JP2011530594A - 抗真菌剤 - Google Patents
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Abstract
Description
特許請求の範囲に記載された対象は、メルク社(Merck & Co.Inc.)とサイネクス社(Scynexis)との間の共同研究の合意の範囲内で行なわれた研究の結果として発明されたものである。
本発明は、エンフマフンギン誘導体に関する。これらの化合物又は薬学的に許容される塩は、(1,3)−β−D−グルカン合成酵素の阻害において有用であり、限定するものではないが、アスベルギルス属(Aspergillus)、クリプトコッカス属(Cryptococcus)、カンジダ属(Candida)、ムコール属(Mucor)、アクチノミセス属(Acinomyces)、ヒストプラズマ属(Histoplasma)、皮膚糸状菌(Dermatophyte)、マラセジア属(Malassezia)、フザリウム属(Fusarium)、及びニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)を包含する1種以上の様々な病原体によって引き起こされる真菌感染症の予防又は治療において有用である。特に、本発明は、式I:
[式中、
R1は、以下の構造:
ここで、W、X’、Y、及びZは、独立して、N及びCReから選択され、ただし、W、X’、Y、及びZのうちの1個のみが、CReであり;
Reは、独立して、
a)H;
b)ハロゲン;
c)NRfRg、
d)NHC(O)R0;
e)NHC(O)NRfRg、
f)NHC(O)OR0;
g)NO2
h)OR0;
i)SR0;
j)SO2R0;
k)SO2N(R0)2;
l)CN;
m)C(O)R0;
n)C(O)OR0;
o)C(O)NRfRg;
p)C(=NR0)N(R0)2;
q)独立して、フェニル、ピリジル、OR0、N(R0)2、CO2R0、C(O)N(R0)2、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル;
r)独立して、フェニル、OR0、N(R0)2、CO2R0、C(O)N(R0)2、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルケニル;
s)オキソ、OR0、N(R0)2、CO2R0、又はC(O)N(R0)2で置換されていてもよいC3−C6−シクロアルキル;
t)ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、N、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する、4ないし6員の飽和又は不飽和非芳香族環であって、該環上の炭素又は窒素を介して結合され、かつ、環炭素上で、独立して、N(R0)2、イミノ、オキソ、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及び未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及びハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6−アルキルから選択される1ないし2個の置換基で置換されていてもよく;該ヘテロシクリルはまた、結合点ではない環窒素原子上で、C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及びハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキルで置換されていてもよく;該ヘテロシクリルはまた、硫黄原子上で、1又は2個のオキソ基で置換されていてもよい;
u)アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ該アリールは、未置換か、又は、独立して、ハロゲン、N(R0)2、OR0、CO2R0、CN、C(O)N(R0)2、C(=NR0)N(R0)2、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及びC1−C6−アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されており、ここで、前記アルキルは、独立して、N(R0)2、OR0、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい;
v)ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、N、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する、5若しくは6員の単環式芳香族環、又は9若しくは10員の二環式芳香族環であって、環炭素又は環窒素を介して結合され、かつ、結合点ではない環炭素上で、独立して、ハロゲン、CF3、NRfRg、NHC(O)R0、OR0、CO2R0、CON(R0)2、C(=NR0)N(R0)2、CN、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及び未置換か、又は、独立して、N(R0)2及びOR0から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6アルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;該ヘテロアリールはまた、結合点ではない環窒素原子上で、O又はC1−C6アルキルで置換されていてもよい、
から選択され;
Rfは、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、又はフェニルであり;
Rgは、H、又は独立して、フェニル、OR0、N(R0)2、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
Rf及びRgは、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0ないし1個の追加のヘテロ原子を有する3ないし7員の環を形成してもよく、ここで、前記環は、結合点ではない環窒素原子上で、C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、又はハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換されている)で置換されていてもよいC1−C6アルキル;前記環はまた、硫黄原子上で、1又は2個のオキソ基で置換されていてもよく;
R2は、以下の構造:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Tは、NR6R7、又はOR10であり;
R5は、H、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2及びOR0から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキル;
R6は、H、C1−C6−アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり;
R7は、
a)H;
b)未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)R0、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Reの定義において上記に定義された通りである;
c)C3−C6−シクロアルキル;
d)C(O)R0;
e)C(O)OC1−C6−アルキル;
f)C(O)NHR0;
g)C(=NH)R0;
h)C(=NR0)NHR0、
からなる群より選択され、
R6及びR7は、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、4ないし7員の飽和、不飽和、又は芳香族環を形成し、ここで、前記環は、環炭素上で、独立して、ハロゲン、CF3、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及び未置換か、又は、独立して、OR0及びN(R0)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6アルキルから選択される1ないし2個の置換基で置換されていてもよく;前記環はまた、結合点ではない環窒素原子上で、C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及びハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキルで置換されていてもよく;前記環はまた、硫黄原子上で、1又は2個のオキソ基で置換されていてもよく;
R6及びR8は、介在する原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、4ないし7員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのR6及びR7について、上記に定義された通り置換されていてもよく;
R6及びR5は、介在する原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、4ないし7員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのR6及びR7について、上記に定義された通り置換されていてもよく;
R8は、
a)水素、
b)未置換か、又は、F、OR0、N(R0)2、又はSO2R0で置換されているC1−C6−アルキル、
c)C3−C6−シクロアルキル、
d)C4−C7−シクロアルキル−アルキル、
e)アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ、前記アリールは、未置換か、又は、C1−C6−アルキル、ハロゲン、OCF3、CF3、N(R0)2、及びOR0から選択される1ないし3個の置換基で置換されている、及び
f)ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、Reの定義において、上記に定義された通りである、
からなる群より選択され;
R9は、未置換か、又は、OR0若しくはSO2R0で置換されているC1−C6−アルキルであり;
R8及びR9は、一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、3ないし7員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのR6及びR7について、上記に定義された通り置換されていてもよく;
R10は、
a)H、
b)未置換か、又は、N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)R0、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Reの定義において上記に定義された通りである、
c)C3−C6−シクロアルキル、
d)C(O)R0、
e)C(O)NHR0、
からなる群より選択され;
R3は、C(O)R14であり;
R14は、OH、OR15、又はN(R0)2であり;
R15は、未置換か、又は、独立して、フェニル及びOC(O)R0から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキルであり、ここで、前記フェニルは、1ないし3個のOR0基で置換されていてもよい;
Xは、O、又はH、Hであり;
各R0は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、又はベンジルである]
を包含する。
本発明は、式(I)の化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。式(I)の可変基(variables )をさらに記載している種々の実施態様を以下に記載する。
の基であり、ここで、Tは、OR10であり、かつ、他の可変基は、上記の式(I)において、又は第1ないし第3の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
R6は、H、又はC1−C3−アルキルであり;
R7は、H、又はメチルであり;
R8は、C1−C5−アルキル、C3−C5シクロアルキル、又はC4−C6シクロアルキル−アルキルであり;
R9は、H、又はC1−C3−アルキルであり;
或いは、R8及びR9は、一緒になって、O又はSから選択される0ないし1個のヘテロ原子を有する、5ないし6員の飽和環を形成してもよく;かつ、他の可変基は、上記の式(I)において、又は第1ないし第3の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
R6は、H、メチル、エチル、又はn−プロピルであり;
R8は、エチル、i−プロピル、t−ブチル、又は1−メチルシクロプロピルであり;
R9は、メチル又はエチルであり;
或いは、R8及びR9は、一緒になって、0又は1個の酸素原子を含有する6員の飽和環を形成してもよく;かつ、他の可変基は、上記の式(I)において、又は第1ないし第3の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
a)H;
b)NRfRg;
c)NHC(O)R0;
d)NHC(O)NRfRg;
e)NHC(O)OR0;
f)OR0;
g)C(O)R0;
h)C(O)OR0;
i)C(O)NRfRg;
j)フェニル,ピリジル,OR0,N(R0)2,CO2R0,C(O)N(R0)2,CF3、又はハロゲンで置換されてもよいC1−C6−アルキル;
k)オキソ、OR0,N(R0)2,CO2R0、又はC(O)N(R0)2で置換されてもよいC3−C6−シクロアルキル
からなる群から選択され;かつ、他の可変基は、上記の式(I)において、又は第1ないし第5の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
[式中、
Xは、O又はH,Hであり;
Reは、水素又はNRfRgであり;
Rf及びRgは、各々独立して、水素又はメチルであり;
R6及びR7は、各々独立して、水素又はC1−C4アルキルであり;
R8は、C1−C4アルキル,C3−C4シクロアルキル、又はC4−C5シクロアルキル−アルキルであり;
R9は、メチル又はエチルであり;
或いは、R8及びR9は、一緒になって、O又はSから選択される0ないし1個のヘテロ原子を有する5ないし6員の飽和環を形成してもよい。]
が提供される。
(a) 式(I)の化合物と、担体、アジュバント、又はビヒクルとを含む組成物;
(b) 式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとを含む医薬組成物;
(c) 第2の治療剤をさらに含む、(b)の医薬組成物;
(d) 第2の治療剤が、アゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性/透過性増強(BPI)タンパク質産物、又は免疫調整剤である、(c)の医薬組成物;
(e) 第2の治療剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、フルシトシン、アニデュラフンギン、ミカフンギン、又はカスポフンギンである、(d)の医薬組成物;
(f) (1)式(I)の化合物及び(2)第2の治療剤である医薬的組合せであり、ここで、式(I)の化合物及び第2の治療剤は、各々、この組合せが真菌/細菌感染症の治療又は予防に有効となる量で使用される;
(g) 第2の治療剤が、アゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性/透過性増強(BPI)タンパク質産物、又は免疫調整剤である、(f)の医薬組合せ;
(h) 第2の治療剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、フルシトシン、アニデュラフンギン、ミカフンギン、又はカスポフンギンである、(g)の医薬組合せ;
(i) 有効量の式(I)の化合物を患者に投与することを含む、(1,3)−β−D−グルカン合成酵素をそれを必要とする患者において阻害する方法;
(j) 有効量の式(I)の化合物を患者に投与することを含む、真菌感染症をそれを必要とする患者において治療又は予防する方法;
(k) 式(I)の化合物が、真菌/細菌感染症に有効な第2の治療剤と組合せて、順次又は同時に投与される、(j)の方法;
(l) 第2の治療剤が、アゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性/透過性増強(BPI)タンパク質産物、又は免疫調整剤である、(k)の方法;
(m) 第2の治療剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、フルシトシン、アニデュラフンギン、ミカフンギン、又はカスポフンギンである、(l)の方法;
(n) (b)、(c)、(d)、若しくは(e)の医薬組成物、又は、(f)、(g)、若しくは(h)の組合せを患者に投与することを含む、(1,3)−β−D−グルカン合成酵素をそれを必要とする患者において阻害する方法;
(o) (b)、(c)、(d)、若しくは(e)の医薬組成物、又は、(f)、(g)、若しくは(h)の組合せを患者に投与することを含む、真菌感染症をそれを必要とする患者において治療若しくは予防する方法。
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、かつ、その受容者に対し有害ではないことを意味する。
活性化合物(すなわち、活性成分)が塩として投与される場合、活性成分の量に対する言及は、当該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態に対するものである。
化合物のグルカン合成酵素阻害活性のインビトロの評価は、96ウェルフォーマットの重合アッセイにおいて測定した。各ウェルは、100μLの、0.5mM 3H−UDPG(6000ないし8000dpm/mmol)、50mM HEPES、pH7.5(シグマ(Sigma))、10% w/v グリセロール(シグマ)、1.5mg/mL ウシ血清アルブミン(シグマ A9647、ロット44H0190)、25mM KF(フィッシャー(Fisher))、1mM EDTA(ギブコ(Gibco)ULTRAPURE)、25μM GTP−γ−S、22℃で60分間のインキュベーション中に3ないし6nmoleの取込みを生じるのに充分な酵素、及び100% DMSO中の3倍連続希釈物状態のウェルから添加された試験化合物(1μL/ウェル)を含有した。反応は、20%トリクロロ酢酸 100μLを添加することにより停止した。プレートを最低10分間冷却し、沈殿したグルカンをGF/Cプレート(パッカード(Packard) UNIFILTER(登録商標)−96)上での濾過により収集し、パッカード FILTERMATE HARVESTERを用いて5サイクルの水(各サイクルで、約1mL/ウェル)で洗浄した。40μL/ウェルのシンチレーション液(パッカード ULTIMA GOLD TM−XR)を添加し密封したプレートを、トップカウンティングモードのWALLAC BETAカウンターで約40%の効率でカウントした。
96ウェルプレートの各ウェルに、100μLの適当な試験培地(例:0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含)を含有するRPMI−1640、又は0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含、3.2% DMSO含有)を含有するRPMI−1640、又は0.33M MOPS+6g/L グルタミン(炭酸水素ナトリウム不含、6.4% DMSO含有)を含有する2X RPMI−1640を、最終濃度50%血清のプレート用とした)を添加した。
酵母のマイクロブロス希釈アッセイでは、微生物カンジダ属の種であるクロプトコッカス・ネオフォルマンス(MY2062)及びサッカロミセス・セレビシエ(MY2255)を、酵母培養物をサブロー(SABOURAUD)デキストロース寒天(SDA)上に線状に接種して、35ないし37℃で24ないし48時間インキュベートし、その後に1つの特徴的なコロニーを選択して新鮮なプレートに移し、同じ条件下でインキュベートすることによって選択した。再増殖物から3ないし5個のコロニーを選択し、5mLの滅菌生理食塩水(BBL)中に懸濁し、デイド/ベーリング(DADE/BZHRING)濁度計を用いて、0.5マックファーランド(MacFarland)標準の濁度と合致するように調整した(好ましいOD、0.06ないし0.12)。この結果、約1−5x106CFU/mLの濃度を得た。接種材料をさらに、0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含、3.2% DMSO含有)を含有するRPMI−1640中に、1:1000に希釈した。次に、0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含、3.2% DMSO含有)を含有するRPMI−1640中の試験化合物で予め力価測定されたアッセイプレートに、この培養希釈物100μL/ウェルを接種した。この結果、5x102ないし2.5x103CFU/mLの最終微生物濃度及び32ないし0.03μg/mLの最終化合物濃度を得た。さらに、C.アルビカンス(MY1055)も、0.22ミクロンのGPエクスプレス・プラス(EXPRESS PLUS)ミリポア(MILIPORE)濾過システムを使用して2回濾過された熱不活性化(55℃で1時間)マウス血清を用いて試験した。この標準化された懸濁液をマウス血清中に1:1000に希釈した。次いで、0.33M MOPS+6g/l グルタミン(炭酸水素ナトリウム不含、6.4%DMSO含有)を含有する2X RPMI−1640中で薬物で予め力価測定されたアッセイプレートに、この培養希釈物 100μL/ウェルを接種した。この結果、5x102ないし2.5x103CFU/mLの最終微生物濃度、及び32ないし0.03μg/mLの最終化合物濃度、及び50%マウス血清を得た。プレートを35ないし37℃でインキュベートし、カンジダでは24時間で、クリプトコッカス・ネオフォルマンスでは48時間でMICを読み取った。
糸状菌、アスペルギルス・フミガツス(MF5668)、及び皮膚糸状菌、トリコフィトン・メンタグロファイテス(MF7004)のマイクロブロス希釈アッセイでは、これらの微生物は、サブロー(SABOURAUD)デキストロース寒天(SDA)傾斜培養上で、アスペルギルス・フミガツスは35ないし37℃で、トリコフィトン・メンタグロファイテスは30℃で使用前に7日間増殖させた。糸状菌の接種材料は、5mLの無菌の正常生理食塩水を傾斜培養物に添加し、続いてストック傾斜培養増殖物の表面を無菌のダクロン(Dacron)スワブで穏やかにこすり取り、胞子(分生胞子)を生理食塩水中に懸濁することにより調製した。次に、各胞子懸濁液を別のチューブに移し、A.フミガツス(好ましいOD0.06ないし0.09)及び皮膚糸状菌T.メンタグロファイテス(好ましいOD0.13ないし0.17)について、デイド/ベーリング(DADE/BEHRING)濁度計を用いて0.5マックファーランド標準の濁度と合致するように調製した。この結果、約1−5x106CFU/mLの濃度を得た。胞子の計数は各培養懸濁液について血球計を使用して行ない、正確な接種を確保した。A.フミガツス用のこの標準化された懸濁液を、0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含、3.2% DMSO含有)を含有するRPMI−1640中で1:500に希釈した。T.メンタグロファイテス用のこの標準化された懸濁液は、0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含)を含有するRPMI−1640中で1:500に希釈した。次に、0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含、3.2% DMSO含有)を含有するRPMI−1640、又は0.165M MOPS+3g/Lグルタミン(炭酸水素ナトリウム不含)を含有するRPMI−164中のいずれかの試験化合物で予め力価測定されたアッセイプレートに、この希釈物100μL/ウェルを接種した。さらに、A.フミガツス(MF5668)も、0.22ミクロンのGPエクスプレス・プラス・ミリポア濾過システムを使用して1回濾過された熱不活性化ヒト血清を用いて試験した。この標準化された懸濁液をヒト血清中で1:500に希釈した。次に、0.33モル濃度のMOPS+6g/L グルタミン(炭酸水素ナトリウム不含)を含有する2X RPMI−1640中の試験化合物で予め力価評価されたアッセイプレートに、この培養希釈物100μl/ウェルを接種した。アスペルギルス・フミガツスでは、プレートを35℃でインキュベートし、MICを48時間で読み取り、皮膚糸状菌T.メンタグロファイテスでは、プレートを30℃でインキュベートし、MICを96時間で読み取った。
播種性カンジダ感染症は、DBA/2マウスにおいて、3.0x104CFUのC.アルビカンス MY1055を含有する酵母細胞懸濁液0.2mLを外側尾静脈中に静脈内接種することによって誘発させる。治療は、誘発後15ないし30分以内に開始する。マウスを、試験化合物を用いて、(1)腹腔内に、1日2回、合計2日間、又は(2)経口的に、1日2回、合計2日間のいずれかで治療する。投与経路及び希釈物の各々につき、適当な偽治療(sham-treated)コントロール群が包含される。
無水アセトニトリル7.8L中の2,3−ジメチルブテン(300ml、2.42mol)の溶液に、クロラミン−T(749.9g、1.1当量)を90分間にわたり分けて添加した。温度を約20℃に維持した。この反応混合物に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(91.4g、0.1当量)を10gずつ90分間にわたり添加した。添加の間に温度が26℃に上昇した。反応混合物を、室温で2日間攪拌した。この反応混合物を最初の体積の約15%に濃縮し、次に濾過し、固体をアセトニトリル 1Lで洗浄した。有機液体相を濃縮し、残渣をEtOAc2.5L中に溶解した。得られた溶液を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して固体を得た。粗生成物をセライト(Celite)の大型プラグ上で、5%−25%EtOAc/ヘプタンの勾配溶出を用いて精製し、2−イソプロピル−2−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]アジリジン317gを固体として得た。
工程1
(R)−α−メチルバリン(8.05g、61.4mmol)を、THF中のLiAlH4(1M、123mL、123mmol)の冷たい(0℃)溶液に反応温度を15℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。反応を0℃で数分間攪拌し、次に4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸ナトリウム10水和物/セライト(重量比1:1)をガスの発生が停止するまで添加することによりクエンチした。反応混合物を濾過し、THF及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、アミノアルコール4.7gを、無色の油分として得た。
無水CH2Cl2(200mL)中の工程1からのアミノアルコール生成物(4.70g、40.1mmol)、Et3N(22.36mL、160mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(0.490g、4.01mmol)の溶液に、0℃で、塩化p−トルエンスルホニル(22.94g、120mmol)を10分間にわたり分けて添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションにより真空下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2と1N HClとの間で分配した。有機層を1N HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で1:1 CH2Cl2/ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフィーを行い、過剰のTsClを除去し、次に100% CH2Cl2で生成物を溶出した。標題化合物をオフホワイトの固体として得た(5.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(d,J=6.88Hz,3H),0.98(d,J=6.88Hz,3H),1.49(クイント,J=6.88Hz,1H),1.59(s,3H),2.20(s,1H),2.43(s,3H),2.60(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=8.0Hz,2H)。
工程1:
NaBH4(94.5g、2.498mol)を無水THF 540mlを含有する5Lの三口フラスコに投入した。この溶液を氷浴上で冷却した。(S)−α−メチルバリン(75g、0.572mol)をこの溶液に添加した。混合物を窒素下で20分間攪拌し、次に無水エーテル160ml中のH2SO4溶液(66.7ml、1.252mol)を3.5時間にわたり滴下して添加した。反応混合物を氷浴中で1時間攪拌し、次いで室温に一晩に温めた。CH2Cl2/MeOH(70/30)中でのTLCは、反応が完了したことを示した。反応物を氷浴で冷却し、MeOH250mLを45分間かけて徐々に添加することによりクエンチした。混合物を室温で15分間攪拌し、次いでNaOH(5N、700ml)を非常にゆっくりと添加した。フラスコに蒸留ヘッドを装着し、加熱用マントルで100℃に加熱した。揮発性物質(bp<100℃)を蒸留により除去した。得られた混合物を100℃(内部温度)で3時間加熱し、次に室温に冷却した。水(1L)を添加し、混合物をCH2Cl2(6x500ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミノアルコール生成物を黄色の油分として得た(64.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.87(d,J=6.93Hz,3H)0.91(d,J=6.93Hz,3H)0.95(s,3H)1.57−1.68(m,1H)3.30(d,J=10.30Hz,1H)3.34(d,J=10.30Hz,1H)。
無水CH2Cl2(1.7L)中の上記アミノアルコール(32g、273.5mmol)の溶液を氷浴で冷却し、Et3N(198ml、1422mmol)を添加した。CH2Cl2(250ml)中の塩化p−トルエンスルホニル(62.5g、328.2mmol)の溶液を3時間にわたり滴下して添加した。氷浴を除去して、溶液を室温で一晩攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、Et3N(61.6ml、442mmol)を添加し、続いて塩化メタンスルホニル(40ml、516.8mmol)を滴下して添加した。反応混合物を12℃未満の温度を保持しながら4時間攪拌した。混合物に水(600mL)、続いて食塩水(350mL)を添加した。水層をCH2Cl2(3x500ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッド上(EtOAc/ヘプタン:5/95、次に10/90)で精製し、標題化合物を白色固体として得た(36g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.94(d,J=6.78Hz,3H)0.98(d,J=6.78Hz,3H)1.44−1.53(m,1H)1.59(s,3H)2.20(s,1H)2.42(s,3H)2.60(s,1H)7.30(d,J=7.90Hz,2H)7.83(d,J=7.90Hz,2H)。
クロラミン−T三水和物(10.19g、36.2mmol)を高真空下に15時間置き、残留する物質(8.3g)をアセトニトリル(121mL)中に窒素下室温で懸濁した。この懸濁液に、2,2,3−トリメチルブタ−1−エン(50.6mL、362mmol)、続いて三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(13.6g、36.2mmol)を概ね同量の2回に分けて添加した。24時間後、反応混合物を半分の体積に濃縮し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を再度、半分の体積に濃縮し、これによってさらに沈殿を生じた。この懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた物質をジクロロメタン中に溶解/懸濁し、濾過し、得られた濾液を濃縮して橙色の油分を得た。この油分を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりバイオタージ(Biotage)65iカラムを使用して(0−100%EtOAc/ヘキサン)で溶出して精製し、2−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]アジリジンを無色の固体として得た(5.2g)。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.92(s,9H),1.72(s,3H),2.33(s,1H),2.43(s,3H),2.51(s,1H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,2H)。
工程1
アルゴン下の250mLフラスコ中の(R)−p−トルエンスルフィンアミド(2.00g、12.89mmol)に、ジクロロエタン(50mL)、t−ブチルメチルケトン(8.1mL、64.4mmol)、及びTi(OEt)4(13.5mL、64.4mmol)を添加した。攪拌された反応溶液を70℃で一晩加熱した。21時間後、黄色の溶液を室温に冷却し、ヘキサン100mL中のセライト15gの激しく攪拌された懸濁液に注入し、フラスコをジクロロメタンですすいだ。攪拌された懸濁液にH2O15mLを滴下して添加した。数分後、混合物は非常に濃稠化した。攪拌を5分間継続した。得られた濃稠のスラリーを350mLの粗い焼結フィルター付き漏斗を通して濾過した。固体を10%ジクロロメタン/ヘキサン50mLを用い、スパチュラで固体を攪拌して再懸濁し、次に濾過することにより2回洗浄した。2相の濾液を分液漏斗に移し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。ロータリーエバポレーションにより濾過及び濃縮して、黄色の油分3.07gを得た。イスコ(ISCO)コンビフラッシュ(CombiFlash)システム(40gシリカゲルカラム、10:90−50:50酢酸エチル/ヘキサン、20分間、勾配、40mL/分、254nMで検出)でのクロマトグラフィーにより、淡黄色の油分2.49gが得られ、これは−20℃での貯蔵によって固化した。
1H NMR(CD2Cl2,500MHz,ppm)δ1.16(s,9H),2.33(s,3H),2.43(s,3H),7.35(d,J=8.1Hz),7.63,(d,J=8.1Hz)。
THF(35mL)中のトリメチルスルホキソニウムクロリド(2.37g、18.6mmol)の混合物を短時間超音波処理して塊を破壊し、次に0℃に冷却し、BuLi/ヘキサン(2.5M)を滴下して添加した。攪拌された反応混合物は不均一であった。25分後、THF(5+1mL)中の工程1からのケチミン生成物(1.45g、6.11mmol)の溶液を、攪拌された懸濁液に15分間にわたり滴下して添加した。得られた白色の懸濁液を0℃で3時間攪拌し、次に室温に一晩温めた。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、飽和NH4Clと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて、淡黄色の油分1.539gを得た。
1H NMR(CD2Cl2,500MHz,ppm)δ0.97(s,9H),1.53(s,3H),1.82(s,1H),2.28(s,1H),2.43(s,3H),7.33(d,J=8.1Hz),7.61,(d,J=8.1Hz)。
工程2からの生成物(1.539g、6.2mmol)を酢酸エチル(20mL)及びヘキサン(40mL)中に溶解した。1M NaHCO3溶液(30mL)の添加後、2相の反応混合物を激しく攪拌し、0℃に冷却した。市販グレードのMCPBA(2.11g、約9mmol)を5分間にわたり数回に分けて添加した。反応をTLC(30:70酢酸エチル/ヘキサン)によってモニターした。T=45分において5%Na2S2O3(30mL)の添加により反応物をクエンチし、陰性のヨード・デンプン試験反応が得られるまで混合物を数分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和NaHCO3、H2O、及び食塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて、標題化合物1.56gをオフホワイトの結晶性固体として得た。
1H NMR(CD2Cl2,500MHz,ppm)δ0.94(s,9H),1.71(s,3H),2.37(s,1H),2.46(s,3H),2.51(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz),7.82,(d,J=8.1Hz)。
工程1
THF(1L)中の(3R,5R)−3−(1,1−ジメチルエチル)−3−メチル−5−フェニルモルホリン−2−オン(ハーウッド(Harwood,L.M.)ら著、「Synlett」、1996年、p.1051;17.3g、70mmol)の溶液に、0℃で、LiAlH4(THF中2M溶液を70mL、140mmol)を滴下して添加した。混合物を45℃で3時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水6mL、15%NaOH水溶液6mL、及び水18mLを添加することにより、注意深くクエンチした。このスラリーを激しく攪拌した。固体を吸引濾過により除去し、フィルターケークをエーテル及びCH2Cl2で十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物(17.0g、100%)を粘性の油分として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(s,3H)1.02(s,9H)3.09(d,J=11.32Hz,1H)3.39−3.46(m,1H)3.46(d,J=11.32Hz,1H)3.62(dd,J=10.52,4.71Hz,1H)4.02(dd,J=9.22,4.69Hz,1H)7.08−7.44(m,5H)
MeOH中の工程1からの生成物(17.0g、70mmol)の溶液に、HOAc(5mL)及び水酸化パラジウム(炭素上20wt%を5g)を添加した。フラスコを排気して、水素で数回充填した。この懸濁液を、H2(バルーン、1気圧)下、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを追加のMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、0−10% MeOH(1% HOAcを含有するCH2Cl2中)、続いて100%MeOH(1% HOAc含有)で溶出して精製し、生成物8.84gを酢酸塩として得た。CH2Cl2(500mL)中の酢酸塩(7.03g、38.0mmol)の溶液に無水K2CO3(50g)を添加した。得られた懸濁液を窒素下で一晩攪拌し、その後、無機塩を吸引濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、PhCH3を使用して、一定した重量が得られるまで共沸乾燥し、アミノアルコール生成物を得た(4.98g、全体で66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(s,9H)1.05(s,3H)3.34(d,J=10.05Hz,1H)3.45(d,J=10.05Hz,1H)。
CH2Cl2(200mL)中の工程2からのアミノアルコール(4.98g、38.0mmol)の溶液を0℃にてEt3N(26mL、190mmol)で、続いてCH2Cl2(200mL)中の塩化p−トルエンスルホニル(8.7g、45.6mmol)の溶液で40分処理した。反応混合物を室温で4日間攪拌した。混合物を0℃に冷却した後、Et3N(8.50mL、60.8mmol)及び塩化メタンスルホニル(5.88mL、76.0mmol)を添加した。この混合物を0℃で4時間攪拌した。反応混合物を飽和NaCl水溶液と水との1:1混合物に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより0−50%EtOAc(ヘプタン中)で溶出して精製し、標題化合物(5.88g、58%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(s,9H)1.73(s,3H)2.34(s,1H)2.44(s,3H)2.52(s,1H)7.31(d,J=7.96Hz,2H)7.84(d,J=8.35Hz,2H)。
クロラミン−T(10g、43.9mmol)を窒素下、室温で、アセトニトリル(146mL)中に懸濁した。この懸濁液に2−エチルブタ−1−エン(5.55g、65.9mmol)、続いて三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.65g、4.39mmol)を概ね同量の2回に分けて添加した。3日後、反応混合物を半分の体積に濃縮し、次いで焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を再度半分の体積に濃縮し、これによってさらに沈殿を生じた。この混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによりバイオタージ65iカラムを使用して(0−100%EtOAc/ヘキサン)で溶出して精製し、2,2−ジエチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−アジリジンを無色の固体として得た(4.5g)。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ1.00(t,J=7.5Hz,6H),1.75(dddd,J=14.6Hz,7.5Hz,7.5Hz,7.5Hz,2H),1.90(dddd,J=14.6Hz,7.5Hz,7.5Hz,7.5Hz,2H),2.41(s,2H),2.43(s,3H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H)。
ジクロロメタン(170mL)中のS−(+)−tert−ロイシノール(4.0g、34mmol)の溶液に、トリエチルアミン(16.7mL、120mmol)、塩化p−トルエンスルホニル(26g、140mmol、分けて添加)、及びDMAP(420mg、3.4mmol)を添加した。30分後、冷却浴を除去し、反応物を室温で攪拌し、この反応の間に追加の試薬を添加した:TsCl(16時間時点:5.3g、40時間:3g)、トリエチルアミン(24時間:3mL)、及びDMAP(20時間:200mg、及び40時間:150mg)。室温で40時間後、反応物を40℃に加熱した。全44時間の後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次に酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(バイオタージ 65iカラム、10−100%EtOAc/ヘキサン)により、(2S)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−アジリジンが油分として得られ(6.3g)、これは−20℃での貯蔵によって固化した。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.79(s,9H),2.17(d,J=4.6Hz,1H),2.44(s,3H),2.52(d,J=7.1Hz,1H),2.55(d,J=4.6Hz,1H)7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=8.2Hz,2H)。
ジクロロメタン(170mL)中のR−(−)−tert−ロイシノール(4.0g、34mmol)の溶液をトリエチルアミン(19mL、140mmol)、塩化p−トルエンスルホニル(26g、140mmol)、及びDMAP(834mg、6.83mmol)で処理し、窒素下、40℃で加熱した。約18時間後、反応物を室温に冷却して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次に酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(バイオタージ 65iカラム、10−100%EtOAc/ヘキサン)により、(2R)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−アジリジンが油分として得られ(3.7g)、これは−20℃での貯蔵によって固化した。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.78(s,9H),2.17(d,J=4.6Hz,1H),2.44(s,3H),2.52(d,J=7.1Hz,1H),2.55(d,J=4.6Hz,1H)7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=8.2Hz,2H)。
ジクロロメタン(700mL)中の4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタノール(16g、122mmol)の溶液を窒素下で、トリエチルアミン(85mL、610mmol)、塩化p−トルエンスルホニル(69.8g、366mmol)、及びDMAP(1490mg、12.2mmol)で処理した。室温で約18時間後、反応物をシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー(5−20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体、標題化合物(12.5g)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ1.92(m,2H),2.08(m,2H),2.47(s,3H),2.52(s,2H),3.76(m,2H),3.99(m,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H)。
4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−メタノールから出発して調製9の化合物と同様に調製した。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ2.15(m,2H),2.22(m,2H),2.24(s,3H),2.42(s,2H),2.70(m,2H),3.00(m,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,2H)。
CH3CN(100mL)中の乾燥したクロラミン−T(5.10g、20.76mmol)の攪拌された懸濁液に、窒素雰囲気下でメチレンシクロヘキサン(9.98g、104mmol)を添加した。三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(7.80g、20.76mmol)を10分間にわたり3回に分けて添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をイスコ・コンビフラッシュにより酢酸エチル/ヘキサン(5−30%の勾配)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を白色固体(2.66g)として得た。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ1.4−1.5(m,4H),1.7−1.9(m,6H),2.4(s,2H),2.45(s,3H),7.3(d,2H),7.85(d,2H)。
1,1−ジメチルエチル4−エチル−4−メチルジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−3(4H)−カルボキシラート2,2−ジオキシド
工程1:
ギ酸(65mL、17.2mmol)を0℃で素早く攪拌しながら、希釈なしのイソシアン酸クロロスルホニル(1.5mL、17.2mmol)に滴下して添加した。添加の過程を通して、激しいガス発生が観察された。得られた粘性の懸濁液を0℃で5分間攪拌し、この間に混合物は固化した。ジクロロメタン(9mL)を添加し、溶液を0℃で1時間、次に25℃で8時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン8mL中の3−メチルペンタン−1−オール(11.5mmol)及びピリジン(1.4mL、17.2mmol)の溶液を滴下して添加した。内容物を25℃に温め、3時間攪拌した。この反応混合物を、EtOAc(80mL)及び水(50mL)で処理し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物を複数のフラッシュクロマトグラフィー(7%酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製して、スルファミン酸3−メチルペンチルを得た。
ジクロロメタン8mL中の工程1からのスルファミン酸3−メチルペンチル(1.25mmol)の溶液にMgO(116mg、30mmol)、PhI(OAc)2(443mg、1.4mmol)、及びRh2(oct)4(20mg、0.025mmol)を順次添加した。この懸濁液を激しく攪拌し、40℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン20mLで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、次に濃縮した。粗生成物を複数のフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製して、4−エチル−4−メチルテトラヒドロ−1,2,3−オキサチアジン2,2−ジオキシドを得た。
ジクロロメタン100mL中の工程2からの4−エチル−4−メチルテトラヒドロ−1,2,3−オキサチアジン2,2−ジオキシド(5g)の溶液にEt3N(7.5mL)、DMAP(1g)、及びBoc無水物(8g)を順次添加した。この混合物を5分間激しく攪拌し、シリカのパッドを通して濾過し、次に濃縮した。粗生成物を複数のフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た(3g)。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.55(s,9H),1.64(s,3H),1.86(m,1H),2.00(m,1H),2.28(m,1H),2.62(m,1H),4.64(m,2H)。
調製11に記載したものと同様の方法で、2−シクロペンチルエタノールから出発して標題化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ1.55(s,9H),1.62(m,2H),1.88−1.96(m,4H),2.25(t,J=6.4Hz,2H),2.31(m,2H),4.64(t,J=6.4Hz,2H)。
工程1:
MeOH中の化合物(3R,5R)−3−(1,1−ジメチルエチル)−3−メチル−5−フェニルモルホリン−2−オン(100mg、0.40mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(1.40mL、水中37wt%、16.2mmol)、HOAc(0.14mL、2.4mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、1.60mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(99.7mg、95%)を粘性の油分として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(s,9H)1.30(s,3H)2.28(s,3H)3.97(d,J=2.54Hz,1H)4.45(dd,J=10.91,2.37Hz,1H)4.89(dd,J=10.88,3.66Hz,1H)7.13−7.41(m,5H)。
調製5Bの工程1及び2に記載したものと同様の方法を用いて、所望のアミノアルコールを工程1の生成物から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(s,9H)1.17(s,3H)1.99(s,3H)2.63(s,3H)3.53(d,J=12.35Hz,1H)3.84(d,J=12.30Hz,1H)5.32(br.s.,4H)。
CH2Cl2(3mL)中の工程2からのアミノアルコール生成物(59.4mg、0.29mmol)の溶液に、0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.87mmol)及び塩化チオニル(21.0μL、0.29mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で45分間攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2つのジアステレオ異性体(22.1mg、40%)を白色固体として得た。
異性体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.05(s,9H)1.24(d,J=0.63Hz,3H)2.87(s,3H)4.12(d,J=8.88Hz,1H)4.87(dd,J=8.88,0.68Hz,1H);
異性体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.92(s,9H)1.38(s,3H)2.72(s,3H)4.42(d,J=9.27Hz,1H)4.59(d,J=9.23Hz,1H)。
CH3CN(0.5mL)中の工程3からの2つのジアステレオ異性体(15.2mg、0.08mmol)の溶液を水(1mL)及びCH3CN(1mL)中の三塩化ルテニウム(1mg、0.0008mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(19mg、0.09mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(13.9mg、84%)を直接、白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(s,9H)1.31(s,3H)2.81(s,3H)4.03(d,J=9.32Hz,1H)4.55(d,J=9.32Hz,1H)。
(2R)−2−{[(エチルオキシ)カルボニル]アミノ}−2,3−ジメチルブタン酸(D−酒石酸を分割の工程に用いたことを除いて、「J.Org.Chem.」、2007年、第72巻、p.7469−7472に記載のように調製)から出発し、調製5B、工程1と、調製14、工程3及び4とに記載されたものと同様の方法を用いて、標題化合物を調製し、蝋状の固体として分離した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.38(d,J=8.8Hz,1H),4.06(d,J=8.8Hz,1H),2.65(s,3H),1.85(m,1H),1.32(s,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H)ppm.
調製14、工程3及び4に記載のものと同様の方法に従い、3−ヒドロキシメチルモルホリンを標題化合物に変換した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.17(ddd,J=12.10,8.86,3.34Hz,1H)3.38(dt,J=12.08,3.60Hz,1H)3.62(dd,J=11.57,7.76Hz,1H)3.76(ddd,J=11.87,8.85,3.15Hz,1H)3.80−3.93(m,J=15.62,12.17,3.36,3.36Hz,2H)4.03(dd,J=11.59,3.39Hz,1H)4.32(d,J=9.08Hz,1H)4.59(dd,J=8.00,6.44Hz,1H)。
工程1:
Et3N(14.0mL、100mmol)をCH2Cl2(40mL)中の1−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(6.0g、33.4mmol)の溶液に、0℃で添加した。無水酢酸(3.8mL、40mmol)を添加し、反応混合物を0℃で3時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(約250mL)で希釈し、水(約100mL)で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(7.0g、100%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(t,J=7.13Hz,3H)2.01(s,3H)2.02−2.13(m,2H)2.33−2.52(m,2H)2.52−2.74(m,2H)4.24(q,J=7.13Hz,2H)6.15(brs,1H)。
THF(60mL)中の工程1からの生成物化合物(7.0g、33.4mmol)の溶液をTHF(40mL)中のLiAlH4(THF中2.0M溶液を50mL、100mmol)の溶液に、室温で滴下して添加した。この反応を50℃で一晩加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水(3.8mL)、15% NaOH水溶液(3.8mL)、及び水(12mL)を注意深く順次添加することによりクエンチした。混合物を一晩激しく攪拌し、吸引濾過により塩を除去した。フィルターケークをTHF(2x200mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミノアルコール(4.3g、100%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(t,J=7.13Hz,3H)1.64−1.84(m,2H)1.84−1.97(m,4H)2.50(q,J=7.14Hz,2H)3.51(s,2H)。
調製14、工程3及び4に記載のものと同様の方法に従い、工程2からのアミノアルコール生成物を標題化合物に変換した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(t,J=7.30Hz,3H)1.63−1.94(m,2H)2.09(ddd,J=8.21,5.50,3.07Hz,2H)2.50(dd,J=10.35,3.03Hz,2H)3.26(q,J=7.27Hz,2H)4.53(s,2H)
CH2Cl2(40mL)中のN−Boc−L−プロリノール(520mg、2.6mmol)及びピリジン(0.63mL、7.8mmol)の溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(542mg、2.86mmol、続いてDMAP(130mg、1.1mmol)を一度に添加した。反応を24時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより0−100%EtOAc(ヘプタン中)で溶出して精製し、標題化合物(720mg、78%)を透明な油分として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.12−1.43(回転異性体d,9H)1.54−1.83(m,3H)1.90(brs,1H)2.42(s,3H)2.98−3.27(m,2H)3.83(brs,1H)3.90−4.21(m,2H)7.48(d,J=8.10Hz,2H)7.77(d,J=8.20Hz,2H)。
工程1:
0℃に維持されたTHF(40mL)中の1−(1,1−ジメチルエチル)2−エチル(2R)−2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(カワバタ(Kawabata,T.)ら著、「JACS」、2003年、第125巻、p.13012;2.33g、9.0mmol)の溶液に、LiBH4(THF中2M溶液を22.7mL、45mmol)を10分間にわたり添加した。反応物を15分間攪拌し、この時点で氷浴を除去して、攪拌を48時間継続した。反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を注意深く添加した。ガス発生が停止した後、混合物を水及びEtOAcで希釈し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を半飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより0−100%EtOAc(ヘプタン中)で溶出して精製し、生成物(1.88g、96.5%)を無色の油分として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,3H)1.46(s,9H)1.55−2.02(m,4H)3.21−3.76(m,4H)5.28(d,J=9.42Hz,1H)。
調製18に記載のものに同様の方法に従い、工程1からの生成物を標題化合物に変換した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(d,J=9.81Hz,3H)1.38(d,J=15.42Hz,9H)1.60−1.90(m,3H)2.01−2.24(m,1H)2.45(d,J=2.83Hz,3H)3.29−3.54(m,2H)3.99−4.49(m,2H)7.34(dd,J=12.67,8.03Hz,2H)7.78(t,J=7.32Hz,2H)。
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−ヒドロキシ−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
トルエン846ml中のエンフマフンギン(90.0g、126.9mmol)のスラリーに、室温で機械的に攪拌しながらEt3SiH(202.2ml、1269.5mmol)を一度に添加した。次に、トリフルオロ酢酸(202.4ml、2627.8mmol)を速い速度で滴下して添加した。トリフルオロ酢酸の添加が完了した際、得られた琥珀色の溶液を室温で2.5時間攪拌した。このTFA/トルエン溶液を次に濃縮乾燥した。新鮮なトルエン(300−500ml)を添加し、混合物をもう一度濃縮乾燥した。トルエンストリッピング処置をさらに2回繰り返した。粗固体を次に、高真空ラインで一晩乾燥させて、紫褐色の固体120gを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に移した。
MeOH(1.27L)中の上記の固体(粗生成物120g、約126.9mmol)の溶液に、機械的に攪拌しながらH2SO4(31.2ml、585.3mmol)を速い速度で滴下して添加した。添加が完了した際、得られた溶液を65℃に温め、4.5時間攪拌した。この反応の過程で白色の固体が沈殿した。反応物を室温に冷却し、白色固体を濾過により単離した。次に、この固体をMeOH(2x200ml)及びCH3CN(2x200ml)で洗浄した。乾燥後、白色固体47.91gを回収した。
工程2からの生成物(55.21g、109.8mmol)、NaHCO3(147.5g、1756.8mmol)、及び臭化ベンジル(65.29ml、549.0mmol)をDMF550ml中で機械的に攪拌しながら合わせた。混合物を65℃に温め、4.5時間攪拌した。DMFを真空中で除去し、得られた粗物質を3:2水/MeOH1L中に溶解した。混合物を2−3時間激しく攪拌した。この間に、褐色を帯びた白色の固体が形成された。この沈殿を濾過し、追加の3:2水/MeOH(2x250mL)で洗浄した。次いで、固体をヘプタンですすぎ、空気吸引により最初の乾燥を行なわせた。回収された白色固体を次に再結晶皿に移し、30℃の真空オーブンに4時間入れて、52.2gの白色固体を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ0.71−0.74(m,6H),0.78(d,J=6.83Hz,3H),0.80−0.83(m,6H),1.15(s,3H),1.16−1.21(m,1H),1.23(s,3H),1.24−1.29(m,2H),1.32−1.53(m,4H),1.56−1.62(m,1H),1.70−1.81(m,3H),1.87−1.95(m,1H),1.99−2.04(m,1H),2.07−2.16(m,1H),2.30(d,J=2.25Hz,1H),2.40−2.47(m,1H),2.88(s,1H),3.18(d,J=8.88Hz,1H),3.31(d,J=11.76Hz,1H),3.40−3.42(m,2H),3.43(s,3H),3.77(d,J=11.81Hz,1H),4.09−4.19(m,1H),4.98(d,1H),5.12(d,1H),5.39−5.43(m,1H),及び7.32−7.39(m,5H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
ジメチルホルムアミド(9mL)中の中間体1(611mg;1.025mmol)の冷却溶液に、水素化ナトリウム(328mg;8.2mmol)及び臭化アリル(355μL)を添加した。反応を室温で16時間攪拌した。反応は、TLC分析によって完了を判定した。反応の内容物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを行い(シリカゲル;80:20ヘプタン:酢酸エチル)、精製物質529mgを得た。
上記からの物質(529mg)をアセトン(6.8mL)及び水(0.8mL)中に溶解した。四酸化オスミウム(4%溶液;531μL;0.08mmol)及び4−メチルモルホリンN−オキシド(196mg)を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。TLC分析により、反応の完了を判定した。フロリシル(Florisil)(550mg)及び亜硫酸水素ナトリウム(550mg)を添加し、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応内容物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(12mL)及び水(3mL)中に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(490mg)を添加した。反応溶液を室温で2時間攪拌し、TLC分析により完了を判定した。水(5mL)を添加し、水相を酢酸エチルで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル;70:30 ヘプタン:酢酸エチル)処理して、アルデヒド中間体(550mg)を得た。
工程2に記載のように調製されたアルデヒド中間体(1g、1.58mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.1g、15.8mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(5.3g、63.2mmol)の混合物をメタノール(50mL)中に懸濁し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル(200mL)及び水(200mL)を添加し、酢酸エチル層を食塩水(1x50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を泡沫として得た(1.1g)。1H NMRによる固体の検査により、E−及びZ−オキシム立体異性体のほぼ1:1の混合物が示された。
メタノール(50mL)中の工程3からのオキシム(1.1g、1.58mmol)、TFA(608μL、7.9mmol)、及び20% Pd(OH)2/Cの混合物を水素のバルーン下、室温で3時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、蒸発させ、エタノール及びベンゼンの混合物から凍結乾燥して、中間体2を白色固体として得た。
1H NMR CD3ODδ(PPM)5.54(dd,1H,H5);4.23(m,1H,H14);3.87(m,1H);3.68(m);3.62(d,1H);3.40−3.43(m);3.39(s,3H,OMe);3.32(dd,1H),3.02−3.08(m);2.93(d,1H);2.85(s,1H,H7),2.54(dd,1H,H13);2.19(m,1H);2.08(m,1H);1.96(m,1H);1.70−1.84(m);1.46−1.64(m);1.22−1.28(m);1.21(s,3H,Me);1.16(s,3H,Me);0.90(d,3H,Me);0.85(s,3H,Me);0.78(d,3H,Me);0.75(d,3H,Me)及び0.75(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(ポジティブイオンスキャン)M+1=546.98.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
ジメチルホルムアミド(30mL)中の中間体1(1.5g;2.5mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.0g;60%分散物、25.3mmol)、及び1−ベンゼンスルホニル−2,2−ジメチル−アジリジン(2.67g;12.5mmol)を添加した。反応混合物を70℃に加熱して、1時間攪拌した;TLC分析により、反応が完了したことを判定した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)、メタノール(10mL)、及び水(50mL)を添加した。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを行い(シリカゲル;90:10 ヘプタン:酢酸エチル)、白色固体(1.75g)を得た。
工程1からの精製物質の一部(800mg)をジメトキシエタン(20mL)中に溶解し、溶液を−70℃に冷却した。この反応溶液にアンモニア(20g)を添加し、金属ナトリウム(青色を維持するのに充分な量)を1.5時間かけて添加した。この反応溶液を−60℃で2時間攪拌し、次に温めて、30分間アンモニア還流した。反応が完了したことを判定し、メタノール(15mL)を徐々に添加した。次に、反応物を0℃に温め、水(50mL)を添加した。水相を酢酸エチル(75mL)で3回洗浄し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。
酢酸(100mL)中の工程2からの白色固体の攪拌溶液にp−TsOH−H2O(0.93g)を添加し、反応混合物を113℃で1.5時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で酢酸を蒸発させた。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、飽和NaHCO3溶液(100mL)で注意深く洗浄した。水相をEtOAc(2x100mL)で再抽出した。合わせた有機溶液を無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、中間体3を白色固体として単離した(0.87g)。
1H NMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.75(s,3H,Me),0.77(d,3H,Me),0.83(s,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.90(d,3H,Me),1.16(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.30(s,3H,Me),1.31(s,3H,Me),1.22−1.44(m),1.45−1.52(m),1.53−1.69(m),1.72−1.87(m),1.92−1.97(m),2.04(s,3H,Me),2.06−2.11(m),2.15−2.22(m),2.42(dd,1H,H1),2.84(s,1H,H18),3.22(d,1H),3.38(d,1H),3.43(dd,1H),3.47(d,1H),3.57(d,1H),3.63(d,1H),3.79(d,1H),5.46(dd,1H,H11),5.77−5.82(m,1H,H2)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=603.02(M+H)。
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(中間体4)
及び
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(中間体5)
1H NMR CDCl3δ(PPM)7.81(d,1H,ArH);7.38(m,ArH);7.34(m,ArH);7.26(m,ArH);6.65(s,NH);5.44(m,1H,H5);5.12(d,2H,CH2Ar);4.99(d,2H,CH2Ar);4.23(m,1H,H14);3.69(d,1H);3.65(d,1H);3.47(s,3H,OMe);3.38(m);3.26(d,1H);3.21(d,1H);2.89(s,1H,H7),2.83(d,1H);2.49(dd,1H,H13);2.42(s,ArMe);2.12(m,1H);2.02−2.08(m);1.90−1.94(m);1.66−1.78(m);1.44−1.51(m);1.35−1.39(m);1.14−1.30(m);1.25(s,3H,Me);1.18(s,3H,Me);0.95(d,3H,Me);0.93(s,3H,Me);0.88(d,3H,Me);0.82(d,3H,Me);0.78(d,3H,Me);0.73(d,3H,Me);0.72(s,3H,Me)及び0.67(s,3H,Me)。
1H NMR CDCl3δ(PPM)7.77(d,1H,ArH);7.37(m,ArH);7.33(m,ArH);7.27(s,ArH);7.26(d,ArH);5.41(m,1H,H5);5.19(s,NH);5.11(d,2H,CH2Ar);4.98(d,2H,CH2Ar);4.22(m,1H,H14);3.72(d,1H);3.68(d,1H);3.50(d,1H);3.39m);3.37(s,3H,OMe);3.30(d,1H);2.89(s,1H,H7),2.82(d,1H);2.42−2.45(m);2.41(s,ArMe);2.11(m,1H);2.00−2.04(m);1.89−1.94(m);1.70−1.79(m);1.44−1.58(m);1.35−1.39(m);1.14−1.27(m);1.23(s,3H,Me);1.15(s,3H,Me);1.00(s,3H,Me);0.88(d,3H,Me);0.86(d,3H,Me);0.82(s,3H,Me);0.81(d,3H,Me);0.78(d,3H,Me);0.73(d,3H,Me)及び0.72(s,3H,Me)。
(別の合成法)
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
(別の合成法)
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR CD3ODδ(PPM)5.52(dd,1H,H5);4.23(m,1H,H14);3.70(m);3.38(s,3H,OMe);3.28−3.34(m);2.71(s,1H,H7),2.54(dd,1H,H13),2.29(m);1.98−2.08(m);1.54−1.84(m);1.44−1.50(m);1.34−1.41(m);1.27(s,3H,Me);1.19(s,3H,Me);1.15−1.24(m);1.10(s,3H,Me);0.99(d,3H,Me);0.96(d,3H,Me);0.89(d,3H,Me);0.83(d,3H,Me);0.79(s,3H,Me);0.77(d,3H,Me)及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(ポジティブイオンスキャン)M+1=602.62.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR CD3ODδ(PPM)5.52(dd,1H,H5);4.21(m,1H,H14);3.83(d,1H));3.69(d,1H);3.51(d,1H);3.40(s,3H,OMe);3.32(d,1H);2.99(d,1H);2.73(s,1H,H7),2.53(dd,1H,H13),2.30(m);1.98−2.078(m);1.94(m);1.66−1.84(m);1.54−1.61(m);1.44−1.49(m);1.40(m);1.33−1.37(m);1.26(s,3H,Me);1.16−1.28(m);1.21(s,3H,Me);1.10(s,3H,Me);0.97(d,3H,Me);0.96(d,3H,Me);0.89(d,3H,Me);0.84(d,3H,Me);0.79(s,3H,Me);0.76(d,3H,Me)及び0.75(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(ポジティブイオンスキャン)M+1=602.62.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
水素化ナトリウム、鉱物油中60%分散物(52mg、1.3mmol)を無水ジメチルホルムアミド(2.6mL)中の中間体4(1.1g、1.3mmol)及びヨウ化メチル(0.81mL、13mmol)の懸濁液に添加した。懸濁液を50℃の油浴中で1.5時間加熱し、ここで、追加の水素化ナトリウム(47mg、1.2mmol)を添加した。さらに1.5時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)、水(50mL)、及び2N 塩酸(7mL)を添加し、有機層を水(4x50mL)、食塩水(1x20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を泡沫として得た(1.1g)。
選択された1H NMR(CDCl3,600MHz,ppm)2.42(s,3H,PhMe),3.06(s,3H,NMe);3.28(s,3H,OMe);4.14(m,1H,H14);5.00及び5.14(2d,2H,CH2Ph),5.22(dd,1H,H5),7.25(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH)。
無水ジメトキシエタン(6mL)中の工程1からの生成物(1.1g、1.28mmol)の溶液をジメトキシエタン(4mL)及びナトリウム(1.68g、73.4mmol)を含有する還流中のアンモニア(約20mL)に5分間にわたり滴下して添加した。追加のアンモニア(約10mL)を添加し、濃青色の混合物をさらに80分間攪拌した。メタノール(30mL)を滴下して添加し、濃い白色の懸濁液を得て、この上に約20分間窒素を通した。酢酸エチル(200ml)及び水(100mL)を添加し、水層を追加の酢酸エチル(1x50mL)で再抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体8を泡沫として得た(0.8g)。
選択された1H NMR(CDCl3,600MHz,ppm)2.64(s,3H,NMe);3.32(s,3H,OMe);4.22(m,1H,H14),5.57(dd,1H,H5)。
LC/MSm/z(ポジティブイオンスキャン)M+1=616.60.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR CD3ODδ(PPM)5.54(dd,1H,H5);4.24(m,1H,H14);3.96(d,1H);3.71(d,1H);3.61(m);3.42(s,3H,OMe);3.35(m);3.29(m);2.97(d,1H);2.85(s,1H,H7),2.66(s,3H,NMe);2.57(dd,1H,H13),2.19(m);2.14(m);2.06−2.11(m);1.94−1.98(m);1.70−1.96(m);1.58−1.65(m);1.46−1.52(m);1.38−1.42(m);1.22−1.30(m);1.22(s,3H,Me);1.21(s,3H,Me);1.17(s,3H,Me);1.10(d,3H,Me);0.99(d,3H,Me);0.90(d,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.79(s,3H,Me);0.77(d,3H,Me)及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(ポジティブイオンスキャン)M+1=616.60.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.78(s,3H,Me),0.79(d,3H,Me),0.85(s,3H,Me),0.88(d,3H,Me),0.92(d,3H,Me),1.10(d,3H,Me),1.15(d,3H,Me),1.18(s,3H,Me),1.19(s,3H,Me),1.23(s,3H,Me),1.21−1.36(m),1.40−1.45(m),1.48−1.55(m),1.58−1.68(m),1.72−1.88(m),1.95−2.02(m),2.08−2.13(m),2.18−2.25(m),2.41−2.48(m),2.60(dd,1H,H13),2.87(s,1H,H7),2.98(d,1H),2.99(s,6H,2Me),3.39(d,1H),3.44(s,2H),3.63(d,1H),3.78(d,1H),4.04(d,1H),4.25−4.31(m,1H,H14),5.57(dd,1H,H5)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=630.62(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.75(s,3H,Me),0.76(d,3H,Me),0.80(s,3H,Me),0.84(d,3H,Me),0.90(d,3H,Me),1.05(d,3H,Me),1.06(d,3H,Me),1.18(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22(s,3H,Me),1.21−1.40(m),1.45−1.51(m),1.54−1.65(m),1.69−1.85(m),1.96−2.01(m),2.05−2.10(m),2.20−2.30(m),2.57(dd,1H,H13),2.79(s,1H,H7),2.84(s,6H,2Me),2.92(d,1H),3.35(d,1H),3.41(s,1H),3.65(d,1H),3.66(d,1H),4.10(d,1H),4.19−4.25(m,1H,H14),5.53(dd,1H,H5)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=630.62(M+H)。
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−15−[[(2R)−2,3,3−トリメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(中間体12)
及び
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−15−[[(2S)−2,3,3−トリメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(中間体13)
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.63(s,3H),0.71(s,3H)0.72(d,3H,部分的に不明瞭),0.78(d,J=5.8Hz,3H),0.81(d,J=5.7Hz,3H),0.96(s,3H),1.02(s,9H),1.14−1.3(m),1.2(s,3H),1.25(s,3H),1.32−1.8(m),1.92(m,1H),2.04(m,1H),2.12(m,1H),2.41(s,3H),2.52(m,1H),2.72(d,J=9.0Hz,1H),2.88(s,1H),2.98(d,J=10.9Hz,1H),3.25(d,J=11.2Hz,1H),3.35−3.4(m,2H),3.49(s,3H),3.63(d,J=11.9Hz,1H),3.85(d,J=10.8Hz,1H),4.25(m,1H),4.98(d,J=12.4Hz,1H),5.12(d,J=12.4Hz,1H),5.44(m,1H),6.89(s,1H),7.25(d,2H,部分的に不明瞭),7.32−7.4(m,5H),7.84(d,J=8.3Hz,2H)。
中間体13
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.71(s,3H),0.72(d,3H,部分的に不明瞭),0.77(d,J=6.7Hz,3H),0.81(d,J=6.6Hz,3H),0.83(s,3H),0.97(s,9H),1.02(s,3H),1.12−1.28(m),1.14(s,3H),1.24(s,3H),1.34−1.6(m),1.68−1.8(m),1.92(m,1H),2.02(m,1H),2.11(m,1H),2.40(s,3H),2.45(m,1H,部分的に不明瞭),2.77(d,J=8.2Hz,1H),2.87(s,1H),2.96(d,J=9.6Hz,1H),3.29(d,J=11.7Hz,1H),3.34−3.41(3d,3H),3.35(s,3H),3.6(d,J=11.6Hz,1H),4.25(m,1H),4.98(d,J=12.3Hz,1H),5.08(s,1H),5.10(d,J=12.4Hz,1H),5.41(m,1H),7.25(d,2H,部分的に不明瞭),7.3−7.4(m,5H),7.78(d,J=5.8Hz,2H)。
(別の合成法)
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−15−[[(2R)−2,3,3−トリメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.77(s,3H),0.78(d,J=7.4Hz,3H),0.81(s,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),1.05(s,9H),1.19(s,3H),1.20(s,3H),1.32(s,3H),1.18−1.36(m),1.4(m,1H),1.48(m,1H),1.56−1.86(m)。2.05(m,1H),2.23(m,1H),2.55(dd,J=13.3Hz,6.7Hz,1H),2.71(s,1H),3.25(m,1H),3.30(m,1H,部分的に不明瞭),3.4(AB,2H,部分的に不明瞭),3.4(s,3H),3.67(d,J=11.9Hz,1H),3.74(d,J=11.3Hz,1H),3.92(d,J=11.2Hz,1H),4.24(m,1H),5.54(m,1H)
m/z=616.34(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−アミノ−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.75(d,3H,部分的に不明瞭),0.76(s,3H),0.81(s,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),1.00(s,3H),1.03(s,9H),1.14−1.3(m),1.28(s,3H),1.34−1.5(m),1.55−1.84(m),2.02(m,1H),2.29(m,1H),2.55(dd,J=13.3Hz,6.9Hz,1H),2.75(s,1H),3.17(d,J=8.7Hz,1H),3.3(m,不明瞭),3.4(m,不明瞭),3.42(s,3H),3.68(d,J=11.9Hz,1H),3.74(d,J=11.2Hz,1H),3.89(d,J=11.2Hz,1H),4.28(m,1H),5.54(m,1H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−15−[[(2R)−2,3,3−トリメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物、930mg、23mmol)をヘキサンで洗浄し、ヘキサンをデカントした。この手順を繰り返し、残留するヘキサンを真空中で除去した。予め洗浄したこの水素化ナトリウムをDMF(10mL)中に懸濁し、DMF(13mL)中の中間体12(2.0g、2.3mmol)の溶液を添加した。ヨウ化メチル(1.45mL、23mmol)を添加し、反応混合物を窒素下に、65℃で90分間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4下で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(バイオタージ40+Mカラム、5−100%酢酸エチル/ヘキサン)により、生成物を得た(1.95g)。
工程1からの生成物を中間体14の調製について記載されたものと同様の方法により、ナトリウム/アンモニア還元に供した。そのようにして得た生成物をMeOH/ベンゼンから凍結乾燥して、中間体16(1.4g)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.76(s,3H),0.77(d,3H,部分的に不明瞭),0.82(s,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H),1.06(s,3H),1.07(s,9H),1.16−1.3(m),1.15(s,3H),1.22(s,3H),1.3−1.5(m),1.6(m),1.64−1.84(m),1.96−2.1(m,2H),2.31(m,1H),2.57(m,1H,部分的に不明瞭),2.57(s,3H),2.74(s,1H),2.93(d,J=8.5Hz,1H),3.35(m,1H,部分的に不明瞭),3.36(s,3H),3.41(brs,2H),3.62(d,J=11.6Hz,1H),3.8(AB,2H),4.23(m,1H),5.53(m,1H)。
m/z=630.59(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2−(エチルアミノ)−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.76(s,3H),0.78(d,J=6.6Hz,3H),0.82(s,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.15(s,9H),1.18(s,3H),1.19(s,3H),1.22(s,3H),1.22−1.64(m),1.40(t,J=7.3Hz,3H),1.7−1.86(m),1.97(m,1H),2.09(m,1H),2.20(m,1H),2.61(dd,J=13.2Hz,6.6Hz,1H),2.86(s,1H),3.01(d,J=8.7Hz,1H),3.12(m,1H),3.36(m,部分的に不明瞭),3.37(s,3H),3.43(brs,2H),3.61(d,J=11.2Hz,1H),3.81(d,J=11.6Hz,1H),3.99(d,J=12.3Hz,1H),4.29(m,1H),5.56(m,1H)。
m/z=644.27(M+H)。
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[2−エチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブトキシ]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.70−0.78(m,18H),0.80(d,J=6.6Hz,3H),1.14−1.28(m),1.15(s,3H),1.23(s,3H),1.32−1.78(m),1.87−2.04(m,2H),2.11(m,1H),2.40(s,3H),2.46(dd,J=13.5Hz,6.8Hz,1H),2.83(d,J=8.5Hz,1H),2.87(s,1H),3.27(d,J=11.4Hz,1H)3.35−3.4(m,2H),3.42(s,3H),3.50(d,J=9.9Hz,1H),3.61(d,J=9.6Hz,1H),3.64(d,J=11.7Hz,1H),4.24(m,1H),4.97(d,J=12.4Hz,1H),5.11(d,J=12.4Hz,1H),5.42(m,1H),5.78(s,1H),7.25(d,2H,部分的に不明瞭),7.3−7.4(m,5H),7.76(d,J=8.5Hz,2H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−エチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.76(s,3H),0.77(d,J=3H,部分的に不明瞭),0.80(s,3H),0.84(d,J=6.6Hz,1H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.17−1.84(m),1.21(s,3H),1.27(s,3H),1.98−2.08(m),2.31(m,1H),2.54(dd,J=13.3Hz,6.9Hz,1H),2.72(s,1H),3.03(d,J=8.6Hz,1H),3.34(d,1H,部分的に不明瞭),3.39(s,3H),3.40(brs,2H),3.56(d,J=10.3Hz,1H),3.67(d,J=11.7Hz,1H),3.73(d,H=10.2Hz,1H),4.22(m,1H),5.52(m,1H)。
m/z=602.64(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[2−エチル−2−(メチルアミノ)ブトキシ]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.76(s,3H),0.77(d,3H,部分的に不明瞭),0.80(s,3H),0.84(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=7.0Hz,3H),0.93(t,J=7.6Hz,3H),0.93(t,J=7.6Hz,3H),1.18−1.85(m),1.22(s,3H),1.26(s,3H),1.99−2.1(m,2H),2.31(m,1H),2.52(s,3H),2.56(dd,J=13.4Hz,6.9Hz,1H),2.73(s,1H),2.98(d,J=8.5Hz,1H),3.33(d,J=11.9Hz,1H),3.37(s,3H),3.41(brs,2H),3.54(d,J=10.7Hz,1H),3.68(d,J=11.7Hz,1H),3.82(d,J=10.7Hz,1H),4.22(m,1H),5.53(m,1H)。
m/z=616.55(M+H)。
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.61(s,3H),0.70(s,3H),0.71(d,J=7.3Hz,3H),0.77(d,J=6.8Hz,3H),0.80(d,J=8.0Hz,3H),0.92(s,9H),1.12(s,3H),1.12−1.28(m),1.21(s,3H),1.3−1.48(m),1.5−1.6(m,1H,部分的に不明瞭),1.64−1.77(m,3H),1.9(m,1H),1.98(m,1H),2.10(m,1H),2.4(m,1H,部分的に不明瞭),2.41(s,3H),2.55(d,J=8.5Hz,1H),2.86(s,1H),3.02(m,1H),3.18(dd,J=9.7Hz,4.0Hz,1H),3.22(d,J=12.5Hz,1H),3.31(s,3H),3.34(AB,2H,部分的に不明瞭),3.50(d,J=11.7Hz,1H),4.01(dd,J=9.9Hz,2.6Hz,1H),4.08(m,1H),4.96(d,J=9.4Hz,1H),4.97(d,J=12.3Hz,1H),5.09(d,J=12.3Hz,1H),5.38(m,1H),7.25(d,2H,部分的に不明瞭),7.3−7.38(m,5H),7.73(d,J=8.2Hz,2H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.75(d,3H,部分的に不明瞭),0.76(s,3H),0.81(s,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.88(d,J=6.8Hz,3H),1.02(s,9H),1.18−1.24(m)1.19(s,3H),1.30(s,3H),1.36−1.85(m),2.0−2.06(m),2.29(m,1H),2.54(dd,J=13.1Hz,6.7Hz,1H),2.78(s,1H),2.94(m,1H),3.25(d,J=8.9Hz,1H),3.34(d,1H,部分的に不明瞭),3.4(brs,2H),3.42(s,3H),3.64(d,J=11.7Hz,1H),3.74(m,1H),4.05(m,1H),4.26(m,1H),5.54(m,1H)。
m/z=602.41(M+H)。
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−3,3−ジメチル−2−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.49(s,3H),0.71(s,3H),0.73(d,J=7.3Hz,3H),0.78(d,J=7.7Hz,3H),0.79(s,3H),0.81(d,J=7.7Hz,3H),0.95(s,9H),1.1−1.3(m),1.22(s,3H),1.25(s,3H),1.34−1.77(m),1.82(m,1H),2.02(m,1H),2.11(m,1H),2.29(d,J=8.9Hz,1H),2.44(m,1H,部分的に不明瞭),2.43(s,3H),2.84(m,2H),2.88(s,1H),3.18(d,J=11.6Hz,1H),3.33(AB,2H),3.47(s,3H),3.56(d,J=11.6Hz,1H),3.98(d,J=9.8Hz,1H),4.13(m,1H),4.99(d,J=12.1Hz,1H),5.12(d,J=12.1Hz,1H),5.42(m,1H),7.25(d,2H,部分的に不明瞭),7.3−7.4(m,5H),7.80(d,J=8.0Hz,2H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.76(s,3H)0.77(d,J=6.3Hz,3H),0.81(s,3H),0.86(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H),1.05(s,9H),1.18(s,3H),1.2−1.32(m)1.22(s,3H),1.38−1.66(m),1.69−1.87(m),1.98(m,1H),2.09(m,1H),2.21(m,1H),2.56(dd,J=13.2Hz,6.8Hz,1H),2.84(s,1H),2.86(d,J=11.0Hz,1H),3.18(dd,J=8.2Hz,3.7Hz,1H),3.34(d,J=12.2Hz,1H),3.41(s,3H),3.42(AB,2H,部分的に不明瞭),3.69(d,J=12.3Hz,1H),3.83(m,1H),3.92(m,1H),4.24(m,1H),5.55(m,1H)。
m/z=602.45(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−3,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
m/z=616.54(M+H)。
ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−15−[[テトラヒドロ−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート
1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.74(s,3H),0.75(s,3H)0.80(d,J=6.9Hz,3H),0.84(d,J=6.7Hz,3H),1.14−1.3(m),1.19(s,3H),1.26(s,3H),1.32−1.8(m),1.84−1.98(m),2−2.18(m),2.45(s,3H),2.47(m,1H),2.89(d,J=9.4Hz,1H),2.90(s,1H),3.29(d,J=9.3Hz,1H),3.35−3.45(m,5H=C2MeO+2H?),3.54(m,2H),3.57(m,2H),3.64−3.72(m,2H),3.79(d,J=10.1Hz,1H),4.20(m,1H),5.0(d,J=12.1Hz,1H),5.14(d,J=12.1Hz,1H),5.44(m,1H),5.85(s,1H),7.30(d,J=9.2Hz,2H),7.32−7.4(m,5H),7.81(d,J=8.2Hz,2H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.77(s,3H),0.78(d,J=7.3Hz,3H),0.81(s,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.21(s,3H),1.26(s,3H),1.18−1.42(m),1.46−1.88(m)。1.98(m,1H),2.02(m,1H),2.06(m,1H),2.08(m,1H),2.26(m,1H),2.55(dd,J=13.5Hz,6.9Hz,1H),2.78(s,1H),3.03(d,J=8.7Hz,1H),3.3−3.36(m,3H),3.42(s,3H),3.6−3.84(m,3H),3.90(d,J=10.3Hz,1H),4.22(m,1H),5.54(m,1H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−15−[[テトラヒドロ−4−(4−メチルアミノ)−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物、84mg、2.1mmol)をヘキサンで洗浄し、ヘキサンをデカントした。この手順を繰り返し、残留するヘキサンを真空中で除去した。予め洗浄したこの水素化ナトリウムをDMF(1mL)中に懸濁し、DMF(1mL)中の中間体26(0.18g、0.21mmol)の溶液を添加した。ヨウ化メチル(0.131mL、2.1mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、60℃で60分間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た(0.18g、98%)。
生成物を中間体27の調製と同様の方法により、ナトリウム/アンモニア還元に供し、次にMeOH/ベンゼンから凍結乾燥して、中間体28(0.16g)をオフホワイトの泡沫として得た。
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.78(s,3H),0.79(d,3H,部分的に不明瞭),0.80(s,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),1.21(s,3H),1.18−1.42(m),1.50(m,1H),1.56−1.96(m),1.98(m,1H),2.02(m,1H),2.08(m,1H),2.10(m,1H),2.26(m,1H),2.55(s,3H),2.57(m,1H,部分的に不明瞭),2.80(s,1H),2.99(d,J=8.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.43(s,3H),3.58(m,2H),3.68(d,J=11.7Hz,1H),3.82(d,J=10.5Hz,1H),3.84−3.9(m,2H),4.02(d,J=10.7Hz,1H),4.23(m,1H),5.55(m,1H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[4−(エチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物、84mg、2.1mmol)をヘキサンで洗浄し、ヘキサンをデカントした。この手順を繰り返し、残留するヘキサンを真空中で除去した。予め洗浄したこの水素化ナトリウムをDMF(1mL)中に懸濁し、DMF(1mL)中の中間体26(0.18g、0.21mmol)の溶液を添加した。ヨウ化エチル(0.169mL、2.1mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、60℃で60分間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4下で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た(0.18g)。
この生成物を中間体27の調製と同様の方法により、ナトリウム/アンモニア還元に供し、次にMeOH/ベンゼンから凍結乾燥して、中間体29(0.16g)をオフホワイトの泡沫として得た。
1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.77(s,3H),0.79(d,3H,部分的に不明瞭),0.80(s,3H),0.86(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=5.3Hz,3H),1.21(s,3H),1.18−1.42(m),1.50(m,1H),1.56−1.88(m),1.92(m,1H),1.95(m,1H),1.99(m,1H),2.03(m,1H),2.08(m,1H),2.11(m,1H),2.28(m,1H),2.58(m,1H),2.80(s,1H),2.71(m,1H),2.99(d,J=8.7Hz,1H),3.02(m,1H),3.36(s,3H),3.43(s,2H),3.56(m,2H),3.68(d,J=11.7Hz,1H),3.84−3.92(m,3H),4.04(d,J=10.8Hz,1H),4.22(m,1H),5.55(m,1H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(1−アミノシクロヘキシル)メトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
DMAC(16mL)中の中間体1(5.0g、8.43mmol)、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−アザスピロ[2.5]オクタン(4.03g、15.18mmol)、及び18−クラウン−6(2.23g、8.43mmol)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でトルエン中のカリウムtert−ペンチラート(約1.7M、5.95mL、10.12mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAcと1N HClとの間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、イスコ・コンビフラッシュを用いて、15−30%酢酸エチル/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、淡黄色の固体を得た(5.62g)。
MSESIm/z=881(M+Na)。
金属ナトリウム(248mg、10.8mmol)を−33℃で液体アンモニアの溶液(20mL)に添加した。混合物を無水DME(20mL)で希釈した。DME(2mL)中の工程1からの生成物化合物(928mg、1.08mmol)の溶液を5分間にわたり滴下して添加した。この混合物を還流下で2時間攪拌し、過剰のMeOHを注意深く添加することで、反応物をクエンチした。アンモニアを蒸発させ、混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(550mg)。
MS(ESI)m/z=614(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−メトキシ−15−[[1−(メチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
DMF(3mL)中の中間体30の合成における工程1の生成物化合物(155mg、0.181mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で30%NaH(14mg、0.361mmol)の懸濁液を添加した。混合物を室温で5分間攪拌し、ヨードメタン(64mg、0.451mmol)を添加した。混合物を16時間攪拌し、EtOAcと1N HClとの間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、琥珀色の油分を得た(158mg)。
金属ナトリウム(40mg、1.81mmol)を液体アンモニアの溶液(10mL)に、−33℃で添加した。混合物を無水DME(5mL)で希釈した。DME(2mL)中の工程1からの生成物化合物(158mg、0.181mmol)の溶液を5分間にわたり滴下して添加した。混合物を還流下で2時間攪拌し、過剰のMeOHを注意深く添加することで、反応物をクエンチした。アンモニアを蒸発させ、混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(100mg)。
MS(ESI)m/z=628(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例1A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例1B)
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.77(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.88(s,3H,Me),0.89(d,3H,Me),0.98(s,3H,Me),1.12(s,3H,Me),1.16(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.36(m),1.40−1.45(m),1.48−1.65(m),1.81−2.04(m),2.13−2.22(m),2.50(d,1H),2.53(dd,1H,H13),2.84(s,1H,H7),3.47(d,1H),3.50(d,1H),3.54(dd,1H),3.62(d,1H),3.81(d,1H),3.91(d,1H),5.50(dd,1H,H5),5.86−5.92(m,1H,H14),9.33(s,1H,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=613.02(M+H)。
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.77(s,3H,Me),0.77(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.89(s,3H,Me),0.90(d,3H,Me),0.93(s,3H,Me),1.01(s,3H,Me),1.15(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.37(m),1.40−1.45(m),1.48−1.65(m),1.81−1.96(m),1.98−2.04(m),2.13−2.22(m),2.46(d,1H),2.52(dd,1H,H13),2.84(s,1H,H7),3.43(d,1H),3.51(d,1H),3.56(dd,1H),3.64(d,1H),3.87(d,1H),3.94(d,1H),5.50(dd,1H,H5),6.15−6.21(m,1H,H14),8.76(s,1H,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=613.02(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例2A)
及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例2B)
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.52(d),0.76(s),0.77(d),0.79(d),0.83(s),0.83(d),0.86(d),0.90(d),0.90(s),0.90(s),1.02(s),1.15(s),1.16(s),1.20(s),1.22−1.36(m),1.40−1.45(m),1.48−1.65(m),1.70−2.00(m),2.13−2.22(m),2.51(dd),2.54(dd,H13),2.61(d),2.79(d),2.84(s,H7),3.44(d),3.51(d),3.53(d),3.55(dd),3.62(d),3.62(d),3.88(d),3.92(d),3.92(d),3.95(d),5.49(dd,H5),5.50(dd,H5),5.86−5.93(m,H14),9.32(s,テトラゾール),9.34(s,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=640.96(M+H)。
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.52(d),0.76(s),0.76(d),0.79(d),0.79(s),0.83(d),0.85(d),0.89(d),0.91(s),0.91(s),1.00(s),1.14(s),1.14(s),1.20(s),1.22−1.37(m),1.40−1.45(m),1.48−1.56(m),1.59−1.65(m),1.72−1.81(m),1.82−2.01(m),2.12−2.22(m),2.50(dd,H13),2.52(dd,H13),2.55(d),2.68(d),2.84(s,H7),3.35(d),3.49(d),3.51(d),3.56(d),3.56(d),3.64(d),3.64(d),3.93(d),3.97(d),5.47−5.51(m,H5),6.14−6.22(m,H14),8.77(s,テトラゾール),8.78(s,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=640.97(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例3A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例3B)
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.77(d,J=5.3Hz,3H,Me),0.83(s,3H,Me),0.85(d,J=6.7Hz,3H,Me),0.89(d,J=6.9Hz,3H,Me),0.90(d,J=6.4Hz,3H),Me,0.91(d,J=6.8Hz,3H,Me),0.94(s,3H,Me),1.15(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.37(m,3H),1.40−1.45(m,1H),1.48−1.66(m,3H),1.82−1.99(m,6H),2.12−2.27(m,3H),2.55(dd,J=13.3,6.3Hz,1H,H13),2.69(s,3H,Me),2.75(s,3H,Me),2.83(s,1H,H7),2.90(d,J=12.1Hz,1H),3.55(d,1H),3.55(dd,1H),3.63(d,J=11.7Hz,1H),3.73(d,J=12.1Hz,1H),3.77(d,J=12.0Hz,1H),3.96(d,J=9.8Hz,1H),5.49(dd,1H,H5),5.91−5.96(m,1H,H14),9.44(s,1H,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=668.67(M+H)。
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.76(d,J=6.7Hz,3H,Me),0.83(s,3H,Me),0.85(d,J=6.7Hz,3H,Me),0.89(d,J=6.9Hz,3H,Me),0.92(d,J=6.9Hz,3H,Me),0.94(d,J=5.4Hz,3H,Me),0.94(s,3H,Me),1.13(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.37(m,3H),1.40−1.45(m,1H),1.48−1.65(m,3H),1.82−1.99(m,6H),2.11−2.22(m,2H),2.28−2.35(m,1H),2.52(dd,J=13.5,6.5Hz,1H,H13),2.66(s,3H,Me),2.75(s,3H,Me),2.71(d,J=12.1Hz,1H),2.83(s,1H,H7),3.56(d,J=13.0Hz,2H),3.63(d,J=12.2Hz,1H),3.65(d,J=12.8Hz,1H),3.80(d,J=12.2Hz,1H),3.99(d,J=9.9Hz,1H),5.48(dd,1H,H5),6.16−6.22(m,1H,H14),8.83(s,1H,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=668.66(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例4A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例4B)
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.69(d),0.77(d),0.81(s),0.84(s),0.87(d),0.90(d),0.92(d),0.95(d),0.97(d),1.09(s),1.19(s),1.29−1.34(m),1.38−1.48(m),1.53−1.57(m),1.66−1.73(m),1.69(s),1.70(s),1.75−1.82(m),1.90−2.05(m),2.19−2.27(m),2.60(dd,H13),2.70(s,Me),2.75(s,Me),2.75(s,Me),2.76(s,Me),2.93(d),3.05(d),3.09(s,H7),3.58(d),3.58(d),3.63(d),3.63(d),3.69(d),3.70(d)3.70(d),3.76(d),3.82(d),3.87(d),4.01(d),4.02(d),5.77(d,H5),5.94−6.01(m,H14),9.44(s,テトラゾール),9.44(s,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=682.97(M+H)。
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.72(d),0.77(d),0.81(s),0.84(s),0.87(d),0.93(d),0.95(d),0.95(d),0.96(s),0.98(s),1.09(s),1.21(s),1.27−1.33(m),1.38−1.57(m),1.66−1.82(m),1.68(s),1.69(s),1.90−2.10(m),1.18−2.24(m),2.30−2.36(m),2.59(dd,H13),2.67(s,Me),2.71(d),2.74(s,Me),2.77(s,Me),2.78(s,Me),2.84(d),3.09(s,H7),3.56(d),3.58(d),3.63(d),3.64(d),3.73(d),3.84(d),3.90(d),4.00(d),4.02(d),5.77(d,H5),6.21−6.27(m,H14),8.84(s,テトラゾール),8.84(s,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=682.97(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.64(d),0.77(d),0.80(d),0.81(s),0.82(s),0.84(d),0.87(d),0.94(s),0.95(d),1.02(s),1.09(s),1.26−1.34(m),1.37−1.49(m),1.52−1.57(m),1.66−1.82(m),1.68(s),1.69(s),1.93−2.11(m),2.18−2.25(m),2.55(d),2.57(dd,1H),2.60(dd,H13),2.68(d),2.70−2.75(m),3.09(s,H7),3.36(d),3.50(d),3.54(d),3.63(d),3.63(d),3.71(d),3.72(d),3.95(d),3.96(d),3.99(d),4.01(d),5.77(d,H11),5.78(d,H5),6.20−6.27(m,H14),8.78(s,テトラゾール),8.79(s,テトラゾール)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=654.43(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.77(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.86(s,3H,Me),0.99(d,3H,Me),1.03(s,3H,Me),1.15(s,3H,Me),1.15(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.36(m),1.39−1.44(m),1.48−1.65(m),1.77−2.00(m),2.10−2.22(m),2.45(dd,1H,H13),2.64(d,1H),2.84(s,1H,H7),3.45(d,1H),3.48(d,1H),3.53(dd,1H),3.60(d,1H),3.73(d,1H),3.90(d,1H),5.49(dd,1H,H5),5.81−5.87(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=627.35(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.77(d,J=6.4Hz,3H,Me),0.83(d,J=6.9Hz,3H,Me),0.85(d,J=6.8Hz,3H,Me),0.88(s,3H,Me),0.88(d,J=6.9Hz,3H,Me),0.90(d,J=6.9Hz,3H,Me),0.91(s,3H,Me),1.15(s,3H,Me),1.21(s,3H,Me),1.23−1.35(m,3H),1.39−1.45(m,1H),1.47−1.66(m,3H),1.78−1.99(m,7H),2.10−2.16(m,1H),2.15−2.22(m,1H),2.46(dd,J=13.5,6.5Hz,1H,H13),2.73(d,J=9.9Hz,1H),2.84(s,1H,H7),3.48(d,J=11.1Hz,1H),3.49(d,J=9.8Hz,1H),3.53(dd,J=11.7,1.9Hz,1H),3.61(d,J=11.6Hz,1H),3.77(d,J=9.8Hz,1H),3.93(d,J=12Hz,1H),5.50(dd,J=3.6,1.8Hz,1H,H5),5.83−5.87(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=655.60(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.77(d,J=7.5Hz,3H,Me),0.85(d,J=6.6Hz,3H,Me),0.89(d,J=6.8Hz,3H,Me),0.92(s,3H,Me),0.93(s,3H,Me),0.96(d,J=6.8Hz,3H,Me),0.97(d,J=6.9Hz,3H,Me),1.14(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.35(m,3H),1.39−1.44(m,1H),1.47−1.65(m,3H),1.80−1.96(m,6H),20.9−2.15(m,1H),2.15−2.22(m,1H),2.31−2.38(m,1H),2.45(dd,J=13.5,6.4Hz,1H,H13),2.71(s,3H,Me),2.79(s,3H,Me),2.84(s,1H,H7),2.95(d,J=12.1Hz,1H),3.52(d,J=12.0Hz,1H),3.53(dd,J=11.7,2.2Hz,1H),3.62(d,J=11.7Hz,1H),3.65(d,J=12.0Hz,1H),3.76(d,J=12.1Hz,1H),3.84(d,J=9.9Hz,1H),5.49(dd,J=3.9,2.0Hz,1H,H5),5.82−5.87(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=683.65(M+H)。
上記の実施例8TFA塩の一部(73mg)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、溶液を飽和水溶液NaHCO3(3mL)、続いて塩水(3mL)で洗浄した。分離した有機相をNa2SO4上で乾燥し、次いで蒸発し、真空中でほぼ乾燥した。残渣をベンゼン/メタノールから凍結乾燥し、遊離塩基を白色の固体(53.6mg)として得た。固体(30.1mg,0.044mmol)の一部をアセトニトリル(1mL)/水(1mL)に懸濁し、0.1N HCl水溶液(0.44mL)を添加し、透明な溶液を得た。溶液を追加の水(2mL)で希釈し、凍結し、凍結乾燥し、塩酸塩を白色の固体(31.5mg)として得た。
上記の方法に従って調製した実施例8TFA塩(1.335g,1.675mmol)をメタノール(2mL)中に溶解し、溶液を1:1MeCN/H2O2mLで希釈した。溶液をDowex(登録商標)1X8塩化物型イオン交換樹脂(50g,約1.8meq/g)のカラム上に充填し、カラムを1:1MeCN/H2O(約2カラム体積)で溶出した。溶出液を真空中で濃縮し、ほとんどのアセトニトリルを除き、次いで凍結し、凍結乾燥し、塩酸塩1.035gを白色の固体として得た。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−1H−テトラゾル−1−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.50(dd,1H,H5);5.32(m,1H,H14);3.94(d,1H);3.89(d,1H);3.65(d,1H);3.54(dd,1H),3.50(d,1H);2.92(d,1H);2.84(s,1H,H7),2.44(dd,1H,H13),2.18(m,1H);2.12−2.16(m);1.79−1.96(m);1.77(m);1.46−1.65(m,3H);1.40−1.44(m,1H);1.22−1.34(m,3H);1.20(s,3H,Me);1.16(s,3H,Me);0.94(s,3H,Me);0.89(d,3H,Me);0.88(s,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.84(d,3H,Me);0.82(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me)及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=655.43.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(1−ペピリジニル)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.78(s,3H,Me),0.79(d,3H,Me),0.83(s,3H,Me,0.86(d,3H,Me),0.93(d,3H,Me),1.03(d,3H,Me),1.07(d,3H,Me),1.12(s,3H,Me),1.22(s,3H,Me),1.26(s,3H,Me),1.20−1.95(m),1.99−2.12(m),2.25−2.33(m),2.49−2.56(m),2.60(dd,1H,H13),2.79(s,1H,H7),2.91(d,1H),3.33−3.42(m),3.56(d,1H),3.57(d,1H),3.59(d,1H),3.62(d,1H),3.64(d,1H),4.13(d,1H),4.23−4.29(m,1H,H2),4.48(t),4.51(t),5.56(dd,1H,H5)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=670.67(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−(1−ペピリジニル)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.77(d,3H,Me),0.81(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.89(d,3H,Me),0.90(s,3H,Me),0.93(d,3H,Me),1.01−1.04(m)1.14(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.26(s,3H,Me),1.22−2.22(m),2.45(dd,1H,H13),2.81−2.86(m),2.84(s,1H,H7),2.99−3.04(m),3.18(d,1H),3.39−3.48(m),3.53(d,1H),3.53(d,1H),3.61(d,1H),3.64(d,1H),3.80(d,1H),3.84(d,1H),5.49(dd,1H,H5),5.79−5.84(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=723.69(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
中間体6(56mg,0.082mmol)、グリコールアルデヒド二量体(30mg,0.25mmol)、THF(0.3mL,0.3mmol)中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸(25μL,0.44mmol)の混合物をメタノール(0.44mL)中に溶解し、室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)に添加した。水相を再抽出し(2x20mL)、合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、蒸発し、生成物を固体(50mg)として得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=646.61.
ジクロロエタン(1.0mL)中の工程1の生成物(50mg,0.077mmol)、5−アミノテトラゾール(50mg,0.59mmol)及び三フッ化ホウ素エーテラート(0.1mL,0.70mmol)の混合物を50℃油浴中に1時間置いた。混合物を蒸発して泡となり、19×150mmサンファイア分取C18OBDカラムを用いて逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びベンゼンの混合物から凍結乾燥し、標題化合物を固体(15.1mg)として得た。
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.87(m,1H,H14);5.49(dd,1H,H5);3.93(d,1H);3.86(d,1H);3.76(dd,2H,CH2);3.66(d,1H);3.61(d,1H);3.53(dd,1H),3.48(d,1H);2.97(dd,2H,CH2);2.89(d,1H);2.84(s,1H,H7),2.46(dd,1H,H13),2.18(m,1H);2.10−2.14(m);2.04(m,1H);1.79−1.96(m);1.46−1.65(m);1.42(m,1H);1.22−1.32(m,3H);1.20(s,3H,Me);1.14(s,3H,Me);0.92(d,3H,Me);0.89(s,3H,Me);0.88(d,3H,Me);0.86(s,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.81(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me)及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査(positive ion scan))M+1=699.69.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
中間体6(59mg,0.073mmol)、3,3−ジエトキシ−1−プロパノール(115μL,0.73mmol)、THF(0.37mL,0.37mmol)中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸(42μL,0.73mmol)の混合物をメタノール(0.73mL)中に溶解し、室温で5時間撹拌した。混合物を50℃油浴中で48時間加熱した。この間にトルエンスルホン酸水和物(25mg)、さらに1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(150μL)及び3,3−ジエトキシ−1−プロパノール(115μL)を添加した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)に添加した。水相を再抽出し(1x20mL)、合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。固体を19×150mmサンファイア分取C18OBDカラムを用いて逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びベンゼの混合物ンから凍結乾燥し、生成物を固体(33.5mg)として得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=660.55.
上記の工程1の生成物を用いて出発し、実施例12の工程2で記述したのものと同様の手順に従って標題化合物を調製した。
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.86(m,1H,H14);5.49(dd,1H,H5);3.88(d,1H);3.86(d,1H);3.76(m);3.61(d,1H);3.60(d,1H);3.53(dd,1H),3.49(d,1H);3.01(m,2H);2.95(m,2H);2.84(s,1H,H7),2.80(d,1H);2.46(dd,1H,H13),2.18(m,1H);2.10−2.14(m);2.06(m,1H);1.80−1.96(m);1.46−1.65(m);1.42(m,1H);1.22−1.32(m,3H);1.20(s,3H,Me);1.15(s,3H,Me);0.90(s,3H,Me);0.89(d);0.85(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me)及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=713.64.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
中間体6(30mg,0.044mmol)、ヨードアセトアミド(24mg,0.132mmol)、及びトリエチルアミン(31μL,0.22mmol)を水性ジメチルホルムアミド(0.4mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を50℃油浴中に2時間置き、追加のヨードアセトアミド(24mg,0.13mmol)及びトリエチルアミン(50μL,0.36mmol)を添加した。50℃でさらに1時間後、混合物を室温に冷却し、19×150mmサンファイア分取C18OBDカラムを用いて逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発して固体(13.4mg)とした。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=659.50.
ジクロロエタン(0.5mL)中の工程1の生成物(13.4mg,0.02mmol)、5−アミノテトラゾール(14mg,0.165mmol)、及び三フッ化ホウ素エーテラート(50μL,0.388mmol)の溶液を50℃油浴中で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発し、19×150mmサンファイア分取C18OBDカラムを用いて逆相HPLCによって精製した。分画を合わせ、蒸発し、ベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を固体(2.7mg)として得た。
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.85(m,1H,H14);5.49(dd,1H,H5);3.90(d,1H);3.82(d,1H);3.68(m,CH2CONH2);3.65(d,1H);3.61(d,1H);3.52(dd,1H),3.47(d,1H);2.83(s,1H,H7),2.76(d,1H);2.46(dd,1H,H13);2.18(m,1H);2.12(m,1H);1.78−2.02(m);1.62(ddd,1H);1.50−1.58(m);1.40−1.44(m);1.22−1.34(m);1.20(s,3H,Me);1.14(s,3H,Me);0.92(d,3H,Me);0.89(s,3H,Me);0.89(d,3H,Me);0.86(s,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.83(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me)及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=712.48.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例15A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例15B)
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.77(d),0.80(s,3H,Me),0.81(d,3H,Me),0.87(d,3H,Me),0.91(d,3H,Me),0.93(s,3H,Me),0.95(d,3H,Me),1.09(s,3H,Me),1.23(s,3H,Me),1.29−1.49(m),1.52−1.57(m),1.66−1.73(m),1.69(s,3H,Me),1.75−1.81(m),1.91−2.07(m),2.18−2.25(m),2.52(dd,1H,H13),2.68−2.74(m),2.79(s,3H,Me),2.82(s,3H,Me),3.06(d,1H),3.09(s,1H,H7),3.54(d,1H),3.59(d,1H),3.61(dd,1H),3.69(d,1H),3.86(d,1H),5.78(d,1H,H5),5.85−5.91(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=697.40(M+H)。
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.77(d,3H,Me),0.80(s,3H,Me),0.87(d,3H,Me),0.94(s,3H,Me),0.95(d,3H,Me),0.95(s,3H,Me),0.96(d,3H,Me),0.97(d,3H,Me),1.09(s,3H,Me),1.28−1.57(m),1.66−1.73(m),1.69(s,3H,Me),1.75−1.81(m),1.91−2.03(m),2.19−2.25(m),2.32−2.38(m),2.52(dd,1H,H13),2.71(s,3H,Me),2.81(s,3H,Me),2.95(d,1H),3.09(s,1H,H7),3.54(d,1H),3.60(dd,1H),3.67(d,1H),3.69(d,1H),3.80(d,1H),3.87(d,1H),5.78(d,1H,H5),5.87−5.93(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=697.44(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.65(d),0.77(d),0.81(s),0.84(d),0.87(s),0.88(s),0.88(d),0.92(d),0.92(s),0.95(d),1.06(s),1.09(s),1.26−1.34(m),1.37−1.49(m),1.52−1.57(m),1.66−1.73(m),1.69(s),1.70(s),1.89−2.07(m),2.19−2.26(m),2.50(dd,H13),2.53(dd,H13),2.69−2.75(m),2.73(d),2.90(d),3.09(s,H7),3.38(d),3.51(d),3.51(d),3.60(d),3.60(d),3.68(d),3.68(d),3.81(d),3.82(d),3.95(d),3.98(d),5.78(d,H5),5.79(d,H5),5.86−5.93(m,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=669.39(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm) δ0.77(s,3H),0.78(d,3H,部分的に不明瞭),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.88(s,9H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.16(s,3H),1.21(s,3H),1.2-1.36(m),1.4-1.66(m),1.78-1.98(m),2.1-2.24(m),2.47(dd,J=13.5Hz,6.4Hz,1H),2.79(d,J=9.6Hz,1H),2.85(s,1H),3.49(d,J=11.6Hz,1H),3.54(d,J=11.6Hz,1H),3.62(d,J=11.6Hz,1H),3.68(d,J=9.8Hz,1H),3.81(d,J=10.1Hz,1H),3.96(d,J=12.1Hz,1H),5.50(m,1H),5.87(m,1H)。
m/z=669.33(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−アミノ−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm) δ0.77(s,3H),0.78(d,3H,部分的に不明瞭),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.88(s,9H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),1.16(s,3H),1.21(s,3H),1.24(s,3H),1.2-1.64(m),1.78-2.0(m),2.02-2.22(m),2.47(dd,J=13.5Hz,6.4Hz,1H),2.70(d,J=9.8Hz,1H),2.85(s,1H),3.28(d,J=10.1Hz,1H),3.49(d,J=11.9Hz,1H),3.54(dd,J=11.8Hz,1.7Hz,1H),3.62(d,J=11.7Hz,1H),3.68(d,J=9.8Hz,1H),3.91(d,J=11.9Hz,1H),5.50(m,1H),5.85(m,1H)。
m/z=669.46(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2,3,3−トリメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.77(s,3H),0.78(d,3H,部分的に不明瞭),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.92(s,3H),0.93(s,3H),0.94(s,9H),1.15(s,3H),1.21(s,3H),1.22-1.67(m),1.8-1.98(m),2.13(m,1H),2.19(m,1H),2.46(d,J=13.4Hz,6.5Hz,1H),2.6(s,3H),2.84(s,1H),3.02(d,J=11.2Hz,1H),3.52(d,J=12.2Hz,1H),3.53(dd,J=11.6Hz,2.0Hz,1H),3.62(d,J=11.6Hz,1H),3.78(d,J=12.1Hz,1H),3.84(d,J=11.0Hz,1H),3.88(d,J=10.1Hz,1H),5.49(m,1H),5.85(m,1H)。
m/z=683.28(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2−(エチルアミノ)−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm) δ0.77(s,3H),0.78(d,3H,部分的に不明瞭),0.86(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.92(s,3H),0.95(s,12H),1.15(s,3H),1.21(s,3H),1.25(m,2H),1.31(t,J=7.5Hz,1H),1.39-1.67(m),1.79-1.88(m),2.13(m,1H),2.19(m,1H),2.46(dd,J=13.5Hz,6.6Hz,1H),2.84(s,1H),3.01(d,J=11.2Hz,1H),3.08(q,J=7.2Hz,2H),3.53(d,J=12.1Hz,1H),3.54(dd,J=11.6Hz,1.9Hz,1H),3.62(d,J=11.6Hz,1H),3.78(d,J=11.9Hz,1H),3.86-3.92(m,2H),5.50(m,1H),5.85(m,1H)。
m/z=697.3(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
MeOH中の中間体15(70mg,0.11mmol)の溶液を室温で窒素下、酢酸(0.006mL,0.11mmol)、ホルムアルデヒド(37%aq.,0.21mL,2.8mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(THF中1M,0.28mL,0.28mmol)で処理した。1時間後、反応物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチル及び5%重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、水相を酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し,濾過し、濃縮し、粗製の中間体生成物(75mg)を得た。
ジクロロエタン(1.1mL)中の工程1の生成物(75mg,0.11mmol)を5−アミノテトラゾール(46mg,0.54mmol)、次いでBF3OEt2(0.14mL,1.1mmol)で処理し、この混合物を窒素下で50℃に加熱し。1.5時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取LCMS(30×100mmウォーターズ・サンファイアカラム、5μm、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、0〜100%MeCN/水+0.05%TFA、12分間、マスリンクスソフトウェア使用)によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物(5mg)を白色のアモルファス固体として得た。
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm) δ0.77(s,3H),0.78(d,3H,部分的に不明瞭),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),0.91(s,3H),1.00(s,9H),1.16(s,3H),1.21(s,3H),1.22-1.66(m),1.46(s,3H),1.8-2.0(m),2.14(m,1H),2.19(m,1H),2.49(dd,J=13.5Hz,6.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.82(s,3H),2.85(s,1H),3.09(d,J=11.4Hz,1H),3.39(d,J=11.4Hz,1H),3.54(m,2H),3.63(d,J=11.6Hz,1H),3.85(m,2H),5.51(m,1H),5.88(m,1H)。
m/z=697.54(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm) δ0.77(s,3H),0.78(d,3H,部分的に不明瞭),0.85(d,3H,部分的に不明瞭),0.87(s,9H),0.87(s,3H),0.90(d,J=6.8Hz,3H),1.17(s,3H),1.22(s,3H),1.15-1.68(m),1.78-1.98(m),2.05(m,1H),2.12-2.23(m,2H),2.39(dd,J=10.1Hz,3.4Hz,1H),2.47(dd,J=13.5Hz,6.4Hz,1H),2.85(s,1H),2.98(dd,J=10.7Hz,3.4Hz,1H),3.48(d,J=11.9Hz,1H),3.55(m,1H),3.60(m,2H),3.67(d,J=9.9Hz,1H),3.91(d,J=11.9Hz,1H),5.5(m,1H),5.83(m,1H)。
m/z=655.53(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−エチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm) δ0.73(t,J=7.7Hz,3H),0.77(s,3H),0.78(d,3H,部分的に不明瞭),0.82(t,J=7.7Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),0.88(s,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),1.16(s,3H),1.21(s,3H),1.22-1.66(m),1.78-2.0(m),2.14(m,1H),2.19(m,1H),2.45(dd,J=13.6Hz,6.6Hz,1H),2.75(d,J=9.8Hz),2.85(s,1H),3.44(d,J=9.8Hz,1H),3.48(d,J=11.9Hz,1H),3.53(dd,J=11.6Hz,1.7Hz,1H),3.61(d,J=11.6Hz,1H),3.76(d,J=9.8Hz,1H),3.91(d,J=11.9Hz,1H),5.50(m,1H),5.84(m,1H)。
m/z=655.43(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(3−アミノ−3−メチルペンチル)オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
中間体1(0.4g),18−クラウン−6(0.6g),及び1,1−ジメチルエチル4−エチル−4−メチルジヒドロ−1,2,3−オキサチアジン−3(4H)−カルボキシラート2,2−ジオキシド(0.6g)をトルエン中に溶解し、濃縮し、次いで高真空下に1時間置いた。得られた混合物をジメトキエタン(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却した。水素化カリウム(鉱油中30%分散物,0.2g)を添加し、反応物を排気して、窒素を充填した(繰り返し3回)。さらに1時間後、反応混合物をKH2PO4水溶液(1N)で注意深く処理し、混合物をジクロロメタン(2x20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、生成物(0.6g)を白色の泡沫としてを得た。
酢酸(1.5mL)中の工程1の生成物(0.108g)の撹拌溶液にp−TsOH−H2O(0.058g)を添加し、反応混合物を90℃で(内部温度)を1.5時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3溶液で注意深く洗浄した。水相をジクロロメタン(2x20mL)で再抽出した。合わせた有機溶液を無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒の濾過及び蒸発後、所望の生成物を淡黄色の固体(0.081g)として単離し、次の工程で直接用いた。
メタノール(1mL)中の粗製の工程2の生成物(0.100g)の撹拌溶液に、酢酸(0.05mL)、及びPd(OH)2(0.100g)を添加した。反応混合物を水素下で3時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮し、所望のアミノ酸(0.08g)を得て、これを次の工程で直接用いた。
実施例4で記載したものと同様の手順に従って、工程3の生成物を1,2−ジクロロエタン中の5−アミノテトラゾール及びBF3O(CH2CH3)2と50℃で反応させ、標題化合物(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(3−アミノ−3−メチルペンチル)オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸を得た。
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.77and5.26(m,1H,H14);5.50(m,1H,H5);3.72−3.76(m);3.89(d,1H);3.59−3.66(m);3.46−3.56(m);2.99(m);2.88(m);2.84(s,1H,H7),2.47(m,1H);2.40−2.47(m,1H,H13);2.18(m,1H);2.12−2.17(m);2.05−2.19(m);1.70−2.00(m);1.48−1.67(m);1.40−1.44(m);1.22−1.34(m);1.21(s,3H,Me);1.13−1.19(m);0.89(d,3H,Me);0.86(d,3H,Me);0.85(s,3H,Me);0.77(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=655.64.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[2−(1−アミノシクロペンチル)エトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.77(m,1H,H14);5.51(m,1H,H5);3.75(d,1H);3.61(d,1H);3.52−3.57(m);3.51(d,1H);3.49(d,1H);2.89(m,1H);2.84(s,1H,H7),2.46(dd,1H,H13);2.19(m,1H);2.10−2.16(m);1.92−1.97(m);1.89(m);1.48−1.84(m);1.40−1.44(m);1.23−1.34(m);1.21(s,3H,Me);1.17(s,3H,Me);0.90(d,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.84(s,3H,Me);0.77(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=667.60.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm) δ0.78(s,3H),0.79(d,3H,部分的に不明瞭),0.87(d,J=6.9Hz,3H),0.90(s,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H),1.17(s,3H),1.22(s,3H),1.24-1.38(m),1.42-1.76(m),1.80-2.02(m),2.16(m,1H),2.20(m,1H),2.46(dd,J=13.5Hz,6.4Hz,1H),2.86(s,1H),3.10(m,1H),3.20(d,J=10.3Hz,1H),3.35(m,1H),3.40(m,1H),3.75(m,1H),3.50(d,J=12.2Hz,1H),3.55(dd,J=11.9Hz,1.9Hz,1H),3.61(s,1H),3.85(d,J=9.9Hz,1H),3.93(d,J=11.9Hz,1H),5.51(m,1H),5.86(m,1H)。
m/z=669.74(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[テトラヒドロ−4−(メチルアミノ)−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.78(s,3H),0.79(d,3H,部分的に不明瞭),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0.91(s,3H),0.92(d,J=5.9Hz,3H),1.17(s,3H),1.23(s,3H),1.24-1.38(m),1.42-1.76(m),1.82-2.00(m),2.17(m,1H),2.20(m,1H),2.45(m,1H,部分的に不明瞭),2.48(s,3H),2.86(s,1H),3.13(m,1H),3.23(d,J=10.9Hz,1H),3.38(m,1H),3.32(d,J=12.1Hz,1H),3.55(m,1H),3.62(d,J=11.6Hz,1H),3.70(m,1H),3.82(m,1H),3.83(d,J=11.2Hz,1H),3.88(d,J=11.1Hz,1H),3.94(d,J=10.1Hz,1H),5.51(m,1H),5.88(m,1H)。
m/z=683.81(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[4−(エチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.78(s,3H),0.79(d,3H,部分的に不明瞭),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,3H),0.92(d,J=7.1Hz,3H),1.17(s,3H),1.23(s,3H),1.24-1.38(m),1.42-1.76(m),1.82-2.00(m),2.17(m,1H),2.20(m,1H),2.46(dd,J=13.5Hz,6.4Hz,1H),2.66(m,1H),2.86(s,1H),2.88(m,1H),3.11(m,1H),3.25(d,J=10.9Hz,1H),3.36(m,1H),3.53(d,J=12.5Hz,1H),3.56(m,1H),3.63(d,J=11.7Hz,1H),3.73(m,1H),3.82−3.92(m,3H),3.96(d,J=10.1Hz,1H),5.51(m,1H),5.88(m,1H)。
m/z=697.83(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[4−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
ジクロロエタン(1.3mL)中の中間体生成物(85mg,0.13mmol)を5−アミノテトラゾール(56mg,0.66mmol)、次いでBF3OEt2(0.17mL,1.3mmol)で処理し、この混合物を窒素下で55℃に加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取LCMS(30×100mmウォーターズ・サンファイアカラム、5μm、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、0〜100%MeCN/水+0.05%TFA、12分間、マスリンクスソフトウェア使用)によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物(58mg)を白色のアモルファス固体として得た。
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.78(s,3H),0.79(d,3H,部分的に不明瞭),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0.91(s,3H),0.92(d,J=5.2Hz,3H),1.17(s,3H),1.22(s,3H),1.24-1.38(m),1.42-2.02(m),2.08(m,1H),2.15(m,1H),2.20(m,1H),2.47(dd,J=13.5Hz,6.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.82(s,3H),2.86(s,1H),3.15(m,1H),3.25(d,J=12.1Hz,1H),3.39(m,1H),3.50−3.58(m,2H),3.63(d,J=11.7Hz,1H),3.76−3.83(m,2H),3.88−3.94(m,2H),3.97(d,J=12.2Hz,1H),5.51(m,1H),5.87(m,1H)。
m/z=697.74(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.78(s,3H),0.79(d,3H,部分的に不明瞭),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0.90(s,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H),1.17(s,3H),1.22(s,3H),1.24-1.38(m),1.41-1.73(m),1.78-2.02(m),2.15(m,1H),2.20(m,1H),2.30(m,1H),2.46(dd,J=13.7Hz,6.6Hz,1H),2.58(m,1H),2.86(s,1H),3.05(d,J=10.3Hz,1H),3.50(d,J=12.1Hz,1H),3.53(d,J=10.0Hz,1H),3.55(dd,J=11.4Hz,1.8Hz,1H),3.62(d,J=11.7Hz,1H),3.83(d,J=10.1Hz,1H),3.91(d,J=11.9Hz,1H),5.51(m,1H),5.86(m,1H)。
m/z=685.71(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(1−アミノシクロヘキシル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
MS(ESI)m/z=667(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[1−(メチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
MS(ESI)m/z=681(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(1−アミノシクロペンチル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
MS(ESI)m/z=653(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[1−(メチルアミノ)シクロペンチル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
MS(ESI)m/z=667(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
メタノール中(1.5mL)の中間体2の合成における工程2の生成物ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(2−オキソエトキシ)−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(100mg,0.158mmol)、酢酸(18μL,0.315mmol)、N−メチルピペラジン(35μL,0.315mmol)、及び最後にTHF中1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.63μL,0.63mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、19×150mmサンファイア分取C18OBDカラムを用いて逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びンゼンの混合物から凍結乾燥し、固体(46.1mg)を得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=720.08.
工程1の生成物(25mg,0.035mmol)、5−アミノテトラゾール(30mg,0.35mmol)、及び三フッ化ホウ素エーテラート(75μL,0.58mmol)の混合物を50℃油浴中で4時間加熱した。溶液を蒸発して固体とした。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=773.12.
上記の固体をメタノール(2mL)中に溶解し、20%Pd(OH)2/C(22.8mg)を添加し、懸濁液を水素のバルーン下に置いた。混合物を室温で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発し、19×150mmサンファイア分取C18OBDカラムを用いて逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びベンゼンの混合物から凍結乾燥し、標題化合物を固体(12.4mg)として得た。
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.75(m,1H,H14);5.49(dd,1H,H5);3.77(d,1H);3.58(d,1H);3.50−3.53(m);3.45(d,1H);2.93(m);2.84(s,1H,H7),2.81(s,3H,NMe);2.61(m);2.45(m);2.43(dd,1H,H13),2.18(m);2.10−2.14(m);1.75−2.03(m);1.46−1.65(m);1.40−1.42(m);1.22−1.34(m);1.21(s,3H,Me);1.16(s,3H,Me);0.90(d,3H,Me);0.86(d,3H,Me);0.85(s,3H,Me);0.77(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=683.05.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]エトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.83(m,1H,H14);5.50(dd,1H,H5);3.85(d,1H);3.70(m);3.65(d,1H);3.60(d,1H);3.54(dd,1H);3.48(d,1H);3.23(m);3.13−3.18(m);2.79−3.01(m);2.94(s,NMe2);2.84(s,1H,H7),2.81(s,3H,NMe);2.45(dd,1H,H13),2.18(m);2.04−2.14(m);1.78−1.96(m);1.46−1.65(m);1.40−1.42(m);1.23−1.34(m);1.21(s,3H,Me);1.16(s,3H,Me);0.90(d,3H,Me);0.86(s,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=684.43
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(メチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.82−5.90(m,1H,H14);5.48−5.51(m,1H,H5);3.92及び3.94(d,1H);3.81及び3.83(d,1H);3.59−3.62(m,1H);3.52及び3.54(dd,1H);3.48及び3.50(d,1H);3.39(d,1H);2.92(d,1H);2.89(s,3H,テトラゾールMe);2.84(s,1H,H7),2.74(d,1H);2.44及び2.46(dd,1H,H13);2.10−2.21(m);1.80−1.98(m);1.48−1.65(m);1.42(m);1.23−1.34(m);1.21(s,3H,Me);1.15及び1.03(s,3H,Me);0.88(m,3H,Me);0.86(m,3H,Me);0.82(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me);0.76(s,3H,Me)、及び0.61(d,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=670.08.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−1H−テトラゾル−1−イル]−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例38A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例38B)
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.51(brdd,1H,H14);5.49(dd,1H,H5);4.02(d,1H);3.88(d,1H);3.52−3.59(m);3.50(d,1H);3.48(d,1H);2.84(s,1H,H7),2.81(brd,1H);2.61(dd,1H,H13),2.30(brs,3H,NAc);2.18(m,1H);2.12(m,1H);1.80−1.97(m);1.48−1.64(m);1.40−1.44(m);1.22−1.34(m);1.21(s,3H,Me);1.15(s,3H,Me);0.82−0.90(brm);0.77(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=697.4.
1HNMRCD3ODδ(PPM)5.98(m,1H,H14);5.52(dd,1H,H5);3.92(d,1H);3.77(d,1H);3.63(d,1H);3.56(d,1H);3.54(dd,1H),3.49(d,1H);2.84(s,1H,H7),2.71(d,1H);2.57(dd,1H,H13),2.20(s,3H,NMe);2.12−2.20(m);1.82−1.99(m);1.48−1.65(m,3H);1.42(m,1H);1.22−1.34(m);1.20(s,3H,Me);1.16(s,3H,Me);0.89(d,3H,Me);0.88(s,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=697.4.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−1H−テトラゾル−1−イル]−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例39A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例39B)
選択した1HNMRCD3ODδ(PPM)(回転異性体により、多数のNMRシグナルの重複が生じている可能性が高い)6.05及び5.87(dd,1H,H14);5.52(brdd,1H,H5);3.86−3.95(m);3.50−3.69(m);2.97及び2.94(d,1H);2.86(brs,1H,H7),2.55及び2.46(dd,1H,H13);2.45及び2.44(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=711.69.
選択した1HNMRCD3ODδ(PPM)5.54(brm,1H,H14);5.49(dd,1H,H5);4.18(d,1H);3.83(d,1H);3.50−3.68(m);3.21(d,1H);2.86(s,1H,H7),2.55(dd,1H,H13);2.30(s,Me)、及び2.26(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=711.69.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMRCD3ODδ(PPM)(回転異性体により、多数のNMRシグナルの重複が生じている可能性が高い)5.97及び5.50(m,1H,H14);5.52及び5.47(dd,1H,H5);3.86−3.94(m);3.82(d,1H);3.69(d,1H);3.50−3.64(m);3.53(dd,1H);3.48(d,1H);2.80−2.98(m);2.84及び2.83(s,1H,H7),2.70−2.78(m);2.54(dd,1H,H13);2.42−2.48(m);2.10−2.24(m);1.80−1.96(m);1.48−1.64(m);1.42(m);1.23−1.34(m);1.21(s,3H,Me);1.17及び1.15(s,3H,Me);0.89(d,3H,Me);0.86(s,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.77及び0.76(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=642.01.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例41A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例41B)
選択した1HNMRCD3ODδ(PPM)5.57(m,1H,H14);5.51(dd,1H,H5);3.88(d,1H);3.79(d,1H);3.64(d,1H);3.70−3.90(m,);3.51(d,1H),3.49(d,1H);2.84(s,1H,H7),2.61(s,3H,テトラゾールMe)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=598.50.
1HNMRCD3ODδ(PPM)6.01(m,1H,H14);5.49(dd,1H,H5);3.90(d,1H);3.72(d,1H);3.62(d,1H);3.6−3.8(m);3.53(dd,1H),3.48(d,1H);2.88(m);2.84(s,1H,H7),2.51(s,3H,テトラゾールMe);2.74(m);2.67(m),2.50(dd,1H,H13);2.18(m,1H);2.15(m,1H);2.05(ddd,1H);1.92(m,2H);1.80−1.88(m);1.62(ddd,1H);1.60−1.66(m,3H);1.40−1.44(m);1.22−1.28(m);1.21(s,3H,Me);1.16(s,3H,Me);0.89(d,3H,Me);0.86(s,3H,Me);0.85(d,3H,Me);0.77(d,3H,Me)、及び0.76(s,3H,Me)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=598.50.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例42A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例42B)
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.75(s,3H,Me),0.76(s,3H,Me),0.76(d,3H,Me),0.80(d,3H,Me),0.82(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.89(d,3H,Me),0.91(s,3H,Me),1.14(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.36(m),1.40−1.65(m),1.72−1.79(m),1.79−1.98(m),2.12−2.22(m),2.49(dd,1H,H13),2.61(s,3H,Me),2.80(d,1H),2.84(s,1H,H7)3.53(d,1H),3.56(d,1H),3.56(d,1H),3.65(d,1H),3.93(d,1H),4.04(d,1H),5.52(dd,1H,H5),5.57−5.63(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=654.50(M+H)。
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.77(d,3H,Me),0.80(d,3H,Me),0.82(s,3H,Me),0.84(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.89(s,3H,Me),0.90(d,3H,Me),1.15(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.36(m),1.40−1.45(m),1.48−1.57(m),1.59−1.65(m),1.75−1.99(m),2.12−2.21(m),2.50(s,3H,Me),2.51(dd,1H,H13),2.60(d,1H),2.84(s,1H,H7),3.49(d,1H),3.50(d,1H),3.55(dd,1H),3.63(d,1H),3.87(d,1H),3.95(d,1H),4.49(dd,1H,H5),6.04−6.09(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=654.50(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−テトラゾル−1−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例43A)、及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(ヒドロキシメチル)−2H−テトラゾル−2−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸(実施例43B)
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.76(s,3H,Me),0.76(d,3H,Me),0.81(d,3H,Me),0.82(s,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.89(d,3H,Me),0.90(s,3H,Me),1.14(s,3H,Me),1.20(s,3H,Me),1.22−1.36(m),1.40−1.44(m),1.48−1.56(m),1.59−1.65(m),1.79−1.96(m),1.99−2.04(m),2.12−2.21(m),2.54(dd,1H,H13),2.58(d,1H),2.84(s,1H,H7),3.50(d,1H),3.50(d,1H),3.55(dd,1H),3.63(d,1H),3.86(d,1H),3.95(d,1H),4.80(s,2H),5.49(dd,1H,H5),6.09−6.14(m,1H,H14)
質量スペクトル:(ESI)m/z=670.34(M+H)。
選択した特徴的NMR共鳴:
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ2.82(d,1H),2.84(s,1H,H7),3.93(d,1H),4.07(d,1H),4.93(abq,2H),5.46(dd,1H,H5),5.86−5.91(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=670.32(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(1−オキソプロピル)−2H−テトラゾル−2−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1HNMR(CD3OD,500MHz,ppm)δ0.79(s,3H,Me),0.79(d,3H,Me),0.80(s,3H,Me),0.80(d,3H,Me),0.85(d,3H,Me),0.88(d,3H,Me),0.92(d,3H,Me),0.94(s,3H,Me),1.17(s,3H,Me),1.22(s,3H,Me),1.23(t,3H),1.22−1.39(m),1.42−1.47(m),1.49−1.68(m),1.77−2.06(m),2.14−2.24(m),2.62(dd,1H,H13),2.68(d,1H),2.86(s,1H,H7),3.19(q,2H),3.54(d,1H),3.58(d,1H),3.58(d,1H),3.67(d,1H),3.97(d,1H),3.99(d,1H),5.53(dd,1H,H5),6.21−6.28(m,1H,H14)。
質量スペクトル:(ESI)m/z=696.30(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(2−ピロリジニルメトキシ)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
ジクロロメタン(15.75mL)中の中間体2の合成における工程2の生成物、ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(2−オキソエトキシ)−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(1.00g,1.58mmol)の撹拌溶液に、(R)−(+)−tert−ブタンスルフィニルアミド(239mg,1.97mmol)、及び硫酸銅(II)(880mg,5.51mmol)を室温で添加した。16時間後、反応物を濾過し、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、真空下で蒸発し、固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10〜65%酢酸エチル:ヘキサン)を行い、生成物を白色の固体(636mg,55%)として得た。
選択した1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)8.08(t,1H,NCH),5.45(m,1H,H−5),5.08(d,1H,CO2CHaHb),5.00(d,1H,CO2CHaHb),4.20(m,1H,H−14),3.38(s,3H,14−OMe),2.96(d,1H,H−15),2.90(s,1H,H−7)。
トルエン(3.4mL)中の工程1(500mg,0.677mmol)のスルフィニルイミン生成物の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の2−[2−(1,3−ジオキサニル)エチルマグネシムブロミド(2.1mL,1.05mmol)の0.5M溶液を−78℃で添加した。45分間後、テトラヒドロフラン中の2−[2−(1,3−ジオキサニル)エチルマグネシムブロミド(1.0mL,0.5mmol)の追加の0.5M溶液を添加した。102分後、反応物を氷浴中に置いた。132分において、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。固体をテトラヒドロフラン(10mL)中にて室温で溶解し、2NHCl(10mL)で処理した。16時間撹拌後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、0.5NNaOH,塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体(522mg,111%)とした。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=692.5.
メタノール(6.8mL)中の工程2アルデヒド生成物(472mg,0.68mmol)の室温溶液を酢酸(78μL,1.36mmol)で処理し、撹拌した。1時間後、テトラヒドロフラン中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.36mL,1.36mmol)の1M溶液を添加した。18時間後、反応物を2NHCl(700μL)で処理し,30分間撹拌し,濾過し、逆相HPLCクロマトグラフィー(C−18,アセトニトリル:水中0.1%トリフルオロ酢酸)を行い、生成物を固体(110mg,20%)として得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=676.38.
1,2−ジクロロエタン(2.79mL)中の工程3(110mg,0.14mmol)のピロリジン誘導体の室温溶液を5−アミノテトラゾール(59mg,0.70mmol)、及び三フッ化ホウ素エーテラート(176μL,0.18mmol)で処理し、窒素下、50℃で加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却し、メタノール(2mL)と混合し、真空下で濃縮し、ベンゼンから凍結乾燥した。粗製の生成物を逆相HPLC(C−18,アセトニトリル:水中0.1%%トリフルオロ酢酸)によってクロマトグラフィーを行い、白色の固体(65.2mg)を得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=729.54.
選択した1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)7.3−7.4(m,5,ArH),5.80(m,1H,H−14),5.43(m,1H,H−5),5.05(d,J=12.2Hz,1H,CO2CHaHb),4.99(d,J=12.2Hz,1H,CO2CHaHb),3.63(d,J=9.7Hz,1H,H−15),2.90(s,1H,H−7),2.44(dd,J=6.6,13.6Hz,1H,H−13)。
メタメノール(1.5mL)中の工程4のピロリジンベンジルエステル生成物(25mg,0.030mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(11μL,0.143mmol)、及び20%水酸化パラジウム炭素(13mg)で処理し、水素バルーン下、室温で水素化した。17時間後、反応物を窒素充填し、反応混合物を濾過した。ろ液を濃縮し、生成物をベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体(24mg)として得た。
選択した1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)5.81(m,1H,H−14),5.51(m,1H,H−5),3.2−3.3(m,1H),2.85(s,1H,H−7),2.47(dd,J=6.5,13.5Hz,1H,H−13),1.22(s,3H),1.17(s,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.87(s,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),0.78(d,J=6.3Hz,3H),0.78(s,3H)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=639.36.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[(1−メチル−2−ピロリジニル)メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
メタノール(900μL)中の実施例45の工程4の生成物
,ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(2−ピロリジニルメトキシ)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(25mg,0.030mmol)の溶液をホルマリン(13μL,0.18mmol)及び酢酸(3.4μL,0.059mmol)で処理し、室温で撹拌した。30分後、この溶液をテトラヒドロフラン(59μL,0.059mmol)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの1N溶液で処理した。18時間後、反応物を2NHCl(0.1mL)で処理し、数分後、逆相HPLC(C−18,アセトニトリル:水中0.1%トリフルオロ酢酸)によってクロマトグラフィーを行い、白色の固体(10mg)を得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=743.58.
選択した1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)7.3−7.4(m,5,ArH),5.84(m,1H,H−14),5.44(m,1H,H−5),),5.05(d,J=12.2Hz,1H,CO2CHaHb),4.99(d,J=12.2Hz,1H,CO2CHaHb),2.90(s,1H,H−7),2.76(s,3H,NMe),2.45(dd,J=6.6,13.7Hz,1H,H−13)。
メタノール(1.00mL)中の工程1の生成物(10mg,0.012mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(4.5μL,0.058mmol)及び20%水酸化パラジウム炭素(5mg)で処理し、水素のバルーン下、室温で水素化した。18時間後、反応物を濾過し、濃縮し、逆相HPLC(C−18,アセトニトリル:水中0.1%トリフルオロ酢酸)によってクロマトグラフィーを行い、標題化合物を白色の固体(8.3mg)として得た。
選択した1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)5.85(m,1H,H−14),5.52(m,1H,H−5),2.85(s,1H,H−7),2.76(s,3H,NMe),2.48(dd,J=6.6,13.6Hz,1H,H−13)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=653.51.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(3−ピロリジニルオキシ)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
1,2−ジクロロエタン(1.5mL)中の中間体2の合成における工程2の生成物、ベンジル(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(2−オキソエトキシ)−14−メトキシ−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキシラート(500mg,0.788mmol)の撹拌溶液に、室温でベンジルアミン(95μL,0.866mmol)、及びチタンイソプロポキシド(288μL,0.984mmol)を添加した。反応物を50℃で加熱した。30分後、反応物を加熱から室温に冷却して取り除き、酢酸エチル(40mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)の間で分配した。混合物を濾過し、有機相を回収し、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発し、ベンジルアミン生成物を固体(487.7mg)として得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=726.49.
窒素下で0℃で冷却したテトラヒドロフラン(6.7mL)中の工程1のベンジルアミン誘導体(486mg,0.669mmol)の撹拌溶液に、ジケテン(65μL,0.843mmol)、続いて1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]アンデス−7−エン(101μL,0.669mmol)を添加した。15分後、反応物を室温で撹拌した。室温で25分後、反応物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、0.2NHCl(25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体とし、これにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10〜65%酢酸エチル:ヘキサン)を行い、アセチル化生成物を固体(281.6mg)として得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=810.55.
テトラヒドロフラン(4.6mL)中の工程2のアセチル化生成物(280mg,0.346mmol)の撹拌溶液に、4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(95mg,0.397mmol)及び1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]アンデス−7−エン(65μL,0.432mmol)を室温で添加した。18時間撹拌後、反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、塩水(30mL)中0.1N HCl、塩水(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、濾過し、蒸発して固体とし、これにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10〜65%酢酸エチル:ヘキサン)を行い、ジアゾ誘導体を白色の固体(217.7mg)として得た。
IR(薄膜)2105cm−1(ジアゾ吸収)。
1,2−ジクロロエタン(4.0mL)中の工程3のジアゾ誘導体(50mg,0.063mmol)の撹拌溶液を室温でDoyle触媒,Rh2(CAPY)4,(2mg,3.2μmol)で処理した。17時間後、反応物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10〜65%酢酸エチル:ヘキサン)を行い、ピロリジノン誘導体(ジオスレテオマー混合物)を白色の固体(22.8mg)として得た。
選択した1HNMR(CDCl3,600MHz,ppm)δ2.38−2.44(m,1H,13−H),2.86(brs,1H,7−H),4.04−4.13(m,1H,14−H),4.4−4.51(ABq,2H,NCH2Ar),4.97(d,J=12.4Hz,1H,CO2CHAHB),5.10(d,J=12.4Hz,1H,CO2CHAHB),5.38(m,1H,H−5),7.2−7.4(m,10H,ArH)。
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の工程4のピロリジノン誘導体(22mg,0.029mmol)の撹拌溶液に、室温でテトラヒドロフラン(144μL,0.288mmol)中のボラン−メチルスルフィド複合体の2N溶液を添加した。溶液を60℃で加熱した。24時間後、反応物を室温に冷却し、蒸発して残渣とした。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=752.35.
1,2−ジクロロエタン(580μL)中の工程5のピロリジン生成物(25.1mg,0.029mmol)の撹拌溶液に、室温で5−アミノ−1H−テトラゾール(12mg,0.141mmol)及び三フッ化ホウ素エーテラート(37μL,0.292mmol)を添加した。溶液を50℃で加熱した。2日後、反応物を室温に冷却し、逆相HPLC(C−18,アセトニトリル:水中0.1%%トリフルオロ酢酸)によってクロマトグラフィーを行い、白色の固体(4.4mg)を得た。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=805.36.
選択した1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ2.89.(brs,1H,H−7),4.98−5.05(ABq,2H,CO2CH2Ph),5.42(m,1H,H−5),5.72−5.81(m,2H,ピロリジン),7.3−7.5(m,10H,2Ar)。
メタノール(750μL)中の工程6のアミノテトラゾール誘導体c(4.4mg,4.79μmol)の溶液に、室温で20%パラジウム炭素(4mg)を添加し、反応物を水素のバルーン圧下で水素化した。22時間後、反応物を窒素でフラッシュし、混合物を濾過し、溶媒を蒸発し、生成物をベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体(3.1mg)として得た。
1HNMR(CD3OD,600MHz,ppm)δ0.71−0.80(m),0.82−0.91(m),1.12−2.2(m),2.35−2.45(m,H−13を含む),2.8−2.9(m),3.2−3.6(m),3.7−3.9(m),5.5(m,H−5),5.7−5.9(m,H−14を含む)。
LC/MSm/z(陽イオン走査)M+1=625.22.
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−1,3−ジメチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
DME(100mL)中の60%NaH(2.02g,50.6mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気で15−クラウン−5(7.34g,33.7mmol)及び中間体1(10.0g,16.87mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、2−(ブロモメチル)−3−メチルブト−1−エン(5.50g,33.7mmol)を添加した。混合物を70℃で3時間に加熱し、室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び1NHClの間で分配した。有機相を水(2X)、塩水で洗浄し、NaSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣を20%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いてイスコ・コンビフラッシュ(ISCO Combiflash)によりシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。溶媒を蒸発し、黄色の固体(8.0g)を得た。
1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.72(m,6H),0.80(m,6H),0.82(m,3H),1.10(m,6H),1.20(s,3H),1.23(s,3H),1.20−1.60(m,8H),1.75(m,4H),1.90(m,1H),2.05(m,1H),2.15(m,1H),2.38(m,1H),2.42(m,1H),2.90(m,2H),3.25(d,1H),3.30−3.42(m,2H),3.43(s,3H),3.80(d,1H),4.00(d,1H),4.22(m,1H),4.40(d,1H),4.85(s,1H),5.00(d,1H),5.05(s,1H),5.15(d,1H),5.42(m,1H),7.30−7.40(m,5H)。
ジオキサン(100mL)中の工程1のオレフィン生成物(8.0g,11.85mmol)の溶液に、水(10mL)及びNaIO4(12.7g,59.3mmol)、続いて2,6−ルチジン(2.54g,23.7mmol)及びt−ブタノール(14.8mL,1.19mmol)中のOsO4の2.5%溶液を添加した。混合物を16時間激しく撹拌し、次いでEtOAc及び1NHClの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、NaSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イスコ・コンビフラッシュにより30%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物をベージュ色の泡沫(6.19g)として得た。
1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ0.67(m,6H),0.80(m,9H),1.15(m,9H),1.25(m,6H),1.38−1.60(m,5H),1.70−1.80(m,4H),1.90(m,1H),2.05(m,1H),2.15(m,1H),2.45(m,1H),2.90(m,3H),3.30(d,1H),3.40(s,3H),3.42(m,2H),3.80(d,1H),4.28(d,2H),4.56(d,1H),5.00(d,1H),5.15(d,1H),5.22(m,1H),7.30−7.40(m,5H)。
窒素雰囲気で−70℃に冷却したTHF(10mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(1.58mmol)の新鮮な溶液に、THF(2mL)中の工程2のケトン生成物(1.07g,1.58mmol)の溶液を添加した。混合物を15 分間撹拌し、ヨードメタン(0.22g,1.58mmol)を添加した。冷却浴を取り除いた。混合物を1時間撹拌した。反応物を1NHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNaSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を10%EtOAc/ヘキサンを溶出液としてを用いたイスコ・コンビフラッシュによりシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物(400mg)を得た。
1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm,選択した共鳴)δ1.38(d,3H),3.30(s,1H),3.40,(s,3H),5.00(d,1H),5.33(d,1H),5.42(m,1H),7.30−7.40(m,(5H)。
トルエン(2mL)中の工程3の生成物(400mg,0.579mmol)の溶液に、窒素雰囲気で2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(351mg,2.89mmol)を添加した。チタンエトキシド(660mg,2.89mmol)を添加し、混合物を70℃で16時間に加熱した。混合物をEtOAc及び水の間で分配した。得られた乳液をセライトのプラグを通して濾過し、層を分離した。有機相をNaSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イスコ・コンビフラッシュにより10〜50%EtOAc/ヘキサンを勾配として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物(150mg)を得た。
1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm,選択した共鳴)δ1.20(s,9H),1.22(d,3H),2.84(s,1H),3.40(s,3H),7.30−7.40(m,h),8.15(m,1H)。
窒素雰囲気で−70℃に冷却したTHF(3mL)中の工程4のイミンの生成物(140mg,0.176mmol)の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム(THF中1M,0.88mL,0.88mmol)を添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAc及び1NHClの間で分配した。有機相をNaSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をイスコ・コンビフラッシュにより30〜50%EtOAc/ヘキサンを勾配として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物(97mg)を得た。
MS(ESI)m/z=797(M+H)。
酢酸(2mL)中の工程5の生成物(97mg,0.122mmol)の溶液にp−トルエンスルホン酸(70mg,0.365mmol)を添加した。混合物を70℃で90分間に加熱し、溶媒を蒸発した。混合物をEtOAc及び1NHClの間で分配した。有機相をNaSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、5%MeOH/NH3/CH2Cl2を溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。溶媒を蒸発し、白色の泡沫(36mg)を得た。
MS(ESI)m/z=721(M+H)。
MeOH(2mL)中の工程6の生成物(36mg,0.050mmol)の溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(35mg)を添加した。混合物をH2の1気圧下で1時間撹拌し、触媒を濾過した。溶媒を蒸発し、白色の固体(30mg)を得た。
MS(ESI)m/z=630(M+H)。
DCE(2mL)中の工程7の生成物 (28mg,0.044mmol)の溶液に、窒素雰囲気で5−アミノテトラゾール(19mg,0.222mmol)を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液(0.06mL,0.442mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣を50%MeOH/CH3CN(2mL)溶解した。混合物を濾過し、30〜100%CH3CN/H2Oを勾配として用いて逆相HPLCによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、標題化合物白色を固体(12mg)として得た。
MS(ESI)m/z=655(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)−1,3−ジメチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
MeOH(2mL)中の実施例48の工程6の生成物(40mg,0.056mmol)の溶液に、AcOH(0.006mL,0.111mmol)及びホルマリン溶液(0.056mL,0.278mmol)を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(14mg,0.222mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をEtOAc及び飽和塩化アンモニウム溶液の間で分配した。有機相をNaSO4上で乾燥し、濃縮し、生成物(40mg)を得た。
MS(ESI)m/z=749(M+H)。
DCE(1mL)中の工程1の生成物(40mg,0.053mmol)の溶液に、窒素雰囲気で5−アミノテトラゾール(22mg,0.267mmol)を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液(0.07mL,0.535mmol)を添加した。混合物を60℃に3時間加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣を50%MeOH/水(2mL)に溶解した。混合物を濾過し、50〜100%CH3CN/H2Oを勾配として用いて逆相HPLCによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、生成物を白色の固体(19mg)として得た。
MS(ESI)m/z=774(M+H)。
MeOH(2mL)中の工程2の生成物(19mg,0.025mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10mg)を添加した。混合物をH2の1気圧下で90分間撹拌し、触媒を濾過した。溶媒を蒸発し、残渣を40−60%CH3CN/H2Oを勾配として用いて逆相HPLCによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体(5mg)として得た。
MS(ESI)m/z=683(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸
DME(5mL)中の中間体1(1.00g,1.69mmol)の溶液に、窒素雰囲気で18−クラウン−6(0.45g,1.69mmol)及び3−クロロ−2−(ヨードメチル)プロプ−1−エン(1.46g,6.75mmol)を添加した。KH(0.90g,6.75mmol)の30%懸濁液を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物をEtOAc及び1NHClの間で分配した。有機相をNaSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を15%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、透明な油分(1.15g)を得た。
工程1の化合物をアセトン(20mL)に溶解し、NaI(0.51g,3.37mmol)を添加した。混合物を3時間加熱環流し、溶媒を蒸発した。残渣をCH2Cl2中の溶解し、Na2SO4上で乾燥し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発し、琥珀色の油分を得て、これをさらに精製することなく用いた。
工程2の生成化合物(1.30g,1.69mmol)をCH3CN(15mL)中に溶解し、酢酸銀(2.82g,16.87mmol)を添加した。混合物を2時間加熱環流し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発し、残渣をEtOAc及び水の間で分配した。有機相をNaSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を15%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、油分(657mg)を得た。
MS(ESI)m/z=727(M+Na)。
THF(3mL)中の工程3の生成化合物(378mg,0.536mmol)の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(314mg,2.68mmol)及びt−BuOH(6.73mL,0.054mmol)中の2.5%四酸化オスニウムの溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、揮発性物質を蒸発した。残渣を5%MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、白色の固体(300mg)を得た。
MS(ESI)m/z=761(M+Na)。
DCE(3mL)中の工程4の生成化合物(233mg,0.315mmol)の溶液に、窒素雰囲気で5−アミノテトラゾール(134mg,0.267mmol)を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液(0.4mL),3.15mmol)を添加した。混合物を50℃に4時間加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣をCH3CN(2mL)に溶解した。混合物を濾過し、50〜100%CH3CN/H2Oを勾配として用いて逆相HPLCによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、白色の固体(62mg)を得た。
MS(ESI)m/z=793(M+H)。
MeOH(2mL)中の工程5の生成化合物(62mg,0.068mmol)の溶液に、10%Pd/C触媒(20mg)を添加した。混合物を1気圧下のH2で2時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発し、白色の固体(48mg)を得た。
MS(ESI)m/z=702(M+H)。
2Mメタノール性アンモニア中の工程6の生成化合物(48mg,0.059mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発し、標題化合物(塩ではない)を白色の固体(40mg)として得た。
MS(ESI)m/z=660(M+H)。
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキサミド
MeOH/CH2Cl2(8ml,1/1)中の(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)−3−アセトキシ−2−[[(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6a,8,10a−テトラメチル−1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロ−2H−1,4a−(メタノオキシメタノ)クリセン−7−カルボキサミド(その記載全体が本明細書に援用されるWO2007127012の実施例148の工程6の生成化合物)(236mg,0.31mmol)の溶液に、Pd(OH)2(20%重量%,160mg)を添加した。混合物を水素でパージし、次いでH2(1気圧,バルーン)下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、減圧下で生成物(190mg,97%収率)を白色の固体として得た。
1,2−ジクロロエタン(1mL)中の工程1の生成化合物(62.9mg,0.1mmol)の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート(126μL,1mmol)、続いて5−アミノテトラゾール(42.5mg,0.5mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間加熱し、MeOHで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をRPHPLCによって精製し、標題化合物(酢酸塩として,30mg,46%)を白色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,Mエタノール−d4) δ0.66(d,J=6.83Hz,3H)0.76(d,J=7.22Hz,3H)0.78(s,3H)0.84(d,J=7.22Hz,3H)0.86(d,J=6.83Hz,3H)0.88(s,3H)0.92(d,J=6.83Hz,3H)0.94(s,3H)1.19(s,3H)1.23(s,3H)1.27−1.35(m,3H)1.41(d,J=14.25Hz,2H)1.51(brs,2H)1.53(brs,1H)1.62(d,J=9.37Hz,2H)1.71(d,J=6.83Hz,3H)1.83(dd,J=9.57,5.86Hz,2H)2.14(d,J=1.76Hz,1H)2.18−2.24(m,1H)2.42(dd,J=13.37,6.54Hz,1H)2.67(s,1H)2.75(d,J=9.37Hz,1H)3.44−3.50(m,1H)3.51(d,J=1.95Hz,1H)3.58−3.62(m,1H)3.72(d,J=9.76Hz,1H)3.88(d,J=11.91Hz,1H)5.49(d,J=5.86Hz,1H)5.80(ddd,J=12.25,9.91,6.54Hz,1H);MS:654,MH+.
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した:
Claims (36)
- 式I:
[式中、
R1は、以下の構造:
ここで、W、X’、Y、及びZは、独立して、N及びCReから選択され、ただし、W、X’、Y、及びZのうちの1個のみが、CReであり;
Reは、独立して、
a)H;
b)ハロゲン;
c)NRfRg、
d)NHC(O)R0;
e)NHC(O)NRfRg、
f)NHC(O)OR0;
g)NO2
h)OR0;
i)SR0;
j)SO2R0;
k)SO2N(R0)2;
l)CN;
m)C(O)R0;
n)C(O)OR0;
o)C(O)NRfRg、
p)C(=NR0)N(R0)2;
q)独立して、フェニル、ピリジル、OR0、N(R0)2、CO2R0、C(O)N(R0)2、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル;
r)独立して、フェニル、OR0、N(R0)2、CO2R0、C(O)N(R0)2、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルケニル;
s)オキソ、OR0、N(R0)2、CO2R0、又はC(O)N(R0)2で置換されていてもよいC3−C6−シクロアルキル;
t)ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、N、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する、4ないし6員の飽和又は不飽和非芳香族環であって、該環上の炭素又は窒素を介して結合され、かつ、環炭素上で、独立して、N(R0)2、イミノ、オキソ、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及び未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及びハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6−アルキルから選択される1ないし2個の置換基で置換されていてもよく;該ヘテロシクリルはまた、結合点ではない環窒素原子上で、C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及びハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキルで置換されていてもよく;該ヘテロシクリルはまた、硫黄原子上で、1又は2個のオキソ基で置換されていてもよい;
u)アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ該アリールは、未置換か、又は、独立して、ハロゲン、N(R0)2、OR0、CO2R0、CN、C(O)N(R0)2、C(=NR0)N(R0)2、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及びC1−C6−アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されており、ここで、前記アルキルは、独立して、N(R0)2、OR0、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい;
v)ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、N、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する、5若しくは6員の単環式芳香族環、又は9若しくは10員の二環式芳香族環であって、環炭素又は環窒素を介して結合され、かつ、結合点ではない環炭素上で、独立して、ハロゲン、CF3、NRfRg、NHC(O)R0、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、C(=NR0)N(R0)2、CN、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及び未置換か、又は、独立して、N(R0)2及びOR0から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6アルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;該ヘテロアリールはまた、結合点ではない環窒素原子上で、O又はC1−C6アルキルで置換されていてもよい;
からなる群より選択され;
Rfは、H、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、又はフェニルであり;
Rgは、H、又は独立して、フェニル、OR0、N(R0)2、又はハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
Rf及びRgは、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0ないし1個の追加のヘテロ原子を有する、3ないし7員の環を形成してもよく、ここで、前記環は、結合点ではない環窒素原子上で、C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、又はハロゲンから選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6アルキルで置換されていてもよく;前記環はまた、硫黄原子上で、1又は2個のオキソ基で置換されていてもよく;
R2は、以下の構造:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
Tは、NR6R7、又はOR10であり;
R5は、H、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2及びOR0から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキル;
R6は、H、C1−C6−アルキル、又はC3−C6シクロアルキルであり;
R7は、
a)H;
b)未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)R0、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Reの定義において上記に示した通りである;
c)C3−C6−シクロアルキル;
d)C(O)R0;
e)C(O)OC1−C6−アルキル;
f)C(O)NHR0;
g)C(=NH)R0;
h)C(=NR0)NHR0、
であり、
R6及びR7は、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、4ないし7員の飽和、不飽和、又は芳香族環を形成し、ここで、前記環は、環炭素上で、独立して、ハロゲン、CF3、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及び未置換か、又は、独立して、OR0及びN(R0)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6アルキルから選択される1ないし2個の置換基で置換されていてもよく;前記環はまた、結合点ではない環窒素原子上で、C(O)R0、CO2R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、又は未置換か、又は、独立して、N(R0)2、OR0、CO2R0、C(O)N(R0)2、及びハロゲンから選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキルで置換されていてもよく;前記環はまた、硫黄原子上で、1又は2個のオキソ基で置換されていてもよく;
R6及びR8は、介在する原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、4ないし7員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのR6及びR7について上記に定義された通り置換されていてもよく;
R6及びR5は、介在する原子と一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、4ないし7員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのR6及びR7について上記に定義された通り置換されていてもよく;
R8は、
a)水素、
b)未置換か、又は、F、OR0、N(R0)2、又はSO2R0で置換されているC1−C6−アルキル、
c)C3−C6−シクロアルキル、
d)C4−C7−シクロアルキル−アルキル、
e)アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ、前記アリールは、未置換か、又は、C1−C6−アルキル、ハロゲン、OCF3、CF3、N(R0)2、及びOR0から選択される1ないし3個の置換基で置換されている、及び
f)ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、Reの定義において上記に示した通りである、
からなる群より選択され;
R9は、未置換か、又は、OR0若しくはSO2R0で置換されているC1−C6−アルキルであり;
R8及びR9は、一緒になって、独立して、N、O、及びSから選択される0又は1個の追加のヘテロ原子を有する、3ないし7員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのR6及びR7について、上記に定義された通り置換されていてもよく;
R10は、
a)H、
b)未置換か、又は、N(R0)2、OR0、CO2R0、OC(O)R0、NHC(O)R0、C(O)N(R0)2、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Reの定義において上記に示した通りである、
c)C3−C6−シクロアルキル、
d)C(O)R0、
e)C(O)NHR0、
からなる群より選択され;
R3は、C(O)R14であり;
R14は、OH、OR15、又はN(R0)2であり;
R15は、未置換か、又は、独立して、フェニル及びOC(O)R0から選択される1若しくは2個の置換基で置換されているC1−C6−アルキルであり、ここで、前記フェニルは、1ないし3個のOR0基で置換されていてもよい;
Xは、O、又はH、Hであり;
各R0は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、又はベンジルである]。 - R3が、C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、H,Hである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、Oである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- Tが、OR10である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- Tが、NR6R7である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- Reが、独立して、
a)H;
b)NRfRg;
c)NHC(O)R0;
d)NHC(O)NRfRg;
e)NHC(O)OR0;
f)OR0;
g)C(O)R0;
h)C(O)OR0;
i)C(O)NRfRg;
j)フェニル,ピリジル,OR0,N(R0)2,CO2R0,C(O)N(R0)2,CF3、又はハロゲンで置換されてもよいC1−C6−アルキル;
k)オキソ、OR0,N(R0)2,CO2R0、又はC(O)N(R0)2で置換されてもよいC3−C6−シクロアルキル
からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。 - Reが、ハロゲン又はNRfRgである、請求項18に記載の化合物。
- Xが、H,Hである、請求項22に記載の化合物。
- Reは、NH2又は水素である、請求項22又は23に記載の化合物。
- Reは、NH2である、請求項24に記載の化合物。
- R8は、C1−C4アルキルであり、R9は、メチルである、請求項22ないし25のいずれか1項に記載の化合物。
- R8は、イソプロピル又はt−ブチルであり、R9は、メチルである、請求項22ないし25のいずれか1項に記載の化合物。
- R6及びR7は、独立して、水素又はメチルである、請求項22ないし25のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、水素,メチル、エチル、又はn−プロピルであり、R7は、水素である、請求項22ないし25のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−1H−テトラゾル−1−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(1−ペピリジニル)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−(1−ペピリジニル)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−6−オキソ−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−アミノ−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2,3,3−トリメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2R)−2−(エチルアミノ)−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2−エチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(3−アミノ−3−メチルペンチル)オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[2−(1−アミノシクロペンチル)エトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[テトラヒドロ−4−(メチルアミノ)−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[4−(エチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[4−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(1−アミノシクロヘキシル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[1−(メチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(1−アミノシクロペンチル)メトキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[1−(メチルアミノ)シクロペンチル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]エトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−2,3−ジメチルブトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(メチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−1H−テトラゾル−1−イル]−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−1H−テトラゾル−1−イル]−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−[5−(アセチルアミノ)−2H−テトラゾル−2−イル]−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(5−メチル−2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−テトラゾル−1−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(ヒドロキシメチル)−2H−テトラゾル−2−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−[5−(1−オキソプロピル)−2H−テトラゾル−2−イル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(2−ピロリジニルメトキシ)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[(1−メチル−2−ピロリジニル)メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−(3−ピロリジニルオキシ)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−1,3−ジメチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)−1,3−ジメチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボキサミド;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(エチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(エチルメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(プロピルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルプロピルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ブチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−[(2−メチルプロピル)アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−[(3−メチルブチル)アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−[(フェニルメチル)アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(エチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(エチルメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−(プロピルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−(メチルプロピルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジエチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ブチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−[(2−メチルプロピル)アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−[(3−メチルブチル)アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2,3−ジメチル−2−[(フェニルメチル)アミノ]ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−アミノペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(メチルアミノ)ペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)ペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[(2R)−2−アミノ−2−シクロプロピルエトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[(2R)−2−シクロプロピル−2−(メチルアミノ)エトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[(2R)−2−シクロプロピル−2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−3,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(エチルアミノ)−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−3,3−ジメチル−2−(プロピルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−アミノペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(メチルアミノ)ペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)ペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−3,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−2−(エチルアミノ)−3,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S)−3,3−ジメチル−2−(プロピルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S,3S)−2−アミノ−3−メチルペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S,3S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2S,3S)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルペンチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2S)−2−(エチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(1H−テトラゾル−1−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノエトキシ)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2S)−2−(エチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(2H−テトラゾル−2−イル)−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)−2−エチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[2−エチル−2−(プロピルアミノ)ブトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[(2S)−2,3,3−トリメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[(2−アミノ−2−メチルヘプチル)オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[2−(ジメチルアミノ)−2−メチルヘプチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[2−(ジエチルアミノ)−2−メチルヘプチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[2−(エチルアミノ)−2−メチルヘプチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[2−メチル−2−(プロピルアミノ)ヘプチル]オキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)−2−エチル−3−メチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−メチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−(2−アミノ−4−メトキシ−2−メチルブトキシ)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[4−メトキシ−2−メチル−2−(メチルアミノ)ブトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2−メチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[2−(エチルアミノ)−4−メトキシ−2−メチルブトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[2−(エチルメチルアミノ)−4−メトキシ−2−メチルブトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジエチルアミノ)−4−メトキシ−2−メチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[4−フルオロ−2−メチル−2−(メチルアミノ)ブトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;及び
その薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−アミノ−2,3,3−トリメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[テトラヒドロ−4−(メチルアミノ)−2H−ピラン−4−イル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−15−[[1−(メチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2−(エチルアミノ)−2,3−ジメチルブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[[(2R)−2,3−ジメチル−2−(プロピルアミノ)ブチル]オキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)−2−エチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸; 及び
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)−14−(5−アミノ−2H−テトラゾル−2−イル)−15−[2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2−メチルブトキシ]−8−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a−ドデカヒドロ−1,6a,8,10a−テトラメチル−4H−1,4a−プロパノ−2H−フェナントロ[1,2−c]ピラン−7−カルボン酸;
;及び
その薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1ないし31のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとを含む組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
- 真菌感染症の治療を必要とする患者において真菌感染症を治療する方法であって、有効量の請求項1ないし31のいずれか1項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記真菌感染症が、クリプトコッカス属の種、カンジダ属の種、又はアスペルギルス属の種の真菌によって引き起こされる、請求項34に記載の方法。
- 有効量の請求項1ないし31のいずれか1項に記載の化合物の使用を含む、真菌感染症の治療用医薬の調製。
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