JP2011529059A - γ−セクレターゼのピリジニル調節物質 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本出願は、2008年7月22日に出願された米国仮出願第61/082,586号の出願の利益を主張するものである。前述の関連特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明は、A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9の定義が明細書に与えられるようなものである下記式Iの化合物に関する。式Iの化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはAは、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
式中、R2は、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、これらのいずれも、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、又はF、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換され、
R1は、H、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換され、
R3及びR6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、置換及び非置換C1〜C4−アルキル、並びに置換及び非置換C1〜C4−アルコキシからなる群から独立して選択され、C1〜C4−アルキル及びC1〜C4−アルコキシの両基の置換基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から選択され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、OCF3、H、F、Cl、−OC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、−SO2CH3、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換される、
を有する化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはAは、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
式中、R2は、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、これらのいずれも、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、又はF、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換され、
R1は、H、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換され、
R3及びR6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、置換及び非置換C1〜C4−アルキル、並びに置換及び非置換C1〜C4−アルコキシからなる群から独立して選択され、C1〜C4−アルキル及びC1〜C4−アルコキシの両基の置換基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から選択され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、OCF3、H、F、Cl、−OC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、−SO2CH3、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換される、
を有する化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
Aは、フェニル、ピリジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはAは、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
Xは直接結合、又は−NR2−であり、
式中、R2は、C(1〜5)アルキルであり、C(1〜6)シクロアルキル又はC(1〜6)ヘテロシクリルで任意に置換され、
R3は、H、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R4は、H、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R5は、H、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R6は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R7は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R8は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R9は、H、又はC(1〜4)アルキルである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
Aは、フェニル、ピリジル、ナプチル、又はビフェニル、あるいはAは、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
Xは直接結合、又は−NR2−であり、
式中、R2は、C(1〜5)アルキルであり、シクロヘキシル又はピペリジニルで任意に置換され、
R3は、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R4は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R5は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R6は、F、又はCF3であり、
R7は、H、又はFであり、
R8は、H、又はFであり、
R9はHである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
Aは、フェニル又はピリジル、あるいはAは、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
Xは直接結合、又は−NR2−であり、
式中、R2は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、及びエチルからなる群から選択されるアルキルからなる群から選択され、前記エチルは、シクロヘキシル又はピペリジニルで置換され、
R3は、CF3、F、OCF3、OCH3、CH3、イソプロピル、第三ブチル、−OCH2CH(CH3)2、又は−SO2CH3であり、
R4は、H、F、又はCF3であり、
R5は、H、又はFであり、
R6は、CF3であり、
R7はHであり、
R8はHであり、
R9はHである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
Aは、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
Xは直接結合、又は−NR2−であり、
式中、R2は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、及びエチルからなる群から選択されるアルキルからなる群から選択され、前記エチルは、シクロヘキシル又はピペリジニルで置換され、
R6は、CF3であり、
R7はHであり、
R8はHであり、
R9はHである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
定義:
単独で用いられるか置換基の一部として用いられるかによらず、「アルケニル」なる用語、例えば「C1〜4アルケニル(アリール)」は、少なくとも1つの炭素−炭素間の二重結合を有する、部分的に不飽和の分枝又は直鎖の1価の炭化水素ラジカルを指すものであるが、二重結合は親アルキル分子の2個の隣り合った炭素原子のそれぞれから1個の水素原子を除去することによって誘導され、ラジカルは1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される。各原子は、二重結合の周りにシス(Z)又はトランス(E)立体配置のいずれかで配置され得る。一般的なアルケニルラジカルとしては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル(2−プロペニル)、ブテニルなどが挙げられる。例として、C2〜8アルケニル、又はC2〜4アルケニル基が挙げられる。
式Iの化合物は、当業者に既知の方法により調製できる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
特に断らないかぎり、反応はすべて不活性雰囲気中で行った。NMRスペクトルは、Bruker dpx400によって得た。LCMSは、A法についてZORBAX(登録商標)SB−C18、4.6×75mm、3.5マイクロメートルのカラムを使用し、Agilent 1100で行った。カラム流量を1ml/分とし、溶媒として水及びアセトニトリル(0.1%TFA)を10μlの注入体積で使用した。波長は254及び210nmとした。方法を以下に述べる。
2−[2,6−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
c)[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−酢酸メチルエステル
4−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
2−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−キノリン−3−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
2−[2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−p−トリル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
2−[2−ビフェニル−4−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−ナフタレン−2−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−ナフタレン−2−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペント−4−エン酸
2−[2−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペント−4−エン酸
2−[2−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−イソキノリン−4−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペント−4−エン酸
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2−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペント−4−エン酸
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2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペント−4−エン酸
2−[2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペント−4−エン酸
2−[2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[6’−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[2,3’]ビピリジニル−4−イル]−ペンタン酸
4−メチル−2−[6’−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[2,3’]ビピリジニル−4−イル]−ペント−4−エン酸
4−メチル−2−[2−p−トリル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペント−4−エン酸
2−[2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−ビフェニル−3−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペント−4−エン酸
2−[2−ビフェニル−3−イル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−(3−イソブトキシ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−(4−フェノキシ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−フェニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
2−[2−[イソブチル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
b)(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−アリル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
c)(2−メチル−アリル)−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
4−メチル−2−[2−[(3−メチル−ブチル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
[2−[(3−メチル−ブチル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−酢酸
[2−[(2−シクロヘキシル−エチル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−酢酸
2−[2−[(2−シクロヘキシル−エチル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
4−メチル−2−[2−[(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−ペンタン酸
2−[2−[(4−第三ブチル−フェニル)−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−4−メチル−ペンタン酸
[2−[(4−第三ブチル−フェニル)−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−4−イル]−酢酸
本発明の化合物のγ−セクレターゼ活性についてのスクリーニング
1%非必須アミノ酸を添加した5%血清/Feを含む、Gibcoによって提供されるDMEM/NUT−mix F12(HAM)培地(カタログNo.31330〜38)で増殖させた、APP 695−野生型を有するSKNBE2細胞を用いてスクリーニングを行った。
Claims (10)
- 一般式(I):
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはAは、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
式中、R2は、C(1〜5)アルキル又はC(1〜5)アルケニルであり、これらのいずれも、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、又はF、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換され、
R1は、H、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換され、
R3及びR6は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)2C(1〜4)アルキル、SO2N(C(1〜4)アルキル)2、S(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)C(1〜4)アルキル、S(O)2C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)S(O)2N(C(1〜4)アルキル)2、SC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)C(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、N(C(1〜4)アルキル)C(O)OC(1〜4)アルキル、OC(O)N(C(1〜4)アルキル)2、C(O)C(1〜4)アルキル、置換及び非置換C1〜C4−アルキル、並びに置換及び非置換C1〜C4−アルコキシからなる群から独立して選択され、C1〜C4−アルキル及びC1〜C4−アルコキシの両基の置換基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から選択され、
R4、R5、R7、及びR8は、CF3、OCF3、H、F、Cl、−OC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、−SO2CH3、及びCNからなる群から独立して選択され、
R9は、H、C(1〜5)アルキル、又はC(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、F、Cl、Br、I、及びCF3からなる群から独立して選択される最大3つの置換基で任意に置換される、
を有する化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。 - 式中、
Aが、フェニル、ピリジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはAが、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
Xは直接結合、又は−NR2−であり、
式中、R2は、C(1〜5)アルキルであり、C(1〜6)シクロアルキル又はC(1〜6)ヘテロシクリルで任意に置換され、
R3は、H、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R4は、H、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R5は、H、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R6は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R7は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R8は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R9は、H、又はC(1〜4)アルキルである、
請求項1に記載の化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。 - 式中、
Aが、フェニル、ピリジル、ナプチル、又はビフェニル、あるいはAが、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
式中、R2は、C(1〜5)アルキルであり、シクロヘキシル又はピペリジニルで任意に置換され、
R3は、CF3、F、OCF3、C(1〜4)アルキル、−OC(1〜4)アルキル、又は−SO2CH3であり、
R4は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R5は、H、F、OCF3、又はCF3であり、
R6は、F、又はCF3であり、
R7は、H、又はFであり、
R8は、H、又はFであり、
R9はHである、
請求項2に記載の化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。 - 式中、
Aが、フェニル又はピリジル、あるいはAが、R3、R4、及びR5と共に、以下からなる群から選択され、
Xは直接結合、又は−NR2−であり、
式中、R2は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、及びエチルからなる群から選択されるアルキルからなる群から選択され、前記エチルは、シクロヘキシル又はピペリジニルで置換され、
R3は、CF3、F、OCF3、OCH3、CH3、イソプロピル、第三ブチル、−OCH2CH(CH3)2、又は−SO2CH3であり、
R4は、H、F、又はCF3であり、
R5は、H、又はFであり、
R6は、CF3であり、
R7はHであり、
R8はHである、
請求項3に記載の化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
- γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
- 哺乳動物におけるAβ42の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
- 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の方法。
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