JP2011513277A - 中枢神経系のイメージング - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
一態様では、本発明は、被検体の中枢神経系(CNS)のインビボイメージングに適したインビボイメージング剤を提供し、インビボイメージング剤は、式II〜IVのいずれかの化合物又はその塩若しくは溶媒和物である。
R5及びR6は、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アシル、C1−6フルオロアシル、C1−6カルボン酸アルキルエステル、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシから独立に選択されるものであるか、或いはR1及びR2は、それらに結合した窒素と共に、含窒素五又は六員複素環であって、適宜、窒素、イオウ又は酸素から選択されるもう1つのヘテロ原子を含んでいてもよく、適宜、環上に1又は2つのオキソ基を有していてもよい含窒素五又は六員複素環を形成し、
R7〜R9は、水素、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6アリール又はC5−6ハロアリールから独立に選択され、
R10は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ハロから選択されるものであるか、或いはC(=O)NR11R12基であり(R11及びR12は、R5及びR6について定義した通りである。)、
Ar2は、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を0〜3個有する五又は六員アリール基である。
Ar3は、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を0〜3個有する五乃至十員芳香族環であり、
R13及びR14は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−NR15R16、C(=O)−NR15R16、NH−C1−6アルキレン−NR15R16から独立に選択されるものであり、R15及びR16は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アセチルから独立に選択されるか、或いはR15及びR16は、それらに結合した窒素と共に、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい含窒素C5〜12複素環を形成する。
R17及びR18は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル及びC1−3ヒドロキシアルキルから独立に選択され、
R19及びR20は、水素、ハロ、C1−3アルキル及びC1−3ハロアルキルから独立に選択され、
Ar4は、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を0〜3個有する五乃至十二員アリール基である。
本発明のインビボイメージング剤は、望ましいインビボイメージング基の適当な供給源と前駆体化合物との反応によって得ることができる。
(a)トリアルキルスタンナン(例えばトリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル)、トリアルキルシラン(例えばトリメチルシリル)又は有機ホウ素化合物(例えば、ボロン酸エステル又はオルガノトリフルオロボレート)のような有機金属誘導体、
(b)ハロゲン交換のための非放射性臭化アルキル、或いは求核ヨウ素化のためのアルキルトシレート、メシレート又はトリフレート、
(c)求電子ヨウ素化用の活性化芳香族環(例えばフェノール)及び求核ヨウ素化用の活性化芳香族環(例えばアリールヨードニウム、アリールジアゾニウム、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体)。
式IIのインビボイメージング剤を合成するための前駆体は、Alcaraz et al(2003 Bioorg.Med.Chem.Lett.13:4043〜6)に記載されたものと同様の方法を用いて得ることができる。式IIのインビボイメージング剤の合成に適した前駆体化合物は、次の式IIaの化合物である。
R5a及びR6aはそれぞれ上記の式IIのR5及びR6について定義した通りであり、
R7a〜R10aのいずれかは前駆基を表し、残りはそれぞれ上記の式IIのR7〜R10について定義した通りである。
式IIIのインビボイメージング剤を合成するための前駆体は、Baxter et al(2003 Bioorg.Med.Chem.Lett.13:4047〜50)、Michel et al(2007 British J.Pharmacol.151:103〜114)、Furber et al(2007 J.Med.Chem.50(24);5882〜5885)、国際公開第03/080579号に、Deinet et al(1946 J.Am.Chem.Soc.;68(7);1325〜1326)、Capps et al(1938 J.Am.Chem.Soc;60(9);2104〜2106)、欧州特許出願公開第1448195号、国際公開第2004/105796号及び同第01/28992号に記載されたものと同様の方法を用いて得ることができる。式IIIのインビボイメージング剤の合成に適した前駆体化合物は、次の式IIIaの化合物である。
式IVのインビボイメージング剤を合成するための前駆体は、Sullivan et al(1971 J.Med.Chem.14:211〜4)、Nelson et al(2006 J.Med.Chem.49、3659〜3666)及び国際公開第2002/064598号に記載されたものと同様の方法を用いて得ることができる。式IVのインビボイメージング剤の合成に適した前駆体化合物は、次の式IVaの化合物である。
R17a及びR18aは、それぞれ上記の式IVのR17及びR18について定義した通りである。
好ましい態様では、本発明の合成方法は自動化される。特に、[18F]−放射性トレーサーは、現在、自動放射合成装置で調製されることが多い。このような装置は、Tracerlab(商標)及びFastlab(商標)(共にGE Healthcare社から市販)を始め、幾つか市販されている。放射化学反応は自動合成装置で、カセットを装置に装着することによって実施される。カセットは、通常は、流路と、反応容器と、各試薬バイアルの取り付け口と、放射合成後の浄化段階に用いられる固相抽出カートリッジとを備える。
(i)本明細書で定義した前駆体化合物を収容した容器と、
(ii)本明細書で定義したインビボイメージング基の適当な供給源で容器を溶出するための手段と
を含む。
(iii)過剰のインビボイメージング基を除去するためのイオン交換カートリッジと、任意には、
(iv)得られる放射性標識生成物を脱保護して、本明細書で定義したインビボイメージング剤を生じさせるためのカートリッジ
を含んでいてもよい。
本発明のインビボイメージング剤は、被検体のCNSにおけるP2X7受容体の数及び/又は位置のインビボイメージングによる評価に特に有用である。そこで、別の態様では、本発明は、被検体のCNSにおけるP2X7受容体の存在、位置及び/又は量の決定を容易にするために被検体をイメージングする方法であって、
(i)本明細書で定義したインビボイメージング剤を検出可能な量で投与しておいた被検体を準備する段階と、
(ii)インビボイメージング剤を被検体内のP2X7受容体に結合せしめる段階と、
(iii)イメージング剤から放出される信号をインビボイメージング法で検出する段階と、
(iv)信号の位置及び/又は量を表す画像を形成する段階と
を含む方法を提供する。
(v)CNSにおけるP2X7受容体の異常発現に関連する病態(「P2X7状態」)を診断するために、段階(iv)で形成した画像を評価する段階
を含む方法を提供する。
実施例1、3、5及び7では、それぞれ非放射性イメージング剤2〜5の合成について記載する。
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
ATP:アデノシン三リン酸
BOC:tert−ブトキシカルボニル
Bz−ATP:2’及び3’−O−(4−ベンゾイルベンゾイル)−ATP
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DNA:デオキシリボ核酸
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IC50:50%阻害濃度
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeOH:メタノール
NBS:N−ブロモスクシンイミド
PPAD:ピリドキサールホスフェート−6−アゾフェニル−2’4’−二スルホン酸
RNA:リボ核酸
RT:室温
THF:テトラヒドロフラン。
オーブン乾燥した丸底二口フラスコに、4−ブロモフェノール(15g,86.7mmol)を加えた。炭酸カリウム(14.3g,1.2当量)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。エピクロロヒドリン(39.8g,430mmol)を加え、混合物を120℃で3時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、過剰のエピクロロヒドリンを除去した。反応物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(13.6g,69%収率)が得られた。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,2H,J=9Hz)、6.83(d,2H,J=9Hz)、4.23(dd,1H,J=12Hz)、3.93(dd,1H,J=9Hz)、3.37(m,1H)、2.93(t,1H)、2.77(m,1H)、LCMS:質量実測値[M+H]+227/229;C9H9BrO2の計算値228。
4−ピコリン(1.0g,10.74mmol)を、オーブン乾燥した丸底フラスコに加え、窒素でフラッシュした。それに、無水THF(8ml)を加えた。混合物を窒素下に保ち、−78℃に冷却し、この温度で30分間撹拌した。ブチルリチウムの溶液(2.5M,4.8mL)を加え、混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、反応物を、0℃で、2−((4−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(2.4g,10.48mmol)の入った丸底フラスコに加えた。全反応物を、飽和水性塩化アンモニウム(25mL)の添加によって奪活し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。抽出物を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(1.12g,32%収率)を得た。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,2H,J=3Hz)、7.39(d,2H,J=9Hz)7.18(d,2H,J=6Hz)6.79(d,2H,J=9Hz)、3.79〜4.07(m,3H)、2.69〜3.01(m,2H)、1.96(m,2H)。LCMS:質量実測値[M+H]+322;C15H17BrNO2の計算値321。
6(1当量)と2−フルオロ−5−ニトロフェニルボロン酸(1当量)の混合物を、オーブン乾燥したフラスコに入れた。トルエン及びエタノール(4:1)を加え、次いで、この溶液を水性炭酸ナトリウム(2M,1.9倍量)に加え、次いで、窒素でパージして溶存酸素を除去した。パラジウム(0)触媒(0.02当量)を反応混合物に加え、次いで、1.5時間加熱還流した。反応物を、酢酸エチルと水に分配させた。有機相を分離し、食塩水(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、所望の精製標品を59%の収率で得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.53(m,2H)、8.37(m,0.5H)、8.20(m,0.5H)、7.54(dd,1H,J=8Hz)、7.39(dd,1H,J=8Hz)、7.30(m,1H)、7.20(m,1H)、7.03(dd,1H,J=4Hz)、6.79(dd,1H,J=4Hz)、3.81〜4.12(m,3H)、2.71〜3.01(m,2H)、1.93(m,2H)、LCMS:質量実測値[M+H]+382;C21H19FN2O4の計算値381。
無水THF中のトリフェニルホスフィン(2当量)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(2当量)を加えた。得られたオレンジ色の溶液を10分間撹拌した後、2,4−チアゾリンジオン(2当量)を加えた。撹拌をさらに15分間続けた。この反応物に化合物7(1当量)を加え、反応物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルでの反復カラムクロマトグラフィーで単離して、所望の精製標品を96%の収率で得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,2H,J=4Hz)、8.36(dd,1H,J=8Hz,4Hz)、8.21(m,1H)、7.52(d,2H,J=8Hz)、7.29(d,2H,J=8Hz)、7.15(d,2H,J=4Hz)、6.98(d,2H,J=8Hz)、4.77(m,1H)、4.54(t,1H,J=12Hz)、4.21(m,1H)、3.79(s,2H)、2.51〜2.83(m,3H)、2.03〜2.22(m,1H)、LCMS:質量実測値[M+H]+482;C24H20FN3O5Sの計算値481。
5−ニトロキノリン(2.0g,11.49mmol)、乾燥トルエン(2mL)及び乾燥ヨウ化メチル(1mL)の混合物を6時間還流した。明るい赤色の結晶性メチオダイドを濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエン中でヨウ化メチルと共に再び還流すると、さらに多量の材料が得られた。このプロセスを、収量の増分が無視できるようになるまで繰り返した。収量=1500mg(60%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ=9.70(1H,d,J=6Hz,Ar−H)、9.52(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、8.93(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、8.78(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、8.46〜8.36(2H,m,Ar−H)、4.73(3H,s,N−CH3)。
LCMS質量実測値=[M+H)+190;C10H9N2O2の計算値=189。
N−メチルキノリン(5.0g,26.45mmol)を水(50mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。水(50mL)中のフェリシアン化カリウム(19.2g,58.19mmol)及び水(8mL)中の水酸化ナトリウム(5.3g,132.25mmol)を同時に、撹拌しながら加えた。塩基の添加は10分で完了し、酸化剤の添加は30分で完了した。反応混合物を0℃で90分間、室温で18時間撹拌した。カルボスチリルの黄色の結晶性沈殿を濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥して、黄色の固体(3.55g,66%収率)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ=8.15(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、7.94〜7.78(3H,m,Ar−H)、6.84(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、3.68(3H,s,N−CH3)。
LCMS質量実測値=[M+H)+205;C10H8N2O3の計算値204。
オキシ塩化リン(25mL)を、0℃で、o−ジクロロベンゼン中のカルボスチリル9(1.5g,7.35mmol)の溶液にゆっくりと加え、12時間還流した。次いで、反応混合物を、氷冷水に注いで奪活し、次いで、クロロホルムで抽出した。次いで、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、ゴム状残渣を得た。生成物は、水とのトリチュレーションにより淡褐色の固体として得られた(520mg,34%収率)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=9.02(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、8.43(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、8.36(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、7.87(1H,t,J=9Hz,Ar−H,7.66(1H,d,J=9Hz,Ar−H)。
LCMS質量実測値=[M+H)+209;C9H5N2O2Clの計算値208。
2−クロロ−5−ニトロキノリン(300mg,1.44mmol)を氷酢酸(3mL)に加え、65℃で撹拌した。鉄粉(403mg)を混合物に加え、撹拌を5時間続けた。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、pHを、炭酸ナトリウム溶液の添加によって調整した。次いで、生成物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。抽出物を一緒にして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、褐色油として生成物(260mg>90%収率)が得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.11(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、7.55〜7.44(2H,m,Ar−H)、7.30(1H,d,J=9Hz,Ar−H)、6.82(1H,d,J=9Hz,Ar−H)。
LCMS質量実測値=[M+H)+179;C9H7N2Clの計算値178。
乾燥ジクロロメタン(15mL)中の1−アダマンタン酢酸(423mg,2.18mmol)の溶液に、HOBt(98mg,0.725mmol)及びEDCI(350mg,1.81mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。ジクロロメタン(5mL)に溶解した2−クロロ−5−アミノキノリン(260mg,1.45mmol)と、次いでトリエチルアミン(500μl、3.63mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、水の添加によって奪活し、さらにジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物は、酢酸エチルを溶出液とした用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで黄色乃至褐色固体として単離された(460mg,90%収率)。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.41(1H,d,J=8Hz,Ar−H)、7.86〜7.79(2H,m,Ar−H)、7.71(1H,d,J=8Hz,Ar−H)、7.56(1H,d,J=8Hz,Ar−H)、2.29(2H,s,CH2)、2.03(1H,bs,NH)、1.84〜1.72(15H,m,アダマンタン H)。
LCMS質量実測値=[M+H)+355;C21H23ON2Clの計算値354。
N−(2−クロロキノリン−5−イル)−2−(アダマンチル)アセトアミド(12)(400mg,1.13mmol)をエタノール(8mL)に溶解し、N−(2−ヒドロキシエチル)−エチレンジアミン(4mL)を加え、混合物を14時間還流した。溶媒を除去し、冷水で洗浄した。次いで、残渣をジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液で再び洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、石油エーテルを添加し、生成物を褐色の結晶性固体として沈殿させた(400mg,83%収率)。
LCMS質量実測値=[M+H)+423;C25H34N4O2の計算値422
5(vii)2−(1−アダマンチル)−N−(2−(2−フルオロエトキシ)エチル)エタン−1,2ジアミノ)アミノ)キノリン−5−イル)アセトアミド(非放射性イメージング剤3)
N−(2−(2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)キノリン−5−イル)−2−(アダマンチル)アセトアミド(13)(160mg,0.38mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次いで、炭酸セシウム(135mg,0.42mmol)を加えた。フルオロエチルトシレートのジメチルホルムアミド溶液(2mL中106mg,0.42mmol)を加えた。次いで、反応混合物を55℃で24時間撹拌し、水で奪活し、次いで、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物は、酢酸エチルを溶出液とした用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで、淡緑色の固体として単離された(30mg,20%収率)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.28(1H,bs,Ar−H)、7.82(1H,bs,Ar−H)、7.35(2H,bs,Ar−H)、6.58(1H,bs,Ar−H)、4.68(1H,bs,NH)、4.26(2H,s,CH2F)、3.80〜3.43(8H,m,CH2)、2.22(2H,s,CH2CO)、2.00(4H,s,CH2)、1.83〜1.60(15H,m,アダマンタン H)。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.99(1H,d,J=8Hz,Ar−H)、7.52(2H,m,Ar−H)、7.27(1H,d,J=8Hz,Ar−H)、6.80(1H,d,J=8Hz,Ar−H)、4.26(2H,t,J=8Hz,CH2F)、3.84〜3.66(6H,m,CH2)、3.54(2H,bs,CH2)、2.25(2H,s,CH2CO)、2.02(2H,s,CH2)、1.81〜1.73(15H,m,アダマンタンH)。
LCMS質量実測値=[M+H)+469;C27H37N4O2Fの計算値468。
非放射性イメージング剤3の合成について述べた方法を利用し、最終段階で2−フルオロエチルトシレートの代わりに2−[18F]−フルオロエチルトシレートを使用することによってイメージング剤3を得ることができる。
2−フルオロ−5−メチルピリジン(1.20g,10.8mmol)を、100mLのオーブン乾燥した丸底フラスコに加え、乾燥窒素でフラッシュした。乾燥四塩化炭素(50mL)と、次いでNBS(1.92g,10.8mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。反応物を5時間加熱還流した。スクシンイミドを、セライトで濾過して除去し、四塩化炭素を、減圧下での蒸発によって除去した。生成物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー[溶出液:15〜40%酢酸エチル−ヘキサン]の後で、固体として単離した(1.15g,56%収率)。
1H−NMR:(300MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H,Ar)8.02(t,1H,J=9Hz,Ar)7.02〜7.12(d,1H,J=9Hz,Ar)4.62(s,2H,CH2)LCMS:[M+H]+189/191;C6H6BrFNの計算値190。
オーブン乾燥した丸底フラスコに、乾燥窒素雰囲気下で、5−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−テトラゾール(0.8g,3.7mmol)、乾燥ジメチルホルムアミド(8mL)を加えた。溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.9g,8.9mmol)を加え、10分間撹拌し、次いで3−ブロモメチル−6−フルオロピリジン(14)(0.85g,4.46mmol)を加えた。全反応物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(4×15mL)で抽出した。抽出物を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで、粗反応物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液−30%〜50%酢酸エチル−ヘキサングラジエント)で精製して、少ない方の量である望ましい1,5−二置換化合物(120mg,10%収率)及び主要な生成物としての2,5−二置換化合物を得た。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H,Ar)7.76(dd,1H,Ar)7.68(m,1H,Ar)7.39(t,1H,J=9Hz,Ar)7.28(s,1H,Ar)7.20(dd,1H,Ar)6.93(dd,1H,Ar)5.48(s,2H,CH2)
LCMS:質量実測値[M+H]+324;C13H8Cl2FN5の計算値323。収率=10%。
前駆体化合物4は、実施例5で非放射性イメージング剤4について記載した方法を用いて12%の収率で調製したが、3−ブロモメチル−6−フルオロピリジンの代わりに3−ブロモメチル−6−ニトロピリジンを用いた。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H,Ar)8.27(d,1H,J=9Hz,Ar)7.95(d,1H,J=9Hz,Ar);7.78(d,1H,J=6Hz,Ar)7.42(t,1H,J=9Hz,Ar)7.28(s,1H,Ar)5.62(s,2H,CH2)。
LCMS:質量実測値[M+H]+351;C13H8Cl2N6O2の計算値350。
前駆体化合物4を、例えば、炭酸カリウム及びKryptofixの存在下、アセトニトリル中で[F−18]フッ化物を使用して放射性フッ素化すると、イメージング剤4を得ることができる。
非放射性イメージング剤5は、実施例5で非放射性イメージング剤4について記載した通り調製したが、3−ブロモメチル−6−フルオロピリジンの代わりに3−ブロモメチル−2−フルオロピリジンを用いた。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H,J=3Hz,Ar)7.73(m,2H,Ar)7.4(t,1H,J=9Hz,Ar)7.3(m,2H,Ar)7.22(m,1H,Ar)5.5(s,2H,CH2)。
LCMS:質量実測値[M+H]+324;C13H8Cl2FN5の計算値323。
10(i)5−[5−(2,3−ジクロロ−フェニル)−テトラゾール−1−イルメチル]−2−ニトロ−ピリジン(前駆体化合物5)
前駆体化合物5は、実施例5で非放射性イメージング剤4について記載した方法を用いて11%の収率で調製したが、3−ブロモメチル−6−フルオロピリジンの代わりに3−ブロモメチル−2−ニトロピリジンを用いた。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H,J=3Hz,Ar)7.68〜7.86(m,3H,Ar)7.35〜7.50(m,2H,Ar)5.79(s,2H,CH2)。
LCMS:質量実測値[M+H]+351;C13H8Cl2N6O2の計算値350。
前駆体化合物5を、例えば、炭酸カリウム及びKryptofixの存在下、アセトニトリル中で[F−18]フッ化物を使用して放射性フッ素化すると、イメージング剤5を得ることができる。
使用したアッセイ方法は、DNA結合色素、Yo Pro−1(キノリニウム、4[3−メチル−2(3H)−ベンゾオキサゾリリデン)メチル]−1−[3−(トリメチル−アンモニオ)プロピル]−ジオキシド)の、拡張した又は「大きなポア形態」のP2X7受容体を通り抜けて入り、細胞内のDNA/RNAに結合し、それによって蛍光強度を増す能力に基づいている。したがって、Yo Pro−1を使用し、P2X7機能の阻害を定量化した。このアッセイは、Michel et al(B.J.Pharmacol 1998;125:1194〜1201)に記載された方法に基づくものである。
Claims (21)
- 被検体の中枢神経系(CNS)のインビボイメージングに適したインビボイメージング剤であって、式II〜IVのいずれかの化合物又はその塩若しくは溶媒和物であるインビボイメージング剤。
式IIは以下の通り定義される。
R5及びR6は、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アシル、C1−6フルオロアシル、C1−6カルボン酸アルキルエステル、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシから独立に選択されるものであるか、或いはR1及びR2は、それらに結合した窒素と共に、含窒素五又は六員複素環であって、適宜、窒素、イオウ又は酸素から選択されるもう1つのヘテロ原子を含んでいてもよく、適宜、環上に1又は2つのオキソ基を有していてもよい含窒素五又は六員複素環を形成し、
R7〜R9は、水素、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6アリール又はC5−6ハロアリールから独立に選択され、
R10は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ハロから選択されるものであるか、或いはC(=O)NR11R12基であり(R11及びR12は、R5及びR6について定義した通りである。)、
Ar2は、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を0〜3個有する五又は六員アリール基である。
式IIIは以下の通り定義される。
Ar3は、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を0〜3個有する五乃至十員芳香族環であり、
R13及びR14は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−NR15R16、C(=O)−NR15R16、NH−C1−6アルキレン−NR15R16から独立に選択されるものであり、R15及びR16は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アセチルから独立に選択されるか、或いはR15及びR16は、それらに結合した窒素と共に、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい含窒素C5〜12複素環を形成する。
式IVは以下の通り定義される。
R17及びR18は、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル及びC1−3ヒドロキシアルキルから独立に選択され、
R19及びR20は、水素、ハロ、C1−3アルキル及びC1−3ハロアルキルから独立に選択され、
Ar4は、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を0〜3個有する五乃至十二員アリール基である。 - インビボイメージング基が123I、11C及び18Fから選択される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のインビボイメージング剤。
- 当該方法が自動化されている、請求項6乃至請求項11のいずれか1項記載の方法。
- 請求項12記載の方法を実施するためのカセットであって、
(i)請求項6乃至請求項11のいずれか1項記載の方法で定義した前駆体化合物を収容した容器と、
(ii)請求項1又は請求項5で定義したインビボイメージング基の適当な供給源で容器を溶出するための手段と
を含むカセット。 - さらに、
(iii)過剰のインビボイメージング基を除去するためのイオン交換カートリッジと、任意には、
(iv)得られる放射性標識生成物を脱保護して、前記インビボイメージング剤を生じさせるためのカートリッジと
を含む、請求項13記載のカセット。 - 被検体のCNSにおけるP2X7受容体の存在、位置及び/又は量の決定を容易にするための被検体のイメージング方法であって、
(i)請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載のインビボイメージング剤が検出可能な量で投与されている被検体を準備する段階と、
(ii)インビボイメージング剤を被検体内のP2X7受容体に結合せしめる段階と、
(iii)イメージング剤から放出される信号をインビボイメージング法で検出する段階と、
(iv)信号の位置及び/又は量を表す画像を形成する段階と
を含む方法。 - 被検体がインタクトな哺乳類の生体である、請求項16記載の方法。
- 被検体が、CNSにおけるP2X7受容体の異常発現に関連する病態を有することが知られている又はその疑いがある、請求項15又は請求項16記載の方法。
- 請求項15記載の段階(i)〜(iv)と、さらに、
(v)CNSにおけるP2X7受容体の異常発現に関連する病態(「P2X7状態」)を診断するために、段階(iv)で形成した画像を評価する段階を
含んでなる診断方法。 - 被検体のCNSにおける炎症の存在、位置及び/又は量を決定するための方法に使用するための請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載のインビボイメージング剤。
- 被検体のCNSにおける炎症の存在、位置及び/又は量を決定するための医薬品の製造に使用するための請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載のインビボイメージング剤。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載のインビボイメージング剤を生体適合性担体と共に哺乳類への投与に適した形態で含む放射性医薬組成物。
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