JP2011513319A - 活性化リンパ球に関連する疾患の処置のための組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、T細胞およびB細胞を含む活性化リンパ球の増殖を阻害することおよび活性化リンパ球におけるアポトーシスを誘導することに関する。本発明はまた、活性化リンパ球の増殖を阻害する、および活性化リンパ球のアポトーシスを誘導する組成物および方法を提供するのみならず、5-HT受容体アンタゴニストを投与することによって、活性化リンパ球に関連する疾患を処置するための方法を提供する。

Description

発明の背景
セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミンまたは5-HTとも呼ばれる）は、広く多様な神経精神障害の病態生理学および処置に強く関係している神経伝達物質である。セロトニンは、多様なセロトニン受容体分子（本明細書において「5-HT受容体」または「5-HTR」とも呼ばれる）のファミリーを通してその効果を発揮する。古典的には、セロトニン受容体ファミリーのメンバーは、薬理学的に、すなわち様々なセロトニンアンタゴニストのその特異性に応じて、7つのサブタイプに分けられている。このように、全ての5-HT受容体がセロトニンに対して特異的に結合するが、それらは薬理学的に異なっており、個別の遺伝子によってコードされる。今日まで14個の哺乳動物セロトニン受容体が同定され、シークエンシングされている。より詳しくは、これらの14個の個別の5-HT受容体は、5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、および5-HT7と呼ばれる7つの薬理学的サブタイプに分けられている。サブタイプのいくつかは、受容体が以下のように薬理学的に群分けされるようにさらに細分される：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3A、5-HT3B、5-HT4、5-HT5A、5-HT6、5-HT7。しかし、受容体の核酸配列およびアミノ酸配列を比較すると、サブタイプのあいだの％同一性は薬理学的群分けと相関しない。
クローニングされている14個の異なる哺乳動物セロトニン受容体のうちで、1つを除く全てがG-タンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。セロトニン受容体5-HT1A、5-HT1Bおよび5-HT1Dは、アデニレートシクラーゼを阻害し、5-HT2受容体は、ホスホリパーゼC経路を活性化し、ポリホスホイノシチドの切断を刺激する。5-HT2受容体は、7回膜貫通構造およびG-タンパク質に対する機能的連結によって識別されるロドプシン様シグナル伝達物質ファミリーに属する。5-HT3受容体ファミリーには、4つの推定のTMDを有するリガンドによって開くイオンチャンネル受容体が含まれる。
セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、運動活性、疼痛、性行動および攻撃的行動、食欲、神経内分泌調節、および生体リズムなどの行動が含まれる哺乳動物CNSにおける広く多様な知覚、運動、および行動機能を調節する。セロトニンはまた、不安、抑うつ、強迫障害、統合失調症、自殺、自閉症、偏頭痛、嘔吐、アルコール依存症、および神経変性障害などの病態生理学的状態にも関連している。この生体アミン神経伝達物質は、CNSの中全体に突出する脳幹のニューロンによって合成され、基底核および辺縁系構造において最も高濃度で存在する（Steinbusch, 1984, In: Handbook of Chemical Neuroanatomy 3:68-125, Bjorklund et al., Eds., Elsevier Science Publishers, B.V.（非特許文献1））。
セロトニン受容体は免疫系の様々な細胞上に存在することがデータから証明されていることから、セロトニンは免疫系において役割を果たす可能性があることが研究により示唆されている。マイトジェン刺激リンパ球培養物に外因的にセロトニンを加える場合の免疫調節効果に関する報告が文献においてなされている。いくつかの状況において、セロトニンは、活性化T細胞を刺激することが示されているが（Foon et al., 1976, J. Immunol. 117:1545-1552（非特許文献2）；Kut et al., 1992, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 14:783-796（非特許文献3）；Young et al., 1993, Immunology 80:395-400（非特許文献4））、高濃度のセロトニンの付加が増殖を阻害することを報告している他の研究室もある（Slauson et al., 1984, Cell. Immunol. 84:240-252（非特許文献5）；Khan et al., 1986, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 81 :378-380（非特許文献6）；Mossner & Lesch, 1998, Brain, Behavior, and Immunity 12:249-271（非特許文献7））。
14個の公知の薬理学的に異なるセロトニン受容体のうちで、リンパ球は静止期細胞上で2A型、2B型、2C型、6型および7型を発現し（Ameisen et al., 1989, J. Immunol. 142:3171-3179（非特許文献8）；Stefulj et al., 2000, Brain, Behavior, and Immunity 14:219-224（非特許文献9））、1A型および3型受容体は活性化によってアップレギュレートされる（Aune et al., 1993, J. Immunol. 151:1175-1183（非特許文献10）；Meyniel et al., 1997, Immunol. Lett. 55:151-160（非特許文献11）；Stefulj et al., 2000, Brain, Behavior, and Immunity 14:219-224（非特許文献12））。
ヒトおよびマウスのT細胞における5-HT1A受容体の関与もまた証明されている（Aune et al., 1990, J. Immunol. 145:1826-1831（非特許文献13）；Aune et al., 1993, J. Immunol. 151 :1175-1183（非特許文献14）；Aune et al., 1994, J. Immunol. 153:1826-1831（非特許文献15））。これらの試験によって、IL-2刺激ヒトT細胞増殖がトリプトファンヒドロキシラーゼ、すなわちトリプトファンのセロトニンへの変換に関係する最初の酵素の遮断によって阻害されうること、および5-ヒドロキシトリプトファンを加えることによってこの阻害を逆転できることが確立された。さらに、ヒトT細胞増殖はインビトロで5-HT1A特異的受容体アンタゴニストによって遮断された。マウスモデルにおいて、1A型受容体アンタゴニストは、オキサザロンに対するインビボ接触過敏応答を阻害することができたが、抗体応答を阻害することができず、一方、2型受容体アンタゴニストは阻害することができなかった。
PCT出願公開WO 03/106660（特許文献1）は、リンパ球の増殖を阻害するためおよびリンパ球の細胞死を誘導するために5-HT（1B/1D）および5-HT（2C）受容体のアンタゴニストであるフルフェナジンを用いることを開示している。
活性化リンパ球およびリンパ球増殖に関連する疾患、特に活性化T細胞およびB細胞に関連する疾患を処置するための新規化合物および治療を開発する必要性は長年にわたり存在している。加えて、他のセロトニン受容体アンタゴニストには関連している副作用を有しない新規化合物を開発する必要性も長年にわたり存在している。本発明は、これらの必要性を満たす。
PCT出願公開WO 03/106660
Steinbusch, 1984, In: Handbook of Chemical Neuroanatomy 3:68-125, Bjorklund et al., Eds., Elsevier Science Publishers, B.V. Foon et al., 1976, J. Immunol. 117:1545-1552 Kut et al., 1992, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 14:783-796 Young et al., 1993, Immunology 80:395-400 Slauson et al., 1984, Cell. Immunol. 84:240-252 Khan et al., 1986, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 81 :378-380 Mossner & Lesch, 1998, Brain, Behavior, and Immunity 12:249-271 Ameisen et al., 1989, J. Immunol. 142:3171-3179 Stefulj et al., 2000, Brain, Behavior, and Immunity 14:219-224 Aune et al., 1993, J. Immunol. 151:1175-1183 Meyniel et al., 1997, Immunol. Lett. 55:151-160 Stefulj et al., 2000, Brain, Behavior, and Immunity 14:219-224 Aune et al., 1990, J. Immunol. 145:1826-1831 Aune et al., 1993, J. Immunol. 151 :1175-1183 Aune et al., 1994, J. Immunol. 153:1826-1831
発明の簡単な概要
本発明には、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が含まれる：
Figure 2011513319
式I
式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
A1は、NR4であり；
A2は、CHまたはNであり；
R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
R5は
Figure 2011513319
であり；
R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
nは、0、1、または2であり；
pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
本発明の1つの態様において、R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、メチル、C≡N、C(=O)OR7、C(=O)NR7 2、C(=O)NH2、SO2NR7 2、SO2NMe2、(C1-C3)ペルフルオロアルキル、またはCF3である。
別の態様において、R2はそれぞれの場合で水素である。
別の態様において、R3は、水素である。
別の態様において、A2は、CHである。
別の態様において、R4は、(CH2)pR5である。
別の態様において、R4は、C(=O)(CH2)pR5である。
別の態様において、R4は、C(=O)(CH2)pNR6 2である。
本発明の別の態様において、R4は、C(=O)(CH2)pR5であり、mは2、nは0、pは2、およびqは1である
本発明の別の態様において、R4は、(CH2)pR5であり、mは2、nは0、pは2、およびqは3である。
別の態様において、化合物はICI-1506、ICI-1520、ICI-1551、およびICI-1552からなる群より選択される。
本発明にはまた、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物が含まれる。
本発明にはさらに、免疫細胞においてアポトーシスを誘導する方法が含まれる。方法は、以下の構造を有する式Iの化合物を含む組成物またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を免疫細胞に接触させる段階を含む：
Figure 2011513319
式I
式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
A1は、NR4であり；
A2は、CHまたはNであり；
R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
R5は
Figure 2011513319
であり；
R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
nは、0、1、または2であり；
pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
特定の態様において、免疫細胞はリンパ球である。
特定の態様において、リンパ球はT細胞およびB細胞からなる群より選択される。
他の態様において、B細胞は形質細胞である。
別の態様において、形質細胞は多発性骨髄腫細胞である。
本発明にはまた、リンパ球の増殖を阻害する方法が含まれる。方法は、以下の構造を有する式Iの化合物を含む組成物、またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物をリンパ球に接触させる段階を含む：
Figure 2011513319
式I
式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
A1は、NR4であり；
A2は、CHまたはNであり；
R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
R5は
Figure 2011513319
であり；
R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
nは、0、1、または2であり；
pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
方法の1つの態様において、リンパ球は、T細胞およびB細胞からなる群より選択される。
方法の別の態様において、B細胞は形質細胞である。
なお別の態様において、形質細胞は多発性骨髄腫細胞である。
本発明にはまた、異常なリンパ球増殖を特徴とする疾患を処置する方法が含まれる。方法は、以下の構造を有する式Iの化合物またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を哺乳動物に投与する段階を含む：
Figure 2011513319
式I
式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
A1は、NR4であり；
A2は、CHまたはNであり；
R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
R5は
Figure 2011513319
であり；
R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
nは、0、1、または2であり；
pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
本発明にはまた、喘息および関節リウマチからなる群より選択される疾患を処置する方法が含まれる。方法は、以下の構造を有する式Iの化合物を含む組成物、または ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を哺乳動物に投与する段階を含む：
Figure 2011513319
式I
式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
A1は、NR4であり；
A2は、CHまたはNであり；
R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
R5は
Figure 2011513319
であり；
R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
nは、0、1、または2であり；
pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
式Iの化合物を含む組成物、またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、喘息および関節リウマチからなる群より選択される疾患を処置する方法の特定の態様において、哺乳動物はヒトである。
前述の要約のみならず、本発明の好ましい態様の以下の詳細な説明は、添付の図面と共に読むとよりよく理解されるであろう。本発明を説明する目的のために、現在好ましい図面の態様が示される。しかし、本発明は、示される正確な整列および手段に限定されないと理解すべきである。
ICI-955を調製するための合成スキームである。 ICI-956およびICI-957を調製するための合成スキームである。 ICI-1247を調製するための合成スキームである。 ICI-1259を調製するための合成スキームである。 ICI-1260を調製するための合成スキームである。 ICI-1451を調製するための合成スキームである。 ICI-1505を調製するための合成スキームである。 ICI-1506を調製するための合成スキームである。 ICI-1520を調製するための合成スキームである。 酸塩化物12を調製するための合成スキームである。 ICI-1551を調製するための合成スキームである。 酸塩化物14を調製するための合成スキームである。 ICI-1552を調製するための合成スキームである。 雄性Sprague-Dawley系ラットに10 mg/kgを経口投与後のICI-1259の血漿濃度平均値対時間を示すグラフである。 雄性Sprague-Dawley系ラットに10 mg/kgを経口投与後のICI-1260の血漿濃度平均値対時間を示すグラフである。 ウシコラーゲン免疫ラットの足首の腫脹の低減におけるICI-1259の経口での効能を描写するグラフである。 ウシコラーゲン免疫ラットの足首の腫脹の低減におけるICI-1260の経口での効能を描写するグラフである。 ウシコラーゲン免疫ラットにおける足首の腫脹の低減における腹腔内注射したICI-1259、ICI-1260、およびICI-1505の効能を描写するグラフである。 ウシコラーゲン免疫ラットの足首の腫脹の低減における腹腔内注射したICI-1506の効能を描写するグラフである。 ICI-1259およびICI-1260の5-HT1A(h)、5-HT1B、5-HT1D(h)、5-HT2A、および5-HT2A(h)に対する結合能を描写する棒グラフである。 ICI-1259およびICI-1260の5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT3(h)に対する結合能を描写する棒グラフである。 ICI-1259およびICI-1260の5-HT4、5-HT5A(h)、5-HT6、および5-HT7に対する結合能を描写するグラフである。 ICI-1506の5- HT1A(h)、5-HT1B、5-HT1D(h)、5-HT2A、5-HT2A(h)、5-HT2B(h)、5-HT2C、5-HT3、5-HT3(h)、5-HT4、5-HT5A(h)、5-HT6、および5-HT7の阻害能を描写するグラフである。 ICI-1520の5- HT1A(h)、5-HT1B、5-HT1D(h)、5-HT2A、5-HT2A(h)、5-HT2B(h)、5-HT2C、5-HT3、5-HT3(h)、5-HT4、5-HT5A(h)、5-HT6、および5-HT7の阻害能を示すグラフである。
本発明は、活性化リンパ球において細胞死および／またはアポトーシスを誘導するための組成物および方法に関する。加えて、本発明は、活性化リンパ球の増殖を阻害するための組成物および方法に関する。本明細書において開示される新規セロトニン受容体アンタゴニストは、新生物T細胞およびB細胞が含まれる様々なリンパ球細胞株において増殖を阻害してアポトーシスを誘導する。このように、本発明は、リンパ球の増殖を阻害するための、およびリンパ球におけるアポトーシスを誘導するための方法、組成物、およびキットを包含する。本発明の組成物および方法は、リンパ腫、骨髄腫、自己免疫疾患、移植拒絶等が含まれるがこれらに限定されるわけではないリンパ球の増殖および／または活性化に関連する様々な疾患を処置するために有用である。
定義
本明細書において用いられるように、以下の用語の各々は、本章においてそれが関連する意味を有する。
冠詞「1つの」および「1つの（an）」は、本明細書において冠詞の1つまたは1つより多い（すなわち、少なくとも1つの）文法上の対象を指すために用いられる。例として、「1つの要素」は、1つの要素または1つより多い要素を意味する。
T細胞「活性化」とは、この用語が本明細書において用いられる場合、免疫応答を生じうる化合物、分子、または細胞（たとえば、マイトジェンまたは抗原）に接触させた場合にT細胞が、CD25、すなわちIL-2受容体などの表面マーカーを検出可能にアップレギュレートして、p56lckを伴うリン酸化カスケードを開始し、サイトカインおよびインターロイキンの放出を引き起こし、特に新生DNA鎖への3H-チミジン取り込みレベルを査定することによって査定されうるDNA合成を増加させ、細胞を増殖させることを意味する。
「セロトニンアンタゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与された場合にセロトニンのレベルまたは存在に帰因する生物活性を検出可能に阻害する物質の組成物である。
「セロトニン受容体アンタゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与された場合に、セロトニン受容体に対するセロトニンに帰因する生物活性を検出可能に阻害する物質の組成物である。
「選択的アンタゴニスト」とは、これらの用語が本明細書において用いられる場合、標的セロトニン受容体タイプに対して任意の他のセロトニン受容体ファミリーのメンバーより少なくとも約5倍高い親和性を有する化学物質を意味する。
本明細書において用いられるように、疾患を「軽減する」とは、疾患の1つまたは複数の症状の重症度を低減することを意味する。
本明細書において用いられる「同種異系移植片」という用語は、主要組織適合性抗原複合体（MHC）および／またはマイナー抗原などの、しかしこれらに限定されない免疫学的マーカーのミスマッチが存在する種における任意の組織の移植を意味する。
本明細書において用いられる「同種異系移植片応答」という用語は、レシピエントに移植された非自己組織に対して向けられる任意の免疫応答を意味する。移植技法には、たとえば骨髄移植、臓器移植等の際に非自己の細胞、組織、または臓器を投与する段階が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられる「アポトーシス」という用語は、細胞外または細胞内シグナルによって誘導された既存の細胞経路の活性化を伴い、細胞死を引き起こす活性なプロセスを意味する。特に、細胞死は、無傷の膜を有する細胞における核の断片化、染色質の凝縮等を伴う。
「アプリケータ」とは、この用語が本明細書において用いられる場合、本発明のセロトニン受容体とのセロトニンの相互作用の阻害剤（たとえば、セロトニン受容体アンタゴニスト）を哺乳動物に投与するための任意の装置を意味し、皮下注射器、ピペット等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられる「細胞周期プロセス」は、細胞周期に関連する任意の細胞機能またはプロセスおよびその様々な段階を意味する。このように、細胞周期プロセスは、細胞周期の任意の部分を進行する細胞に関連する、それを媒介する、またはそれに関係するプロセスである。
セロトニンシグナル伝達の阻害は、細胞にとって「有害」であり、この用語が本明細書において用いられる場合、この阻害は細胞の生存率の検出可能な減少を媒介する。細胞の生存率は、生体分子の合成レベル（たとえば、タンパク質合成、核酸合成等）の査定、トリパンブルー排除、MTT還元、ヨウ化プロピジウムの取り込み、細胞表面上でのホスファチジルセリンの露出、DNA断片化および／またはラダー形成等が含まれるがこれらに限定されるわけではない、当技術分野において周知の標準的な方法を用いて査定されうる。
「疾患」は、恒常性を維持することができない動物の健康状態であり、疾患が改善されない場合、動物の健康が悪化し続ける状態である。一方、動物における「障害」は、動物が恒常性を維持することができるが、動物の健康状態が、障害が存在しない場合より好ましくない、健康状態である。無処置のまま放置されても、障害は、動物の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
本明細書において用いられるように「血液脳関門を実質的に通過しない」という用語は、当技術分野において公知のアッセイ、本明細書において開示されるアッセイ、または血液脳関門を通過する化合物の透過性を決定するために将来開発されるアッセイなどの標準的なアッセイを用いて査定した場合に、阻害剤が検出可能に血液脳関門を通過しないことを意味する。そのようなアッセイには、動物に投与された場合に、化合物の神経精神作用を査定する段階が含まれるがこれらに限定されるわけではない。さらに、アッセイは特に、関門を通過する化合物の透過性を決定するために、関門または当技術分野において認識される血液脳関門モデルを越える化合物の濃度を経時的に査定する段階を包含する。
阻害剤が、最初から非透過性であって、検出可能なレベルで血液脳関門を通過できなくてもよいことが、当業者によって理解されるであろう。さらに、関心対象の阻害剤は、それが血液脳関門を検出可能に通過しないように、または改変前より検出可能に低いレベルで通過するように、当技術分野において周知の技術を用いて改変されてもよいと理解されるであろう。いずれの場合においても、検出可能なレベルでの血液脳関門の通過能を失うか、または改変前より低いレベルでの通過能を失うか否かに関わらず、化合物はこの節の意図に関して「血液能関門を実質的に通過しない」と見なされる。
本明細書において用いられるように、「有効量」という用語は、細胞上のセロトニン受容体によるセロトニンシグナル伝達の伝播の検出可能な減少を媒介するために十分である阻害剤の量を意味する。セロトニンシグナルの伝播は、たとえば、受容体に対するセロトニンの結合レベルを査定する段階、および／または細胞の活性化レベルを査定する段階が含まれる、本明細書において他所で記述される方法などの、しかしこれらに限定されない当技術分野において周知の標準的な方法を用いて査定されうる。
当業者は、量は多様であり、処置される疾患または状態、処置される哺乳動物の年齢、健康および身体状態、疾患の重症度、投与される特定の化合物等などの多数の要因に基づいて容易に決定されうることを理解するであろう。一般的に、用量は、0.01 mg/kg〜100 mg/kgのあいだで設定されるであろう。1つの態様において、薬物は静脈内ボーラス注入によって投与される。このタイプのボーラス投与は、受容体媒介シグナルを遮断するために、免疫学的に関連する細胞の全てが薬物の十分量に確実に遭遇するように用いられうる。しかし、本発明は、この投与法に限定されない。
本明細書において用いられるように、「免疫反応」という用語は、免疫細胞を刺激および／または活性化する検出可能な結果を意味する。
「免疫応答」とは、この用語が本明細書において用いられる場合、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、および／または抗原提示細胞（APC）のいずれかにおけるエフェクター機能の活性化および／または実施が起こるプロセスを意味する。このように、当業者によって理解されるように、免疫応答には、ヘルパーT細胞または細胞障害性T細胞応答の任意の検出可能な抗原特異的または同種異系活性化、抗体の産生、アレルギー反応のT細胞媒介活性化等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
「免疫細胞」とは、この用語が本明細書において用いられる場合、免疫応答の開始に関係する任意の細胞を意味する。そのような細胞には、T細胞、B細胞、NK細胞、抗原提示細胞等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
「説明材料」とは、この用語が本明細書において用いられる場合、本明細書において引用される様々な疾患または障害を有効に軽減するまたは処置するためのキットにおいて、本発明の核酸、ペプチド、および／または化合物の有用性を伝達するために用いることができる刊行物、記録、ダイヤグラム、または他の任意の表現媒体が含まれる。任意でまたは代替的に、説明材料は哺乳動物の細胞または組織における疾患または障害を軽減する1つまたは複数の方法を記述してもよい。キットの説明材料は、たとえば本発明の核酸、ペプチド、および／または化合物を含有する容器に貼付されてもよく、または核酸、ペプチドおよび／または化合物を含有する容器と共に輸送されてもよい。または、説明材料は、レシピエントが説明材料と化合物とを協調的に用いることを意図して、容器とは個別に輸送されてもよい。
「セロトニンファミリー受容体」という用語は、セロトニン、アドレナリン、ヒスタミン、メラトニン、またはドーパミン作動性受容体として分類されうる任意の受容体を意味する。すなわち、受容体はこれらの分子のいずれかに特異的に結合して、試料中の他の分子に特異的に結合しない。
「セロトニン受容体」には、セロトニンに特異的に結合するポリペプチドが含まれる。
「セロトニンシグナル」とは、この用語が本明細書において用いられる場合、セロトニンとの受容体媒介相互作用、任意のセロトニン特異的受容体との特異的薬物相互作用、またはそれによって変化が起こるその双方の結果としての任意の細胞内生化学経路のバランスの変化を意味する。
同様に、本明細書において用いられるように「セロトニン受容体の活性化」は、細胞上のセロトニン受容体とセロトニンとの結合がそのような結合に関連する細胞内および細胞外事象の典型的なカスケードを誘導することを意味する。
「受容体」は、リガンドに特異的に結合する化合物である。
本明細書において用いられる「特異的に結合する」という用語は、試料中に存在するセロトニンファミリー分子（すなわち、ドーパミン作動性タンパク質、アドレナリン作動性タンパク質、ヒスタミン、メラトニン、およびセロトニン）を認識して結合するが、試料中の他の分子を実質的に認識または結合しない受容体を意味する。
本明細書において用いられる疾患を「処置する」という用語は、疾患または障害の1つまたは複数の症状を動物が経験する頻度を低減させて、疾患または障害の頻度を低減させることを意味する。
説明
本発明は、活性化リンパ球の増殖に関連する疾患および状態、ならびにリンパ球の活性化に起因する疾患を処置するための方法、組成物、およびキットに関する。本発明は、活性化リンパ球を阻害するおよび殺すための方法、活性化リンパ球を阻害するおよび／または殺す組成物、活性化リンパ球の増殖を阻害する組成物、ならびに本発明の方法および組成物を用いるためのキットを包含する。
本発明の組成物には、本明細書において他所で開示される化学式を有する5-HT受容体アンタゴニストが含まれる。本明細書において開示される組成物はさらに、活性化リンパ球を阻害するおよび／または殺すための追加の組成物とこれらの5-HT受容体アンタゴニストとの組み合わせを含む。本発明の組成物は、特に活性化リンパ球におけるアポトーシスおよび細胞死を誘導することによって、活性化リンパ球を阻害するおよび／または殺す。加えて、本発明の化合物は、T細胞およびB細胞などのリンパ球の増殖を阻害し、ゆえに活性化されたおよび／または増殖しつつあるリンパ球が病態を引き起こす疾患の処置において有用である。そのような疾患には、リンパ腫、骨髄腫、自己免疫疾患、および移植拒絶が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本発明の方法は、活性化リンパ球を阻害するおよび／または殺す方法、およびリンパ球の増殖を阻害する方法を包含する。これは、本明細書において開示されるデータによって証明されるように、本発明の方法により、増殖しつつあるリンパ球の用量依存的および時間依存的阻害、ならびにリンパ球における用量依存的および時間依存的アポトーシスが引き起こされるためである。本発明の方法はさらに、活性化リンパ球に関連する疾患に罹っている患者を処置するための方法を含む。そのような疾患は当技術分野において公知であり、本明細書において他所で開示される。本発明の方法は、本明細書において開示されるアンタゴニストなどの5-HT受容体アンタゴニストが活性化リンパ球の阻害および／または殺細胞において有用であるという新規発見に部分的に基づいている。
I．組成物
本発明は、活性化リンパ球を阻害するおよび／または殺すための、リンパ球における増殖を阻害するための、およびそのようなリンパ球に関連する疾患を処置するための組成物を含む。本発明の1つの態様には、T細胞およびB細胞が含まれる様々な活性化リンパ球における細胞死およびアポトーシスを誘導する組成物が含まれる。本発明の組成物には、式Iの組成物のみならずICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、またはICI-1505が含まれる。式Iの化合物の具体例には、ICI-1506、ICI-1520、ICI-1551、およびICI-1552が含まれる。
式Iの構造を有する5-HT受容体アンタゴニストまたはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、もしくはICI-1505は、T細胞およびB細胞などのリンパ球の増殖を阻害するために、およびリンパ球におけるアポトーシスおよび／または細胞死を誘導するために本発明において有用である。このように、本発明の化合物は、特にリンパ腫、骨髄腫、自己免疫疾患、移植拒絶等を処置するために有用である。
本発明は、式Iの化合物、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、ICI-1505、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む。式Iの化合物は、以下の化学構造を有する：
Figure 2011513319
式I
式中、
R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
A1は、NR4であり；
A2は、CHまたはNであり；
R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
R5は
Figure 2011513319
であり；
R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
nは、0、1、または2であり；
pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
上記の式Iの化合物の各々の定義において、
「アルキル」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記していなければ、指定された炭素原子数（すなわち、C1-C6は炭素1〜6個を意味する）を有する直鎖、分岐鎖、または環状鎖炭化水素を意味し、これには直鎖、分岐鎖、または環状基が含まれる。例には：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。最も好ましいのは(C1-C3)アルキル、特にエチル、メチル、およびイソプロピルである。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、特に明記していなければ、記載の炭素原子数を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素基を意味する。例には、ビニル、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ならびにより高級相同体および異性体が含まれる。アルケンを表す官能基はCH=CHCH2によって例示される。
「アルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記していなければ、二価の直鎖、分岐鎖、または環状鎖炭化水素を意味する。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、特に明記していなければ、先に定義されたように、たとえばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ（イソプロピルオキシ）、ならびにその高級相同体および異性体などの、酸素原子によって分子の残りに接続された、先に定義された指定された炭素原子数を有するアルキル基を意味する。好ましいのは(C1-C3)アルコキシ、特にエトキシおよびメトキシである。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、特に明記していなければ、そのような環がビフェニルのように垂下して共に付着されてもよい、またはナフタレンのように縮合されてもよい、1つまたは複数の環（典型的に1、2、または3個の環）を含有する炭素環芳香族系を意味する。例には、フェニル、アントラシルおよびナフチルが含まれる。好ましいのはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族特徴を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールには、部分的に飽和されている1つまたは複数の環が含まれてもよい。例には、テトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが含まれる。式Iの化合物に関して、付着点は、芳香族単環式環の一部であるか、またはそれ自身が芳香環である多環式芳香族の環成分である原子であると理解される。
ヘテロアリール基の例には：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に2および4ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に2ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に3および5ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3トリアゾリル、1,2,4トリアゾリル、1,3,4トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3チアジアゾリル、1,2,3オキサジアゾリル、1,3,4チアジアゾリルおよび1,3,4オキサジアゾリルが含まれる。
多環式複素環の例には、インドリル、特に3,4,5,6および7インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に1および5イソキノリル、1,2,3,4テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に2および5キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、1,8ナフチリジニル、1,4ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に3,4,1,5ナフチリジニル、5,6および7ベンゾフリル、2,3ジヒドロベンゾフリル、1,2ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、特に3,4,5,6および7ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、特に2ベンゾチアゾリルおよび5ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、特に2ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが含まれる。
前述の一覧のヘテロアリール部分は、代表的であり制限的ではないと意図される。
ハロゲンという用語は、特に明記されていなければフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味し、特にフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
x＜yである「(Cx-Cy)ペルフルオロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子に置換されている、最少でx個の炭素原子で最大でy個の炭素原子のアルキル基を意味する。好ましいのは-CF3である。
式Iの化合物、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505は、合成有機化学の当業者によって調製されうる。当業者は、適切な合成経路を選択して実行する方法を承知している。適した合成法は、類似の化合物の合成を記述する文献を参照することによって、および続いて類似の化合物に関して用いられる経路に従って所望の化合物の合成を行うことによって、任意の特定の望ましい化合物の合成にとって適切であるように出発材料、試薬、および反応条件を改変することによって、同定されうる。加えて、その全開示が参照により本明細書に組み入れられる、Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost and I. Fleming (Pergamon Press 1991), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. A. R. Katritzky, O. Meth Cohn, and C. W. Rees (Pergamon Press, 1996), Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Ed. A. R. Katritzky and R. J. K. Taylor (Editor) (Elsevier, 2nd Edition, 2004), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. A. R. Katritzky and C. W. Rees (Pergamon Press, 1984)、およびComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ed. A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. V. Scriven (Pergamon Press, 1996)などの出所を参照してもよい。
式Iの化合物、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、またはICI-1505が、1つまたは複数のキラル中心を含有する場合、化合物は純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー型、またはラセミ混合物として存在してもよく、単離されてもよいと理解される。ゆえに、本発明には、リンパ腫、骨髄腫、自己免疫疾患、および移植拒絶が含まれるがこれらに限定されるわけではない活性化および／または増殖しつつあるリンパ球に関連する疾患の処置において有効である本発明の化合物の任意のありうるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物が含まれる。
キラル中心の存在に起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる1対の重なり合わない異性体を含む。純粋な化合物の1つのエナンチオマーは光学的に活性であり、すなわちそれらは平面偏光平面を回転させることができる。
本発明は、ジアステレオマーのみならずそのラセミ体および分割型、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとして純粋な型およびその塩を包含すると意味される。ジアステレオマー対は、順相および逆相クロマトグラフィー、ならびに結晶化が含まれる公知の分離技術によって分割される可能性がある。
「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製されている化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は重量で少なくとも約80％、より好ましくは少なくとも90％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも98％純粋であり、最も好ましくは少なくとも約99％純粋である。
単離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製されてもよい。そのような1つの方法に従って、式Iの構造またはそのキラル中間体を有するラセミ混合物は、DAICEL（登録商標）CHIRALPAK（登録商標）ファミリーカラム（Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan）シリーズのメンバーなどの適したキラルカラムを用いるHPLCによって99重量％純粋な光学異性体に分離される。カラムは製造元の説明書に従って操作される。
本発明はさらに、活性化リンパ球を阻害するおよび／または殺すための、増殖中のリンパ球を阻害するための、ならびにそのようなリンパ球に関連する疾患を処置するための組成物を含む。本発明の1つの態様には、本明細書において開示されるデータによって証明されるように、T細胞およびB細胞が含まれる多様な活性化リンパ球において細胞死およびアポトーシスを誘導する組成物が含まれる。
本発明の組成物には、以下に開示される組成物が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
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本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として用いられうる、または投与されうる。本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される塩」という句は、特に明記していなければ、本明細書に開示の化合物に存在する可能性がある酸性または塩基性基の塩が含まれる。本質的に塩基性である本明細書に開示の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広く多様な塩を形成することができる。本発明の5-HT受容体アンタゴニストのそのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いられる可能性がある酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、ジスリエート（dislyate）、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオドード（triethiodode）および吉草酸塩などの、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成する酸である。本発明の1つの化合物には、1つより多い酸性または塩基性部分が含まれてもよいことから、本発明の化合物には1つの化合物におけるモノ、ジ、またはトリ塩が含まれてもよい。
本質的に酸性である本発明の5-HT受容体アンタゴニストは、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が含まれ、特に本発明の化合物のカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩が含まれる。
本発明はまた、本発明の5-HT受容体アンタゴニストのプロドラッグを含む薬学的組成物を包含する。式Iの化合物のみならず、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、ICI-1505、および遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基を有する本明細書において開示の他の5-HT受容体アンタゴニストをプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、1つのアミノ酸残基、または2つもしくはそれより多くの（たとえば、2つ、3つ、または4つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本明細書において開示される化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基とアミド結合またはエステル結合を通して共有的に結合される化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般的に3文字記号で明示される天然に存在する20個のアミノ酸が含まれるがこれらに限定されるわけではなく、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。
追加のタイプのプロドラッグもまた包含される。例として遊離のカルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離のヒドロキシル基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19: 115において概説されるように、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれるがこれらに限定されるわけではない基を用いて誘導体化されてもよい。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基が含まれるがこれらに限定されるわけではない基によって置換されてもよいアルキルエステルであってもよい、またはアシル基が前述のアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も同様に包含される。遊離のアミンはまた、アミド、スルホンアミド、およびホスホンアミドとして誘導体化されうる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基が含まれるがこれらに限定されるわけではない基を組み入れてもよい。
本発明にはまた、本発明の5-HT受容体アンタゴニストにおいて引用されている化合物と同一であるが、1つまたは複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に交換されている同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、および本発明の化合物の薬学的に許容される塩、または先に言及された同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するプロドラッグの薬学的に許容される塩も同様に本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば3Hおよび14Cなどの放射活性同位体がその中に組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3Hおよび14C同位体は、それらが調製が容易であることおよび検出可能であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、たとえばインビボ半減期の増加または用量必要条件の低減に起因する特定の治療上の利点をもたらすことができ、ゆえにいくつかの状況において好ましい可能性がある。本発明の式Iの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することで、本明細書において開示され当技術分野において公知である技法を行うことによって調製されうる。
本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、リンパ腫、骨髄腫、および移植拒絶などの疾患の処置において有用な他の化合物と組み合わせることができる。そのような化合物には、以下の治療物質：デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドマイド、サリドマイド、および遺伝子発現の調節物質（たとえば、ステロイドおよびグルココルチコイド、公知の変異原物質であるアルキル化剤（たとえば、シクロホスファミド）、カルシニューリンおよびJNK/p38キナーゼ経路ならびにサイクリンキナーゼカスケードに作用するキナーゼおよびホスファターゼの阻害剤（たとえば、シクロスポリンA、タクロリムス[FK506]、およびラパマイシン）、グアノシンヌクレオチド合成阻害剤として作用し、同種異系移植片拒絶を予防するためにおよび進行中の拒絶を処置するために用いられるデノボプリン合成阻害剤（たとえば、ミコフェノール酸モテフィル（motefil））および関節リウマチに罹っている患者を処置するために用いられるデノボピリミジン合成阻害剤（たとえば、レフルノミド）、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブなどのTNF-α阻害剤、ならびにメトトレキサート、アザチオプリン、ナタリズマブ、およびメルカプトプリンなどの他の免疫調節物質）などの他の物質が含まれるがこれらに限定されるわけではない。ゆえに、本発明は、式Iの5-HT受容体アンタゴニストなどの本明細書において開示される5-HT受容体アンタゴニスト、および本明細書において他所で開示される免疫調節物質を包含する。
式Iの5-HT受容体アンタゴニスト、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、ICI-1505、または本明細書において開示される別の化合物、および治療物質は、投与前に物理的に組み合わされるか、または患者内で混合されるかによらず、本発明の範囲内である。
II．方法
A．リンパ球においてアポトーシスを誘導し、増殖を阻害する方法
本発明には、リンパ球においてアポトーシスを誘導する方法が含まれる。本方法は、式Iの化合物、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、またはICI-1505などの5-HT受容体アンタゴニストをリンパ球に接触させることによって、セロトニン受容体とセロトニンとの相互作用を阻害する段階を含む。
本発明の5-HT受容体アンタゴニストをリンパ球に接触させることによって、特にT細胞およびB細胞が含まれる多様なリンパ球の増殖の阻害が起こる。加えて、本出願の5-HT受容体アンタゴニストをリンパ球に接触させることによって、リンパ球のアポトーシスが用量依存的および時間依存的に起こる。このように、本発明は、リンパ球においてアポトーシスを誘導することを含み、かつリンパ球に5-HT受容体アンタゴニストを接触させることによって、リンパ球の増殖を阻害する方法を含む。
本発明はさらに、異常なリンパ球増殖を特徴とする疾患を有する哺乳動物、好ましくはヒトを処置する方法を含み、ここで、異常に増殖しているリンパ球においてリンパ球増殖を阻害することまたはアポトーシスを誘導することによって、疾患の処置がもたらされる。本方法は、5-HT受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与する段階を含む。本発明の5-HT受容体アンタゴニストの投与によって、特にT細胞およびB細胞が含まれるがこれらに限定されるわけではない様々なタイプのリンパ球の増殖の急激な停止が起こる。加えて、本明細書において提示されるデータによると、本発明の5-HT受容体アンタゴニストの投与によって、リンパ球のアポトーシスが起こる。リンパ球のアポトーシスの誘導または増殖の阻害は、自己免疫疾患および移植拒絶において一般的な免疫応答などの免疫応答の発生を防止または処置し、またリンパ腫および骨髄腫を含むリンパ性新生物も処置する。
当業者は、本明細書において提供される開示に基づいて、本発明が、水溶性でありかつ血液脳関門を実質的に通過しない5-HT受容体アンタゴニストを用いることを包含することを認識するであろう。血液脳関門を透過しないことは、神経細胞上のセロトニン受容体によるセロトニンシグナル伝達に影響を及ぼすことなく、免疫細胞上のセロトニン受容体を通してのシグナル伝達を選択的に阻害するために重要である。したがって、本発明は、細胞上のセロトニン受容体によるセロトニンシグナル伝達を阻害するが、血液脳関門を実質的に通過しない化合物を用いることを包含する。そのような化合物は、本明細書において他所で開示され、式Iの5-HT受容体アンタゴニスト、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505が含まれる。当技術分野には、物質が関門を通過する能力を査定するためのアッセイが多数にある（repelet with）。
本発明の化合物は、重症筋無力症、特発性炎症性ミオパシー、慢性好中球減少症、関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血症候群、抗リン脂質抗体症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋炎、ギヤン-バレー症候群、脈管炎、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ドヴィック症候群）、リンパ球性下垂体炎、グレーヴス病、アジソン病、副甲状腺機能低下症、1型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、ジストロフィー性表皮剥離（dystrophic epidermolysis）、サルコイドーシス、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群、および線維筋痛症が含まれるがこれらに限定されるわけではない多様な自己免疫疾患を処置するために用いることができる。
本発明の化合物が上記疾患を処置できることは、本発明の5-HT受容体アンタゴニストがT細胞およびB細胞の双方の増殖を阻害し、加えてそのようなリンパ球においてアポトーシスを誘導するという事実による。このように、本発明の方法は、自己免疫疾患、たとえば乾癬を有する哺乳動物、好ましくはヒトに、5-HT受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を含む。
本発明はさらに、喘息を処置するための化合物および方法を含む。
本発明はまた、免疫細胞関連疾患および障害を処置するための組成物および方法を含む。1つの局面において、疾患または障害は自己免疫関連ではない。
本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物における臓器移植拒絶を処置する方法を含む。本明細書において開示される5-HT受容体アンタゴニストを移植片対宿主病（GVHD）および／または臓器移植拒絶に罹っている患者に投与することによって、GVHDおよび臓器移植拒絶を処置する方法が、本発明において特に企図される。本発明は、たとえば、心臓移植、肺移植、および肺／心臓一括移植などの胸部臓器の移植拒絶を処置する方法を含む。本発明の方法はさらに、肝臓、腎臓、膵臓、小腸などの腹部臓器、および腎臓／膵臓移植、肝臓／腎臓移植、および肝臓／小腸複合移植などの複合移植の拒絶を処置する段階を含む。本発明の方法は、手、角膜、皮膚、または顔の移植の拒絶後の処置をさらに含む。加えて、本発明の方法は、自己、同種異系、または異種である、膵島細胞（ランゲルハンス島）、骨髄移植片、成人幹細胞移植片、輸血、血管移植片、心臓弁移植片、ならびに骨移植片が含まれるがこれらに限定されるわけではない、一般的に移植される組織、細胞、および体液の拒絶を処置するために用いることができる。
本発明の化合物がGVHDを処置できることは、本発明の5-HT受容体アンタゴニストが、移植拒絶および移植片拒絶におけるエフェクター細胞の1つであるT細胞の増殖を阻害し、かつ抗移植片抗体を産生するB細胞のアポトーシスを誘導するという事実による。このように、本発明は、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに本発明の5-HT受容体アンタゴニストの有効量を投与することによって、移植拒絶を処置する方法を包含する。
本発明の方法はさらに、別の免疫調節物質と5-HT受容体アンタゴニストとの組み合わせによって、自己免疫疾患を有する哺乳動物、または臓器もしくは組織の移植を拒絶する哺乳動物を処置する段階を含む。そのような免疫調節物質には、遺伝子発現の調節物質（たとえば、ステロイドおよびグルココルチコイド、公知の変異原であるアルキル化剤（たとえば、シクロホスファミド）、カルシニューリンおよびJNK/p38キナーゼ経路ならびにサイクリンキナーゼカスケードに作用するキナーゼおよびホスファターゼの阻害剤（たとえば、シクロスポリンA、タクロリムス[FK506]、およびラパマイシン）、グアノシンヌクレオチド合成の阻害剤として作用して、同種異系拒絶を防止して、進行中の拒絶を処置するために用いられるデノボプリン合成阻害剤（たとえば、ミコフェノール酸モテフィル）および関節リウマチに罹患している患者を処置するために用いられるデノボピリミジン合成阻害剤（たとえば、レフルノミド）、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブなどのTNF-α阻害剤、ならびにメトトレキサート、アザチオプリン、ナタリズマブ、およびメルカプトプリンなどの他の免疫調節物質などを非限定的に含む他の物質が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本発明の免疫調節物質は、自己免疫疾患を有する患者または移植拒絶を経験している患者を処置するために、式Iの5-HT受容体アンタゴニスト、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、またはICI-1505などの、本発明の5-HT受容体アンタゴニストと組み合わせることができる。免疫調節物質は、5-HT受容体アンタゴニストと組み合わされて、1つの用量または一連の用量として共にまたは個別に送達されうる。薬物および用量を組み合わせる方法は、本明細書において他所で記述される。
本発明はさらに、ヒトにおける新生物、好ましくはリンパ腫および骨髄腫を処置する方法を含む。新生物リンパ腫細胞および骨髄腫細胞は、本発明の5-HT受容体アンタゴニストと接触すると、増殖をやめてアポトーシスを起こす。このように、本発明は、本発明の5-HT受容体アンタゴニストの有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、リンパ腫または骨髄腫を有する哺乳動物、好ましくはヒトを処置するための方法を含む。そのような5-HT受容体アンタゴニストには、式Iの5-HT受容体アンタゴニストのみならず、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
リンパ腫を有する哺乳動物は、本発明の5-HT受容体アンタゴニストの有効量を当該哺乳動物に投与することによって、本発明の方法を用いて処置されうる。本発明の方法を用いて処置されうるリンパ腫には、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞白血病／リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖障害、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、不定未分化大細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫が含まれるがこれらに限定されるわけではない。本発明はさらに、本発明の5-HT受容体アンタゴニストの有効量を、ホジキンリンパ腫を有する患者に投与することによって、ホジキンリンパ腫を処置する方法を含む。そのようなホジキンリンパ腫には、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、ならびに結節性硬化症、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少性ホジキンリンパ腫が含まれる古典的ホジキンリンパ腫が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本発明の方法はさらに、骨髄腫を有する哺乳動物、好ましくはヒトを処置する段階を含む。本発明の5-HT受容体アンタゴニストは、処置および無処置患者由来の原発性多発性骨髄腫細胞、ならびにデキサメタゾンおよびメルファランなどの従来の多発性骨髄腫治療に対して抵抗性である多発性骨髄腫細胞が含まれる多様な一般的な骨髄腫細胞において増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。
本発明の方法は、それを必要とする患者における多発性骨髄腫を処置するために用いられてもよい。本方法は、本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与する段階を含む。この方法は、式Iの5-HT受容体アンタゴニスト、ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、またはICI-1505などの、本発明の5-HT受容体アンタゴニストを多発性骨髄腫細胞に接触させることが、多発性骨髄腫の増殖を阻害するのみならず、多発性骨髄腫細胞においてアポトーシスを誘導することから有効である。このように、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける多発性骨髄腫を処置する方法を含む。さらに、本発明は、多発性骨髄腫細胞に本発明の化合物を接触させることによって、患者中のまたは患者から単離された多発性骨髄腫細胞においてアポトーシスを誘導する方法を含む。
本発明は、I期：β2-ミクログロブリン＜3.5 mg/L、アルブミン≧3.5 g/dL；II期：β2-ミクログロブリン＜3.5 mg/Lおよびアルブミン＜3.5 g/dLまたはβ2-ミクログロブリンが3.5から5.5 mg/Lのあいだ；およびIII期：β2-ミクログロブリン＞5.5 mg/L、が含まれる国際病期分類システム（ISS）における全ての病期の多発性骨髄腫を処置するために用いられる。加えて、本発明の方法は、多発性骨髄腫を処置するための組み合わせ治療を含む。本発明の組み合わせには、多発性骨髄腫を処置するために用いられる追加の物質および治療と組み合わせた、式Iの5-HT受容体アンタゴニスト、またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505などの5-HT受容体アンタゴニストが含まれる。特に企図される組み合わせ治療には、同種異系または自己幹細胞移植の前または後に投与される5-HT受容体アンタゴニスト、骨折を予防するためのビスホスホネート（たとえば、パミドロネート）と5-HT受容体アンタゴニスト、および多発性硬化症に関連する貧血を処置するためのエリスロポエチンと5-HT受容体アンタゴニストが含まれる。
本発明において特に企図される追加の組み合わせ治療には、サリドマイドを伴うまたは伴わない5-HT受容体アンタゴニストとデキサメタゾン、5-HT受容体アンタゴニストとサリドマイド、5-HT受容体アンタゴニストとビンクリスチン、5-HT受容体アンタゴニストとドキソルビシン、5-HT受容体アンタゴニストとメルファラン、ならびに5-HT受容体アンタゴニストとメルファランおよびプレドニゾンが含まれる。再発した患者、または従来の多発性骨髄腫治療に応答しない患者において、本発明は、5-HT受容体アンタゴニストとシクロホスファミド、5-HT受容体アンタゴニストとボルテゾミブ、または5-HT受容体アンタゴニストとレナリドミドの組み合わせを投与する段階を含む、患者における多発性骨髄腫を処置する方法を包含する。多発性硬化症をしばしば伴う腎不全は、本発明の5-HT受容体アンタゴニストと腎透析とを用いて処置されうる。
5-HT受容体アンタゴニストと別の多発性骨髄腫治療との組み合わせは、多発性骨髄腫細胞における増殖の阻害およびアポトーシスの誘導に対して有効である。本発明の5-HT受容体アンタゴニストはまた、多様なリンパ球のアポトーシスを誘導し、増殖を阻害し、したがって、様々な免疫系関連疾患の処置において有用である。このように、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける免疫応答を阻害する方法をさらに含む。阻害は、本発明の5-HT受容体アンタゴニストを投与することを通してセロトニン受容体に対するセロトニンの結合を阻害することによって達成される。本発明の化合物は、細胞における免疫反応を阻害し、その結果、その細胞によって媒介される免疫応答を阻害する。
本発明はさらに、免疫細胞による免疫反応を阻害する方法を含む。これは、本明細書において他所で述べたように、免疫細胞上でのセロトニン受容体に対するセロトニン結合の阻害が細胞の活性化を阻害し、その結果、セロトニン結合の阻害が存在しない場合のその細胞による免疫反応と比較して、および／またはその受容体に対するセロトニン結合が阻害されないこと以外は同一である細胞の免疫反応と比較して、その細胞による免疫反応を阻害するためである。
本発明はさらに、細胞上のセロトニン受容体の活性化によって媒介される、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるリンパ球などの免疫細胞の活性化を阻害する方法を包含する。これも、5-HT受容体アンタゴニストを細胞に接触させることによって免疫細胞上のセロトニン受容体によるセロトニンシグナル伝達を阻害することが、細胞の活性化を阻害し、ゆえにさもなければ細胞によって産生されるであろう免疫応答を同様に阻害するためである。
セロトニン受容体媒介シグナルを阻害する5-HT受容体アンタゴニストは、本明細書において記述されるように単独でまたは組み合わせて、細胞、組織、または動物におけるセロトニン型受容体とセロトニンとの相互作用を阻害するために、細胞、組織、または動物に投与されうる。本明細書において記述される5-HT受容体アンタゴニストの安全かつ有効な投与法は、当業者に公知である。例としてセロトニンアンタゴニストの投与は、標準的な文献に記述されている。すなわち、多くのセロトニンに影響を及ぼす物質、セロトニン受容体アンタゴニスト、およびフルフェナジンの投与は、その開示が、あたかもその全内容物が記載されているように参照により本明細書に組み入れられる、Physician's Desk Reference（1996 edition, Medical Economics Co., Montvale, NJ）において記載されている。
本発明の5-HT受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するために、化合物は、滅菌水または緩衝水性担体などの、任意の薬学的に許容される担体、たとえばグリセロール、水、生理食塩液、エタノール、ならびにリン酸塩および有機酸の塩などの他の薬学的に許容される塩溶液などに懸濁させることができる。これらおよび他の薬学的に許容される担体の例は、その開示が、あたかもその全内容物が記載されているように参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences（1991, Mack Publication Co., New Jersey）において記述されている。
薬学的組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液または溶液の剤形で調製、包装、または販売されてもよい。この懸濁液または溶液は公知の技術に従って製剤化されてもよく、活性成分のほかに、本明細書において記述される分散剤、湿潤剤、または懸濁剤などの追加の成分を含んでもよい。そのような滅菌された注射可能な製剤は、たとえば水または1,3-ブタンジオールなどの非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒を用いて調製してもよい。他の許容される希釈剤および溶媒には、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノ-またはジ-グリセリドなどの固定油が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本発明の方法において有用である薬学的組成物は、経口、直腸内、膣内、非経口、局所、肺内、鼻腔内、口腔内、眼用、ボーラス注入、または別の投与経路に適した製剤で投与、調製、包装、および／または販売されてもよい。他の企図される製剤には、計画されたナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有する再密封された赤血球、および免疫学に基づく製剤が含まれる。
本発明の組成物は、経口、直腸内、膣内、非経口、局所、肺内、鼻腔内、口腔内、または眼用投与経路が含まれるがこれらに限定されるわけではない多数の経路によって投与されてもよい。投与経路は当業者に容易に明らかであり、処置される疾患のタイプおよび重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者のタイプおよび年齢等が含まれる多数の要因に依存するであろう。
本発明の方法において有用な薬学的組成物は、経口固体製剤、眼用、坐剤、エアロゾル、局所用または他の類似の製剤で全身投与されてもよい。ヘパラン硫酸またはその生物学的同等物などの化合物に加えて、そのような薬学的組成物は、薬学的に許容される担体ならびに薬物投与を増強および促進することが知られている他の成分を含有してもよい。
本明細書において記述される任意の方法を用いて同定された化合物を製剤化して、免疫系の状態（すなわち、自己免疫疾患および同種異系移植片拒絶）を処置するために哺乳動物に投与してもよいことをこれから記述する。
本発明は、T細胞リンパ腫、自己免疫障害（以下を参照されたい）、固形臓器移植によって生じる合併症、皮膚移植片拒絶、骨髄移植における移植片対宿主病、多発性骨髄腫等などの広く多様な障害を処置するために有用である化合物を含む薬学的組成物の調製および使用を包含する。
本明細書において記述される薬学的組成物は、被験者に投与するために適した剤形で単独で調製されることができ、または薬学的組成物は、活性成分と、1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数の追加の成分、またはこれらのいくつかの組み合わせを含んでもよい。活性成分は当技術分野において周知であるように、生理的に許容される陽イオンまたは陰イオンとの組み合わせなどの、生理的に許容されるエステルまたは塩の形で薬学的組成物に存在してもよい。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される担体」という用語は、活性成分を組み合わせ、かつ組み合わせた後に被験者に活性成分を投与するために用いることができる化学組成物を意味する。
本明細書において用いられるように、「生理的に許容される」エステルまたは塩という用語は、組成物が投与される被験者に対して有害ではない薬学的組成物の任意の他の成分と適合性である活性成分のエステルまたは塩の形を意味する。
本明細書において記述される薬学的組成物の製剤は、薬理学の技術分野において公知である、または将来開発される任意の方法によって調製してもよい。一般的に、そのような調製法には、担体または1つもしくは複数の他の補助成分に活性成分を会合させる段階、および続いて、必要であればまたは望ましければ所望の1回投与単位または複数回投与単位に産物を成形または包装する段階が含まれる。
本明細書において提供される薬学的組成物の説明は主に、ヒトに倫理的に投与するために適した薬学的組成物に向けられるが、そのような組成物は、全ての種類の動物に対する投与にとって一般的に適していることは当業者によって理解されるであろう。組成物を様々な動物に対する投与に適するようにするために、ヒトに投与するために適した薬学的組成物を改変することは、十分に理解されており、当業者の獣医薬理学者はそのような改変を、たとえあるとしても単なる通常の実験によって設計および行うことができる。本発明の薬学的組成物の投与が企図される被験者には、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよびイヌなどの商業的に意味のある哺乳動物を含む哺乳動物が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本発明の薬学的組成物は、バルクで、1回単位用量で、または複数の1回単位用量として調製、包装、または販売されてもよい。本明細書において用いられるように、「単位用量」は、活性成分の規定量を含む薬学的組成物の個々の量である。活性成分の量は一般的に、被験者に投与されるであろう活性成分の用量、またはたとえばそのような用量の半分または3分の1などのそのような用量の好都合な画分に等しい。
本発明の薬学的組成物における活性成分、薬学的に許容される担体、および任意の追加の成分の相対量は、同一性、サイズ、および処置される被験者の状態に応じて、ならびにさらに組成物が投与される経路に応じて変化するであろう。例として、組成物は、活性成分を0.1％〜100％（w/w）含んでもよい。
活性成分のほかに、本発明の薬学的組成物はさらに、1つまたは複数の追加の薬学的活性成分を含んでもよい。特に企図される追加の物質には、制吐剤ならびにシアン化物およびシアン酸塩スカベンジャーなどのスカベンジャーが含まれる。
本発明の薬学的組成物の徐放性または持続放出性製剤を、通常の技術を用いて作出してもよい。
経口投与に適した本発明の薬学的組成物の製剤は、各々が活性成分の規定量を含有する錠剤、硬または軟カプセル、カシェ剤、トローチ剤、またはロゼンジが含まれるがこれらに限定されるわけではない別々の固体用量単位の剤形で調製、包装、または販売されてもよい。経口投与に適した他の製剤には、粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、または乳剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられるように、「油性の」液体は、炭素含有液体分子を含み、水より低い極性特徴を示す液体である。
活性成分を含む錠剤は、たとえば、任意で1つまたは複数の追加の成分と共に、活性成分を圧縮または成形することによって作出されてもよい。圧縮錠は、適した装置において、粉末または顆粒調製物などの自由に流動する形状の活性成分を、任意で1つまたは複数の結合剤、潤滑剤、賦形剤、表面活性剤、および分散剤と混合して圧縮することによって調製してもよい。成形錠は、適した装置において、活性成分、薬学的に許容される担体、および混合物を湿らせるための少なくとも十分な液体の混合物を成形することによって作出されてもよい。錠剤の製造において用いられる薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、造粒および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の分散剤には、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の表面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の造粒および崩壊剤には、コーンスターチおよびアルギン酸が含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の結合剤には、ゼラチン、アラビアゴム、ゲル化前トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカおよびタルクが含まれるがこれらに限定されるわけではない。
錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはそれらは被験者の消化管において遅延性の崩壊を達成するために公知の方法を用いてコーティングされてもよく、それによって活性成分の持続的な放出および吸収を提供する。例として、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料を用いて錠剤をコーティングしてもよい。さらに例として、錠剤は、浸透圧による放出制御錠を形成するために米国特許第4,256,108号；第4,160,452号；および第4,265,874号において記述される方法を用いてコーティングされてもよい。錠剤はさらに、薬学的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味料、着香料、着色剤、保存剤、またはこれらの何らかの組み合わせを含んでもよい。
活性成分を含む硬カプセルはゼラチンなどの生理的に分解性の組成物を用いて作出されてもよい。そのような硬カプセルは活性成分を含み、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤が含まれる追加の成分をさらに含んでもよい。
活性成分を含む軟ゼラチンカプセルは、ゼラチンなどの生理的に分解性の組成物を用いて作出されてもよい。そのような軟カプセルは、水または落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されてもよい活性成分を含む。
経口投与に適している本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体剤形で、または使用前に水もしくは別の適したビヒクルによる溶解が意図される乾燥産物の剤形で調製、包装、および販売されてもよい。
液体懸濁剤は、水または油性ビヒクルにおける活性成分の懸濁液を達成するために従来の方法を用いて調製してもよい。水性ビヒクルには、たとえば水および等張生理食塩液が含まれる。油性ビヒクルには、たとえばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツ油などの植物油、分画植物油、および流動パラフィンなどの鉱油が含まれる。液体懸濁剤はさらに、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存剤、緩衝剤、塩、香料、着色剤、および甘味料が含まれるがこれらに限定されるわけではない1つまたは複数の追加の成分を含んでもよい。油性懸濁剤は濃化剤をさらに含んでもよい。公知の懸濁剤には、ソルビトールシロップ、硬化食用油脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の分散または湿潤剤には、レシチン、アルキレンオキサイドと脂肪酸との、長鎖脂肪アルコールとの、脂肪酸とヘキシトールとに由来する部分エステルとの、または脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来する部分エステルとの縮合産物（たとえばそれぞれ、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの、天然に存在するホスファチドが含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の乳化剤には、レシチンおよびアラビアゴムが含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の保存剤には、メチル、エチル、またはn-プロピル-パラヒドロキシ安息香酸、アスコルビン酸およびソルビン酸が含まれるがこれらに限定されるわけではない。公知の甘味料には、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、蔗糖、およびサッカリンが含まれる。油性懸濁液のための公知の濃化剤にはたとえば、蜜ロウ、固形パラフィン、およびセチルアルコールが含まれる。
水性または油性溶媒における活性成分の溶液は、液体懸濁液と実質的に同じ様式で調製してもよく、主な違いは、活性成分が溶媒に懸濁されるのではなく溶解される点である。本発明の薬学的組成物の溶液は、液体懸濁液に関して記述された成分の各々を含んでもよく、懸濁剤は溶媒における活性成分の溶解を必ずしも助ける必要はないと理解される。水性溶媒には、たとえば水および等張生理食塩液が含まれる。油性溶媒には、たとえばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの植物油、分画植物油、および流動パラフィンなどの鉱油が含まれる。
本発明の薬学的調製物の粉末および顆粒状製剤は、公知の方法を用いて調製してもよい。そのような製剤は、被験者に直接投与されてもよく、たとえば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性ビヒクルをそれに添加することによって水性もしくは油性の懸濁液もしくは溶液を調製するために用いられてもよい。これらの製剤の各々はさらに1つまたは複数の分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および保存剤を含んでもよい。増量剤および甘味料、着香料、または着色剤などの追加の賦形剤も同様にこれらの製剤に含まれてもよい。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳剤または油中水型乳剤の剤形で調製、包装、または販売されてもよい。油相はオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの組み合わせであってもよい。そのような組成物はさらに、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然に存在するホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物との組み合わせに由来するエステルまたは部分エステル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの、そのような部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合産物などの、1つまたは複数の乳化剤を含んでもよい。これらの乳剤はまた、たとえば甘味料または着香料が含まれる追加の成分を含有してもよい。
本発明の薬学的組成物は、直腸内投与に適した剤形で調製、包装、または販売されてもよい。そのような組成物は、たとえば坐剤、停留浣腸調製物、および直腸内または結腸内洗浄用溶液の剤形であってもよい。
坐剤製剤は、活性成分を、通常の室温（すなわち、約20℃）で固体であるが被験者の直腸温（すなわち、健康なヒトにおいて約37℃）では液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって作出されてもよい。適した薬学的に許容される賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが含まれるがこれらに限定されるわけではない。坐剤製剤はさらに、抗酸化剤および保存剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない様々な追加の成分を含んでもよい。
直腸または結腸洗浄のための停留浣腸調製物または溶液は、活性成分を薬学的に許容される液体担体と組み合わせることによって作出されてもよい。当技術分野において公知であるように、浣腸調製物は、被験者の直腸の解剖学的構造に適合させた送達装置を用いて投与されてもよく、それらの送達装置内におさめられてもよい。浣腸調製物はさらに、抗酸化剤および保存剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない様々な追加の成分を含んでもよい。
本発明の薬学的組成物は、膣内投与に適した製剤に調製、包装、または販売されてもよい。そのような組成物は、たとえばタンポン、灌注調製物、または膣洗浄のためのゲル、クリームもしくは溶液などの、坐剤、含浸またはコーティングされた膣内挿入可能な材料の剤形であってもよい。
化学組成物によって材料を含浸またはコーティングする方法は当技術分野において公知であり、これには化学組成物を表面に沈着または結合させる方法、化学組成物を、材料（すなわち、生理的に分解可能な材料などの）の合成の際に材料の構造に組み入れる方法、およびその後の乾燥を伴ってまたは伴わずに水性または油性溶液または懸濁剤を吸収材料に吸収させる方法が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
膣洗浄のための灌注調製物または溶液は、活性成分を薬学的に許容される液体担体と組み合わせることによって作出されてもよい。当技術分野において周知であるように、灌注調製物は、被験者の膣の解剖学的構造に適合させた送達装置を用いて投与されてもよく、装置内におさめられてもよい。灌注調製物はさらに、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、および保存剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない様々な追加の成分を含んでもよい。
本明細書において用いられるように、薬学的組成物の「非経口投与」には、被験者の組織を物理的に破ることおよび組織を破ることを通しての薬学的組成物の投与を特徴とする任意の投与経路が含まれる。このように、非経口投与には組成物の注射による薬学的組成物の投与、外科的切除を通しての組成物の適用、組織貫通性の非外科的創傷を通しての組成物の適用等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。特に、非経口投与には、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、ボーラス注入および腎透析注入技術が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
非経口投与に適した薬学的組成物の製剤には、滅菌水または滅菌等張生理食塩液などの薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分が含まれる。そのような製剤は、ボーラス投与または持続的投与に適した剤形で、調製、包装、または販売されてもよい。注射可能な製剤は、保存剤を含有するアンプルまたは多用量容器などの単位投与剤形で調製、包装、または販売されてもよい。非経口投与のための製剤には、懸濁剤、溶液、油性または水性ビヒクルにおける乳剤、パスタ剤、および埋め込み可能な徐放性または生体分解性製剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。そのような製剤は、懸濁剤、安定化剤、または分散剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない1つまたは複数の追加の成分をさらに含んでもよい。非経口投与のための製剤の1つの態様において、活性成分は、溶解された組成物の非経口投与前に適したビヒクル（たとえば、滅菌された発熱物質を含まない水）によって溶解するための乾燥（すなわち粉末または顆粒）剤形で提供される。
薬学的組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液または溶液の剤形で調製、包装、または販売されてもよい。この懸濁液または溶液は、公知の技術に従って製剤化されてもよく、活性成分に加えて、本明細書において記述される分散剤、湿潤剤、または懸濁剤などの追加の成分を含んでもよい。そのような滅菌注射用製剤は、たとえば水または1,3-ブタンジオールなどの非毒性の非経口投与許容性の希釈剤または溶媒を用いて調製してもよい。他の許容される希釈剤および溶媒には、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油が含まれるがこれらに限定されるわけではない。他の有用な非経口投与可能な製剤には、リポソーム調製物において微結晶形状の活性成分を含む、または生体分解性のポリマー系の成分として微結晶形状の活性成分を含む製剤が含まれる。持続的放出または埋め込みのための組成物は、乳剤、イオン交換樹脂、溶解度の低いポリマー、または溶解度の低い塩などの薬学的に許容されるポリマー性または疎水性の材料を含んでもよい。
局所投与に適した製剤には、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、またはパスタ剤などの水中油型または油中水型乳剤、および溶液または懸濁液などの液体または半液体調製物が含まれるがこれらに限定されるわけではない。局所投与可能な製剤は、たとえば約0.1％〜約10％（w/w）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は溶媒中の活性成分の溶解度の限界まで高くてもよい。局所投与のための製剤はさらに、本明細書において記述される追加の成分の1つまたは複数を含んでもよい。
本発明の薬学的組成物は、口腔を通しての肺内投与に適した製剤で調製、包装、または販売されてもよい。そのような製剤は、活性成分を含み、直径が約0.5〜約7ナノメートルの範囲、好ましくは約1〜約6ナノメートルの範囲である乾燥粒子を含んでもよい。そのような組成物は、粉末を分散させるように噴射剤の流れが向けられてもよい乾燥粉末リザーバーを含む装置を用いて投与するため、または密封容器において低沸点噴射剤に溶解もしくは懸濁された活性成分を含む装置などの自己噴射溶媒／粉末分散容器を用いて投与するために、好都合に乾燥粉末形状である。好ましくは、そのような粉末は、粒子の重量の少なくとも98％が0.5ナノメートルより大きい直径を有し、粒子の数の少なくとも95％が7ナノメートルより小さい直径を有する粒子を含む。より好ましくは、粒子の重量の少なくとも95％が1ナノメートルより大きい直径を有し、粒子の数の少なくとも90％が6ナノメートルより小さい直径を有する。乾燥粉末組成物には好ましくは、糖などの固体細粉希釈剤が含まれ、単位投与剤形で好都合に提供される。
低沸点噴射剤には一般的に、大気圧で65°F未満の沸点を有する液体噴射剤が含まれる。一般的に噴射剤は、組成物の50〜99.9％（w/w）を構成してもよく、活性成分は組成物の0.1〜20％（w/w）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体の非イオン性界面活性剤もしくは固体の陰イオン性界面活性剤または固体の希釈剤などの追加の成分（好ましくは活性成分を含む粒子と同じ位数の粒子サイズを有する）を含んでもよい。
肺内投与のために製剤化される本発明の薬学的組成物はまた、溶液または懸濁液の液滴の形状で活性成分を提供してもよい。そのような製剤は、活性成分を含む、任意で滅菌した水溶液または希釈アルコール溶液または懸濁液として調製、包装、または販売されてもよく、任意の噴霧化または微粒化装置を用いて好都合に投与されてもよい。そのような製剤は、さらにサッカリンナトリウムなどの着香料、揮発油、緩衝剤、表面活性剤、またはメチルヒドロキシ安息香酸などの保存剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない1つまたは複数の追加の成分を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は好ましくは、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均直径を有する。
肺内送達にとって有用である本明細書において記述される製剤はまた、本発明の薬学的組成物の鼻腔内送達にとっても有用である。
鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約0.2〜500マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。そのような製剤は、鼻の近くで保持された粉末の容器からの鼻腔経路を通しての急速な吸入によって嗅ぎ薬が摂取されるように投与される。
鼻腔内投与に適した製剤は、たとえば、0.1％（w/w）から100％（w/w）の活性成分を含んでもよく、本明細書において記述される1つまたは複数の追加の成分をさらに含んでもよい。
本発明の薬学的組成物は、口腔内投与に適した製剤で調製、包装、または販売されてもよい。そのような製剤は、たとえば従来の方法を用いて作出された錠剤またはロゼンジの剤形であってもよく、たとえば0.1〜20％（w/w）の活性成分と、経口で溶解可能なまたは分解可能な組成物を含む残りの部分と、任意で、本明細書において記述される1つまたは複数の追加の成分とであってもよい。または、口腔内投与に適した製剤は、活性成分を含む粉末、またはエアロゾル化もしくは微粒化溶液または懸濁液を含んでもよい。そのような粉末化、エアロゾル化、またはエアロゾル化溶液または懸濁液は分散されると、好ましくは約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒子サイズまたは平均液滴サイズを有し、さらに本明細書において記述される追加の成分の1つまたは複数を含んでもよい。
本明細書において用いられるように、「追加の成分」には、以下の1つまたは複数が含まれるがこれらに限定されるわけではない：賦形剤；表面活性物質；分散剤；不活性希釈剤；造粒および崩壊剤；結合剤；潤滑剤；甘味料；着香料；着色剤；保存剤；ゼラチンなどの生理的に分解性の組成物；水性ビヒクルおよび溶媒；油性ビヒクルおよび溶媒；懸濁剤；分散剤または湿潤剤；乳化剤；粘滑剤；緩衝剤；塩；濃化剤；増量剤；乳化剤；抗酸化剤；抗生物質；抗真菌剤；安定化剤；および薬学的に許容されるポリマーまたは疎水性材料。本発明の薬学的組成物に含まれてもよい他の「追加の成分」は当技術分野において公知であり、たとえば参照により本明細書に組み入れられる、Genaro, ed.（1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA）において記述される。
典型的に、動物、好ましくはヒトに投与してもよい本発明の化合物の用量は、処置される動物のタイプおよび疾患状態のタイプ、動物の年齢、ならびに投与経路が含まれるがこれらに限定されるわけではない任意の数の要因に応じて多様である。適切な用量には、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの範囲の用量のみならず、そのあいだの増分の任意の全てのまたは一部分が含まれるがこれらに限定されるわけではない。好ましい用量にはそれぞれ、経口および腹腔内投与される1 mg/kgおよび0.1 mg/kgが含まれる。
化合物は動物に1日数回の頻度で投与されうるか、または1日1回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に1回などのより少ない頻度で、または数ヶ月に1回、1年に1回もしくはそれより少ない頻度などのより少ない頻度で投与されてもよい。投与の頻度は当業者に容易に明らかであり、処置される疾患のタイプおよび重症度、動物のタイプおよび年齢等などの、しかしこれらに限定されない任意の数の要因に依存する。好ましくは、化合物は、注射後少なくとも1日間持続する効果を提供するボーラス注入として投与されるが、そうでなくてもよい。ボーラス注入は腹腔内に提供されうる。
このように、当業者は、本明細書において提供される教示を得た後、本発明がセロトニン受容体とセロトニンとの相互作用の阻害剤を含むボーラスの投与を包含することを認識するであろう。好ましくは、阻害剤は、式Iの5-HT受容体アンタゴニストまたはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、もしくはICI-1505である。いかなる特定の理論にも拘束されることを欲しないが、ボーラスがさもなければ移植された細胞または組織の拒絶を引き起こす免疫応答を媒介するメモリー細胞または他の細胞の死を媒介することから、ボーラス用量の投与は、阻害剤の繰り返し投与が必要でないように、特に活性化T細胞または癌B細胞（たとえば、多発性骨髄腫細胞）などの特定の細胞のアポトーシスを媒介する。この効果は、その濃度がセロトニンシグナルの伝播を阻害するために十分であり、それによって細胞死および／または細胞による免疫応答の阻害を媒介する、5HTR1B受容体での5-HT受容体アンタゴニストの局所濃度によって媒介されうる。
III．キット
本発明は、本明細書において他所で開示されているように、セロトニン受容体とセロトニンとの相互作用の阻害によって免疫細胞の活性化を阻害して、それによって免疫応答を阻害することから、セロトニン受容体とセロトニンとの相互作用の阻害に関連する、様々なキットを包含する。このように、1つの局面において、本発明には、哺乳動物における免疫応答を調節するためのキットが含まれる。キットは、セロトニン受容体とセロトニンとの相互作用の阻害剤の有効量を含む。そのような阻害剤には、好ましくはセロトニン受容体アンタゴニストが含まれる。キットにはそれを使用するためのアプリケータおよび説明材料がさらに含まれる。
加えて、当業者は、本明細書において提供される開示に基づいて、阻害剤が血液脳関門を通過しない化合物でありうること、および好ましくは水溶性であることを認識するであろう。これは、本明細書において他所でより詳しく考察されているように、血液脳関門の向こう側で保護される神経細胞におけるセロトニンシグナル伝達に影響を及ぼすことなく、非神経細胞におけるセロトニンシグナル伝達を阻害することが望ましい可能性があるためである。
特異的態様において、本発明のキットは、5-HT受容体アンタゴニスト、アプリケータおよびそれを使用するための説明材料を含む。別の態様において、キットは、本明細書において他所で記述されるアンタゴニストなどの5-HT受容体アンタゴニスト、5-HT受容体アンタゴニストを保持する容器、および説明材料を含みうる。当業者はアプリケータを提供することができる。
好ましくは、本発明のキットは、式Iの5-HT受容体アンタゴニストまたはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、もしくはICI-1505を含む。加えて、キットは、本発明の5-HT受容体アンタゴニストを投与するための説明材料およびアプリケータを含みうる。
本発明のキットは、本明細書において他所で開示される疾患および状態を処置するために用いられうる。具体的には、本発明のキットは、特に乾癬などの自己免疫疾患、腎移植拒絶などの臓器移植拒絶、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、および多発性骨髄腫などのB-細胞新生物を処置するために用いられうる。しかし、本発明において記述されるキットは、上記の用途に限定されず、本明細書において開示される教示に基づく任意の方法において用いられうる。
実施例
本発明を、以下の合成実施例および生物学的試験を参照して記述する。本明細書において開示される合成実施例は、説明する目的のために限って提供され、本発明は、これらの合成経路によって産生された化合物に限定されるとは決して解釈すべきではなく、むしろ本明細書において提供される開示の結果として当業者に明白になるまたは一般的に明らかとなるであろうこれらの経路の任意のおよび全ての変化形を包含すると解釈すべきである。
同様に、本明細書において記述される生物学的試験は、本明細書において開示される化合物の効能および／または活性を例証する目的のために限って提供される。しかし、これらの生物学的試験は、以下に記述される動物または系にこれらの化合物の有用性または効能を限定すると解釈すべきではなく、むしろ、当業者に一般的に明らかとなるであろう全ての動物および系におけるこれらの化合物の有用性を教示すると解釈されるべきである。
出発材料
出発材料ICI-847、3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミンを、米国特許出願第11/897,598号において開示されるように調製した。
出発材料ICI-824、10-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)-2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジンを、米国特許出願第11/897,598号において開示されるように調製した。
化合物2、3、4および5を、図1および2において記述されるように調製した。これらの図面における化合物2、3および4を、米国特許出願第11/897,598号において記載されているように化合物2および3と類似の様式で調製した。
特に明記していなければ、全ての化合物を逆相HPLCによって精製した。1H NMRスペクトルおよびMSデータを全ての化合物および中間体について得た。
調製技法
10-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)-10H-フェノチアジン-2-カルボン酸（「ICI-955」）：化合物3（図1）（15 mg、0.040 mmol）を3N H2SO4 2.0 mLに溶解した。溶液を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させて、得られた残渣を逆相HPLCによって精製すると、凍結乾燥後に純粋なICI-955（9.0 mg、60％）が白色固体として得られた。
10-(3-(4-(2-(2-アミノアセトアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-10H-フェノチアジン-2-カルボン酸（「ICI-956」）および10-(3-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-10H-フェノチアジン-2-カルボン酸、ICI-957：化合物5（図2）（15 mg、0.032 mmol)を3N H2SO4 2.0 mLに溶解した。溶液を60℃で終夜撹拌すると、ICI-956とICI-957の混合物を産生した。反応混合物を蒸発させて、得られた残渣を逆相HPLCによって精製すると、凍結乾燥後に純粋な産物ICI-956（6.0 mg）およびICI-957（6.0 mg）が白色固体として得られた。
3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン- l-イル)プロパン-1-オール、（「ICI-1247」）：ICI-824（図3）（50 mg、0.128 mmol）およびK2CO3（200 mg、1.33 mmol）の無水DMF（5.0 mL）溶液に、2-ブロモエタノール（25 mg、0.20 mmol）を加えて、溶液を室温で24時間撹拌した。混合物をEt2Oによって希釈して層を分離した。水層をEt2Oの別の部分によって逆抽出した。有機層を合わせて水、塩水によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮すると、粗ICI-1247が得られた。粗材料を逆相HPLCによって精製すると、凍結乾燥後に所望の産物31.0 mg（70％）が得られた。
tert-ブチル 2-(メチルアミノ)アセチル(3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロピル)カルバメート、（「6」）（図4）：boc-サルコシン（32 mg、0.20 mmol）、HATU（77 mg、0.20 mmol）、およびICI-847（75 mg、0.17 mmol）のCH2Cl2溶液（15 mL)にDIPEA（0.1 mL）を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると粗6が提供された。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（9：1 CH2Cl2：MeOH）によって精製すると、純粋な産物（63 mg、60％）が得られた。
2-(メチルアミノ)-N-(3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロピル)アセトアミド、（「ICI-1259」）：化合物6（63 mg、0.10 mmol）を無水CH2Cl2 5.0 mLに溶解して、TFA（0.2 mL、1.75 mmol）を0℃でこの溶液に滴下して加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させて、得られた残渣を逆相HPLCによって精製すると、純粋なICI-1259 42 mg（80％）が得られた。
tert-ブチル 2-アミノアセチル(3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロピル)カルバメート、（「7」）（図5）：boc-グリシン（32 mg、0.20 mmol）、HATU（77 mg、0.20 mmol）、およびICI-847（75 mg、017 mmol）のCH2Cl2溶液（15 mL）にDIPEA（0.1 mL）を加えて、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（9：1 CH2Cl2：MeOH）によって精製すると、純粋な7（63 mg、60％）が泡として得られた。
2-アミノ-N-(3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロピル)アセトアミド、（「ICI-1260」）：化合物7（63 mg、0.10 mmol）を無水CH2Cl2 5.0 mLに溶解して、TFA（0.2 mL、1.75 mmol）を、0℃でこの溶液に滴下して加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させて、得られた残渣を逆相HPLCによって精製すると、純粋なICI-1260 42 mg（80％）が得られた。
tert-ブチル 3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロピルカルバメート、（「8」）（図6）：ICI-847（0.1 g、0.222 mmol）のMeOH（2.2 mL）溶液にBoc2O（0.053 g、0.244 mmol）を加えた。反応混合物を40分間撹拌した後、イミダゾール（8.0 mg、0.111 mmol）を加えた。反応混合物をさらに10分間撹拌した後真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解して、有機物を1％HCl水溶液によって洗浄した。層を分離して水層をCH2Cl2によって抽出した。有機層を合わせてNa2SO4によって乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると粗8が得られた。粗材料をさらに精製せずに用いた。
tert-ブチル メチル(3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロピル)カルバメート、（「9」）（図6）：粗8とK2CO3（0.037 g、0.266 mmol）の混合物にDMF（2.3 mL）を加えた。次に、MeI（15μL、0.244 mmol）を反応混合物に加えて、反応混合物を40℃に終夜加熱した。反応物をEtOAcによって希釈して水によって数回洗浄した。合わせた水性洗浄液をEtOAcによって逆抽出した。合わせた有機層抽出物をNa2SO4によって乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮すると、粗9が得られ、これを次にさらに精製せずに用いた。
N-メチル-3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン、（「ICI-1451」）：粗9をCH2Cl2（1.6 mL）およびTFA（0.7 mL）に溶解した。反応混合物を40分間撹拌した後、水によって希釈して固体NaHCO3を加えることによってpH 10にした。層を分離して水層をCH2Cl2によって抽出した。合わせた有機層抽出物をNa2SO4によって乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製すると、純粋なICI-1451が得られた。
N,N-ジメチル-3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン、（「ICI-1505」）：ICI-824 （0.05 g、0.127 mmol）、3-(ジメチルアミノ)プロピルクロリド塩酸塩（0.022 g、0.139 mmol）、K2CO3（0.044 g、0.318 mmol）、およびNaI（4.0 mg、25.4μmol）の混合物にDMF（1.5 mL）を加えた。反応混合物を80℃に加温して終夜撹拌した。反応混合物を水およびCH2Cl2に分配して、層を分離した。水層を新しいCH2Cl2によって抽出した。有機層を合わせて水、塩水によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製すると、純粋なICI-1505が得られた。
10-(3-(l-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)プロピル)-2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン、（「ICI-1506」）：PV-824（0.05 g、0.127 mmol）、l-(3-クロロプロピル)ピペリジン一塩酸塩（0.027 g、0.139 mmol）、K2CO3（0.044 g、0.318 mmol）、およびNaI（4 mg、25.4μmol）の混合物にDMF（1.5 mL）を加えた。反応混合物を80℃に加温して終夜撹拌した。反応混合物を水とCH2Cl2のあいだで分配して、層を分離した。水層をCH2Cl2によって逆抽出した。有機層を合わせて、水、塩水によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製すると、純粋なICI-1506が得られた。
tert-ブチル 3-オキソ-3-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロピルカルバメート、（「10」）（図9）：Boc-β- Ala-OH（0.05 g、0.264 mmol）およびCDI（0.047 g、0.291 mmol）の混合物にCH2Cl2（2.7 mL）を加えた。得られた均一な溶液を1.0時間撹拌した後に、PV-824（0.114 g、0.291 mmol）のCH2Cl2（2.0 mL）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で60分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によって停止させて、層を分離した。水層をCH2Cl2によって逆抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると粗10が得られた。粗材料をさらに精製せずに用いた。
3-アミノ-1-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、（「ICI-1520」）：10のEtOAc溶液（2.0 mL）に濃HCl（0.7 mL）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮すると、粗ICI-1520が得られた。粗産物を逆相HPLCによって精製した。
3-(アゼチジン-1-イル)プロパン酸（「11」）（図10）：エチル 3-(アゼチジン-1-イル)プロパノエート（0.02 g、0.127 mmol）のTHF溶液（3.8 mL）に1 M LiOH（1.9 mL）水溶液を加えた。反応混合物を2時間激しく撹拌した後、1.0 M HCl水溶液によってpH 2に酸性化した。層を分離して、水層をEtOAcによって抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると粗11が得られた。粗酸をさらに精製せずに用いた。
3-(アゼチジン-1-イル)プロパノイルクロリド（「12」）（図10）：粗酸11を塩化オキサリル（2 mL、CH2Cl2において2 M）に不活性雰囲気下で溶解した。次に、DMF（1滴）を反応混合物に加えて、得られた溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると、粗酸塩化物12が得られた。
3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン（「ICI-1551」）：PV-824（0.055 g、0.140 mmol）およびTEA（0.053 mL、0.381 mmol）をCH2Cl2（1.0 mL）に周囲温度で溶解した。粗酸塩化物12（CH2Cl2において1.0 mL）をカニューレによってICI-824とTEAの撹拌混合物に加えた。周囲温度で終夜撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によって停止させた。層を分離した後、水層をCH2Cl2によって抽出した。有機層を合わせた後、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して真空で濃縮すると粗ICI-1551が得られた。産物を逆相HPLCによって精製した。
3-(ジメチルアミノ)プロパン酸（「13」）（図12）：メチル 3-(ジメチルアミノ)プロピオネート（0.02 g、0.152 mmol）のTHF（4.6 mL）溶液にLiOH水溶液（2.3 mL、1.0 M）を加えた。反応混合物を2時間激しく撹拌した後1.0 M HCl水溶液によってpH 2に酸性化した。層を分離して水層をEtOAcによって抽出した。有機層抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると粗酸が得られた。粗酸をさらに精製せずに用いた。
3-(ジメチルアミノ)プロパノイルクロリド（「14」）（図12）：粗酸13を不活性雰囲気下で塩化オキサリル（2.2 mL、CH2Cl2において2 M）に溶解した。次にDMF（1滴）を反応混合物に加えて、得られた溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると、粗酸塩化物14が得られた。
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-(2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン（「ICI-1552」）：PV-824（0.066 g、0.167 mmol）およびTEA（0.064 mL、0.456 mmol）をCH2Cl2（1.0 mL）に周囲温度で溶解した。粗塩化アシル14（CH2Cl2中で1.0 mL）をPV-824とTEAの撹拌混合物にカニューレで加えた。周囲温度で終夜撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によって停止させた。層を分離して、水層をCH2Cl2によって抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると粗ICI-1552が得られた。産物を逆相HPLCによって精製した。
薬物動態試験
ICI-1259およびICI-1260は粉末として供給され、使用するまで凍結保存された。リン酸緩衝生理食塩液において投与溶液を1 mg/mlで調製した。これらの溶液を絶食した雄性Sprague-Dawley系ラットにおいて評価した。血液試料を得るためにラットに頚静脈カニューレを適合させた。ラットにはまた、必要に応じて追加の頚静脈カニューレまたは十二指腸内カニューレを適合させた。ラットには、試験開始まで市販の齧歯類用飼料を自由に与えた。投与前少なくとも12時間動物に餌を与えず、投与の4時間後に餌を戻した。水は自由に供給された。特に明記していなければ、ラット3匹を各試験において用いた。
ICI-1259およびICI-1260に関して、ラットに1 mg/ml溶液からの10 mg/kg用量を与えた。適切な量の溶液を、投与日のゼロ時間に単回ボーラス投与として与えた。投与前、投与後5分、投与後10分、投与後15分、投与後30分、投与後1時間、投与後2時間、投与後4時間、投与後6時間、および投与後8時間に血液試料を採取した。
ICI-1259の強制経口投与に関するデータを表1に示す。このデータは、図14においてグラフによって表される。経口投与後、生物学的利用能の平均値は14％であった。この値は、経口投与後に用量のおよそ38％が吸収されることを間接的に示している。
ICI-1260の強制経口投与に関するデータを表2に示す。このデータは図15においてグラフによって表される。経口投与後、生物学的利用能の平均値は11％であった。この値は、経口投与後に用量のおよそ26％が吸収されることを間接的に示している。
（表１）雄性Sprague-Dawley系ラットにおける強制経口投与後の1259に関する個々のおよび平均値の血漿濃度（ng/mL）および薬物動態パラメータ
Figure 2011513319
Cmax：最高血漿濃度；tmax：最高血漿濃度の時間；t1/2：半減期；半減期の計算において用いられる時点を太字で示す。AUClow：最後に観察可能な時点まで計算した曲線下面積；AUC∞：無限大まで外挿した曲線下面積；ND：未定；BLOQ：定量限界未満（1 ng/mL）；1 生物学的利用能は、表11の平均静脈内AUClast値によって個々の用量標準化AUClast値を除することによって決定された；2 名目上の投与濃度によって適切なパラメータを除することによって決定された用量標準化値。
（表２）雄性Sprague-Dawley系ラットにおける強制経口投与後の1260に関する個々のおよび平均値の血漿濃度（ng/mL）および薬物動態パラメータ
Figure 2011513319
Cmax：最高血漿濃度；tmax：最高血漿濃度の時間；t1/2：半減期；半減期の計算において用いられる時点を太字で示す。AUClow：最後に観察可能な時点まで計算した曲線下面積；AUC∽：無限大まで外挿した曲線下面積；ND：未定；BLOQ：定量限界未満（1 ng/mL）；1 生物学的利用能は、表15の平均静脈内AUC∞値によって個々の用量標準化AUC∞値を除することによって決定され、AUC∞が利用できない場合にはAUClastを用いる；2 名目上の投与濃度によって適切なパラメータを除することによって決定された用量標準化値。
コラーゲン誘発関節炎アッセイ
体重125〜200 gの雌性Lewis系ラット（CR）を、0.01 N酢酸とフロイント不完全アジュバント（「FIA」）の1：1溶液中2 mg/mlのウシ2型コラーゲンによって免疫した。コラーゲン溶液0.1 mlをラットの3カ所の部位にid（皮内）注射した。ラットを試験1日目および6日目にコラーゲン溶液によって免疫した。7日目および8日目にラットにおいて関節炎が観察された。9日目（試験日「0」日目）にベースラインの足首直径を測定した。10〜15日目（試験日1〜6日目）に、ラットを強制経口投与によって、以下に記述されるように調製した1、5、または25 mg/kgのICI-1259またはICI-1260のうちの1つによって処置した。足首の直径の測定は10〜16日目の各々に測定した。
ICI-1259およびICI-1260の個別の溶液をダルベッコPBS（pH 7）（「ビヒクル」）中1 mg/mlで調製した。免疫していない対照動物には、いかなる化合物も与えずにビヒクルを与えた。さらなる対照において、免疫したラットにICI-1259またはICI-1260を与えずにビヒクルを与えた。なお別の対照において、免疫したラットを10 mg/kg Enbrel（商標）によって処置した。
ICI-1259およびICI-1260による試験結果をそれぞれ、図16および17に示す。図16は、経口ICI-1259が25 mg/kgで試験日5〜7において足首の腫脹の統計学的に有意な低減を示すことを示している。図17は、経口ICI-1260が5および25 mg/kgで足首の腫脹の低減を示したが、この化合物は各々の用量での標準誤差がより大きかったことを示している。
先に記述した実験の変化形においてコラーゲン誘導関節炎を処置するために、化合物ICI-1259、ICI-1260、ICI-1505、およびICI-1506をIP注射によって投与した。IP注射実験のプロトコルにおいて、動物を既に記述されているようにウシ2型コラーゲンによって免疫した。7日目および8日目にラットにおいて関節炎が観察された。9日目（試験日「0」日目）にベースラインの足首直径を測定した。10〜12日目（試験日1〜3日）に、ラットをIP注射によって10 mg/kgのICI-1259、ICI-1260、ICI-1505、およびICI-1506のうちの1つで1日1回処置した。免疫した齧歯類における足首の直径は10〜13日の各々のみならず14日目にも測定した。各々の化合物に関して、試験2〜4日目に統計学的に有意な結果が観察された。図18（ICI-1259、ICI-1260およびICI-1505）および図19（ICI-1506）を参照されたい。
別の試験において、先に記述されたIP注射プロトコルを用いて、ICI-1259および1260を各々2 mg/kgおよび0.4 mg/kgで投与した。統計学的に有意な結果は、試験3日目および4日目に2 mg/kgのICI-1260に限って観察された
5-HT受容体結合
5-HT受容体結合を、所定の5-HT受容体サブタイプによって濃縮されることが知られている脳の領域の膜調製物を用いて測定した。次に、このアッセイは所定の5-HTサブタイプに結合することが知られているトリチウム化リガンドの置換を測定した。
受容体結合アッセイをICI-1259およびICI-1260に関して行い、これらの化合物は、10μMにおいて、受容体5-HT1A(h)、5-HT1B、5- HT1D(h)、5-HT2A、5-HT2A(h)、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT3(h)、5-HT4、5- HT5A(h)、5-HT6、および5-HT7に結合することを示している。図20〜22を参照されたい。
別のアッセイにおいて、様々な5-HT受容体の％阻害をICI-1506について測定した。図23を参照されたい。類似の分析をICI-1520についても行った。図24を参照されたい。双方の試験において、様々な5-HT受容体の％阻害が10μMおよび0.1μMで測定された。
本明細書において引用された各々のおよびあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示はその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、特定の態様を参照して開示してきたが、本発明の他の態様および変化形が当業者によって考案されてもよく、それらも本発明の真の趣旨および範囲に含まれることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような全ての態様および同等の変化形が含まれるように解釈されると意図される。

Claims (24)

  1. 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
    Figure 2011513319
    式I
    式中、
    R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
    A1は、NR4であり；
    A2は、CHまたはNであり；
    R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
    R5は
    Figure 2011513319
    であり；
    R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
    nは、0、1、または2であり；
    pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
    qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
  2. R1が、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、メチル、C≡N、C(=O)OR7、C(=O)NR7 2、C(=O)NH2、SO2NR7 2、SO2NMe2、(C1-C3)ペルフルオロアルキル、またはCF3である、請求項1記載の化合物。
  3. R2がそれぞれの場合で水素である、請求項1記載の化合物。
  4. R3が水素である、請求項1記載の化合物。
  5. A2がCHである、請求項1記載の化合物。
  6. R4が(CH2)pR5である、請求項1記載の化合物。
  7. R4がC(=O)(CH2)pR5である、請求項1記載の化合物。
  8. R4がC(=O)(CH2)pNR6 2である、請求項1記載の化合物。
  9. mが2、nが0、pが2、およびqが1である、請求項7記載の化合物。
  10. mが2、nが0、pが2、およびqが3である、請求項6記載の化合物。
  11. ICI-1506、ICI-1520、ICI-1551、およびICI-1552からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  12. ICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物。
  13. 下記の構造を有する式Iの化合物を含む組成物、またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を、免疫細胞に接触させる段階を含む、免疫細胞におけるアポトーシスを誘導する方法：
    Figure 2011513319
    式I
    式中、
    R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
    A1は、NR4であり；
    A2は、CHまたはNであり；
    R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
    R5は
    Figure 2011513319
    であり；
    R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
    nは、0、1、または2であり；
    pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
    qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
  14. 免疫細胞がリンパ球である、請求項13記載の方法。
  15. リンパ球が、T細胞およびB細胞からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
  16. B細胞が形質細胞である、請求項15記載の方法。
  17. 形質細胞が多発性骨髄腫細胞である、請求項16記載の方法。
  18. 下記の構造を有する式Iの化合物を含む組成物、またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を、リンパ球に接触させる段階を含む、リンパ球の増殖を阻害する方法：
    Figure 2011513319
    式I
    式中、
    R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
    A1は、NR4であり；
    A2は、CHまたはNであり；
    R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
    R5は
    Figure 2011513319
    であり；
    R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
    nは、0、1、または2であり；
    pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
    qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
  19. リンパ球が、T細胞およびB細胞からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
  20. B細胞が形質細胞である、請求項19記載の方法。
  21. 形質細胞が多発性骨髄腫細胞である、請求項20記載の方法。
  22. 下記の構造を有する式Iの化合物を含む組成物、またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を、哺乳動物に投与する段階を含む、異常なリンパ球増殖を特徴とする疾患を処置する方法：
    Figure 2011513319
    式I
    式中、
    R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
    A1は、NR4であり；
    A2は、CHまたはNであり；
    R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
    R5は
    Figure 2011513319
    であり；
    R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
    nは、0、1、または2であり；
    pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
    qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
  23. 下記の構造を有する式Iの化合物を含む組成物、またはICI-955、ICI-956、ICI-957、ICI-1247、ICI-1259、ICI-1260、ICI-1451、およびICI-1505からなる群より選択される化合物を含む組成物を、哺乳動物に投与する段階を含む、喘息および関節リウマチからなる群より選択される疾患を処置する方法：
    Figure 2011513319
    式I
    式中、
    R1は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R2は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルケニル；(C1-C6)アルコキシ；OH；NO2；C≡N；C(=O)OR7；C(=O)NR7 2；NR7 2；NR7C(=O)(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)O(C1-C6)アルキル；NR7C(=O)NR7 2；NR7SO2(C1-C6)アルキル；SO2NR7 2；OC(=O)(C1-C6)アルキル；O(C2-C6)アルキレン-NR7 2；(C2-C6)アルキレン-OR7；および(C1-C3)ペルフルオロアルキルからそれぞれの場合で独立して選択され；
    R3は、水素、C(=O)OR7、またはC(=O)NR7 2であり；
    A1は、NR4であり；
    A2は、CHまたはNであり；
    R4は、(CH2)pR5；C(=O)(CH2)pR5；またはC(=O)(CH2)pNR6 2であり；
    R5は
    Figure 2011513319
    であり；
    R6は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    R7は、水素および (C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれの場合で独立して選択され；
    mは、それぞれの場合で独立して1、2、または3であり；
    nは、0、1、または2であり；
    pは、それぞれの場合で独立して2または3であり；ならびに
    qは、それぞれの場合で独立して1または2である。
  24. 哺乳動物がヒトである、請求項23記載の方法。
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