JP2012025673A - Ncxを標的とした単離膵島ならびに移植膵島障害の新規制御法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】NCX阻害活性を示す化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、膵島移植時の膵島細胞保護剤。
【選択図】図3
Description
[1]NCX(ナトリウム・カルシウム交換系)阻害活性を示す化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、膵島単離及び/又は膵島移植における膵島細胞保護剤、
[2]NCX阻害活性を示す化合物が、式(1)
[3]NCX阻害活性を示す化合物が、2−[4−[(2,5−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェノキシ]−5−エトキシアニリンである、[1]又は[2]に記載の膵島細胞保護剤、又は
[4]糖尿病の治療に用いられる[1]〜[3]のいずれかに記載の膵島細胞保護剤である。
NCXを特異的に阻害する化合物の例としては、フェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体を挙げることができる。例えば、式(1)で示される化合物が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
また、本発明の態様には、膵島移植を行う糖尿病患者にNCX阻害活性を示す化合物又はその医薬上許容される塩を投与する工程を含んでいてもよい。
固形剤を製造するには種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤を用い、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法で製造できる。その他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができる。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。
本発明のNCX阻害作用を有するフェノキシアニリン誘導体及びフェノキシピリジン誘導体によれば、膵島単離及び/又は膵島移植の際の低酸素状態から保護するとともに、拒絶反応を抑制することができる。したがって、移植後の膵島細胞の定着性を向上させることができる。
膵島細胞は公知の方法(Transplantation.42:689−691,1986;Endocrinol.Jpn.26:495−49,1979;Nature.244:447,1973)に従い雄性C57BL/6マウス(10−15週齢、チャールズリバー・ジャパン株式会社)の膵臓からコラゲナーゼ処理により単離した。具体的には、膵管よりコラゲナーゼ(新田ゼラチン株式会社、2mg/ml in ハンクス液、2−3ml)を注入することにより膵臓を消化し(37℃、30−40分静置)、膵島を外分泌組織より分離し、その後内分泌細胞と外分泌細胞の比重差を利用し、比重遠心法により膵島を単離した。単離された膵島細胞はシャーレ中に播種され(200−500個/シャーレ、培養液(D−MEM+0.2%BSA))、チャンバー中に置かれた。チャンバー内は通常ガス(空気(95%)と二酸化炭素(5%)との混合ガス)又は低酸素ガス(酸素(1%)と二酸化炭素(5%)と窒素(94%)との混合ガス)存在下、温度は、37℃とし、当該環境下で膵島細胞は6時間培養された。低酸素ガス存在下でのチャンバー内の酸素分圧は、通常ガス存在時の約1/6であった。通常ガスを用いた場合を「正常酸素状態」とし、低酸素ガスを用いた場合を「低酸素状態」とした。NCX阻害物質であるSEA0400(終濃度10μM)は、シャーレに膵島細胞が播種された後チャンバー内に置かれる直前にシャーレ中に添加された。コントロールとしては、SEA0400の代わりにDMSO(ジメチルスルホキシド)をシャーレに添加したものを用いた。
チャンバー内で6時間培養された細胞は、Hoechst 33342(HO342、シグマ アルドリッチ ジャパン株式会社)とPI試薬(プロピジウムアイオダイド、シグマ アルドリッチ ジャパン株式会社)で2重染色された。細胞死は、蛍光顕微鏡(ライカ社製、DM IRB)で観察することにより確認した(図1)。HO342はUV励起可能な核酸染色色素で青色蛍光を示し(図1では濃い灰色として表示される)、一方、PIは原形質膜が損傷している細胞にのみ取り込まれる。PIが取り込まれた細胞は赤色を呈し(図1では白色、又は薄い灰色として表示される)、細胞死が生じていることを意味する。通常ガスの存在下では、膵島細胞の細胞死はほとんど認められなかった。一方、低酸素ガス存在下6時間培養した細胞では細胞死(PI陽性)が観察された(低酸素状態のコントロール)。この低酸素誘発細胞死は、10μMのSEA0400が共存することにより顕著に抑制された(低酸素状態のSEA0400添加試料)。このようにSEA0400は膵島細胞に対し、インビドロで細胞保護作用を示した。
試験例1と同様に、膵島細胞はチャンバー内で通常ガス(空気(95%)と二酸化炭素(5%)との混合ガス)又は低酸素ガス((酸素(1%)と二酸化炭素(5%)と窒素(94%)との混合ガス))存在下、6、12又は24時間培養された。NCX阻害物質であるSEA0400(終濃度10μM)は、シャーレに膵島細胞が播種された後チャンバー内に置かれる直前にシャーレ中に添加された。コントロールとしては、試験例1と同様にSEA0400の代わりにDMSO(ジメチルスルホキシド)シャーレに添加したものを用いた。
チャンバー内で培養された細胞から培養上清を採取し、培養液中に放出されたHMGB1の量を測定した。HMGB1の量は、HMGB1 ELISAキット(シノテスト株式会社)を用いて定量された。図2で示すとおり、低酸素状態では膵島細胞から放出されるHMGB1量が増加した(図2中、Hypoxia)。このHMGB1量の増加は、10μMのSEA0400が共存することにより顕著に抑制された(図2中、Hypoxia SEA0400)。HMGB1の細胞外放出は、移植膵島細胞の早期拒絶反応と関連する現象だと考えられているが、SEA0400がこのHMGB1の細胞外放出を抑制することが示された。
ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病マウスは、雄性C57BL/6マウス(10−15週齢、チャールズリバー・ジャパン株式会社)にストレプトゾトシン(180mg/kg)を静脈内投与して作製した。STZ投与後3日目の糖尿病マウスに試験1の方法に従って単離した膵島細胞200個/匹を肝内に経門脈的に移植した。単離した膵島細胞はマウスに移植される1時間、3時間又は24時間前にSEA0400溶液(1μM又は10μM)に、1時間、3時間又は24時間湿漬された(200個/シャーレ、培養溶媒(D−MEM+0.2%BSA))。移植後の血漿グルコース値の測定は、マウスのorbital sinusより採血し、血漿分離後にベックマングルコースアナライザー(ベックマン・ジャパン)により行った。
結果を図3に示す。膵島を移植しなかった場合は全てのマウス(7匹)は高血糖で推移したが(図示せず)、膵島細胞を移植しただけでは、全てのマウス(3匹)において、この高血糖状態は改善されなかった(コントロール群)。一方、10μMのSEA0400で1時間、3時間又は24時間処理した膵島細胞を移植したすべてのマウス(1時間処理した膵島細胞について4匹、3時間処理した膵島細胞について4匹、24時間処理した膵島細胞について4匹)では、顕著な血糖降下作用が認められた。
以上の結果から、SEA0400が移植膵島障害を軽減し、膵島生着の改善をもたらし、高血糖を是正することが示された。すなわち、SEA0400が膵島細胞保護剤として使用可能であることが示された。
雄性C57BL/6マウス(10−15週齢、チャールズリバー・ジャパン株式会社)の心臓、脳及び膵島からのmRNAの抽出及びリアルタイムPCRによるNCX1、NCX2及びNCX3のmRNA量の定量は、Jing−Ping Li et al, Endocrinology.2007、May;148(5):2116−25の記載に基づき実施した。
図4に示すとおり、膵島細胞においてNCX1が高発現していることが認められた。この結果からSEA0400のようなNCX1を強く阻害する化合物が膵島細胞保護剤として使用可能であることが示された。
常法(Biochemistry 37(49):17230−17238,1998を参照)により、単離膵島の抽出液(FEBS Lett. 329,227−231,1993を参照)を用いてウエスタンブロッティングを行った。その結果、膵島細胞にNCX1,NCX2,NCX3が存在することが明らかになった。
膵島細胞は、膵管よりコラゲナーゼを注入することにより膵臓を消化し、膵島を外分泌組織より分離し、その後内分泌細胞と外分泌細胞の比重差を利用し、比重遠心法により単離されるが、この単離操作過程で、膵島は低酸素状態に置かれ、障害を受けることが考えられる。そこで、試験例1で説明した方法に従って、コラゲナーゼ液にSEA0400(終濃度10μM)を加えた混合液を膵管から注入することにより膵島細胞を単離した。ついで、単離直後の膵島細胞200個を試験例3で説明した方法により作製したストレプトゾトシン糖尿病マウスの経門脈的肝内に移植した。なお、SEA0400に代えてコラゲナーゼ液にDMSOを添加したものをコントロール群とした。コントロール群では全てのマウス(5匹)において高血糖状態が維持されたが、SEA0400を含むコラゲナーゼ液を使用して単離した膵島細胞を移植された群では全てのマウス(6匹)が正常血糖になった(図6)。この知見は膵島単離操作に伴う膵島細胞の低酸素障害がSEA0400により制御され、移植後の生着率が向上したことを示している。
上記試験例6と同様に、コラゲナーゼ液にDMSO(コントロール群)もしくはSEA0400 10μM(SEA0400群)を加えた状態で膵島細胞の単離操作を実施し、単離した膵島細胞はシャーレ中に播種され、チャンバー中に置かれた(200個/シャーレ、培養溶媒(D−MEM+0.2%BSA))。試験例1と同様に正常酸素状態もしくは低酸素状態で6時間培養した後に、それぞれの細胞にPI染色及びHO342で2重染色を行い、蛍光顕微鏡で観察することにより細胞死を確認した(図7)。試験例1で説明したようにHO342はUV励起可能な核酸染色色素で青色蛍光を示し(図7では濃い灰色として表示される)、一方、PIは原形質膜が損傷している細胞にのみ取り込まれる。PIが取り込まれた細胞は赤色を呈し(図7では白色、又は薄い灰色として表示される)、細胞死が生じていることを意味する。図示するように低酸素状態で培養した対照群の膵島細胞では多数のPI陽性細胞が中心部に認められたがSEA0400群の膵島細胞ではPI陽性細胞が散見される程度で明らかに陽性細胞数は減少していた。この知見は、SEA0400存在下での単離操作により得られた膵島細胞はその後の低酸素状態による障害に対して抵抗性を有することを示している。
Claims (4)
- NCX(ナトリウム・カルシウム交換系)阻害活性を示す化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、膵島単離及び/又は膵島移植における膵島細胞保護剤。
- NCX阻害活性を示す化合物が、式(1)
- NCX阻害活性を示す化合物が、2−[4−[(2,5−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェノキシ]−5−エトキシアニリンである、請求項1又は2に記載の膵島細胞保護剤。
- 糖尿病の治療に用いられる請求項1乃至3いずれか1項に記載の膵島細胞保護剤。
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