JP2011520946A - 炎症応答に対する抑制活性を有する、ホスファチジルーミオーイノシトールマンノシドの合成類似体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明のホスファチジルーミオーイノシトールマンノシドの合成類似体は、次の一般式(I)で表される。
【化27】
Description
天然由来のPIMのうち、ホスファチジルーミオーイノシトールジマンノシド(以下PIM2とする)及びホスファチジルーミオーイノシトールヘキサマンノシド(一般的OIM6とする)は、ミコバクテリウム ボビス BCG及び ミコバクテリウムツベルクローシス H37Rvに最も普通に見出されるものである。天然状態でのPIM6の構造は、マンノシル基が2、6位でD-ミオ−イノシトールにより置換されている。
Z1及びZ2は、それぞれお互いに独立して、水素原子、又はマンノース、グルコース及びガラクトースからなる群から選ばれる、少なくとも1つの糖を表すが、ただし、置換基Z1又はZ2の一方が水素の場合、他の置換基は、水素以外である。Qは、-OP(O)2O-、-OCO2-、-NHCO2-又は-NHCONH-を表す。Yは、水素原子、ヒドロキシラジカル、C1-C6アルコキシラジカル又は-(CH2)n-OH(ここで、nは、1、2又は3の整数を表す)を表す。ただし、Yがヒドロキシラジカルの場合、Z1及びZ2は共に水素原子ではない。Aは、-CH2-を表す。Xは、水素原子を表す。
ただし、AとXが結合を形成して6員環を形成し、
Xが、-CH(OH)-であり、Yは-OH、及びZ1及びZ2は、それぞれお互いに独立に、水素原子、又は、マンノース、グルコース及びガラクトースからなる群から選ばれる少なくとも1つの糖を表す場合、前記6員環は、ミオーイノシトール構造であって、Z1又はZ2が1位にあり、少なくとも1つの糖を表す。
ただし、
Xは、-CH(OH)-、Yは-OH、さらにZ1及びZ2は、それぞれお互いに独立に、マンノース、グルコース及びガラクトースからなる群から選ばれる少なくとも1つの糖を表す場合は、前記6員環はミオーイノシトール構造であり、Z1又はZ2が1位にあり、かつ少なくとも1つの糖である。
R1及びR2は、それぞれ独立して、C1-C20アシルラジカルであり、
Z1は水素原子であり、Z2はマンノースであり、Qは-OP(O)2O-であり、Aは-CH-であり、Xは-CH(OH)-であり、Yはヒドロキシラジカルであり、前記6員環はミオーイノシトール構造であり、Z1が1位にある化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩である。
R1及びR2は、それぞれ独立して、C1-C20アシルラジカルであり、
Z1はマンノースであり、Z2は水素原子であり、Qは-OP(O)2O-であり、Aは-CH-であり、Xは-CH(OH)-であり、Yはヒドロキシラジカルであり、前記6員環がミオーイノシトール構造であり、Z1が1位にある化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩である。
Qは-OP(O)2O-であり、Aは-CH-であり、Xは-CH(OH)-であり、Yはヒドロキシラジカルであり、Z1及びZ2は、それぞれ独立に、マンノース、グルコース及びガラクトースからなる群から選ばれる、少なくとも1つの糖であり、前記6員環が、ミオーイノシトール構造であり、Z1又はZ2が1位にあり、少なくとも糖である、化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩である。
Qは-OP(O)2O-であり、Aは-CH-であり、Xは-NR3-(ここでR3は、水素原子、C1-C6アルキルラジカル又はC1-C20アシルラジカルを表す)である、化合物又はそれらの医薬的に許容される塩である。
の中間体とし、
ステップb)前記中間体(IV)は、一般式(V)
又は、前記中間体(IV)は、一般式(VI)
ステップc)ステップb)で得られた化合物を、場合により酸化反応に供して、一般式(VII)
化合物を得て、
ステップd)一般式(VII)又は一般式(VIII)化合物が、2段階の脱保護反応(すなわち、t−ブチルアミンを含む群から選ばれるアルキルアミンによる第1の処理でアセチル基又はメトキシアセチル基を選択的に切断し、その後、脱アシル化した生成物を触媒水素添加してベンジル基を除去する)に供される、方法である。
又は、式(XII)の環状化合物
ステップc)中間体のホスファイトを、次に、酸化反応に供して一般式(XIII)の化合物、
ステップd)ステップc)で得られた化合物(XIII)及び(XIV)を、後に2ステップの脱保護反応(すなわち、t−ブチルアミンを含む群から選ばれるアルキルアミンによる第1の処理でアセチル基又はメトキシアセチル基を選択的に切断し、その後、脱アシル化した生成物を触媒水素添加してベンジル基を除去する)に供する、方法である。
A) リューマチ性関節炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス又はバセドー病から選択される免疫又は自己免疫病免疫又は自己免疫病、
B) 移植拒絶、
C) ウイルス性及び/又は寄生虫感染、
D) バクテリア、ウイルス及び/又は寄生虫由来感染による、急性又は慢性感染によるショック、
E) 炎症性疾患、慢性炎症疾患(サルコイドーシス、炎症性腸炎、リューマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病)及び血管炎症疾患(脱繊維素症候群、あてローム性動脈硬化、川崎病)からなる群から選ばれる炎症疾患、
F) 脱髄性疾患(多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎)、錐体外路及び小脳性疾患(皮質脊髄系障害又は脳幹神経質疾患)からなる群から選ばれる神経変性疾患、
G) 白血病(急性、慢性、骨髄異形成、リンパ球性、又は骨髄性)、リンパ腫(Hodgkin's又は悪性(Burkitt's))を含む群から選ばれた、TNF分泌腫瘍又はTNFを伴う悪性病理学状態及び
H) アルコール性肝炎、を含む。
A) リューマチ性関節炎、真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、又はバセドー病から選択される免疫又は自己免疫病、
B) 移植拒絶、
C) ウイルス性及び/又は寄生虫感染、
D) バクテリア、ウイルス及び/又は寄生虫由来感染による、急性又は慢性感染によるショック、
E) 炎症性疾患、慢性炎症疾患及び血管炎症疾患から選ばれる炎症疾患、
F) 脱髄性疾患、錐体外路及び小脳性疾患から選ばれる神経変性疾患、
G) 白血病、及びリンパ腫から選ばれた、TNF分泌腫瘍、又はTNFを伴う悪性病理学状態及び
H) アルコール性肝炎、を含む。
ジクロロメタン(CH2Cl2)及びトルエンを、アルゴン雰囲気下で、CaH2上で蒸留した。テトラヒドロフラン(THF)は、アルゴン雰囲気下、ナトリウム及びベンゾフェノンの存在下で蒸留した。ジエチルエーテルは、アルゴン雰囲気下で、CaH2上で蒸留し、0−4℃でアルゴン雰囲気下で、4Åモレキュラーシーブ上で貯蔵した。用いた他の溶媒は、Carlo-Erbaから供給された。
1H及び13Cスペクトルは、Brucker DPX250装置と、Brucker AV400装置で実施した。1HNMRの化学シフト(δ)はテトラメチルシラン(TMS)によるδ値を0.00ppmとして較正した。13CNMRのδ値は、Gottlieb et al. J. Org. Chem., 1997, 62, 7512に記載の溶媒の対照値に基づき較正した。31PNMRスペクトルは、bruckerAV400装置で行い、80%リン酸(H3PO4)(δ=0.00ppm)を含む外部標準により較正した。19FNMRは、自動多核プローブ装着のBruckerAV400装置で記録し、BF3エーテル錯体(δ=0.00ppm)を含む外部標準により、較正した。測定は、25℃で、直径5mmの測定チューブで行った。スペクトルは、Aldrich又はSDSから供給された重水溶媒中で行った。
薄層クロマトグラフ(TLC)は、Merckの「TLCシリカゲル60F254」アルミニウムプレートで行った。化合物は、UVランプ及び/又は、硫酸及びエタノール中のリンモリブデン酸に漬けた後加熱装置で加熱して、可視化される。
ESI質量スペクトロメトリ: サンプルは、「分析」品質の溶媒中で、Perkin Elmer Sciex API 300スペクトロメータで分析される。
高分解質量スペクトロメータ: サンプルは、オ−ビエールのBlaise Pascal university Aubiereの物理測定センターで分析する。
1) イソPIM 1 -2C 16 (SFPIM91)の合成:
L-カンファージメチルアセタール(化合物1、図2a)
SFPIM-97
Lindberg et al. Tetrahedron, 2002, 58, 1387-1398 [24]による調製。硫酸(H2SO4)(194μl)を、市販L−カンファー(>95%、Fluka)(20g、0.131mol)と、オルト蟻酸トリメチル(95ml、0.908mol、6.9当量)と、メタノール(20ml)との混合物溶液に加える。48時間攪拌した後、混合物をナトリウムメトキシド(NaOMe)(400mg)で中和した後、溶媒を蒸留して除く。残渣を真空下(25mbar)で蒸留して集め、化合物2(21g、81%)を、無色液体の形で得る。1H-NMRにより確認する。
1、2-O-(L-1、7、7-トリメチルビシクロ[2、2、1]ヘプチ-6-イリデン)-D-ミオ-イノシトール(化合物3、図2a)
SFPIM-10
Lindberg et al. Tetrahedron, 2002, 58, 1387-1398 [24]に基づく調製。ジメチルスルホキシド(DMSO)(34ml)中の化合物2(8.06g、0.041mol、2.4当量)と、市販ミオ-イノシトール(>99%,Aldrich)(3.1g、0.017mol)との溶液に、硫酸H2SO4(173μl)を加える。混合物を3時間75℃で攪拌し、後Et3N(1ml)を加えて中和し、80℃で真空蒸留する。残渣に、DMSO(3ml)と、クロロホルム(52ml)と、メタノール(3.2ml)と、水(1ml)及びp-トルエンスルホン酸(PTSA)(11.6mg)とが加えられる。反応混合物を18時間攪拌し、後Et3N(0.4ml)を加えて中和する。こうして得られた沈殿を焼成ガラスフィルタでろ過し、クロロホルムで洗浄する(2×40ml)。粗生成物を、メタノール(MeOH)(0.1%Et3N含有)から再結晶して、化合物3(1.738g、32%)を白色固体の形で得る。1H-NMR スペクトルで確認する。
SFPIM-72
ナトリウム水素(NaH)(1.16g、0.048mol、12当量60%ミネラルオイル中分散物)を、アルゴン雰囲気下で、前もって0℃に冷却された化合物3の無水DMF(30ml)溶液に加えられる。0℃で15分攪拌後、臭化ベンジル(2.9ml、0.024mmol、6当量)を滴下して加え、後反応混合物を24時間、室温(約20℃)で攪拌する。後、0℃に冷却し、過剰のNaHをメタノール(3ml)を加えて分解し、中身をトルエン(250ml)で希釈する。有機層を水(100ml)で、その後、飽和NaCl水溶液で洗浄し(3×100ml)、その後MgSO4上で乾燥する。溶媒を蒸留して除き、シリカゲルカラムクロマトグラフ(8/1ヘキサン/ジエチルエーテル)で精製し、化合物4(2.15g、80%)を、無色のシラップとして得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.86 (s, 3H, CH3), 0.87 (s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH3), 1.22-1.33 (m, 3H), 1.34-1.45 (b, 1H), 1.47 (s, 0.5H), 1.50 (s, 0.5H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.9-2.02 (m, 2H), 3.44 (dd, 1H, H5, J5-6 = 8.2 Hz, J4-5 = 9.6 Hz), 3.74 (dd, 1H, H4, J4-3 = 7.2 Hz), 3.77 (t, 1H, H1, J1-2 = 4.2 Hz), 3.84 (dd, 1H, H6, J1-6 = 8.4 Hz), 3.96 (dd, 1H, H3, J2-3 = 6.2 Hz), 3.44 (dd, 1H, H5, J5-6 = 8.2 Hz, J4-5 = 9.6 Hz), 4.30 (dd, 1H, H2), 7.20-7.45 (m, 20H, 4Ph).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.27 (CH3), 20.52 (CH3), 20.75 (CH3), 27.76 (CH2), 29.89 (CH2), 45.08 (CH2), 45.31 (CH), 48.08 (Cq), 51.67 (Cq), 72.55 (CH2, CH2Ph), 73.19 (CH, C2), 74.00 (CH2, CH2Ph), 75.08 (CH2, CH2Ph), 75.25 (CH2, CH2Ph), 76.32 (CH, C3), 77.50 (CH, C1), 80.86 (CH, C6), 82.22 (CH, C5), 83.31 (CH, C4), 117.77 (Cq), 127.55-128.44 (CH, Ph), 138.55-138.89 (Cq, Ph, 4 lines).
SI-MS: M 計算値 674.36; 実測値: 675.5 [M+H]+, 692.5 [M+NH4]+, 697.5 [M+Na]+, 713.5 [M+K]+.
3、4、5、6-テトラ-O-ベンジル-D-ミオ-イノシトール(化合物5、図2a)
SFPIM-17
化合物4(1.53g、2.26mmol)を、水性80%酢酸溶液(75ml)に分散させ、100℃で4時間攪拌する。溶媒を真空下蒸留で除き、トルエンで共蒸留する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(トルエン/アセトン35/1、10/1までグラジエント)で精製して、化合物5(1.029g、84%)を白色固体として得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.53 (d, 1H, OH-1, J1-OH = 4.8 Hz), 2.64 (s, 1H, OH-2), 3.42-3.51 (m, 3H, H3, H1, H5), 3.83 (dd, 1H, H6, J6-5 = 9.6 Hz, J1-6 = 9.6 Hz), 3.97 (dd, 1H, H4, J3-4 = 9.6 Hz, J4-5 = 9.6 Hz), 4.17 (dd, 1H, H2, J2-3 = 2.8 Hz, J2-1 = 2.8 Hz), 4.65-4.96 (m, 8H, 4 CH2Ph), 7.25-7.4 (m, 20 H, 4x5 CHAr).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 69.33 (CH, C2), 71.87 (CH, C1), 72.84 (CH2, CH2Ph), 75.71 (CH2, CH2Ph), 75.82 (CH2, CH2Ph), 76.07 (CH2, CH2Ph), 80.11 (CH, C3), 81.45 (CH, C6), 81.74 (CH, C4), 83.33 (CH, C5), 127.73-128.67 (CH, Ph, 9 lines), 137.89 (Cq, Ph), 138.62 (2Cq, Ph), 138.73 (Cq, Ph).
SI-MS: M 計算値 540.25; 実測値: 541.5 [M+H]+, 558.5 [M+NH4]+, 563.5 [M+Na]+, 579.5 [M+K]+.
3、4、5、6-テトラ-O-ベンジル-1-O-p-メトキシベンジル-D-ミオ-イノシトール(化合物6、図2a)
SFPIM104
化合物5(301mg、0.557mmol)及びジブチルスズ酸化物 (139mg、0.557mmol、1当量)のトルエン(5ml)懸濁液を、18時間、140℃で、アルゴン下、ディーンスタルクトラップを用いて加熱し、生じる水を捕集する。真空下で濃縮して、残渣を、フッ化セシウム(CsF)(172mg、1.11mmol)と4-メトキシベンジルクロリド(76μl、0.557mmol、1当量)を含む無水DMFに溶解する。反応混合物を7時間30分攪拌した後、溶媒を蒸留して除き、白色固体残渣を得る。それを酢酸エチル(20ml)に部分的に溶解する。残渣固体をガラスフィルタで除き、ろ液を蒸留して乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(7/3石油エーテル/酢酸エチル)して精製し、化合物6(262mg、71%)を白色固体として得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 1H, OH), 3.27 and 3.28 (2 dd, 2H, H1 and H3, J1-6 = J3-4 = 9.6 Hz, J1-2 = J2-3 = 2.8 Hz), 3.36 (dd, 1H, H5, J5-6 = J5-4 = 9.2 Hz), 3.69 (s, 3H, CH3), 3.89 and 3.91 (2 dd, 2H, H4 and H6), 4.09 (dd, 1H, H2, J2-3 = J2-1 = 2.8 Hz), 4.53 (s, 2H, CH2Ph), 4.61 (s, 2H, CH2Ph), 4.72-4.83 (m, 63H, 3 x CH2Ph), 6.74 and 6.76 (2s, 2H, CHAr PMB), 7.1-7.3 (m, 23H, CHAr).
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 55.33 (CH3), 67.59 (CH, C2), 72.44 (CH2), 72.76 (CH2), 75.95 (CH2), 75.98 (2xCH2), 79.55 and 79.86 (2 CH, C1 and C3), 81.27 and 81.29 (2 CH, C4 and C6), 83.26 (CH, C5), 127.61-129.59 (CHAr, 8 lines), 130.10 (Cq), 138.05 (Cq), 138.77 (Cq), 138.83 (Cq), 138.88 (Cq), 159.42 (Cq).
3、4、5、6-テトラ-Oベンジル-1-O-(2、3、4、6-テトラアセチル-α-D-マンノピラノシル)-D-ミオ-イノシトール(化合物7、 図2a)
SFPIM63
化合物6(457mg、0.69mmol、1当量)のCH2Cl2(10ml)溶液を、カニューラ型チューブを介してアルゴン下、化合物1(845mg、 .08mmol、3当量)のCH2Cl2(10ml)溶液に導入する。反応混合物を、4オングストローム モレキュラーシーブの存在下で20分間攪拌し、その後-20℃に冷却する。銀トリフレート(1.066g、4.15mmol、6当量)を添加し、反応混合物を攪拌しつつ、温度を20℃に戻し1時間維持する。反応混合物にトリエチルアミン(1ml)を加えて中和し、CH2Cl2で希釈する。有機層を飽和NaHCO3(30ml)で洗浄し、その後飽和NaCl(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(3/1石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、化合物7 (309mg、21%)を得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.20 (m, 20H, CHAr), 5.43 (dd, 1H, H3', J3'-2' = 2.6 Hz, J3'-4' = 10 Hz), 5.34 (dd, 1H, H2', J2'-1' = 1 Hz), 5.27 (dd, 1H, H4', J4'-5' = 10 Hz), 5.07 (d, 1H, H1', J1-2' = 1 Hz), 4.86 (s, 4H, 2 CH2Ph), 4.85 (d, 1H, CH2Ph, J = 10.8 Hz), 4.80 (d, 1H, CH2Ph, J = 10.8 Hz), 4.75 (d, 1H, CH2Ph, J = 11.2 Hz), 4.68 (d, 1H, CH2Ph, J = 11.2 Hz), 4.29 (m, 3H, H2, H5', H6A'), 4.03 (m, 2H, H6B', H4 or H6), 3.95 (dd, 1H, J5-4 = J5-6 = 9.6 Hz), 3.54 (dd, 1H, H1 or H3, J = 2.8 and 10 Hz), 3.45 (dd, 1H, H4 or H6), 3.43 (dd, 1H, H3 or H1), 2.08 (s, 3H, CH3 Ac), 2.06 (s, 3H, CH3 Ac), 2.03 (s, 3H, CH3 Ac), 2.00 (s, 3H, CH3 Ac).
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.74, 169.94, 169.91, 169.72, 138.68, 138.64, 138.33, 137.87, 128.65-127.75, 99.85 (C1'), 83.12, 81.27, 81.07, 80.42, 80.13, 76.28, 76.07, 76.01, 73.15, 69.64 (C2'), 69.54 (C5'), 69.20 (C3'), 68.92 (C2), 66.65 (C4'), 63.16 (C6'), 20.86, 20.78.
SI-MS: M 計算値 870.35; 実測値: 888.5 [M+NH4]+, 893.5 [M+Na]+, 909.0 [M+K]+.
3-O-ベンジル-1、2-O-ジパルミトイル-sn-グリセロール(化合物8、図2a)
SFPIM77
3-O-ベンジル-sn-グリセロール(268mg、1.47mmol、1当量)と、パルミチン酸(943mg、3.68mmol、2.5当量)の無水CH2Cl2(20ml)溶液に、[(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDCI)塩化水素(847mg、4.42mmol、3当量)と、DMAP(54mg、0.44mmol、0.3当量)を、アルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を18時間、常温で攪拌し、その後CH2Cl2(100ml)で希釈する。有機層を1N HCl溶液(50ml)と、水(50ml)とで洗浄し、後飽和NaCl溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を真空下で除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(6/1石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、化合物8(909mg、93%)を白色固体として得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, CH3), 1.25 (b, 48H, 24 CH2), 1.59 (b, 4H, 2x2H3"), 2.28 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.59 (d, 2H, 2H3a), 4.19 (dd, 1H, H1aA, J1aA-1aB = 12 Hz, J1A-2a = 6.4 Hz), 4.35 (dd, 1H, H1aB, J1aB-2a = 3.6 Hz), 4.53 (AB, 2H, CH2Ph, J = 12.2 Hz), 5.24 (m, 1H, H2a), 7.32 (m, 5H, CHAr).
SI-MS: M 計算値 658.55; 実測値: 660.0 [M+H]+, 677.0 [M+NH4]+, 682.0 [M+Na]+.
1、2-O-ジパルミトイル-sn-グリセロール(化合物9、図2a)
SFPIM82
化合物8(890mg、1.35mmol)をCH2Cl2/EtOH混合物(1/1.5、25ml)に溶解する。大過剰のパラジウム炭素(Pd/C 10%)を加え、反応混合物を4時間常温(約20℃)で、常圧水素下(風船)で攪拌する。反応混合物を、40℃へ加熱して生成物をより溶解し、その後触媒をミリポア膜でろ過して除く。固体を、40℃にしておいた20mlのCH2Cl2/EtOH混合物(1/1)で3回すすぐ。残溶媒を真空下留去して、予想化合物9(757mg、99%)を、白色固体として得る。
1H NMR (250MHz、 CDCl3) δ 0.88 (t, 6H, 2 CH3, J = 6.8 Hz), 1.26 (m, 48H, 24 CH2), 1.62 (m, 4H, 2H3"), 1.99 (t, 1H, OH, J = 6.5 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.35 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.73 (dd, 2H, 2H3a, J = 5 and 6.2 Hz), 4.23 (dd, 1H, H1aA, J1aA-1aB = 12 Hz, J1A-2a = 5.5 Hz), 4.35 (dd, 1H, H1aB, J1aB-2a = 4.5 Hz), 5.08 (m, 1H, H2a).
SI-MS: M 計算値 568.51; 実測値: 570.0 [M+H]+, 587.0 [M+NH4]+, 592.0 [M+Na]+.
(S)-2、3-ジパルミトイルネンジル(N、N-ジイソプロピル-アミノ)ホスホルアミダイト(化合物11、 図2a)
SFPIM83
化合物9(200mg、0.35mmol)をあらかじめP2O5で18時間、真空下で乾燥し、それを無水CH2Cl2(15ml)に溶解する。そこに、ビス(N、N-ジイソプロピルアミノ)ベンジルオキシホスフィン(0.84M、938μl、0.788mmol、2.24当量)(化合物10)溶液を加える。反応混合物を冷却して0℃とし、固体の1H-テトラゾール(32mg、0.458mmol、1.3当量)を加える。1時間30分攪拌後、溶媒を真空下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(石油エーテル/酢酸エチル9/1、3%Et3Nを含む)にて精製し、化合物11(259mg、92%)を無色のシロップとして得る。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.88 (app t, 6H, 2CH3), 1.16-1.30 (m, 60H, 24 CH2, 4xCH3 isopropyl), 1.60 (m, 4H, 2CH2), 2.29 (t, 4H, 2CH2, J = 7.5 Hz), 3.55-3.85 (m, 4H, 2CH isopropyl, 2H3a), 4.17 (ddd, 1H, H1aB, J1aB-1aA = 12 Hz, J1B-2a = 6.3 Hz, J1aB-P = 3 Hz), 4.34 (ddd, 1H, H1aA, J1aA-2a = J1aA-P = 4.5 Hz), 4.71 (m, 2H, CH2Ph), 5.19 (m, 1H, H2a), 7.2-7.4 (m, 5H, 5CHAr).
3、4、5、6-テトラ-O-ベンジル-1-O-(2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシル)-2-O-[((S)-2、3-ジパルミトイルオキシプロピル)(ベンジル)ホスホリル]-D-ミオ-イノシトール(化合物12、 図2a)
SFPIM87
化合物11(259mg、0.321mmol、2.8当量)と、化合物7(100mg、0.115mmol)とを、無水トルエンで共蒸留(2×10ml)し、その後強い真空下で30分乾燥する。その後、アルゴン雰囲気下で無水CH2Cl2(12ml)に溶解する。そこに、固体1H-テトラゾール(26mg、0.368mmol、3.2当量)を0℃で加え、その後室温で1時間30分攪拌する。反応混合物を冷却して-40℃とし、そこにm-クロロペル安息香酸」(m-CPBA)(50%、79mg、0.230mmol、2当量)のCH2Cl2(5ml)溶液を滴下して加える。反応物を常温(約20℃)に戻るまで2時間攪拌した後、反応を10%のNa2S2O3水溶液(65ml)を加えて停止させる。その後反応混合物をジエチルエーテル(Et2O)(130ml)で抽出する。有機層を5%のNaHCO3水溶液で洗浄し(3×65ml)、MgSO4で乾燥する。溶媒を真空下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(石油エーテル/酢酸エチル4/1)で精製し、化合物12の第1のP-立体異性体(42mg)を含むフラクションと、異性体の混合物(23mg)を含むフラクションと、化合物12の第2の異性体(38mg)を含むフラクションを得る(全収量56%)。
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 173.36, 172.97, 170.72, 170.15, 169.89, 169.53, 138.36, 138.33, 137.90, 137.30, 136.00 (d), 135.67 (d), 128.82-172.08, 83.22, 81.12, 80.89, 78.75 (d), 76.11, 76.07, 76.01, 75.91, 72.99, 69.90, 69.82, 69.39, 69.33, 69.16, 67.45, 67.39, 65.91, 65.43, 62.89, 62.28, 34.33, 34.16, 32.06, 29.84, 29.79, 29.65, 29.50, 29.46, 29.28, 29.27, 24.98, 22.82, 20.96, 20.83, 20.74, 14.25.
3、4、5、6-テトラ-O-ベンジル-1-O-α-D-マンノピラノシル-2--[((S)-2、3-ジパルミトイルオキシプロピル)(ベンジル)ホスホリル]-D-ミオ-イノシトール(化合物13、図2a)
SFPIM90
合物12(40mg、0.025mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3ml)溶液に、新しく調製された0.1Mの水酸化ナトリウム溶液(1ml、0.1mmol、4当量)を加える。反応混合物を4時間、常温で攪拌し、その後CH2Cl2(10ml)で希釈する。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を留去して、予想化合物13(36mg、100%)を得る。粗生成物のNMRスペクトルは、約30%の生成物がなおアセチル化されていることを示す。
SFPIM91
上で得た化合物13(36mg、0.025mmol)を、CH2Cl2/EtOH/酢酸(4/5/0.5ml)混合液に溶解する。過剰量のパラジウム炭素(Pd/C10%)を加える。反応混合物を6時間、常温(約20℃)で、常圧水素下(風船)で攪拌する。その後触媒をミリポア膜でろ過して除き、3回20mlのCH2Cl2/EtOH混合液(1/1)ですすぐ。ろ液を真空下で留去し、トルエンで共蒸留して化合物14(25mg、100%)を白色固体として得る。
マウス骨髄細胞は、天然型マウス株から得た。得られた細胞は、7日間DMEM培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)中で、20%の馬血清と、30%のL929細胞-調整培地とで補助して培養した(106/ml)[22]。培地更新の後3日で、細胞調製は、均一分布のマクロファージを含む。
野生型マウスの骨髄から得られたマクロファージは、96穴培養プレートで、穴あたり105 細胞比率で培養された。その後、LPS(100ng/ml、 Escherichia. Coli, serotype O111:B4, Sigma)で、PIM類似体(1-10μg/ml)の有無の条件で、マクロファージを刺激した。使用された全ての凍結乾燥PIM類似体は、DMSOに溶解され、非細胞毒性最終濃度の1%で、培地に添加された。24時間の刺激の後、培地上澄みが回収され、TNF-α、OL-6、IL-12p40及びKC cytokinesの濃度は、ELISA (Duoset, R&D)により測定され、亜硝酸塩含有量はGriess反応により測定された。
呼吸障害のインビボモデル
溶媒(生理的食塩水、1.25%DMSO含有)のみ、又はEscherichia coli由来のLPS (マウスあたり1μg) (serotype O111:B4; Sigma, St Louis, MO, USA)が、PIM1 (SFPIM135)又はイソPIM1-2C16 (SFPIM91) (50μg/mouse)の存在の有無の条件で、C57BL/6マウスに、鼻点滴により、40μl容量を、軽いケタミンキシラジン麻酔して、投与した。
BAL液は気管をカニューレして集め、肺を4回0.5mlの冷PBSで洗浄した。遠心(400×g、10分間、4℃)後、最初の洗浄液からの上澄みは-70℃で、サイトカイン分析のために保存された。細胞ペレット貯蔵はTrypan blue (Sigma)で、血球計測セルでカウントされた。白血球百分率計測のために、細胞はDiff-Quik Staining (Merz & Dade AG., Dudingen, Switzerland)により染色された。200細胞が2回計数された。
TNF及びKC濃度は、製造者(R&D Duoset, Minneapolis, MO) の指示書に従い、酵素リンク免疫吸着アッセイ(ELISA)で評価した。
TNFは、LPS誘導急性呼吸障害にとって本質的であり、これはTNF-欠失マウスで示されている[23]。PIM1 (SFPIM135)及びイソPIM1-2C16(SFPIM91)のインビボでの活性を決定するために、LPS鼻腔内供与(1μg/マウス)により誘導される急性肺炎及び呼吸障害につきモデルマウスを用いて、抑制活性を調べた。
1) 化合物25(イソPIM1-C 16 C 18 )の合成(図2b)
ペル-O-メトキシアセチル-D-マンノピラノース(化合物15、図2b)
SFPIM-93
D-マンノース(200mg、1.11mmol)のピリジン(6ml)溶液に、メトキシアセチルクロリド(600μl、7.22mmol、6.5当量)を滴下して加え、常温(約20℃)で、18時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル(3ml)で希釈する。溶液を1N HCl 水溶液(10ml)で洗浄し、後飽和NaCl水溶液(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ(2/1、後1/1石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、純粋な化合物15 (518mg、86%)を黄色シロップとして得る。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 3.41 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.49 (s, 6H), 3.85-4.26 (m, 14H), 5.25-5.53 (m, 3H), 6.21 (s, 1H);
13C NMR (62.9MHz, CDCl3) δ 59.34, 59.42, 59.50, 61.83, 65.50, 68.35, 68.82, 69.14, 69.26, 69.37, 70.44, 90.49, 167.61, 169.08, 169.22, 169.33, 169.90.
SI-MS: M 計算値 540.17; 実測値: 558.5 [M+NH4]+, 563.5 [M+Na]+, 579.5 [M+K]+.
2、3、4、6-テトラ-O-メトキシアセチル-D-マンノピラノース(化合物16、図2b)
SFPIM-114
前もって-20℃に冷却された化合物15(1.850g、3.4mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(15ml)溶液に、ヒドラジンアセテート(500mg、5.48mmol、1.6当量)を加える。-20℃で1時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈する。その後飽和NaCl溶液で洗浄し(5×50ml)、MgSO4で乾燥する。真空下で濃縮して、化合物16(1.331g、83%)を黄色シロップとして得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H) (4 OMe), 3.87 (AB, 2H, CH2OMe), 3.95 (s, 2H, CH2OMe), 4.02 (s, 2H, CH2OMe), 4.08 (AB, 2H, CH2OMe), 4.2-4.35 (m, 3H, H5', H6'A, H6'B), 5.19 (d, 1H, H1', J1-2 = 1.8 Hz), 5.27 (t, 1H, H4', J4-3 = 10 Hz), 5.3 (dd, 1H, H2', J2-3 = 3.2 Hz), 5.49 (dd, 1H, H3').
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 59.45 (CH3), 59.48 (CH3), 59.50 (CH3), 62.62 (C6'), 66.53 (CH2, C4'), 68.00 (CH, C5'), 69.29 (CH, C3'), 69.34 (CH2), 69.41 (CH2), 69.49 (CH2), 69.52 (CH2), 70.50 (CH, C2'), 91.98 (CH, C1').
2、3、4、6-テトラ-O-メトキシアセチル-1-O-トリクロロアセトイミドイル-α-D-マンノピラノース(化合物17、図2b)
SFPIM-125
トリクロロアセトニトリル(1.28ml、12.80mmol、12当量)を、化合物16(500mg、1.067mmol)と、1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)(45μl、0.299mmol、0.28当量)との無水ジクロロメタン(CH2Cl2)(10ml)混合物に、室温(20℃)で、アルゴン雰囲気下で添加する。10分間攪拌した後、反応混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフ(石油エーテル/酢酸エチル1/2 0.2%トリエチルアミン含有)で精製して、化合物17(479mg、73%)を、黄色シロップとして得る。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 3.41 (s, 3H, CH3), 3.42 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 3H, CH3), 3.50 (s, 3H, CH3), 3.95 (dd, 2H, CH2OMe), 4.03 (s, 2H, CH2OMe), 4.08 (s, 2H, CH2OMe), 4.19 (dd, 2H, CH2OMe), 4.22-4.33 (m, 2H, H5', H6'A), 4.40 (dd, 1H, J = 5.3 and 13.3 Hz, H6'B), 5.45 (t, 1H, J = 9.8 Hz, H4'), 5.55 (dd, 1H, J = 5.2 and 10.0 Hz, H3'), 5.59 (dd, 1H, H2'), 6.32 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H1'), 8.84 (s, 1H, NH).
3、4、5、6-テトラ-O-ベンジル-1-O-(2、3、4、6-テトラメトキシアセチル-α-D-マンノピラノシル)-D-ミオ-イノシトール(化合物18、 図2b)
SFPIM-207
アクセプタ化合物6(940mg、1.42mmol、1当量)及びドナー化合物17(1.16g、1.89mmol、1.3当量)を、同じ丸底フラスコに入れ、真空下、P2O5上に、18時間置く。後混合物をアルゴン下に置き、4オングストロームモレキュラーシーブを加える。丸底フラスコはアルゴン流下に10分間置き、後そこに無水CH2Cl2(7ml)を加える。さらに30分間アルゴン下で攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、TMSOTf(68μl、0.38mmol)を滴下して加える。アルゴン雰囲気下で、0℃で5分攪拌し、室温で1時間攪拌した後、反応を、Et3N(1ml)を添加することで停止する。シーブをグラスフィルタでろ過して除き、溶媒を真空下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(1/1石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、化合物18(296mg、21%)を得る。(化合物18の350mgのフラクションであって、はじめ異性体混合物であると予想された、PMBがなく、イノシトールの2位でグリコシル化された異性体の混合物のフラクションもまた単離される)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.89 (m, 1H, OH), 3.34 (s, 3H, CH3), 3.41 (s, 3H, CH3), 3.42 (s, 3H, CH3), 3.44 (s, 3H, CH3), 3.41-3.48 (m, 2H, 2CHins), 3.45 (dd, 1H, CHins, J = 2.4, 6.0 Hz), 3.86-4.16 (m, 8H, 4CH2OMe), 4.15 (dd, 1H, H6'A, J6'A-5' = 2.4 J6'A-6'B = 12 Hz), 4.29 (br s, 1H, H2), 4.34 (dd, 1H, H6'B, J6'B-5' = 4.8 Hz), 4.43 (ddd, 1H, H5'), 4.65-4.91 (m, 8H, 4CH2Ph), 5.07 (d, 1H, H1', J1'-2' = 2 Hz), 5.31 (t, 1H, H4', J4'-3' = J4'-5' = 10.0 Hz), 5.41 (dd, 1H, H2', J2'-3' = 3.2 Hz), 5.56 (dd, 1H, H3'), 7.15-7.4 (m, 20H, 4x5CHAr).
13C NMR (62.9MHz, CDCl3) δ 59.42, 59.48, 59.52, 63.12 (C6'), 66.65 (4'), 68.83 (C5'), 69.26 (C2), 69.38 (C3'), 69.46 (2CH2OMe), 69.49 (CH2OMe), 69.74 (CH2OMe), 69.87 (C2'), 73.17 (CH2Ph), 76.0 (CH2Ph), 76.03 (CH2Ph), 76.28 (CH2Ph), 80.27, 80.31, 81.15, 81.53 and 83.12 (CHins), 99.47 (C1'), 127.69-128.62 (11 peaks, CHAr), 137.88, 138.26, 138.57, 138.63, 169.25 (CO), 169.31 (CO), 169.49 (CO), 169.86 (CO).
3-O-ベンジル-1-O-オクタデカノイル-sn-グリセロール(化合物19、 図2b)
SFPIM1
前もって0℃に冷却されたステアリン酸(130mg、0.46mmol)と、3-O-ベンジル-sn-グリセロール(100mg、0.55mmol、1.2当量)の無水ジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml)の溶液に、(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(5.6mg、0.05mmol、0.1当量)と、その後ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(190mg、0.92mmol、2当量)を加える。反応混合物を1時間0℃で攪拌し、後室温(約20℃)で18時間攪拌する。後綿でろ過して、形成したジシクロヘキシル尿素の部分を除く。溶媒を真空下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(6/1石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、化合物19 (129mg、63%)を白色固体として得る。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.5 Hz), 1.25 (b, 28H, 14CH2), 1.60 (m, 2H, 2H3"), 2.31 (t, 2H, 2H2", J = 7.5 Hz), 2.64 (d, 1H, OH, J = 3.5 Hz), 3.48 (dd, 1H, H3aA, J3aA-3aB = 9.75 Hz, J3aA-2a = 6 Hz), 3.55 (dd, 1H, H3aB, J3aB-2a = 4.5 Hz), 4.02 (m, 1H, H2a), 4.12 (dd, 1H, H1aA, J1aA-2a ~ 4.8 Hz), 4.19 (dd, 1H, H1aB, J1aB-1aA = 11.5 Hz, J1aB-2a 5 Hz), 4.55 (s, 2H, CH2Ph), 7.33 (m, 5H, CHAr).
13C NMR (62.9MHz, CDCl3) δ 14.22 (CH3), 22.19 (CH2), 25.00 (CH2, C3"), 29.23, 29.36, 29.46, 29.66, 29.71, 29.76, 29.80 (7 CH2), 32.02 (CH2), 34.24 (CH2, C2"), 65.43 (CH2, C1a), 68.80 (CH, C2a), 71.00 (CH2, C3a), 73.58 (CH2Ph), 127.82 (CHAr), 127.94 (CHAr), 128.54 (CHAr), 137.77 (CqAr), 174.01 (Cq, C1").
SI-MS: 計算値 448.36; 実測値: 449.5 [M+H]+, 466.5 [M+NH4]+, 471.5 [M+Na]+.
3-O-ベンジル-2-O-ヘキサデカノイル-1-O-オクタデカノイル-sn-グリセロール(化合物20、図2b)
SFPIM34
化合物19(620mg、1.38mmol)と、パルミチン酸(708mg、2.76mmol、2当量)の無水CH2Cl2(25ml)溶液に、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(EDCI)塩化水素(662mg、3.45mmol、2.5当量)と、DMAP(34mg、0.28mmol、0.2当量)とを加える。反応混合物を18時間室温(約20℃)で攪拌し、CH2Cl2(100ml)で希釈する。有機層を1NHCl溶液(40ml)、水(40ml)、さらに飽和NaCl溶液(40ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を真空下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(25/1から20/1 石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、化合物20 (899mg、 95%)を、白色固体で得る。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.5 Hz), 1.26 (m, 52H, 26CH2), 1.60 (m, 4H, 2H3', 2H3"), 2.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz) and 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz) (2H2' and 2H2"), 3.59 (d, 2H, 2H3a, J = 5 Hz), 4.19 (dd, 1H, H1aA, J1aA-1aB = 11.75 Hz, J1A-2a = 6.3 Hz), 4.35 (dd, 1H, H1aB, J1aB-2a = 3.8 Hz), 4.53 (AB, 2H, CH2Ph, J = 12.2 Hz), 5.24 (quint., 1H, H2a), 7.32 (m, 5H, CHAr).
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 14.23 (CH3), 22.82 (CH2), 25.01 and 25.08 (2CH2, C3', C3"), 29.22-29.83 (CH2, 8 lines), 32.06 (CH2), 34.23 and 34.44 (2CH2), 62.16 (CH2, C1a), 68.38 (CH2, C3a), 70.12 (CH, C2a), 73.42 (CH2Ph), 127.72 (CHAr), 127.87 (CHAr), 128.51 (CHAr), 137.83 (CqAr), 173.16 (Cq, CO), 173.45 (Cq, CO).
SI-MS: M 計算値 686.58; 実測値: 687.5 [M+H]+, 704.5 [M+NH4]+, 709.5 [M+Na]+.
2-O-ヘキサデカノイル-1-O-オクタデカノイル-sn-グリセロール(化合物21、 図2b)
SFPIM29
化合物20(250mg、0.36mmol)をCH2Cl2/EtOH混合物(1/2.5、14ml)に溶解する。過剰量のパラジウム炭素 (Pd/C10%)を加え、反応混合物を常温(約20℃)で、常圧の水素下(風船)で、4時間攪拌する。後、生成物をよりよく溶解するために加熱して30℃とする。触媒をミリポア膜でろ過する。これをあらかじめ30℃に暖めた20mlのCH2Cl2/EtOH混合物(1/1)で、3回すすぐ。ろ液を真空下留去して、予想化合物21(215mg、99%)を白色固体として得る。
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26CH2), 1.62 (m, 4H), 1.99 (very broad s, 1H, OH), 2.32 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.73 (d, 2H, 2H3a, J = 5 Hz), 4.23 (dd, 1H, H1aA, J1aA-1aB = 11.75 Hz, J1A-2a = 5.75 Hz), 4.35 (dd, 1H, H1aB, J1aB-2a = 4.5 Hz), 5.08 (quint., 1H, H2a, J = 4.5 Hz).
13C NMR (62.9MHz, CDCl3) δ 14.27 (CH3), 22.84 (CH2), 25.04 and 25.09 (2CH2), 29.25-29.85 (CH2, 8 lines), 32.08 (CH2), 34.26 and 34.44 (2CH2), 61.68, 62.16, 72.25, 173.57 (Cq, CO), 173.93 (Cq, CO).
(S)-2-O-ヘキサデカノイルオキシ-1-O-オクタデカノイルオキシプロピルベンジル(N、N-ジイソプロピルアミノ)ホスホルアミダイト(化合物22、図2b)
SFPIM47
固体1H-テトラゾール(11mg、0.151mmol、0.6当量)と、化合物21(150mg、0.251mmol)とを、混合する前に、別々に、真空下でP2O5で1時間乾燥し、後無水CH2Cl2(2ml)に溶解する。化合物10の貯蔵溶液(0.84M、358μl、0.301mmol、1.2当量)を加え、30分間室温(約20℃)で攪拌後、反応混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、0℃に冷却する。有機層を飽和NaHCO3溶液(10ml)で0℃で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ(石油エーテル/酢酸エチル6/1 1% Et3N含有)で迅速精製して、予想化合物22(100mg、48%)を、無色オイルとして得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 6H, 2CH3), 1.18 (d, 6H, CH3 isopropyl), 1.19 (d, 6H, CH3 isopropyl), 1.25 (m, 52H, 26 CH2), 1.60 (m, 4H, 2CH2), 2.29 (2t, 4H, 2CH2), 3.56-3.9 (2 m, 4H, 2CHMe2, 2H3a), 4.17 (ddd, 1H, H1aB, J = 4.8, 6.4 and 12 Hz), 4.34 (ddd, 1H, H1aA, J = 4, 8 and 12 Hz), 4.65 and 4.66 (2 dd, 1H, POCHAPh, JA,B = 12.4 Hz, JA,P = 8.4 Hz), 4.732 and 4.735 (2 dd, 1H, POCHBPh, JA,B = 12.4 Hz, JA,P = 8.4 Hz), 5.19 (m, 1H, H2a), 7.3-7.4 (m, 5H, 5CHAr).
31P NMR (162MHz, CDCl3) δ 148.70, 148.80.
3、4、5、6-テトラ-O-ベンジル-1-O-(2、3、4、6-テトラ-O-メトキシアセチル-α-D-マンノピラノシル)-2-O-[((S)-2-O-ヘキサデカノイル-3-O-オクタデカノイルプロピル)(ベンジル)ホスホリル)-D-ミオ-イノシトール(化合物23、図2b)
SFPIM214
化合物22(290mg、0.348mmol、3当量)と、化合物18(115mg、0.116mmol)とを、共に無水トルエンで共蒸留(2×10ml)し、30分間強い真空下で乾燥する。後アルゴン雰囲気下で無水CH2Cl2(8ml)に溶解する。固体1H-テトラゾール(41mg、0.58mmol、5当量)を0℃で加え、1時間30分、室温で攪拌した後、反応混合物を-40℃に冷却する。m-クロロペル安息香酸(m-CPBA) (50%、120mg、0.348mmol、3当量)のCH2Cl2(8ml)溶液を滴下して加える。2時間攪拌し、反応物を室温(約20℃)に戻し、反応を10% Na2S2O3水溶液(50ml)を加えて停止する。化合物をジエチルエーテル(Et2O)(100ml)で抽出する。有機層を5%NaHCO3水溶液で洗浄し(3×50ml)、MgSO4で乾燥する。溶媒を真空下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(石油エーテル/酢酸エチル2/1から1/1までのグラジエント)で精製し、化合物23の第1のP-異性体(55mg)を含むフラクションと、異性体混合物を含むフラクション(76mg 約30%の第1の異性体を含む)とを得る(全収率65%)。
SI-MS m/z M 計算値: 1738.92; 実測値: 1740.5 [M+H]+, 1763.5 [M+Na]+.
HRMS 計算値 [M+H]+: C96H140O26P: 1739.9370; 実測値: 1739.9386.
3、4、5、6-テトラ-O-ベンジル-1-O-α-D-マンノピラノシル-2-O-[((S)-2-O-ヘキサデカノイル-3-O-オクタデカノイルプロピル)
(ベンジル)ホスホリル)-D-ミオ-イノシトール(化合物24、 図2b)
SFPIM218
化合物23(129mg、 0.074mmol)を、CHCl3/MeOH(4/1、1ml)混合物に溶解する。反応混合物を0℃に冷却し、そこにt-ブチルアミン(160μl)を加える。10分間0℃で攪拌し、その後1時間、反応物が室温に戻るまで攪拌する。溶媒を室温(約20℃)で強い真空下で留去する。残渣を、2つの連続するシリカゲルカラムクロマトグラフ(20/1CH2Cl2/MeOH)で大量のシリカを用いて、予想された化合物24(67mg、63%)を、均一な白色固体として得る。(NMRでは、2つのP*-立体異性体の存在を示す)。
HRMS 計算値 [M+H]+: C84H124O18P: 1451.8525; 実測値: 1451.8521.
1-O-α-D-マンノピラノシル-2-O-[((S)-2-O-ヘキサデカノイル-3-O-オクタデカノイルプロピル)ホスホリル]-D-ミオ-イノシトール (化合物25、 図2b)
SFPIM219
化合物24(63mg、0.043mmol)を、CH2Cl2/EtOH混合物(0.6/1、 16ml)に溶解する。大過剰のパラジウム炭素 (Pd/C10%)を加え、反応混合物を18時間、室温(約20℃)で、常圧水素(風船)の雰囲気下で攪拌する。触媒を、ミリポア膜で除き、3回、CH2Cl2/EtOH混合物 (1/1)(20ml)ですすぐ。残溶媒を真空下留去して、化合物25(43mg、100%)を、非常に均一な白色固体として得る(NMR)。
1H NMR (400MHz, CD3OD/CDCl3 0.7/0.3 ml) δ 0.88 (t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26 CH2), 1.60 (m, 4H), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.35 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.22 (t, 1H, H5, J4-5 = J5-6 = 8.8 Hz), 3.52 (br d, 1H, H3), 3.55 (t, 1H, H4', J4'-5' = 10.0 Hz), 3.56 (t, 1H, H4, J4-3 = 8.8 Hz), 3.66 (m, 1H, H1), 3.67-3.72 (m, 2H, H6, H6'A), 3.81 (dd, 1H, H3', J3'-4' = 9.4, J3'-2' = 3.2 Hz), 3.83 (m, 1H, H5'), 3.89 (dd, 1H, H6'B, J6'B-5' = 2, J6'B-6'A = 11.6 Hz), 3.97 (dd, 1H, H2', J2'-1' = 1.6 Hz), 4.16-4.23 (m, 3H, H3aA and 2H1a), 4.42 (dd, 1H, H3aB, J3aB-2a = 3.2, J3aB-3aA = 12 Hz), 4.75 (ddd, 1H, H2, J2-3 ~ 10, J2-1 = 2.2 Hz), 5.16 (d, 1H, H1', J = 1.2 Hz), 5.26 (m, 1H, H2a).
13C NMR (100MHz, CD3OD/CDCl3 0.7/0.3 ml) δ 14.40 (CH3), 23.43, 25.67, 25.70, 29.90, 29.93, 30.15, 30.16, 30.33, 30.36, 30.44, 30.46, 30.48, 32.74, 34.75, 34.88, 62.83 (C6'), 63.23 (C3a), 65.87 (d, C1a), 68.77 (C4'), 70.89 (d, C2a), 71.48 (C3 and C2'), 73.58 (C4), 73.96 (C6), 74.70 (C5'), 75.79 (C5), 76.37 (d, C1), 81.37 (d, C1), 102.95 (C1'), 174.43 (CO), 174.81 (CO).
31P NMR (162MHz, CD3OD/CDCl3 0.7/0.3 ml) δ -1.71 ppm.
HRMS 計算値 [M+H]+: C49H94O18P: 1001.6178; 実測値: 1001.6172.
2) PIM1異性体イソPIM 1 -C 16 C 18 (SFPIM219)PIM 1 -2C 16 (SFPIM91)の有無による、野生型マウスのマクロファージのLPS刺激
新規PIM異性体、イソPIM1C16C18(SFPIM219)の、マクロファージLPS刺激活性の抑制につき試験した(図12)。
1) 例3:図2cの化合物36又はPIM-2-mimNCOCF 3 の合成
SFPIM324-t2
例4:図2cの化合物37又はPIM-2mimNHの合成
SFPIM324-t8
3-O-ベンジル-1、2:5、6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノース(化合物26、図2c)
SFPIM311
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散)(2.5g、62mmol、1.2当量)が、0℃で、窒素雰囲気下で、市販の1、2:5、6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノース (13.5g、52mmol)の無水THF(100ml)溶液に加えられる。混合物を、20分間、0℃で攪拌する。添加後、室温(約20℃)で、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(149mg、0.4mmol、0.008当量)と、ベンジルブロマイド (9ml、76mmol、1.3当量)と滴下して加える。混合物を2時間還流し、メタノール (10ml)をゆっくりと加える。混合物をジクロロメタン(100ml)と、水 (40ml)で希釈する。水層を3回ジクロロメタン(50ml)で抽出する。有機層を合わせて、乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ(シクロヘキサン/Et2O 4/1 + 0.4%Et3N)で精製し、化合物26を黄色いオイルとして得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.31 (s, 3H, CH3), 1.37 (s, 3H, CH3), 1.43 (s, 3H, CH3), 1.49 (s, 3H, CH3), 4.00 (d, 1H, H6A, J6A-5 = 5.6, J6A-6B = 8.4 Hz), 4.02 (d, 1H, H3, J4-3 = 3.0 Hz), 4.11 (d, 1H, H6B, J6B-5 = 6.0 Hz), 4.15 (d, 1H, H4, J4-5 = 7.6 Hz), 4.37 (m, 1H, H5), 4.58 (d, 1H, H2, J2-1 = 3.6 Hz), 4.66 (AB, 2H, CH2Ph), 5.90 (d, 1H, H1), 7.27.35 (m, 5H, CHar).
13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 25.57 (CH3), 26.37 (CH3), 26.92 (CH3), 26.97 (CH3), 67.53 (C6'), 72.50 (CH2Ph), 72.65 (C5'), 81.45 (C4'), 81.83 (C3'), 82.79 (C2'), 105.42 (C1'), 109.10 (Cq), 111.90 (Cq), 127.77, 127.96, 128.52, 137.77.
SI-MS m/z M 計算値: 350.17; 実測値: 351.0 [M+H]+, 373.0 [M+Na]+.
3-O-ベンジル-1、2-O-イソプロピリデン-α-D-キシロペントジアルド-1、4-フラノース(化合物27、 図2c)
SFPIM268A
化合物27は、文献[25]に従って合成される。化合物26(1.03g、2.9mmol)の酢酸/水混合物(21/9ml)溶液を、45℃で、2時間攪拌する。反応物を0℃に冷却し、そこに、過ヨウ素酸ナトリウム (692mg、3.23mmol、1.1当量)の水溶液を(7ml)を加える。反応物を室温(約20℃)で約18時間攪拌する。ジクロロメタン(15ml)を加え、水層を3回ジクロロメタン(15ml)で抽出する。有機層を合わせ、2回水(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下濃縮する。残渣を2回トルエンで共蒸留する。アルデヒド27は精製せずに次のステップで使用する。
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 3H, CH3), 1.47 (s, 3H, CH3), 4.33 (d, 1H, H3, J3-1 = 3.7 Hz), 4.54 (AB, 2H, CH2Ph), 4.61 (dd, 1H, H4, J4-5 = 1.5, J4-3 = 3.7 Hz), 4.64 (d, 1H, H2, J2-1 = 3.7 Hz), 6.12 (d, 1H, H1), 7.1-7.4 (m, 5H, CHar), 9.67 (d, 1H, H5, J5-4 = 1.8 Hz).
3-O-ベンジルキシロペントジアルド-1、4-フラノース(化合物28、 図 2c)
SFPIM268
Dowex50WX8樹脂(3.4g)を、化合物27(2.9mmol)のジオキサン/水混合物(10/4ml)に溶解する。反応物をゆっくりと、18時間、75℃で攪拌する。樹脂をガラスフィルタで除き、ジオキサン/水混合物ですすぐ。溶媒を減圧下で留去する。残渣を数回トルエンで共蒸留して、生成物28が橙-赤のフォーム状で得られる。さらに精製することなく次のステップで用いる。
SFPIM272
ナトリウムシアノボロハイドライド(554mg、2.67mmol、3当量)を、窒素雰囲気下で、前もってP2O5で一夜乾燥した化合物28(700mg、2.9mmol)の無水メタノール(50ml)溶液に加える。混合物を、3オングストロームモレキュラーシーブと10分間攪拌する。反応物を-78℃に冷却し、氷酢酸(332μl、5.8mmol、2当量)と、ベンジルアミン(292μl、2.67mmol、0.9当量)を加える。室温(約20℃)に戻した後、反応物を18時間攪拌し、後セライトでろ過する。セライトを酢酸エチルですすぐ(3×10ml)。溶媒を減圧下留去する。残渣を酢酸エチル(60ml)で取り出し、飽和NaHCO3水溶液(20ml)で洗浄し、後2回水(20ml)で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧下濃縮して、化合物29を、均一な白色固体として得る。化合物は場合により、酢酸エチルから再結晶される。
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ 2.24 (dd, 2H, H1aA, H5a'A, J1aA-2a = J5aA-4a = 8, J1aA-1aB = J5aA-5aB = 11 Hz), 2.45 (m, 2H, OH), 2.85 (dd, 2H, H1aB, H5aB, J1aB-2a = J5aB-4a = 3.5 Hz), 2.25 (app t, 1H, H3a, J2a-3a = J3a-4a = 7 Hz), 3.55 (s, 2H, CH2Ph), 3.77 (ddd, 2H, H4a, H2a), 4.76 (s, 2H, CH2Ph), 7.20-7.40 (m, 10H, 2x5 CHar).
13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 57.12 (C1a, C5a), 62.20 (CH2Ph NBn), 69.91 (C2a, C4a), 73.98 (CH2Ph OBn), 84.30 (C3a, signal of weak intensity), 127.39-129.14 (9 peaks, CHar), 137.86 (Cqar), 138.68 (Cqar).
SI-MS m/z M 計算値: 313.17; 実測値: 314.0 [M+H]+, 336.0 [M+Na]+.
3-O-ベンジル-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノキシリトール(化合物30、図2c)
SFPIM314
化合物29(300mg、0.957mmol)を、EtOH(10ml)に溶解させる。過剰量の水酸化パラジウム炭素(20%)を添加する。反応物を室温(約20℃)で、常圧の水素雰囲気下で20時間攪拌する。水酸化パラジウム炭素(20%)をさらに加え、さらに反応を18時間続ける。この反応物をミリポア膜でろ過し、触媒をEtOH(2×10ml)ですすぐ。ろ液を減圧下留去して、化合物30(172mg、約35%のO-脱ベンジル化生成物が観測される)を得る。
1H NMR (400MHz, CD3OD): (contains 35% of O-debenzylated compound mentioned above*) δ *2.38 (dd, ~0.4H, *H1aA, *H5aA, J1aA-2a = J5aA-4a = 10.1, J1aA-1aB = J5aA-5aB = 12.6 Hz), 2.45 (dd, ~1.7H, H1aA, H5aA, J1aA-2a = J5aA-4a = 9.7, J1aA-1aB = J5aA-5aB = 12.8 Hz), 2.85 (dd, 2H, H1aB, H5aB, J1aB-2a = J5aB-4a = 4.3 Hz, + compound *), 3.21 (app t, 1H, *H3a, H3a, J2a-3a = J4a-3a = 8.3 Hz), *3.39 - 3.41 (2 dd, ~0.4H, *H4a, *H2a), 3.55 - 3.57 (2 dd, ~1.7H, H4a, H2a), 4.85 (s, CH2Ph), 7.20-7.40 (m, 5H, CHar).
13C NMR (101MHz, CD3OD): δ *51.39 (*C1a, *C5a), 51.47 (C1a, C5a), 71.92 (C2a, C4a), *72.45 (*C2a, *C4a), 75.55 (CH2Ph OBn), *79.94 (*C3a), 87.12 (C3a), 127.93-128.98, 129.17 (CHar), 140.36 (Cqar).
SI-MS m/z M 計算値: 223.12; 実測値: 224.5 [M+H]+, 246.5 [M+Na]+.
N-トリフルオロアセタミド-3-O-ベンジル-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノキシリトール(化合物31、図2c)
SFPIM315
ピリジン(100μl、1.31mmol、1.7当量)と、無水トリフルオロ酢酸(160μl、1.16mmol、1.5当量)とを、化合物30(172mg、0.77mmol)の無水ジクロロメタン(5ml)溶液に加える。反応混合物を18時間、室温(約20℃)で攪拌し、後ジクロロメタンで希釈する。有機層を、2回1NHCl水溶液で洗浄し、1回水で洗浄する。MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ(石油エーテル/酢酸エチル3/1.5)で精製して、化合物31(110mg、 45%)を得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.50 (d, 1H, H1A or H5A, J = 13.4 Hz), 3.61 (m, 1H, H3), 3.66-3.78 (m, 3H, H1 or H5, OH), 3.82 (m, 2H, H2 or H4, OH), 3.96 (m, 1H, H4 or H2), 4.10 (dd, H1B or H5B, J = 4.0, J = 13.6 Hz), 4.66 (s, 2H, CH2Ph), 7.25-7.38 (m, 5H, CHar).
13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 45.77 (C5 or C1), 48.25 and 48.28 (C1 or C5 rotamers), 67.80 (C2 or C4), 67.97 (C4 or C2), 73.04 (CH2Ph), 76.52 (C3), 116.51 (q, CF3, JC-F = 289 Hz), 127.78, 128.23 (3 peaks CHar), 137.71 (Car), 157.72 (q, COCF3, JC-F = 36 Hz).
19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -67.72.
N-トリフルオロアセタミド-3-O-ベンジル-2、4-ビス-O-(2、3、4、5-テトラ-O-メトキシアセチル-α-D-マンノピラノシル)-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノキシリトール(化合物32、図2c)
SFPIM318
化合物17(500mg、0.813mmol、2.5当量)のジクロロメタン(2ml)溶液を、カニュラチューブで、アルゴン下、4オングストロームモレキュラーシーブを含む、化合物31(105mg、0.33mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に送り込む。反応混合物を30分間、室温(約20℃)で攪拌し、そこにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(30μl、0.163mmol、イミデートに対して20%)を加える。反応混合物を2時間、室温(約20℃)で攪拌し、後、反応を、トリメチルアミン(0.8ml)を加えて停止させ、それをセライトでろ過する。セライトをジクロロメタンですすぎ、溶媒を留去して乾燥させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ジクロロメタン/アセトン6/1)で精製して化合物32 (188mg、47%)を、無色シロップ状で得る。
コメント: NMRで、 NCOCF3によるロータマーが観測される。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.92 (dd, 0.5 H, H1aA or H5aA, J = 9.9, 12.9 Hz), 3.06 (dd, 0.5 H, H1aA or H5aA, J = 10.1, 12.9 Hz), 3.18 (dd, 0.5 H, H1aA or H5aA, J = 9.8, 13.9 Hz), 3.26 (dd, 0.5 H, H1aA or H5aA, J = 10.3, 13.9 Hz), 3.36, 3.38, 3.38, 3.40, 3.41, 3.44, 3.45, 3.48 (8 CH3), 3.64-4.22 (m, 25H, 8CH2 MAc, 2H5, 1H1aB or 1H5aB, 3H6, H3a, H2a, H1a), 4.40 (m, 1H, H6B), 4.53 (m, 1H, H1aB or H5aB), 4.80-4.90 (m, 2H, CH2Ph), 4.94 (s, 0.5H, H1), 5.05 (s, 0.5H, H1), 5.14 (s, 0.5H, H1), 5.17 (s, 0.5H, H1), 5.24-5.45 (m, 6H, 2H2, 2H3, 2H4), 7.15-7.40 (m, 5H, CHar).
13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 43.44, 45.52, 45.56, 45.85, 47.89, 47.92 (6 peaks for C1a and C5a), 59.32, 59.37, 59.39, 59.41, 59.44, 59.45, 59.53 (7 CH3), 61.75, 62.23, 62.58 (3 peaks for H6), 65.43, 65.56, 65.97, 66.07, 68.49, 68.62, 68.68, 68.94, 69.26, 69.49 (10 peaks for C2, C3, C4, C5), 69.14, 69.22, 69.26, 69.29, 69.39, 69.43, 69.46 (7 peaks for CH2 MAc), 71.17, 72.20, 76.56, 77.08, 81.88, 82.00 (6 peaks for C1a, C2a, C3a), 75.48, 75.57 (2 peaks for CH2Ph), 94.41, 94.75 (2 peaks for C1), 98.82, 99.07 (2 peaks for C1), 116.14 (q, CF3, JC-F = 289 Hz), 116.21 (q, CF3, JC-F = 289 Hz), 125.32-129.06 (9 peaks for CHar), 137.09, 169.12-170.18 (14 peaks for CO MAc).
19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -68.79, -68.55.
N-トリフルオロアセタミド-2、4-ビス-O-(2、3、4、5-テトラ-O-メトキシアセチル-α-D-マンノピラノシル)-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノキシリトール(化合物33、図2c)
SFPIM319
化合物32(188mg、0.154mmol)をEtOH/CH2Cl2(6/6ml)混合物に溶解する。過剰量パラジウム炭素(10%)を添加し、反応物を、室温(約20℃)で、常圧水素下で、3時間攪拌する。反応物をミリポア膜でろ過し、触媒をEtOH/CH2Cl2(1/1)混合物ですすぐ。ろ液を減圧下留去して、化合物33 (168mg、97%)を得る。
コメント: NMRで、 NCOCF3の存在によるロータマーの存在が観測される。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.74 (app t, 0.5 H, H1aA or H5aA, J = 12.1 Hz), 2.84 (app t, 0.5 H, H1aA or H5aA, J = 11.6 Hz), 3.12 (m, 1H, H1aA or H5aA), 3.41, 3.42, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49 (8 CH3), 3.59 (m, 3H, H4a, H2a, OH), 3.74 (m, 1H, H3a), 3.88-4.49 (m, 23H, 8CH2 MAc, 2H5, 1H1aB or 1H5aB, 4H6), 4.64 (m, 1H, H1aB or H5aB), 4.94 (s, 0.5H, H1), 5.01 (s, 0.5H, H1), 5.21 (s, 0.5H, H1), 5.25 (s, 0.5H, H1), 5.26-5.48 (m, 6H, 2H2, 2H3, 2H4).
13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 44.26, 45.61, 46.01, 47.69 (4 peaks for C1a and C5a), 59.22-59.43 (7 CH3), 62.21, 62.24, 62.58 (3 peaks for H6), 65.85, 65.90, 65.98, 66.04, 68.57, 68.62, 69.07, 69.13, 69.53 (9 peaks for C2, C3, C4, C5), 69.19, 69.22, 69.33, 69.42, 69.46 (4 CH2 MAc), 74.05, 74.78, 75.64, 75.84, 76.54, 77.25 (6 peaks for C1a, C2a, C3a), 95.75, 98.99 (2 C), 116.10 (q, CF3, JC-F = 289 Hz), 116.18 (q, CF3, JC-F = 289 Hz), 155.58 (q, COCF3, JC-F = 36 Hz), 155.62 (q, COCF3, JC-F = 36 Hz), 169.16-170.18 (13 peaks COMAc).
19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -68.91, -68.72.
N-トリフルオロアセタミド-2、4-ビス-O-(2、3、4、5-テトラ-O-メトキシシアセチル-α-D-マンノピラノシル)-(3-O-(((S)-2-O-ヘキサデカノイルオキシ-3-O-オクタデカノイルオキシプロピル)(ベンジル)ホスホリル)-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノ-D-キシリトール(化合物34、 図2c)
SFPIM322
化合物33(168mg、0.149mmol)の無水CH2Cl2(8ml)溶液に、化合物22(861μl、0.223mmol、1.5当量)の、0.26M無水CH2Cl2(8ml)溶液を加える。3オングストロームシーブを加え、反応物を30分間、室温(約20℃)でアルゴン下、攪拌する。前もって3オングストロームシーブで乾燥させた、市販のテトラゾール溶液(〜0.45Mアセトニトリル)を、0℃で加える(1.65ml、0.743mmol、5当量)。その後、室温で2時間攪拌して反応させる。後反応物を-40℃に冷却し、m-クロロペル安息香酸(m-CPBA)(50%、154mg、0.447mmol、3当量)のCH2Cl2(2ml)溶液を滴下して加える。反応物が室温(約20℃)に戻るまで2時間攪拌した後、反応を水溶性50%のNa2S2O3溶液(20ml)を加えて停止させ、反応混合物をジエチルエーテル(Et2O)(80ml)で抽出する。有機層を4回、50%Na2S2O3水溶液で洗浄(3×20ml)し、1回飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、さらに1回水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ(4/1トルエン/アセトン)で精製し、化合物34(104mg、37%)を、無色シロップ状で得る。
コメント: スペクトル解析は困難である。この理由は次の点である。NCOCF3、の存在によるロータマーと、ベンジル化ホスファートによるジアステレオ異性体と、非当量の糖とによる、ピークの増加があるからである。4つのピークは、1つのアノメリック炭素に帰属され得る。4つのピークは又はフッ素NMRでも観測される。
13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 94.47, 94.50, 94.91, 95.00 (1C1), 98.69, 98.76, 99.18 (2C) (1C1).
31P NMR (162MHz, CDCl3): δ -0.92.
19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -68.68, -68.67, -68.47, -68.44.
SI-MS m/z M 計算値: 1877.87; 実測値 1901.0 [M+Na]+.
N-トリフルオロアセタミド-2、4-ビス-O-(2、3、4、5-テトラ-O-メトキシアセチル-α-D-マンノピラノシル)-(3-O-(((S)-2-O-ヘキサデカノイルオキシ-3-O-オクタデカノイルオキシプロピル)ホスホリル)-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノ-D-キシリトール(化合物35、図2c)
SFPIM323
化合物34(90mg、0.048mmol)をEtOH/CH2Cl2(6/4ml)混合物に溶解する。過剰量のパラジウム炭素(10%)を加え、室温(約20℃)で、常圧水素下、3時間攪拌する。反応物をミリポア膜でろ過し、触媒をEtOH/CH2Cl2(1/1)混合物ですすぐ。ろ液を減圧下留去して化合物35を得る(82mg、95%)。
C80H133NO37F3P (M=1788.91g/mol).
コメント: スペクトル解析は困難である。この理由は次の点である。NCOCF3、の存在によるロータマーと、非当量の糖とによる、ピークの増加があるからである。すなわち、ジアステレオ異性体は消失し、ホスファートは脱保護された。単一のアノメリック炭素による2つのピークについても注目できる。この2つのピークはフッ素NMRでも観測される。
13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 94.54, 94.98 (1C1), 98.65, 99.17 (1C1).
31P NMR (162MHz, CDCl3): δ -1.36, -1.30.
19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -68.66, -68.45.
例3: N-トリフルオロアセタミド-2、4-ビス-O-(α-D-マンノピラノシル)-(3-O-(((S)-2-O-ヘキサデカノイルオキシ-3-O-オクタデカノイルオキシプロピル)ホスホリル)-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノ-D-キシリトール (化合物36、 図2c)
SFPIM324-t2及び
例4: 2、4-ビス-O-(α-D-マンノピラノシル)-(3-O-(((S)-2-O-ヘキサデカノイルオキシ-3-O-オクタデカノイルオキシプロピル)ホスホリル)-1、5-ジデオキシ-1、5-イミノ-D-キシリトール(化合物37、図2c)
SFPIM324-t8
化合物35(80mg、0.045mmol)を、CHCl3/MeOH 混合物(0.2/0.8ml)に溶解する。反応混合物を0℃に冷却し、t-ブチルアミン(164μl)を加える。10分間、0℃で攪拌後、反応物が室温(約20℃)に戻るまで1時間30分攪拌する。溶媒を強減圧下で留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(CHCl3/MeOH/H2O70/40/1)で精製し、化合物36(16mg、32%)を最初の管に、化合物37 (21mg、48%)を続く管に得る。これらは白色固体である。
C56H101NO21PF3(M=1212.39g/mol).
コメント: NCOCF3の存在によるロータマーが常に観測される。特に芳香族性Hのレベルでそうである。
1H NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD 0.4/0.2 ml): δ 0.89 (t, 6H, 2CH3, J = 6.7 Hz), 1.27 (m, 52H), 1.61 (m, 4H), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.20-4.22 (several unresolved peaks), 4.91 (s, 0.5H, H1), 5.03 (s, 0.5H, H1), 5.12 (s, 0.5H, H1), 5.17 (s, 0.5H, H1), 5.25 (m, 1H, H2a').
31P NMR (162MHz, CDCl3/CD3OD 0.4/0.2 ml): δ 0.161.
19F NMR (376 MHz, CDCl3/CD3OD 0.4/0.2 ml): δ -68.34, -67.83.
SI-MS (-) m/z M 計算値: 1211.66; 実測値 1210.5 [M-H]-.
化合物37
C54H102NO20P(M=1116.38g/mol)
コメント: ロータマーは、芳香族性Hレベルでは観測されない。
1H NMR (250MHz, CDCl3/CD3OD/D2O not readily soluble): δ 0.89 (t, 6H, 2CH3, J = 6.8 Hz), 1.27 (m, 52H), 1.60 (m, 4H), 2.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.00-4.5 (several unresolved peaks), 4.93 (s, 1H, H1), 5.08 (s, 1H, H1), 5.23 (m, 1H, H2a').
31P NMR (162MHz, CDCl3/CD3OD/D2O not readily soluble): δ 0.670.
SI-MS (-) m/z M 計算値: 1115.67; 実測値 1116.0 [M+Na]+.
2) 化合物36、37の存在による、LPSによる野生型マウスのマクロファージ刺激
図2cの化合物36、PIM-2-mimNCOCF3(SFPIM324 t2)、及び図2cの化合物37 PIM-2-mimNH(SFPIM324 t8)につき、LPS-マクロファージ刺激活性を調べた(図15から17)。
[1] Anti-IL-12 antibodies: US2003228311 (WO9816248); Hyaluronan: US2004097465; IL-12 inhibitors: US2005049262 (WO 030475); antisense RNA: US2004241843.
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Claims (11)
- 式(I) の化合物又はその薬学的に許容される塩。
又は、A及びXが共に結合して6員環を形成し、Aが-CH-を表し、Xが、-CH2-、-CH(OH)-、酸素原子、-NR3-(ここでR3は水素原子、C1-C6アルキルラジカル又はC1-C20アシルラジカルを表す)を表すが、
Xが-CH(OH)-であり、Yが-OHであり、Z1及びZ2がそれぞれ独立して、マンノース、グルコース及びガラクトースからなる群から選ばれる少なくとも1つの糖を表す場合は、前記6員環は、ミオ-イノシトール構造であり、Z1又はZ2が1位にあり、かつ少なくとも1つは糖である) - 請求項1に記載の、AとXが共に結合を形成した6員環の式(Ia) の化合物化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Xが、-CH(OH)-であり、Yが-OHであり及びZ1及びZ2が、それぞれ独立して、マンノース、グルコース及びガラクトースからなる群から選択された少なくとも1つの糖を表す場合、前記6員環は、ミオ-イノシトール構造であり、Z1又はZ2が1位であり及び少なくとも1つの糖を表す) - 請求項1又は2のいずれ1項に記載の、AとXが共に結合を形成した6員環の式(Ia)
(式中、R1及びR2は、請求項1で定義されたものであり、Qは-OP(O)2O-を表し、Aは-CH-を表し、Xは-CH(OH)-を表し、Yはヒドロキシルラジカルを表し、Z1及びZ2が、それぞれ独立して、マンノース、グルコース及びガラクトースからなる群から選択された少なくとも1つの糖を表す場合は、前記6員環は、ミオ-イノシトール構造であり、Z1又はZ2が1位であり、及び少なくとも1つの糖を表す)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1又は2のいずれ1項に記載の、AとXが共に結合を形成した6員環の化合物(ここで、R1及びR2、Z1及びZ2及びYは請求項1で定義されたものであり、Qは-OP(O)2O-を表し、Aは-CH-を表し、Xは-NR3-(ここでR3は水素原子、C1-C6アルキルラジカル又はC1-C20アシルラジカルを表す)を表す)、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1又は2のいずれか1項に記載の、AとXが共に結合を形成した6員環の化合物であって、R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-C20アシルラジカルを表し、Z1はマンノースを表し、Z2は水素原子を表し、Qは-OP(O)2O-を表し、Aは-CH-を表し、Xは-CH(OH)-を表し、Yはヒドロキシルラジカルを表し、前記6員環がミオ-イノシトール構造にあり、Z1が1位にある、
化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、
a) 式(III)のグルセロールの、ジ-O-アシル化、又はジ-O-アルキル化誘導体
ホスフィチル化、ホスホリル化又は、カルボニル化試薬と縮合させて、式(IV)の中間体
b) 前記中間体(IV)を、一般式(V)のポリオール又はアミノポリオールの誘導体
と縮合させるか、
又は前記中間体(IV)を、一般式(VI)の環状化合物
と、場合によりカップリング剤の存在下で、縮合させるステップと、
c) 前記ステップb)で得られた化合物を、場合により酸化反応に供して、式(VII)の化合物
又は、一般式(VIII)の化合物
d) 前記一般式(VII)又は式(VIII)の化合物を、まずt−ブチルアミンを含む群から選択されるアルキルアミンによる最初の処理と、その後の触媒的水素化による脱アシル化処理である、2段階の脱保護反応に供するステップである、製造方法。 - 医薬としての、請求項1〜6のいずれか1項に記載された化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載された化合物の少なくとも1つと、及び医薬的に許容される補助剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載された化合物を、特にTNF及び/又はIL-12のサイトカイン又はケモカインの過剰発現に伴う疾患の予防、治療のための医薬の製造のための使用であって、前記疾患が、
A)リューマチ性関節炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス又はバセドー病から選択される免疫又は自己免疫病免疫又は自己免疫病、
B)移植拒絶、
C)ウイルス性及び/又は寄生虫感染、
D)バクテリア、ウイルス及び/又は寄生虫由来感染による、急性又は慢性感染によるショック、
E)炎症性疾患、慢性炎症疾患(サルコイドーシス、炎症性腸炎、リューマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病)及び血管炎症疾患(脱繊維素症候群、あてローム性動脈硬化、川崎病)からなる群から選ばれる炎症疾患、
F)脱髄性疾患(多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎)、錐体外路及び小脳性疾患(皮質脊髄系障害又は脳幹神経質疾患)からなる群から選ばれる神経変性疾患、
G)白血病(急性、慢性、骨髄異形成、リンパ球性、又は骨髄性)、リンパ腫(Hodgkin's又は悪性(Burkitt's))を含む群から選ばれた、TNF分泌腫瘍、又はTNFを伴う悪性病理学状態及び
H)アルコール性肝炎、を含む。 - 請求項10に記載の使用であって、前記医薬が、炎症性疾患を予防又は治療する、使用。
図面の翻訳
図2a:左下:(いまだアセチル化されている生成物約30%含む)
右下:(いまだアセチル化されている生成物約30%含む)
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