細胞の数および/または活性を上昇させる当該ポリペプチド。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の医療における使用のためのポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、骨髄幹細胞、結腸の陰窩中の上皮細胞またはリンパ球の内の1つ以上に対する患者における実質的な細胞傷害性T細胞応答を刺激しない当該ポリペプチド。
- 医療における使用のための核酸分子であって、ここで該核酸分子が、
a)請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチドをコード化する鎖を持ち、
b)前記a)に記載の鎖と相補的である鎖を持ち、または、
c)前記a)もしくは前記b)に記載の分子とハイブリダイズする鎖を持つ(例えばストリンジェント条件下で)
核酸分子。 - 請求項11に記載の医療における使用のための核酸分子を含むベクターまたは細胞。
- 医療における使用のための結合剤であって、該結合剤が、請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチドと結合する当該結合剤。
- 請求項14に記載の医療における使用のための結合剤であって、該結合剤が、請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチドに対して特異的である結合剤。
- 抗体またはこの断片である、請求項14に記載の医療における使用のための結合剤。
- 医療における使用のためのTリンパ球であって、該Tリンパ球が、請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチドを発現している細胞を殺傷することが可能な、またはこのような細胞の殺傷において補助することが可能なTリンパ球。
- 請求項16に記載の医療における使用のためのTリンパ球であって、該Tリンパ球が、T細胞傷害性細胞またはTヘルパー細胞であるTリンパ球。
- 請求項16または請求項17に記載の医療における使用のための複数のTリンパ球を含むクローン細胞株。
- 請求項17に記載のTヘルパー細胞または請求項18に記載のこのような細胞のクローン細胞株、および請求項17に記載のT細胞傷害性細胞または請求項18に記載のこのような細胞のクローン細胞株を含む、医療における使用のためのTリンパ球の混合物。
- 癌を処置するための医薬の調製または癌を診断するための診断薬の調製における、請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチド、請求項11に記載の核酸、請求項12に記載のベクターもしくは細胞、請求項13〜15のいずれかに記載の結合剤、請求項16もしくは17に記載のTリンパ球、請求項18に記載の細胞株、または請求項19に記載のTリンパ球の混合物の使用。
- 前記癌が哺乳類の癌である請求項20に記載の使用。
- 前記癌がヒトの癌である請求項21に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸−直腸癌、肺癌、悪性黒色種、白血病、リンパ腫、卵巣癌、頚部癌または胆管癌である請求項20〜22のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬がワクチンである請求項20〜23のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬がアンチセンス分子であるか、または in vivo においてアンチセンス分子を生じることが可能である請求項20〜23のいずれかに記載の使用。
- 前記診断薬がキット中で提供される請求項20〜23のいずれかに記載の使用。
- 前記キットが、探知可能なシグナル(例えば蛍光ラベル、放射性ラベル)または探知可能な変化(例えば酵素触媒される変化)を生じるための手段を含む請求項26に記載の使用。
- 前記キットが、癌を診断することにおける使用のための使用説明書を包含する請求項26または請求項27に記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチド、請求項11に記載の核酸、請求項12に記載のベクターもしくは細胞、請求項13〜15のいずれかに記載の結合剤、請求項16もしくは17に記載のTリンパ球、請求項18に記載の細胞株、または請求項19に記載のTリンパ球の混合物を含む医薬組成物。
- 癌遺伝子により生成されたポリペプチドに対して、または突然変異腫瘍抑制タンパク質に対して向けられたT細胞応答を誘導することが可能なポリペプチド、あるいはこのようなポリペプチドをコード化している核酸、あるいはこのようなポリペプチドに結合する結合剤、あるいはこのようなポリペプチドを発現している細胞を殺傷することの可能な、またはこのような細胞を殺傷することを補助することの可能なT細胞を更に含む、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記前記癌遺伝子または突然変異腫瘍抑制タンパク質が、p21−ras、Rb、p53、abl、gip、gsp、retまたはtrkである請求項30に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療における同時の、別々のまたは連続の使用のための、請求項29に記載の成分および請求項30または請求項31に記載の成分を含む組み合わされた調製物。
- 請求項29〜31のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項32に記載の組み合わされた調製物であって、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、添加物、安定化剤および/または補助剤を更に含み、前記組成物または組み合わされた調製物が、サイトカインまたは成長因子(例えばIL−2、IL−12および/またはGM−CSF)ならびにフレームシフト突然変異(例えばBAXまたはhTGFβ−RII遺伝子におけるフレームシフト突然変異)から生じる他のポリペプチドの1つ以上を任意に更に包含する医薬組成物、または組み合わされた調製物。
- ワクチンである請求項29〜31または33のいずれかに記載の医薬組成物、あるいは請求項32または33に記載の組み合わされた調製物。
- アンチセンス分子を含むか、または生成可能である、請求項29〜31もしくは33のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項32もしくは33に記載の組み合わされた調製物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチド、請求項11に記載の核酸、請求項12に記載のベクターまたは細胞、請求項13〜15のいずれかに記載の結合剤、請求項16または17に記載のTリンパ球、請求項18に記載の細胞株、または請求項19に記載のTリンパ球の混合物を含む診断用組成物。
- 請求項26〜28のいずれかに記載の診断用キット。
- 任意に単離された形態の請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが、図4中に示される配列からなるポリペプチドではないポリペプチド。
- 任意に単離された形態の請求項11に記載の核酸であって、ここで該核酸が、請求項38から除外されたポリペプチドをコード化している核酸ではなく、図4または図5において示されるような核酸でもない核酸。
- 任意に単離された形態の請求項12に記載のベクターまたは細胞。
- 任意に単離された形態の請求項13〜15のいずれかに記載の結合剤。
- 任意に単離された形態の請求項16または17に記載のTリンパ球。
- 任意に単離された形態の請求項18に記載のクローン細胞株。
- 請求項19に記載のTリンパ球の混合物。
- 請求項38に記載のポリペプチドの配列、または請求項39に記載の核酸の配列を含む、機械で読み取り可能なデータ担体(例えばディスク)。
- 配列の同一性の研究、配列の相同性の研究、またはハイブリダイゼーションの研究を実行するための、請求項38に記載のポリペプチドの配列または請求項39に記載の核酸分子の配列を使用することを含む方法。
- 構造および/または機能を予測するための(例えば抗癌活性を予測するための)、請求項38に記載のポリペプチドの配列または請求項39に記載の核酸分子の配列を使用することを含む方法。
- 薬物の開発またはスクリーニング方法における、請求項46または請求項47に記載の方法の使用。
- 請求項48に記載の方法により同定または選ばれた薬物。
- 請求項38に記載のポリペプチドまたは請求項39に記載の核酸分子の配列を表示または貯えておき、あるいは請求項46または47に記載の方法を実行するために設置されるコンピュータまたはデータベース。
- 添付の図および実施例への言及を伴った、明細書中に実質的に記載の発明。
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