JP2011519037A - 心臓及び脳卒中のリスクのための予後診断及び診断マーカーとしてのリポカリン−2 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用する用語「試験サンプル」は、患者などの興味のある対象の診断、予後診断、又は評価を目的として得た体液のサンプルである。ある実施態様では、その様なサンプルは、進行している疾患の結末又は疾患に対する治療計画の効果を決定する目的で得られてよい。好ましい試験サンプルは、血液、血清、血漿、尿、唾液、及び涙を含むが、それらに限らない。加えて、当業者は、ある試験サンプルは、分画又は生成工程、例えば、全血の血清又は血漿成分への分離後により容易に分析されるであろうことを認識するであろう。
当該技術分野における要求に応じて、本発明は、バイオマーカー若しくはスクリーニングツールとしてLCN2を使用することによって、心臓血管疾患を発症している哺乳動物の対象のリスクを評価するか、又は心臓血管疾患の進行を評価するための方法を提供する。本発明は、哺乳動物の対象中のLCN2レベルと、心臓血管疾患の発症又は進行についてのリスクレベルとの相互関係を提供する。
当業者には、本発明のマーカーの検出及び分析のための幾つかの方法及び装置が既知である。患者試験サンプル中のポリペプチド又はタンパク質に関しては、免疫アッセイ装置及び方法を使用することが多い。代替的又は付加的に、当該技術分野においてよく知られているように、より大きな特異性をもった結合のためにアプタマーを選択及び使用することができる。これらの装置及び方法は、サンドイッチ、競争的、又は非競争的アッセイフォーマットにおいて、標識した分子を使用して、興味ある検体の存在又は量に関連するシグナルを生成させることができる。加えて、バイオセンサー及び光学的免疫アッセイなどの、ある方法及び装置を使用して、標識した分子を必要とせずに、検体の存在及び量を測定してよい。
LCN2レベルがCAD/CVDのバイオマーカーであると本発明者が決定したことの当然の結果として、本発明は、CVD/CAD及び/又は炎症性疾患の進行を遅らせるための新規治療方法をさらに提供する。その様な炎症性疾患は、糖尿病、肥満、インスリン耐性、並びアテローム性動脈硬化症から生じる疾患、例えば、脳卒中、腎不全、失明、及び塞栓症をとりわけ含むが、それらに限らない。その様な方法は、循環LCN2を低減するか又はそうでなければその効果を阻害するのに十分な量のLCN2中和抗体又はLCN2アンタゴニストなどの化合物を患者に投与する工程を含む、治療計画を提供する。CVD/CADリスクレベルは、上述の標準集団を超える血漿又は血清中のLCN2レベルの増大と共に増大するため、当該方法は、LCN2レベルを低減させ、引き続いてリスクレベル値を低減させることを企図する。例えば、血清LCN2レベルに基づいて非常に高いリスクカテゴリー(すなわち、標準集団の上から75%にある値)にある患者には、前記方法は、基準の次の最も低いレベルの濃度にまで血清LCN2を中和することを伴う。しかしながら、コレステロールレベルと同様に、開始時のLCN2の高いリスクレベルより小さい任意の値まで高いLCN2レベルを低減させることは望ましいと解される。治療を反復して実施して、増強させることにより、LCN2レベルが標準集団の最も低いパーセンタイル(特定の患者について可能な限り正常集団/低リスク集団/標準集団の25%にまで低く又はその近く)で安定化するまで、LCN2レベルを次第に低減させる。
ヒト対象
46人の患者(年齢の平均値53±22歳;年齢の中央値50歳;年齢の範囲18から96歳;46%が女性)を試験に採用した。患者が(i)冠動脈疾患:過去のMI(インフォームドコンセントの2日より前)、又は文書化された多肢冠動脈疾患若しくは負荷テスト陽性である安定若しくは過去の不安定の狭心症(インフォームドコンセントの30日より前)、又は多肢経皮経管冠動脈形成(PTCA)(インフォームドコンセントの30日より前)、又は狭心症を有しないか(手術がインフォームドコンセントの4年より前に実施されている場合)若しくは手術後に狭心症を再発した、過去に15の多肢冠動脈バイパス移植(CABG);(ii)末梢動脈疾患:過去の肢のバイパス手術又は血管形成又は切断術、少なくとも片側で0.8未満の足首/腕の血圧比を有したことがある断続的な跛行、又は非侵襲性試験;(iii)過去の脳卒中;(iv)インフォームドコンセントの7日より前であり、かつ、1年前よりも後である、一過性の虚血性発作(TIA);(v)糖尿病(I型又はII型);末端器官損傷(網膜症、左心室肥大、微量若しくは大量アルブミン尿)の証拠又は過去の心臓若しくは血管の疾患の証拠がある場合に、患者は心臓発作/脳卒中の高リスクの群に分類した。
マウス及びヒトリポカリン−2の定量のための抗体生産及びサンドイッチELISAの開発
組換えヒト又はマウスリポカリン2に対するポリクローナル抗体は、過去に開示されているようにニュージーランドのメスのウサギで生産した。抗ヒト又はマウスリポカリン2 IgGは、タンパク質A/Gビーズを使用し、次いで個々の抗原をリガンドとして使用する親和性クロマトグラフィーによって、免疫したウサギの血清から精製した。親和性により精製した抗ヒト又は抗マウスリポカリン2 IgGをPierce社製のキットを使用してビオチン化し、検出抗体として使用した。未標識の抗ヒト又は抗マウスリポカリン−2 IgGを使用して、4℃で一晩にわたって96ウェルマイクロタイタープレートを被覆した。ヒト又はマウス血清をPBSに希釈して(1:50)、100μlの希釈したサンプル又は組換え標準物質を各ウェルに適用して、37℃で1時間にわたってインキュベートした。プレートを3回洗浄し、次いで、100μlの検出抗体と共にさらに2時間インキュベートした。PBSで更に三回洗浄した後に、ストレプトアビジン接合セイヨウワサビペルオキシダーゼを用いてウェルを1時間にわたってインキュベートし、その後にテトラメチルベンジジン試薬を用いて15分にわたって反応させた。全部で100μlの2M H2SO4を各ウェルに添加して、反応を停止させ、450nmにおける吸収を測定した。二回重複して測定し、全部で6つの独立したアッセイにおいて5つの血清サンプルを測定することによって、内部及び相互のアッセイの変動係数を決定した。
[参考文献]
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Claims (37)
- 対象の心臓血管疾患のリスクまたは進行を特徴付けるための方法であって、
前記対象から体液サンプルを得る工程、
前記サンプル中のリポカリン−2のレベルを測定する工程、及び
前記対象のリポカリン−2のレベルを所定の参照値と比較する工程
を含み、
前記所定の参照値が集団のリポカリン−2レベルの標準と関連しており、かつ、
前記所定の参照値と比較して上昇したリポカリン−2レベルによってリスクの増大が予測される、方法。 - 前記所定の値が、単独の値、複数の値、単独の範囲、又は複数の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記所定の値が、複数の所定のマーカーのレベルの範囲であり、前記対象のリポカリン−2レベルを所定の参照値と比較する工程が、
前記対象のリポカリン−2レベルが、どの所定のマーカーのレベルの範囲にあるかを決定することを含む、請求項2に記載の方法。 - 前記心臓血管疾患が、慢性心臓疾患、急性冠動脈症候、心不全、又は脳卒中である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の心臓血管疾患又は炎症の第二のマーカーのレベルを測定する工程、及び
リポカリン−2のレベルを前記第二のマーカーのレベルを関連付ける工程、
をさらに含み、
前記リポカリン−2のレベル及び第二のマーカーのレベルの組み合わせによってリスクが予測される、請求項1に記載の方法。 - 前記第二のマーカーが、コレステロール画分、C反応性タンパク質(CRP)、及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)からなる群から選択され;
リポカリン−2のレベルに基づいて第一のリスク値を確立する工程、
コレステロール、CRP、又はMPOのレベルを第二の所定の参照値と比較して、第二のリスク値を確立する工程、及び
第一及び第二のリスク値の組み合わせに基づいて対象のリスクを特徴付ける工程
を更に含む、請求項5に記載の方法。 - 前記第一及び第二のリスク値の組み合わせが、前記第一及び第二のリスク値とは異なる第三のリスク値を確立する、請求項6に記載の方法。
- 前記測定を経時的に反復して実施して、経時的な心臓血管疾患のリスクの変化又は進行をモニターする、請求項1に記載の方法。
- 対象が、心臓血管疾患のリスクを低減する薬剤を用いる治療から利益が得られる可能性を評価するための方法であって、
前記対象から体液サンプルを得る工程、
前記サンプル中のリポカリン−2レベルを測定する工程、
前記測定したリポカリン−2濃度を所定の参照値と比較する工程
を含み、
前記サンプル中のリポカリン−2濃度が所定の参照値と比較して低減している場合に、前記治療から利益が得られる可能性がある、方法。 - 脳卒中、心臓発作、又は心臓血管疾患の予防のため、又は心臓血管疾患の治療のための薬剤を含む医薬組成物であって、
前記薬剤が、抗炎症剤(アスピリン及び非アスピリン抗炎症剤を含む)、抗糖尿病剤(PPARγアゴニストチアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン))、抗血栓剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、脂質低減剤、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤、細胞接着分子に結合して、その様な分子に結合する白血球の機能を阻害する薬剤、カルシウムチャンネルブロッカー、βアドレナリン作動性受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、アンジオテンシン系阻害剤からなる群から選択され、個体のリポカリン−2濃度を低減することができる成分も含む、医薬組成物。 - 前記成分が、リポカリン−2に対する中和抗体、又はリポカリン−2の生産を抑制するか若しくはリポカリン−2の生物学的活性をアンタゴナイズする化合物を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 体内のリポカリン−2濃度を低減することができる薬剤を対象に投与する工程を含む、脳卒中、心臓発作、若しくは心臓血管疾患のリスクを低減するか又は心臓血管疾患を治療するための方法。
- リポカリン−2結合成分を含む、脳卒中、心臓発作、又は心臓血管疾患の発症リスクを予測するための試験キット。
- 前記リポカリン−2結合成分が、アプタマー、抗体、又は他のリポカリン−2アンタゴニストである、請求項13に記載の試験キット。
- リポカリン−2についてのアッセイ及び説明書を含むパッケージを備える、試験キット。
- 前記アッセイによって測定されるリポカリン−2のレベルを、将来の心臓血管疾患の発症リスク又は他の患者の基準と関連付けるための数又は色表をさらに備える、請求項15に記載の試験キット。
- 心臓血管疾患の第二のマーカーについてのアッセイをさらに備える、請求項16に記載の試験キット。
- 前記第二のマーカーのアッセイが、コレステロール、C反応性タンパク質、又はミエロペルオキシダーゼについてのものである、請求項17に記載の試験キット。
- 患者の循環リポカリン−2のレベル又は効果を低減する工程を含む、哺乳動物の対象の心臓血管疾患を治療又はその進行を遅らせるための方法。
- 前記低減する工程が、ある量のリポカリン−2のアンタゴニストを投与する工程を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、リポカリン−2に対する抗体、又はリポカリン−2がその受容体に結合するのを妨げる化合物である、請求項20に記載の方法。
- 対象の心臓血管疾患のリスク又は進行を特徴付けるための医薬の製造におけるリポカリン−2の使用であって、前記医薬が対象のリポカリン−2レベルを所定の参照値と比較するために製剤化され、前記参照値が集団のリポカリン−2レベルの標準に関連し、前記所定の参照値と比較して上昇したリポカリン−2レベルによってリスクの増大が予測される、使用。
- 前記所定の値が、単独の値、複数の値、単独の範囲、又は複数の範囲である、請求項22に記載の使用。
- 前記所定の値が複数の所定のマーカーのレベルの範囲であり、前記対象のリポカリン−2レベルを前記所定の参照値と比較する工程が、
前記対象のリポカリン−2レベルが、どの所定のマーカーのレベルの範囲にあるかを決定することを含む、請求項23に記載の使用。 - 前記心臓血管疾患が、慢性心臓疾患、急性冠動脈症候、心不全、又は脳卒中である、請求項22に記載の使用。
- 前記医薬が、第二のマーカーを更に含み、サンプル中の心臓血管疾患又は炎症の第二のマーカーのレベルを測定し、リポカリン−2のレベルを前記第二のマーカーのレベルと関連付けるために製剤化され、リポカリン−2のレベル及び第二のマーカーのレベルの組み合わせによってリスクが予測される、請求項22に記載の使用。
- 前記第二のマーカーが、コレステロール画分、C反応性タンパク質(CRP)、及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)からなる群から選択され;
リポカリン−2のレベルに基づいて第一のリスク値を確立する工程、
コレステロール、CRP、又はMPOのレベルを第二の所定の参照値と比較して、第二のリスク値を確立する工程、及び
第一及び第二のリスク値の組み合わせに基づいて対象のリスクを特徴付ける工程
を更に含む、請求項26に記載の使用。 - 前記第一及び第二のリスク値の組み合わせが、前記第一及び第二のリスク値とは異なる第三のリスク値を確立する、請求項27に記載の使用。
- 心臓血管疾患のリスクを低減する薬剤を使用する治療から対象が利益を得られる可能性を評価するための医薬の製造におけるリポカリン−2の使用であって、前記医薬が測定されるリポカリン−2濃度を所定の参照値と比較するために製剤化され、サンプル中のリポカリン−2濃度が所定の参照値と比較して低減している場合に、前記治療から利益が得られる可能性がある、使用。
- 脳卒中、心臓発作、若しくは心臓血管疾患のリスクの低減又は心臓血管疾患の治療のための医薬の製造における、体内のリポカリン−2濃度を低減することができる薬剤の使用。
- 哺乳動物の対象における心臓血管疾患を治療するか又は進行を遅らせるための医薬の製造における、対象の体内の循環リポカリン−2のレベル又は効果を低減することができる薬剤の使用。
- 前記薬剤が一定量のリポカリン−2アンタゴニストである、請求項31に記載の使用。
- 前記薬剤が、リポカリン−2に対する抗体、又はリポカリン−2のその受容体への結合を妨げる化合物である、請求項31に記載の使用。
- 対象の心臓血管疾患のリスク又は進行の特徴付けに使用するためのリポカリン−2であって、対象のリポカリン−2レベルを所定の参照値と比較するために医薬が製剤化され、前記所定の参照値が集団のリポカリン−2のレベルの標準と関連し、前記所定の参照値と比較して上昇したリポカリン−2レベルによってリスクの増大が予測される、リポカリン−2。
- 心臓血管疾患のリスクを低減する薬剤を使用する治療から対象が利益を得られる可能性の評価において使用するためのリポカリン−2であって、測定されるリポカリン−2濃度を所定の参照値と比較するために医薬が製剤化され、前記所定の参照値と比較してサンプル中のリポカリン−2濃度が低減している場合に、前記治療から利益を得られる可能性がある、リポカリン−2。
- 脳卒中、心臓発作、若しくは心臓血管疾患のリスクの低減又は心臓血管疾患の治療において使用するための、体内のリポカリン−2濃度を低減することができる薬剤。
- 哺乳動物の対象における心臓血管疾患を治療するか又は進行を遅らせるのに使用するための、対象の体内の循環リポカリン−2のレベル又は効果を低減することができる薬剤。
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