JP2011503088A - アクチビンレセプター様キナーゼ−1アンタゴニスト組成物とその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年11月9日に出願の米国特許仮出願60/986876と2008年9月19日出願の米国特許仮出願61/098557の優先権を主張する。これらの内容の全体は出典明記によって本明細書中に援用される。
本発明は、血管形成および/またはリンパ脈管形成と関係する疾患の治療のためのアクチビンレセプター様キナーゼ-1(ALK-1)のアンタゴニストの使用に関する方法および組成物に関する。
脈管供給の発達は、多くの生理学的及び病理学的なプロセスに基本的に必要である。胚及び腫瘍のような活発に発達する組織は十分な血液供給を必要とする。これは、血管新生と一般に呼ばれるプロセスにより新規な脈管形成を促すプロ血管新生因子を生産することによってこの必要性が満たされる。脈管形成は、以下の工程のすべて又は多数を伴う複雑であるが、規則正しい生物学的現象である:a) 内皮細胞(EC)が既存のECから増殖するか又は始原細胞から分化する;b) ECが移動して合体し、索状構造を形成する;c) 次いで脈管性索が管形成をして中央に内腔を有する脈管を形成する、d) 既存の索又は脈管から出芽して二次脈管を形成する;e) 原始脈管叢がさらに再造形及び再構築する;そして、f) 周囲に内皮細胞が集まり、内皮管を覆い、脈管に維持及び調節的な機能を与える;このような細胞には、小毛細管のための周細胞、より大きな脈管のための平滑筋細胞及び心臓の心筋細胞が含まれる。Hanahan, D. Science 277:48-50 (1997);Hogan, B. L. & Kolodziej, P. A. Nature Reviews Genetics. 3:513-23 (2002);Lubarsky, B. & Krasnow, M. A. Cell. 112:19-28 (2003)。
一態様では、本発明は、リンパ脈管新生の阻害方法であって、リンパ脈管新生の阻害を必要とする被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによってリンパ脈管新生が阻害される方法を提供する。ある実施態様では、被検体は、例えば、腫瘍、癌、細胞増殖性疾患、黄斑変性、炎症性媒介性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症又は乾癬を患っている。ある実施態様では、腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患は、カルチノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫又は白血病である。
また、本発明は、疾患、例えば血管形成又はリンパ脈管形成と関係する病的状態の治療上および/または予防上の処置のための医薬の調製における、ALK−1アンタゴニストの使用を提供する。このような状態には、例えば、腫瘍、癌、細胞増殖性疾患、黄斑変性、炎症性媒介性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症又は乾癬が含まれる。また、腫瘍転移の治療上および/または予防上の処置のための医薬の調製におけるALK−1アンタゴニストの使用が提供される。
他の態様では、本発明は、被検体の周皮細胞組織の破壊方法であって、被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによって周皮細胞組織が破壊される方法を提供する。ある実施態様では、被検体は、例えば、腫瘍、癌、細胞増殖性疾患、黄斑変性、炎症性媒介性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症又は乾癬を患っている。ある実施態様では、腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患は、カルチノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫又は白血病である。
ある実施態様では、本発明の方法はさらに、被検体に有効量の抗血管形成剤を投与することを含む。ある実施態様では、抗血管形成剤は、血管内皮性増殖因子(VEGF)のアンタゴニスト、例えば抗VEGF抗体である。ある実施態様では、抗VEGF抗体はベバシズマブである。ある実施態様では、本発明の方法はさらに、一又は複数の化学療法剤を投与することを含む。
ある実施態様では、ALK−1アンタゴニストは、ALK−1イムノアドヘシンである。ある実施態様では、ALK−1イムノアドヘシンは、配列番号:2のアミノ酸残基22−352、配列番号:4の残基22−349、配列番号:6の残基22−347、配列番号:8の残基22−350、又は配列番号:10の残基22−350を含む。他の実施態様では、ALK−1アンタゴニストは、抗ALK−1抗体又はその抗原結合断片である。
一態様では、本発明は、容器と容器内に包含される組成物とを具備する製造品であって、該組成物がALK−1アンタゴニストを含むものである製造品を提供する。他の態様では、本発明は、ALK−1アンタゴニストと、ALK−1アンタゴニストを使用するための指示書を具備するキットを提供する。また、治療上有効な量のALK−1アンタゴニストを薬学的に許容可能な担体と混ぜることを含む、組成物の調製方法が提供される。
特に定義しない限り、本明細書中で用いた技術及び科学的な用語は、本発明が属する分野の通常の技術者によって共通して理解される意味と同じである。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994)およびMarch, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)は、本出願において使用する多くの用語に対して一般的な指針を当業者に示す。
特許出願及び刊行物を含む本明細書において引用されるすべての文献は、出典明記によってその全体が援用される。
本明細書において用いられる「ALK-1」(「アクチビンレセプター様キナーゼ-1とも交換可能に称される)なる用語は、具体的又は文脈上別途示されない限り、任意の天然の又は変異体(天然又は合成いずれかの)ALK−1ポリペプチドを指す。「天然配列」なる用語は、特に天然に生じる切断型又は分泌型(例えば細胞外ドメイン配列)、天然に生じる変異体型(例えば、選択的スプライシング型)および天然に生じる対立遺伝子変異体を包含する。「野生型ALK−1」なる用語は、概して、天然に生じるALK−1タンパク質のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す「野生型ALK−1配列」なる用語は、概して、天然に生じるALK−1に見られるアミノ酸配列を指す。
「キメラALK−1」分子は、異種し性ポリペプチドに融合又は結合した、完全長ALK−1又はその一ないし複数のドメインを含むポリペプチドである。キメラALK−1分子は、概して、天然に生じるALK−1と同様に少なくとも一つの生物学的性質を共有する。キメラALK−1分子の例は、精製のためにエピトープタグ付加させたものである。他のキメラALK−1分子はALK−1イムノアドヘシンである。
イムノアドヘシン構造の二つの腕が異なる特異性を持つ場合、このイムノアドヘシンは二重特異的抗体に倣って「二重特異的イムノアドヘシン」と呼ばれる。Dietsch等, J. Immunol. Methods 162:123 (1993)は、アドヘシン分子の細胞外ドメイン、E-セレクチン及びP-セレクチンを組み合わせた、このような二重特異的イムノアドヘシンを記載しており、そのセレクチンの各々は天然では異なる細胞型中で発現される。結合実験により、そのように形成された二重特異的免疫グロブリン融合タンパク質が、それ由来の単一特異的イムノアドヘシンと比較して骨髄細胞株に結合する向上した能力を有していることが示された。
特に明記しない限り、本明細書中の免疫グロブリン重鎖の残基の番号付けは、出典明記によって本明細書中に特別に援用されるKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)のEUインデックスのものである。「KabatのEUインデックス」はヒトIgG1 EU抗体の残基番号を指す。
「天然配列のFc領域」は、天然に見出されるFc領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を包含する。天然配列のヒトFc領域は、天然配列のヒトIgG1Fc領域(非A-及びA-アロタイプ);天然配列のヒトIgG2Fc領域;天然配列のヒトIgG3Fc領域;及び天然配列のヒトIgG4Fc領域;並びに、これらの自然に生じる変異体が含まれる。
「変異体Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾、好ましくは一又は複数のアミノ酸置換により、天然配列のFc領域とは異なるアミノ酸配列を包含するものである。好ましくは、変異体Fc領域は、天然配列のFc領域もしくは親ポリペプチドのFc領域と比較した場合、少なくとも1つのアミノ酸置換、例えば、天然配列のFc領域又は親のポリペプチドのFC領域におよそ1からおよそ10のアミノ酸置換、好ましくはおよそ1からおよそ5のアミノ酸置換を有する。本明細書中の変異体Fc領域は、好ましくは、天然配列のFc領域及び/又は親ポリペプチドのFc領域と、少なくともおよそ80%の同一性を有する、最も好ましくは少なくともおよそ90%の同一性を、より好ましくは少なくともおよそ95%の同一性を有するものであろう。
「可変」という用語は、可変ドメインのある部位が、抗体の中で配列が広範囲に異なっており、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使用されているという事実を意味する。しかしながら、可変性は抗体の可変ドメインにわたって一様には分布していない。軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方の相補性決定領域(CDR)又は高頻度可変領域と呼ばれる3つのセグメントに濃縮される。可変ドメインのより高度に保持された部分はフレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、βシート構造を結合し、ある場合にはその一部を形成するループ結合を形成する、3つのCDRにより連結されたβシート配置を主にとる4つのFRをそれぞれ含んでいる。各鎖のCDRは、FRによって近接して結合され、他の鎖のCDRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している(Kabat等, Sequence of Proteins ofImmunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, BEthesda, MD. (1991))。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関連しているものではないが、種々のエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞性細胞毒性への抗体の関与を示す。
「Fv」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。二本鎖のFv種において、この領域は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖の可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Fv種において、一つの重鎖及び一つの軽鎖の可変ドメインはフレキシブルなペプチドリンカーによって共有結合されて、軽鎖及び重鎖が「二量体」構造類似体内で二本鎖Fv種内のものに結合しうる。この配置において、各可変ドメインの3つのCDRは相互に作用してVH-VL二量体表面に抗原結合部位を形成する。集合的に、6つのCDRが抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分)でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
またFab断片は、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一定常領域(CH1)を有する。Fab'断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含む重鎖CH1領域のカルボキシ末端に数個の残基が付加している点でFab断片とは異なる。Fab'-SHは、定常ドメインのシステイン残基が一つの遊離チオール基を担持しているFab'に対するここでの命名である。F(ab')2抗体断片は、間にヒンジシステインを有するFab'断片の対として生産された。また、抗体断片の他の化学結合も知られている。
イムノグロブリンの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、イムノグロブリンは異なるクラスが割り当てられる。イムノグロブリンには5つの主なクラスがある:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、更にそれらは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2等のサブクラス(アイソタイプ)に分かれる。イムノグロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。イムノグロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られている。
「抗体断片」は完全な抗体の一部のみを含んでなるものであり、その一部は、完全な(インタクトな)抗体に存在する場合のその一部に通常関連する機能の少なくとも一、好ましくはその機能のほとんどないしはすべてを保持することが好ましい。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2及びFv断片;ダイアボディ;線形抗体;単鎖抗体分子;及び、抗体断片から形成される多特異性抗体が含まれる。一実施態様では、抗体断片は完全な抗体の抗原結合部位を含んでなるために、抗原結合能を有する。他の実施態様では、抗体断片は、例えばFc領域を含んでなるものは、完全な抗体に存在する場合のFc領域に通常関連する生物学的な機能、例えばFcRn結合、抗体半減期の調節、ADCC機能及び補体結合の少なくとも一を保持する。一実施態様では、抗体断片は、完全な抗体と実質的に類似したインビボ半減期を有する一価性抗体である。例えば、このような抗体断片は、インビボ安定性を断片に与えることができるFc配列に結合した抗原結合アームを含んでもよい。
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B
(カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35
(Chothia番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
本願明細書において、定められるように、「フレームワーク」又は「FR」残基は高頻度可変領域残基以外のその可変ドメイン残基である。
「抗原」は、抗体が選択的に結合しうる予め決められた抗原である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン又は他の天然に生じる化合物ないしは合成化合物であってもよい。標的抗原はポリペプチドであることが望ましい。
「ヒト抗体」は、ヒトにより生成される抗体のアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基を有するもの、及び/又は本明細書中に開示したヒト抗体をつくるためのいずれかの技術を使用して、つくられたものである。この定義におけるヒト抗体は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特別に除く。
抗体の「エフェクター機能」とは、抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異体Fc領域)に帰する生物学的活性を意味し、抗体のアイソタイプにより変わる。抗体のエフェクター機能の例には、C1q結合及び補体依存性細胞障害;Fcレセプター結合性;抗体依存性細胞媒介性細胞障害(ADCC);貪食作用;細胞表面レセプター(例えば、B細胞レセプター)のダウンレギュレーション;及びB細胞活性化が含まれる。
「Fcレセプター」又は「FcR」は、抗体のFc領域に結合するレセプターを記載するものである。好適なFcRは天然配列ヒトFcRである。さらに好適なFcRは、IgG抗体(ガンマレセプター)と結合するもので、FcγRI、FcγRII及びFcγRIIIサブクラスのレセプターを含み、これらのレセプターの対立遺伝子変異体、選択的にスプライシングされた形態のものも含まれる。FcγRIIレセプターには、FcγRIIA(「活性型レセプター」)及びFcγRIIB(「阻害型レセプター」)が含まれ、主としてその細胞質ドメインは異なるが、類似のアミノ酸配列を有するものである。活性型レセプターFcγRIIAは、細胞質ドメインにチロシン依存性免疫レセプター活性化モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based activation motif ;ITAM)を含んでいる。阻害型レセプターFcγRIIBは、細胞質ドメインにチロシン依存性免疫レセプター阻害性モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif ;ITIM)を含んでいる(Daeron, Annu. Rev. immunol. 15:203-234 (1997)を参照)。FcRsに関しては、 Ravetch and Kinet, Annu.Rev. Immunol. 9:457-492 (1991); Capel等, Immunomethods 4:25-34 (1994); 及びde Haas等, J.Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995) に概説されている。将来的に同定されるものも含む他のFcRsはここでの「FcR」という言葉によって包含される。また、該用語には、母性IgGの胎児への移送を担い(Guyer等, J. Immunol. 117:587 (1976) Kim等, J. Immunol.24:249 (1994))、免疫グロブリンのホメオスタシスを調節する新生児性レセプターFcRnも含まれる。
国際公開公報00/42072(Presta) にFcRへの結合を向上又は減弱させた抗体変異型が述べられている。この特許公開の内容はここに出典明記により具体的に組み込まれる。Shields等, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)も参照のこと。
FcRnへの結合の測定方法は公知である(例としてGhetie 1997, Hinton 2004を参照)。インビボでのヒトFcRnへの結合とヒトFcRn高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えばヒトFcRnを発現するトランスジェニックマウス又は形質転換されたヒト細胞株、又はFc変異形ポリペプチドを投与された霊長類動物においてアッセイすることができる。
Fc領域アミノ酸配列を変更してC1q結合能力が増大又は減少したポリペプチド変異体は、米特許第6194551号B1及び国際公開公報99/51642に記述される。それらの特許文献の内容は、出典明記によって、特別に本願明細書に組み込まれるものとする。またIdusogie 等 J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)を参照のこと。
「慢性」投与とは、初期の治療効果(活性)を長期間にわたって維持するようにするために、急性態様とは異なり連続的な態様での薬剤の投与を意味する。「間欠」投与とは、中断無く連続的になされるのではなく、むしろ周期的になされる処置である。
「細胞増殖性疾患(障害)」及び「増殖性疾患(障害)」なる用語は、異常な細胞増殖にある程度関連している疾患を意味する。一実施態様では、細胞増殖性疾患は癌である。
本明細書中の「腫瘍」とは、悪性か良性かにかかわらず、すべての腫瘍性細胞成長及び増殖と、すべての前癌性及び癌性細胞及び組織を意味する。「癌」」「癌性」「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」及び「腫瘍」なる用語は、本明細書に参照されるように相互に限定的なものでない。
非腫瘍性疾患には、限定するものではないが、例えば、望ましくない又は異常な肥大、関節炎、関節リウマチ(RA)、乾癬、乾癬のプラーク、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、アテローム硬化性プラーク、未熟児の網膜症を含む糖尿病性及び他の増殖的な網膜症、水晶体後繊維増殖、血管新生緑内障、年齢関連性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡叢血管新生、角度(ルベオーシス)の血管新生、眼性新生血管疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺の過形成(甲状腺機能亢進症を含む)、角膜及び他の組織移植、慢性の炎症、肺炎症、急性の肺損傷/ARDS、敗血症、原発性肺高血圧症、悪性の肺滲出、大脳浮腫(例えば、急性の脳卒中/非開放性頭部損傷/外傷と関係するもの)、滑液炎症、RAのパンヌス形成、筋炎骨化(myositis)、肥大性骨形成、骨関節炎(OA)、抵抗性腹水、多嚢胞性卵巣疾患、子宮内膜症、サードスペース体液疾患(膵炎、コンパートメント症候群、熱傷、腸疾患)、子宮類線維腫、早産、IBDなどの慢性炎症(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、腎臓同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、ネフローゼ症候群、望ましくない又は異常な組織塊成長(非癌)、出血性関節、肥大性瘢痕、体毛成長の阻害、オスラー-ウェーバー症候群、化膿肉芽腫水晶体後繊維増殖、強皮症、トラコーマ、血管癒着、関節滑膜炎、皮膚炎、子癇前症、腹水、心嚢貯留液(心外膜炎と関係するものなど)及び胸水が含まれる。
「被検体」は脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、限定するものではないが、家畜動物(ウシ及びヒツジなど)、スポーツ用動物、愛玩動物(ネコ、イヌ及びウマなど)、霊長類、マウス及びラットが含まれる。
治療の対象のための「哺乳動物」は、ヒト、家庭及び農業用動物、動物園、スポーツ、又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む哺乳類に分類される任意の動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
物質/分子の「治療的有効量」は、例えば個体の疾病ステージ、年齢、性別、及び体重、並びに個体に所望の応答を誘発する物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストの能力などの因子に従って変わりうる。また、治療的有効量は物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストの任意の毒性又は有害な効果よりも治療的に恩恵のある効果が上回るものである。「予防的有効量」とは所望の予防結果を達成するために必要な用量及び時間での効果的な量を意味する。典型的には必ずではないが、予防的用量は疾患の初期ステージ又はその前の被検体に用いるので、予防的有効量は治療的有効量よりも少ないであろう。
一又は複数の更なる治療薬「と組み合わせて(と併用して)」の投与は、同時(一時)及び任意の順序での連続投与を含む。
「リポソーム」は、種々の型の脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤からなる小胞体であり、哺乳動物への薬物(Bv8ポリペプチド又はその抗体など)の輸送に有用である。リポソームの成分は、通常は生体膜の脂質構造に類似する二層形成体として配される。
「VEGFアンタゴニスト」は、一又は複数のVEGFレセプターへの結合を含む、VEGFを中和、遮断、阻害、抑止、低減又は干渉することができる分子を指す。VEGFアンタゴニストには、抗VEGF抗体及びその抗原結合性断片、VEGFに特異的に結合することによって一又は複数のレセプターへの結合を隔離するレセプター分子及び誘導体、VEGFRチロシンキナーゼの小分子インヒビターなどの抗VEGFレセプター抗体及びVEGFレセプターアンタゴニスト、及び融合タンパク質、例として、VEGF-Trap(Regeneron)、VEGF121-ゲロニン(Peregrine)が含まれる。また、VEGFアンタゴニストには、VEGFのアンタゴニスト変異体、VEGFに対するアンチセンス分子、RNAアプタマー、及びVEGFないしはVEGFレセプターに対するリボザイムが含まれる。
「ALK−1アンタゴニスト」は、例えばALK−1レセプター活性化の低減又はブロック、ALK-1下流分子のシグナル伝達、例えばSmad1、Smad5および/またはSmad8のリン酸化の低減又はブロック、ALK−1に対するALK−1リガンド(例えばBMP9又はBMP10)結合の破壊又はブロックを含む、ALK−1の活性を中和、ブロック、阻害、無効、低減又は干渉することができる分子を指す。ALK-1アンタゴニストには、抗体およびその抗原結合断片、タンパク質、ペプチド、糖タンパク質、糖ペプチド、糖脂質、多糖類、オリゴ糖、核酸、生物有機分子、ペプチド模倣体、薬物およびそれらの代謝産物、転写および翻訳調節配列等が含まれる。また、アンタゴニストには、タンパク質の小分子インヒビター、及び融合タンパク質(イムノアドヘシンを含む)、タンパク質に特異的に結合することによってその標的への結合を隔離するレセプター分子及び誘導体、タンパク質のアンタゴニスト変異体、タンパク質に対するsiRNA分子、タンパク質に対するアンチセンス分子、RNAアプタマー、及びタンパク質に対するリボザイムが含まれる。ある実施態様では、ALK−1アンタゴニストはALK−1に結合し、ALK−1の生物学的活性を中和、ブロック、阻害、無効、低減又は干渉する分子である。
本発明は、ALK−1経路を調整する薬剤(例えばALK-1イムノアドヘシン又は抗ALK-1抗体)が血管形成とリンパ脈管形成の両方に作用することが可能であるという発見に、ある程度基づく。一態様では、本発明は、内皮細胞をALK−1アンタゴニストと接触させることを含む、分化のより成熟したステージへの内皮細胞の分化の予防方法を提供する。内皮細胞は、任意のタイプの内皮細胞、例えば血液又はリンパの内皮細胞であってもよい。他の態様では、本発明は、周皮細胞をALK−1アンタゴニストと接触させることを含む、周皮細胞組織の破壊方法を提供する。さらに、このような薬剤は、単一の薬剤として、そして、VEGFアンタゴニストと併用して腫瘍増殖を阻害することが可能であることが明らかとなった。したがって、ALK-1アンタゴニストは、血管形成とリンパ脈管形成とに関係している病的状態および疾患に有用である。
ALK−1アンタゴニストが様々な病的状態又は疾患を治療するかまたは予防するために用いられうることが考慮される。本発明は、ALK−1レセプター経路の活性化を阻害するために、限定するものではないが、ALK−1イムノアドヘシン又は抗ALK−1抗体などのALK−1アンタゴニストの有効量を使用する、リンパ脈管形成の阻害方法を包含する。他の態様では、本発明は、必要とする被検体にALK−1アンタゴニストの有効量を投与することを含む、リンパ脈管形成の阻害方法を提供する。
本発明は、被検体にALK−1アンタゴニストの有効量を投与することを含む、被検体の腫瘍、癌、細胞増殖性疾患および/または腫瘍性疾患の治療方法を意図する。一態様では、本発明は、ALK−1アンタゴニストの有効量を投与することを含む、被検体の腫瘍増殖の阻害方法を提供する。ALK−1アンタゴニストで治療される腫瘍性疾患の例には、「癌」及び「癌性」なる用語の下で本明細書に記述されるものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明で有用なALK−1アンタゴニストによる治療に反応する非腫瘍性状態には、例えば、望ましくない又は異常な肥大、関節炎、関節リウマチ(RA)、乾癬、乾癬のプラーク、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、アテローム硬化性プラーク、心筋梗塞からの浮腫、糖尿病および他の増殖性網膜症、例えば未熟児の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、年齢関連性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡叢血管新生、アングルの血管新生(ルベオーシス)、眼性新生血管疾患、血管性再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺の過形成(グレイブス疾患を含む)、角膜及び他の組織移植、慢性炎症、肺炎症、急性の肺損傷/ARDS、敗血症、原発性肺高血圧症、悪性の肺滲出、大脳浮腫(例えば急性の脳卒中/非開放性頭部損傷/外傷と関係する)、滑液炎症、RAのパンヌス形成、骨化性筋炎、肥大性骨形成、骨関節炎(OA)、抵抗性腹水、多嚢胞性卵巣疾患、子宮内膜症、サードスペースの体液疾患(膵炎、区画症候群、熱傷、腸疾患)、子宮類線維腫、早産、IBDのような慢性炎症(クローン病および潰瘍性大腸炎)、腎臓同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、ネフローゼ症候群、望ましくない又は異常な組織塊増殖(非癌性)、肥満、脂肪組織質量増殖、血友病関節、肥大した瘢痕、体毛成長の阻害、オスラーウェバー症候群、化膿肉芽腫水晶体後線維増殖症、強皮症、トラコーマ、血管性接着、関節滑膜炎、皮膚炎、子癇前症、腹水、心嚢貯留液(心外膜炎と関係するものなど)および胸水が含まれるがこれらに限定されるものではない。さらに、疾患の例には上皮又は心臓疾患が含まれる。
上記のように、本発明は、ALK−1アンタゴニスト(ALK−1イムノアドヘシン又は抗ALK−1抗体など)が他の療法によって投与される併用療法を提供する。例えば、ALK−1アンタゴニストは、様々な腫瘍性又は非腫瘍性の症状を治療するために抗癌療法又は抗脈管新生療法と組み合わせて用いられる。 他の例では、ALK−1アンタゴニストは、抗リンパ脈管形成剤(例えば抗VEGFC抗体のようなVEGFCアンタゴニスト)と組み合わせて使われる。一実施態様では、腫瘍性又は非腫瘍性の症状は異常ないしは望ましくない血管新生又はリンパ脈管形成に関連する病的状態に特徴がある。ALK−1アンタゴニストは、同じ組成物中で又は別々の組成物として、これらの目的のために有効である他の薬剤と組み合わせて、又は連続的に投与されうる。あるいは又はさらに、ALK−1の複数のインヒビターが投与されてもよい。
ある実施態様では、2以上の組成物の投与の間には数分から数日、数週から数か月の範囲の間隔がありうる。例えば、抗癌剤がまず投与され、その後ALK−1アンタゴニストが投与されてもよい。しかしながら、ALK−1アンタゴニストの同時投与又は第一投与も考慮される。したがって、一態様では、本発明は、ALK−1アンタゴニスト( ALK−1イムノアドヘシン又は抗ALK−1抗体など)の投与の後に抗脈管形成剤(VEGFアンタゴニスト、例えば抗VEGF抗など体)を投与することを含む方法を提供する。一実施態様では、抗脈管形成剤は、抗VEGF中和抗体ないしは断片(例えばヒト化A4.6.1、AVASTIN(登録商標)(Genentech, South San Francisco, CA)、Y0317、M4、G6、B20、2C3など)である。例として米国特許第6582959号、同第6884879号、同第6703020号;国際公開98/45332;国際公開96/30046;国際公開94/10202;欧州特許第0666868号B1;米国特許公開20030206899、20030190317、20030203409および20050112126;Popkov et al., Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004);及び国際公開2005012359を参照のこと。
一般的に、ALK−1アンタゴニストと抗癌剤は、腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患などの病理学的疾患をブロック又は低減するために、同じないしは類似の疾患に好適である。一実施態様では、抗癌剤は抗血管新生剤である。
多くの抗血管新生剤が同定されており、当分野で公知であり、本明細書中に挙げるもの、例えば定義の項目に挙げるもの、例えばCarmeliet and Jain, Nature 407:249-257 (2000);Ferrara等, Nature Reviews:Drug Discovery, 3:391-400 (2004);及びSato Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003)に挙げるものなどがある。また、米国特許出願US20030055006も参照のこと。ある実施態様では、ALK−1アンタゴニストは、抗VEGF中和抗体(又は断片)及び/又は他のVEGFアンタゴニストないしはVEGFレセプターアンタゴニスト、例として、限定するものではないが、例えば、可溶性VEGFレセプター(例えば、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、ニューロピリン(例えば、NRP1、NRP2))断片、VEGFないしはVEGFRを遮断することができるアプタマー、中和抗VEGFR抗体、VEGFRチロシンキナーゼ(RTK)の低分子量インヒビター、VEGFのアンチセンス方略、VEGFないしはVEGFレセプターに対するリボザイム、VEGFのアンタゴニスト変異体、及びこれらのいずれかの組み合わせと組み合わせて用いられる。あるいは又はさらに、2つ以上の血管新生インヒビターは、場合によってVEGFアンタゴニスト及び他の薬剤に加えて個体に同時に投与されてもよい。ある実施態様では、一又は複数の更なる治療薬、例えば抗癌剤は、ALK−1アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト及び抗血管新生剤と組み合わせて投与されてもよい。
ある態様では、本発明は、有効量のALK−1アンタゴニスト(及び/又は血管新生インヒビター)と一又は複数の化学療法剤を投与することによる、疾患(腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患など)の治療方法を提供する。様々な化学療法剤が本発明の併用治療方法で用いられてもよい。考慮する化学療法剤の例示的及び非限定的リストを本明細書中の「定義」の項目に示す。ALK−1アンタゴニストと化学療法剤の投与は、例えば単一の組成物として、又は、2以上の異なる組成物として、同じないしは異なる投与経路を使用して、同時になされうる。あるいは又はさらに、前記投与はいずれかの順序で経時的になされうる。あるいは又はさらに、複数の工程はいずれかの順序で経時的及び同時に併用としてなされうる。ある実施態様では、2以上の組成物の投与の間には数分から数日、数週から数か月の範囲の間隔がありうる。例えば、化学療法剤がまず投与され、その後ALK−1アンタゴニストが投与されてもよい。しかしながら、ALK−1アンタゴニストの同時投与又は化学療法剤の投与の前の投与も考慮される。したがって、一態様では、本発明は、ALK−1アンタゴニスト( ALK−1イムノアドヘシン又は抗ALK−1抗体など)の投与の後に化学療法剤を投与することを含む方法を提供する。
当業者によって理解されるように、化学療法剤の適切な用量は、一般的に、化学療法剤が単独ないしは他の化学療法剤と組み合わせて投与される臨床治療に既に用いられる用量の程度であろう。用量の変更はおそらく治療する症状に応じて行うであろう。治療を行う医師は、個々の被検体ごとに適当な用量を決定することが可能であろう。
ALK-1は、TGFレセプターファミリの内皮特異的なタイプIレセプターである。ALK−1遺伝子は、503のアミノ酸ポリペプチドをコードし、親水性システイン-豊富なリガンド-結合ドメイン、単一の疎水性膜貫通領域、および主にセリン/トレオニンキナーゼドメインからなるC末端細胞内部分を含む。ヒトALK−1の受託番号はCAA80255であり、マウスALK−1の受託番号はCAA83484である。
ALK-1の突然変異は、遺伝性出血性毛細管拡張症2型と関係していた。長年、ALK-1はオーファンレセプターであった。TGFβ1およびTGFβ3はALK−1リガンドであると既に推測されていたが、最近、BMP9およびBMP10はALK−1の生理学的リガンドと同定された(David, L. et al., Blood 109:1953-1961 (2007))。ALK−1の活性化は、Smad1、Smad5およびSmad8のリン酸化を誘導することが示されている。
考慮するALK−1アンタゴニスト(例えば抗ALK−1抗体およびALK−1イムノアドヘシンなど)の例示的及び非限定的な一覧は本明細書において「定義」の項目の下に示される。
本発明で有用なALK−1アンタゴニストは、当分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的な性質および生物学的機能について特徴付けされうる。いくつかの実施態様では、ALK−1アンタゴニストは、ALK−1への結合、一又は複数のALK−1リガンド、例えばBMP9又はBMP10への結合、ALK−1レセプター活性化の低減又はブロック、ALK−1下流分子のシグナル伝達(例えばSmad1、Smad5および/またはSmad8のリン酸化)の低減又はブロック、ALK−1へのBMP9又はBMP10の結合の破壊又はブロック、血管形成の阻害、リンパ脈管形成の阻害、腫瘍、細胞増殖性疾患又は癌の治療及び/又は阻害、ALK−1発現と関係している疾患の治療又は予防、いずれか一又は複数について特徴を示す。ALK−1アンタゴニストの特徴を表す方法は当分野で公知であり、いくらかは本明細書中に記載され、例示される。
構造や調整を含み、イムノアドヘシンは、例えば国際公開91/08298、及び米国特許第5428130号および同第5116964号に記載されており、これらの開示内容は本明細書中に出典明記によって援用される。
イムノアドヘシン又はキメラヘテロ多量体アドヘシンの製造
以下の説明は、主として、イムノアドヘシン核酸を含むベクターにて形質転換又は形質移入された細胞を培養することによりイムノアドヘシンを産生させる方法に関する。勿論、当該分野においてよく知られている他の方法を用いてイムノアドヘシンを調製することができると考えられている。例えば、イムノアドヘシン配列又はその一部分を、固相技術を用いた直接ペプチド合成によって生成してもよい(例えば、Stewart等, Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., サン フランシスコ, カリフォルニア(1969);Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-2154 (1963)参照)。手動技術又は自動を使用することによってインビトロタンパク質合成を行ってもよい。自動合成は、例えば、アプライド・バイオシステムズ・ペプチド合成機(Foster City, CA)を用いて、製造者の指示によって実施してもよい。イムノアドヘシンの種々の部分を別々に化学的に合成し、化学的又は酵素的方法を用いて結合させて完全長のイムノアドヘシンを製造してもよい。
天然配列ALK−1レセプターをコードする核酸は、例えば、ALK−1レセプターを発現させるために知られている細胞から単離してもよい。ヒトALK−1 cDNAの受託番号はZ22533であり、マウスALK−1 cDNAの番号はZ31664.1である。
本発明のイムノアドヘシン又はキメラヘテロアドヘシンは、好ましくは、宿主細胞での発現によって産生され、そこから単離される。一般に、宿主細胞は本発明の核酸にて形質転換される。好ましくは、核酸は発現ベクターに組み込まれる。本明細書中のベクターをクローニングし発現させるために適切な宿主細胞には、原核生物の宿主細胞(例として、大腸菌、バシラス属株、シュードモナス属株および他の細菌株)、酵母および他の真核微生物、及び高次の真核細胞(例として、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞および他の哺乳動物細胞)が含まれる。また、細胞は、生きている動物に(例えば、ウシ、ヤギ又はヒツジに)存在してもよい。昆虫細胞も用いられてもよい。クローニングおよび発現方法論は公知技術である。
ALK1.Fc分子などのイムノアドヘシンの発現を得るために(実施例1に詳述する)、形質転換又は形質移入によって宿主細胞に一又は複数の発現ベクターを導入し、生じた組み換え宿主細胞を、プロモータを誘導し、組み換え細胞を選択し、又はALK1.Fc DNAを増幅するために適切に変更した従来の栄養培地中で培養する。通常、インビトロ哺乳動物細胞培養の生産性を最大にするための原理、プロトコールおよび実務上の技術は、Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M. Butler, ed. (IRL Press, 1991)にみられる。
本発明のイムノアドヘシンを調製する場合、好ましくは、天然のレセプターの細胞外ドメインをコードする核酸は、免疫グロブリン定常ドメイン配列のN末端をコードする核酸にC末端融合しているが、N末端融合もまた可能である。一般的に、このような融合では、コード化されたキメラポリペプチドは、少なくとも機能的に活性な、免疫グロブリン重鎖の定常領域のヒンジ、CH2およびCH3ドメインを保持する。また、定常ドメインのFc部分のC末端、又は重鎖のCH1に対して直近のN末端ないしは軽鎖の対応する領域に融合される。結果として生じるDNA融合コンストラクトは、適切な宿主細胞において発現される。
天然配列の細胞外ドメイン(例えばALK−1の細胞外ドメイン)のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子および/または所望のイムノアドヘシンを調製するために使用される抗体配列は、当分野で公知の様々な方法によって調製される。これらの方法には、限定するものではないが、天然の供給源からの単離、又は天然配列のALK−1の非変異体バージョンないしは早期に調製された変異体のオリゴヌクレオチドが媒介する(または、部位特異的)突然変異誘発、PCR突然変異誘発およびカセット突然変異誘発による調製が含まれる。
上記の天然配列における変化は、保存的及び非保存的突然変異のための技術及びガイドラインのいずれかを用いて施されうる。
ヒトのイムノアドヘシンでは、ヒトIgG1およびIgG3免疫グロブリン配列の使用が好ましい。IgG1を使用する主要な利点は、IgG1イムノアドヘシンが固定されたプロテインAにて効率良く精製されうることである。それに対して、IgG3の精製は、非常に用途が狭い培地であるプロテインGを必要とする。しかしながら、特定のイムノアドヘシンを構築するためにIg融合パートナーを選択する場合、免疫グロブリンの他の構造的および機能的性質を考慮しなければならない。例えば、IgG3ヒンジはより長くてよりフレキシブルであるので、長い「アドヘシン」ドメインとなり、IgG1に融合させる場合に、適切に折り畳まれ機能しないかもしれない。他の考慮すべきことは結合価であるかもしれない。IgGイムノアドヘシンは二価のホモダイマーであるのに対して、IgAおよびIgMのようなIgサブタイプは、それぞれ基本のIgホモダイマーユニットの二量体又は五量体の構造を生じさせうる。
ヒトの治療薬として使用されるために設計されるイムノアドヘシンについての他の重要な考慮事項は、特定のアイソタイプのアロタイプ変異体の数である。一般に、血清学的に定義されるアロタイプが少ないIgGアイソタイプが好ましい。例えば、IgG1は4つのみの血清学的に定義されるアロタイプ部位を有し、そのうちの2つ(G1m及び2)はFc領域に位置し、これらの部位の一つであるG1m1は非免疫原性である。これに対して、IgG3には12の血清学的に定義されるアロタイプがあり、その全てがFc領域にあり、これらの部位の3つのみ(G3m5、11及び21)が非免疫原性である一つのアロタイプを有している。よって、IgG3イムノアドヘシンの潜在的な免疫原性はIgG1イムノアドヘシンのものよりも大きい。
一実施態様では、キメラヘテロアドヘシンポリペプチドは、抗タグ抗体が選択的に結合するエピトープを提供するタグポリペプチドとのキメラヘテロアドヘシンの単量体の融合体を含む。キメラヘテロアドヘシンのこのようなエピトープタグ付加形態は、その存在を、タグポリペプチドに対する標識抗体を用いて検出することができる。また、エピトープタグを供給すると、キメラヘテロアドヘシンを抗タグ抗体を用いたアフィニティー精製によって直ぐに精製することができる。タグポリペプチドとその各抗体は当分野で周知である。例として、Flu HAタグポリペプチドおよびその抗体12CA5(Field et al., Mol. Cell. Biol. 8:2159-2165 (1988));c-mycタグとそれに対する8F9、3C7、6E10、G4、B7及び9E10抗体(Evan et al., Molecular and Cellular Biology 5(12): 3610-3616 (1985));及び単純ヘルペスウイルス糖タンパクD(gD)タグとその抗体(Paborsky et al., Protein Engineering 3(6): 547-553 (1990))が含まれる。
宿主細胞を、ここに記載したイムノアドヘシン製造のための発現又はクローニングベクターにて形質移入又は形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適当に変更された常套的栄養培地で培養する。培養条件、例えば培地、温度、pH等々は、過度の実験をすることなく当業者が選ぶことができる。一般に、細胞培養の生産性を最大にするための原理、プロトコール、及び実用技術は、Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M.Butler編 (IRL Press, 1991)及び上掲のSambrook等に見出すことができる。
形質転換又は形質移入の後、本発明の核酸は宿主細胞のゲノムに統合されても、染色体外エレメントとして存在してもよい。真核生物細胞形質移入及び原核生物細胞形質転換の方法は、例えば、CaCl2、CaPO4、リポソーム媒介及びエレクトロポレーションなど、当業者に知られている。用いられる宿主細胞に応じて、その細胞に対して適した標準的な方法を用いて形質転換はなされる。前掲のSambrook等に記載された塩化カルシウムを用いるカルシウム処理又はエレクトロポレーションが、一般的に原核生物に対して用いられる。アグロバクテリウム・トゥメファシエンスによる感染が、Shaw et al., Gene, 23:315 (1983)及び1989年6月29日公開の国際公開89/05859に記載されているように、ある種の植物細胞の形質転換に用いられる。このような細胞壁のない哺乳動物の細胞に対しては、Graham and van der Eb, Virology, 52:456-457 (1978)のリン酸カルシウム沈降法が用いられる。哺乳動物細胞の宿主系形質転換の一般的な態様は米国特許第4399216号に記載されている。酵母菌中への形質転換は、典型的には、Van Solingen等, J. Bact., 130:946 (1977)及びHsiao等, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 76:3829 (1979)の方法に従って実施される。しかしながら、DNAを細胞中に導入する他の方法、例えば、核マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、インタクトな細胞、又はポリカチオン、例えばポリブレン、ポリオルニチン等を用いる細菌プロトプラスト融合もまた用いることもできる。哺乳動物細胞を形質転換するための種々の技術については、Keown等, Methods in Enzymology, 185:527-537 (1990)及び Mansour等, Nature, 336:348-352 (1988)を参照のこと。
イムノアドヘシンをコードする核酸は、クローニング(DNAの複製)又は発現のために複製可能なベクターに挿入してもよい。多くのベクターが利用可能である。例えば、ベクターは、プラスミド、コスミド、ウイルス粒子又はファージの形であってもよい。適切な核酸配列は、様々な手順によってベクターに挿入されてよい。通常、DNAは、当分野で公知の技術を使用して適切な制限エンドヌクレアーゼ部位(一又は複数)に挿入される。ベクター成分としては、一般に、これらに制限されるものではないが、一又は複数のシグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列を含む。これらの成分の一又は複数を含む適当なベクターの構築には、当業者に知られた標準的なライゲーション技術を用いる。
イムノアドヘシンは直接的に組換え手法によって生成されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN-末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとして生成されてよい。一般に、シグナル配列はベクターの成分であるか、ベクターに挿入されるイムノアドヘシンコードDNAの一部である。シグナル配列は、例えばアルカリフォスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列であってよい。酵母の分泌に関しては、シグナル配列は、酵母インベルターゼリーダー、アルファ因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクリュイベロミセス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含み、後者は米国特許第5010182号に記載されている)、又は酸ホスフォターゼリーダー、カンジダ・アルビカンス(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー(1990年4月4日発行の欧州特許第362179号)、又は1990年11月15日に公開された国際公開90/13646に記載されているシグナルであり得る。哺乳動物細胞の発現においては、哺乳動物シグナル配列は、同一あるいは関連種の分泌ポリペプチド由来のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダーのようなタンパク質の直接分泌に使用してもよい。
典型的に、発現及びクローニングベクターは、選択マーカーとも称される選択遺伝子を含むであろう。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与えるか、(b)栄養要求性欠陥を補うか、又は(c)複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質、例えば桿菌のためのD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子、をコードする。
哺乳動物細胞に適切な選択マーカーの例は、イムノアドヘシンコード核酸を捕捉するために細胞成分を同定することを可能にするもの、例えばDHFR又はチミジンキナーゼである。野生型DHFRが使用される適切な宿主細胞は、Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980)に記載されるように、調製され、増殖される、DHFR活性を欠損しているCHO細胞株である。 酵母に用いられる適切な選択遺伝子は、酵母プラスミドYRp7に存在するtrp1遺伝子である[Stinchcomb et al., Nature, 282:39 (1979);Kingsman et al., Gene, 7:141 (1979);Tschemper et al., Gene, 10:157 (1980)]。trp1遺伝子は、トリプトファン中での生育能を欠く酵母の変異株、例えばATCC番号44076又はPEP4-1のための選択マーカーを提供する[Jones, Genetics, 85:12 (1977)]。
酵母宿主との使用に適したプロモーター配列の例としては、3-ホスホグリセラートキナーゼ[Hitzeman 等, J. Biol. Chem., 255:2073 (1980)]又は他の糖分解酵素[Hess 等, J. Adv. Enzyme Reg., 7:149 (1968);Holland, Biochemistry, 17:4900(1978)]、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ、3-ホスホグリセレートムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオセリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、及びグルコキナーゼが含まれる。
他の酵母プロモーターとしては、増殖条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸フォスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域がある。酵母菌での発現に好適に用いられるベクターとプロモーターは欧州特許第73657号に更に記載されている。
高等真核生物によるイムノアドヘシンをコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強されうる。エンハンサーは、その転写を亢進するようにプロモーターに働く通常およそ10から300bpの、DNAのシス作用因子である。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。エンハンサーは、イムノアドヘシンコード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
組み換え脊椎動物細胞培養物中でのイムノアドヘシンの合成への適応に適する他の方法、ベクター及び宿主細胞は、Gething et al., Nature, 293:620-625 (1981);Mantei et al., Nature, 281:40-46 (1979);欧州特許第117060号;及び欧州特許第117058号に記載される。
イムノアドヘシン又はキメラヘテロアドヘシンは分泌されたポリペプチドとして好ましくは培養培地から回収されるが、宿主細胞溶解物から回収されてもよい。第一工程として、宿主細胞又は溶解した断片いずれかの微粒子のデブリは、例えば、遠心分離法又は限外濾過によって取り除かれる。場合によって、タンパク質は、市販のタンパク質濃度フィルターによって、その後、イムノアフィニティカラムによる分画;イオン交換カラムによる分画;硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿;逆相HPLC;シリカによるクロマトグラフィ;ヘパリンセファロースによるクロマトグラフィ;陽イオン交換樹脂によるクロマトグラフィ;等電点電気泳動;SDS−PAGE;及びゲル濾過から選択される一又は複数の精製手順によって他の不純物からキメラヘテロアドヘシンを分離することによって濃縮されてよい。
イムノアドヘシンを精製する特に有益な方法は、アフィニティクロマトグラフィである。アフィニティーリガンドの選択は、キメラに用いられる免疫グロブリンFcドメインの種およびアイソタイプに依存する。プロテインAは、ヒトIgG1、IgG2、又はIgG4重鎖に基づくイムノアドヘシンの精製に用いることができる(Lindmark等, J. Immunol. Meth. 62: 1-13 [1983])。プロテインGは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトIgG3に推奨されている(Guss等, EMBO J. 5: 15671575 [1986])。アフィニティリガンドが結合されるマトリクスはアガロースであることが最も多いが、他の材料も使用可能である。孔制御ガラスやポリ(スチレンジビニル)ベンゼン等の機械的に安定なマトリクスは、アガロースで達成できるものより早い流速及び短い処理時間を可能にする。プロテインA又はGアフィニティーカラムへイムノアドヘシンを結合させるための条件はFcドメインの特性によって完全に支配される。つまり、その種及びアイソタイプである。一般に、適切なリガンドが選択されると、効率的な結合が無条件培地流体から直接生じる。イムノアドヘシンの一つの顕著な特徴は、ヒトIgG1分子の場合、プロテインAに対する結合能が同じFcタイプの抗体に対して若干消失していることである。結合したイムノアドヘシンは酸性pH(3.0かそれ以上)又は穏やかなカオトロピック塩を含む中性pHバッファーの何れかで効率的に溶出させることができる。このアフィニティークロマトグラフィー工程により>95%の純度のイムノアドヘシンの調製物を得ることができる。
エピトープタグ付加イムノアドヘシンの調製は、融合ポリペプチドを吸着するためにエピトープに対する抗体を含有するイムノアフィニティカラムを使用した精製を容易にする。
一般に、本発明のALK−1イムノアドヘシンは、例えばALK−1レセプター活性化の低減又はブロック、ALK-1下流分子のシグナル伝達、例えばSmad1、Smad5および/またはSmad8のリン酸化の低減又はブロック、ALK−1に対するALK−1リガンド(例えばBMP9又はBMP10)結合の破壊又はブロックを含む、ALK−1の活性を中和、ブロック、阻害、無効、低減又は干渉することができるという性質のいずれか一又は複数を有するであろう。
一実施態様では、抗ALK−1抗体はモノクローナルである。また、本明細書中で提供される抗ALK−1抗体のFab、Fab'、Fab'-SH及びF(ab')2断片も本発明の範囲内に包含される。これらの抗体断片は、従来の方法、例えば酵素消化により作製されるか、組換え体技術により生成されてもよい。このような抗体断片は、キメラでもよいし、ヒト化のものでもよい。これらの断片は、後述する診断目的及び治療目的のために有用である。
モノクローナル抗体は実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を意味する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、わずかながら存在しうる天然に生じる突然変異体を除いて同一のものである。よって、「モノクローナル」との修飾詞は、別個の抗体の混合物ではなく、抗体の特性を示すものである。
抗ALK−1モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(米国特許第4816567号)によって作製することができる。
別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,59-103頁(Academic Press, 1986))。
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの生産を支援し、HAT培地のような培地に対して感受性である細胞である。これらの中でも、好ましい骨髄腫株化細胞は、マウス骨髄腫系、例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センター、San Diego, California USAから入手し得るMOPC-21及びMPC-11マウス腫瘍、及びアメリカ培養細胞系統保存機関、Rockville, Maryland USAから入手し得るSP-2又はX63-Ag8-653細胞から誘導されたものである。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている(Kozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984);Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunsonほか, Anal. Biochem., 107:220 (1980)のスキャッチャード分析法によって測定することができる。
所望の特異性、親和性、及び/又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が同定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地には、例えば、D-MEM又はRPMI-1640培地が包含される。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインA-SEPHAROSE、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティークロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。
抗体の抗原結合ドメインは、約110アミノ酸の2つの可変(V)領域である軽(VL)及び重(VH)鎖で形成され、その双方には、3つの超可変ループ又は相補鎖決定領域(CDR)が存在する。可変ドメインは、Winter等,Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455(1994)に記載のように、VH及びVLが短くて柔軟なペプチドを介して共有結合している一本鎖Fv(scFv)断片として、又は定常ドメインと融合して非共有的に相互作用しているFab断片のいずれかとしてファージ上に機能的に表示することができる。ここで用いられているように、scFvコード化ファージクローン、及びFabコード化ファージクローンは、総称して「Fvファージクローン」又は「Fvクローン」と呼ぶ。
繊維状ファージは、マイナーコートタンパク質pIIIへの融合によって、抗体断片を表示するのに用いられる。この抗体断片は、一本鎖Fv断片として表示することが可能であり、そのVH及びVLドメインは、例えば、Marks等,J. Mol. Biol. 222: 581-597(1991)に記載のような、又は、例えば、Hoogenboom等,Nucl. Acids. Res., 19: 4133-4137(1991)に記載のような、1つの鎖はpIIIと融合し、もう一方の鎖は、幾つかの野生型コートタンパク質を置換することによってファージ表面上に表示されるようになるFabコートタンパク質構造のアセンブリがある細菌宿主細胞のペリプラズムへ分泌されるFab断片のように、柔軟なポリペプチドスペーサーによって同じポリペプチド鎖上に連結されている。
抗ALK−1反応細胞集団のさらなる濃縮は、適切なスクリーニング手法を利用してALK−1特異的膜結合抗体を発現するB細胞を単離すること、例えば、ALK−1アフィニティクロマトグラフィーによる細胞分離、又は蛍光色素標識ALK−1への細胞の吸着とその後の蛍光標示式細胞分取器(FACS)によって得ることができる。
あるいは、非免疫化供与体からの脾臓細胞及び/又はB細胞又は他のPBLの利用によって可能性のある抗体レパートリーのより良い表示が提供され、また、ALK−1が免疫原ではない任意の動物(ヒト又は非ヒト)種を利用した抗体ライブラリの構築が可能となる。インビトロの抗体遺伝子コンストラクトを取り込むライブラリに関しては、幹細胞を被検体から収集して非再配列の抗体遺伝子セグメントをコードする核酸を提供する。対象の免疫細胞は、種々の動物種、例えばヒト、マウス、ラット、ウサギ目、オオカミ、犬科、ネコ科、ブタ、ウシ、ウマ、及びトリ種等から得ることができる。
別法として、このレパートリーは、例えばBarbas等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7978-7982(1991)に記載のように同じベクターへ連続してクローニング、又は、Clakson等, Nature, 352: 624-628(1991)に記載のようにPCR後に、クローニングすることでアセンブリすることができる。PCRアセンブリは、また、柔軟なペプチドスペーサーをコードしているDNAとVH及びVL DNAを連結させて、単鎖のFv(scFv)レパートリーを形成することに利用することができる。さらに他の技術では、「細胞内でのPCRアセンブリ」は、Embleton等, Nucl. Acids Res., 20: 3831-3837(1992)に記載のように、PCRによってリンパ球内のVH及びVL遺伝子を組み合わせて、その後、連結した遺伝子のレパートリーをクローニングするのに利用される。
ALK−1をコードするDNA分子の構築に続いて、そのDNA分子は、プラスミド等の発現ベクターの発現コントロール配列と作用可能に連結し、このコントロール配列は、そのベクターで形質転換した宿主細胞によって認識される。一般的に、プラスミドベクターは、その宿主細胞と適合する種から誘導された複製及びコントロール配列を有する。このベクターは、通常は、形質転換細胞で表現型の選択を提供することが可能なタンパク質をコードする配列だけでなく複製部位を有する。原核宿主細胞及び真核宿主細胞での発現に好適なベクターは当分野で公知であり、さらにそのいくつかを本明細書に記載する。酵母菌などの原核生物、又は哺乳動物などの多細胞生物由来の細胞が用いられうる。
宿主細胞はこの発明の上述の発現又はクローニングベクターでトランスフェクトされ、好ましくは形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するのに適するように変性された一般的な培養液中で培養される。
形質転換とは、DNAが染色体外成分として又は染色体組み込みによってのいずれかで複製可能となるように、生物にDNAを導入することを意味する。用いる宿主細胞によって、その細胞に適した基本的な技術を用いて形質転換は行われる。形質転換法は当分野で公知であり、そのいくつかをさらに本明細書中に記載する。
ALK−1を産生するために使用される哺乳動物宿主細胞は、様々な培地で培養することができる。その培地は当分野で周知であり、そのいくつかを本明細書中に記載する。
この開示で言及している宿主細胞には、宿主動物内の細胞だけでなくインビトロ培養物の細胞が含まれる。
ファージディスプレイクローンのアフィニティークロマトグラフィー分離での利用のために、例えば、アガロースビーズ、アクリルアミドビーズ、ガラスビーズ、セルロース、種々のアクリルコポリマー、ヒドロキシルメタクリルゲル、ポリアクリル及びポリメタクリルコポリマー、ナイロン、中性及びイオン性担体等の適切な基質へ精製したALK−1を付着させることが可能である。基質へのALK−1タンパク質の付着は、Methods in Enzymology, 44巻(1976)に記載されている方法によって完遂することができる。アガロース、デキストラン又はセルロース等の多糖類基質へタンパク質リガンドを付着させるために広く用いられている技術には、ハロゲン化シアンによる担体の活性化、それに続く、活性化基質へのペプチドリガンドの第1級脂肪族又は芳香族アミンのカップリングが含まれる。
あるいは、ALK−1は、吸収プレートのウェルをコーティングするために利用すること、吸収プレートへ付着させた宿主細胞上で発現させるか又はセルソーティングで利用すること、又はストレプトアビジンでコーティングしたビーズによる捕獲のためにビオチンとコンジュゲートすること、又はファージディスプレイライブラリをパニングするためのあらゆる他の当該分野の方法において利用することが可能である。
抗ALK−1クローンは活性選択されうる。一実施態様では、本発明は、ALK−1レセプター活性化を低減又はブロック、ALK-1下流分子のシグナル伝達、例えばSmad1、Smad5および/またはSmad8のリン酸化を低減又はブロック、ALK−1に対するALK−1リガンド(例えばBMP9又はBMP10)結合を破壊又はブロックする抗ALK−1抗体を提供する。
FvクローンをコードするDNAは、重鎖及び/又は軽鎖定常領域をコードする公知のDNA配列(例えば好適なDNA配列は上掲のカバット等から得ることができる)と組み合わせて、完全長ないし一部の重鎖及び/又は軽鎖をコードするクローンを形成できる。このために、何れかのアイソタイプの定常領域、例えばIgG、IgM、IgA、IgD及びIgE定常領域を用いることができることが理解されるであろう。このような定常領域は任意のヒト又は動物種から得ることができる。ある動物(例えばヒト)種の可変ドメインDNAから得て、次いで「ハイブリッド」である完全長重鎖及び/又は軽鎖のコード配列を形成するために他の動物種の定常領域DNAに融合したFvクローンは、本明細書で用いられる「キメラ」及び「ハイブリッド」抗体の定義に含まれる。好適な実施態様では、ヒト可変DNAから得たFvクローンをヒト定常領域DNAに融合して、すべてのヒト、完全長ないし一部の重鎖及び/又は軽鎖のコード配列を形成する。
本発明は抗体断片を包含する。特定の場合では、全抗体よりも抗体断片の利用に利点がある。より小さいサイズの断片によりクリアランスが速くなり、固形腫瘍へのアクセスが改善されうる。
抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、完全な抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimoto等, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)及びBrennan等, Science, 229:81(1985)を参照されたい)。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、Fab、Fv及びScFv抗体断片はすべて、大腸菌で発現され、分泌されるため、この断片の大規模産生が容易となる。抗体断片は上述において検討した抗体ファージライブラリーから分離することができる。別法として、Fab'-SH断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合してF(ab')2断片を形成することができる(Carter等, Bio/Technology 10:163-167(1992))。他のアプローチ法では、F(ab')2断片を組換え宿主細胞培養から直接分離することができる。サルベージレセプター結合エピトープ残基を含有する、インビボ半減期が増加したFab及びF(ab')2断片は米国特許第5869046号に記載される。抗体断片の生産のための他の方法は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Fv断片(scFV)である。国際公開93/16185;米国特許第5571894号;及び米国特許第5587458号を参照のこと。Fv及びsFvは、定常領域が欠けている完全な結合部を有する唯一の種である;したがって、それらは、インビボでの使用の間の非特異的結合を減らすために適する。sFv融合タンパク質は、sFvのアミノ末端又はカルボキシ末端の何れかで、エフェクタータンパク質の融合物を得るために構築されうる。上掲のAntibody Engineering, ed. Borrebaeckを参照。また、抗体断片は、例えば米国特許第5641870号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。このような直線状の断片は単特異的又は二重特異的であってもよい。
本発明はヒト化抗体を包含する。非ヒト抗体をヒト化する様々な方法は従来からよく知られている。例えば、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536(1988))を使用して実施することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4816567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくつかの高頻度可変領域残基及び場合によってはいくらかのFR残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
抗原性を低減するには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の可変ドメインの選択が非常に重要である。「ベストフィット法」では、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域として受け入れる(Sims等, J. Immunol., 151:2296 (1993);Chothia等, J. Mol. Biol., 196:901(1987))。他の方法では、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用できる(Carter等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992);Presta等, J. Immunol., 151:2623(1993))。
ヒト抗ALK−1抗体は、上記のように、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択したFvクローン可変ドメイン配列を公知のヒト定常ドメイン配列と結合することによって構築することができる。あるいは、ヒトモノクローナル抗ALK−1抗体は、ハイブリドーマ法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒトミエローマ及びマウス-ヒトヘテロミエローマ細胞株は,例えば,Kozbor, J. Immunol. 133, 3001(1984);Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp.51-63(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987);及びBoerner 等, J. Immunol., 147: 86 (1991)によって記載されている。
免疫化することで、内因性免疫グロブリンの生産なしに、ヒト抗体の完全なレパートリーを生産することが可能なトランスジェニック動物(例えばマウス)を生産することが現在は可能である。例えば、キメラ及び生殖細胞系変異体マウスでの抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合体欠失は、内因性抗体の生産の完全な阻害をもたらすことが記載されている。そのような生殖細胞系変異体マウスでのヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子配列の転移は、抗原の挑戦によってヒト抗体の生産を引き起こす。例えば、Jakobovits等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2551-255(1993);Jakobovits等, Nature 362, 255-258(1993)を参照のこと。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくはヒト抗体ないしヒト化抗体である。この場合、結合特異性の一つはALK−1に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。例示的な二重特異性抗体は、ALK−1の2つの異なるエピトープに結合しうる。また、二重特異性抗体はALK−1を発現する細胞に細胞障害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はALK−1結合アーム及び細胞障害剤(例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
二重特異性抗体を作製する方法は当該分野において既知である。二重特異性抗体の伝統的な組み換え産生は二つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の同時発現に基づき、ここで二つの重鎖は異なる特異性を持っている(Millstein等, Nature, 305:537-539(1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が無作為に取り揃えられているため、これらのハイブリドーマ(四部雑種)は10個の異なる抗体分子の可能性ある混合物を産生し、そのうちただ一つが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィニティークロマトグラフィー工程により行われる正しい分子の精製は、かなり煩わしく、生成物収率は低い。同様の方法が1993年5月13日に公開の国際公報93/08829及びTraunecker等、EMBO J. 10:3655-3659(1991)に開示されている。
このアプローチ法の好適な実施態様では、二重特異性抗体は、第一の結合特異性を有する一方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖と他方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対(第二の結合特異性を提供する)とからなる。二重特異性分子の半分にしか免疫グロブリン軽鎖がないと容易な分離法が提供されるため、この非対称的構造は、所望の二重特異性化合物を不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから分離することを容易にすることが分かった。このアプローチ法は、国際公報94/04690に開示されている。二重特異性抗体を産生する更なる詳細については、例えばSuresh等, Methods in Enzymology, 121:210 (1986)を参照されたい。
二特異性抗体とは架橋抗体や「ヘテロコンジュゲート抗体」を含む。例えば、ヘテロ抱合体の一方の抗体がアビジンと結合し、他方はビオチンと結合していても良い。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせること(米国特許第4676980号)及びHIV感染の治療(国際公報91/00360、国際公報92/00373及び欧州特許第03089号)等の用途が提案されている。ヘテロ抱合抗体は適当な架橋方法によって生成できる。当技術分野においては、適切な架橋剤は周知であり、それらは複数の架橋法と共に米国特許第4676980号などに記されている。
最近の進歩により大腸菌からFab'-SH断片を直接回収することが容易となっており、これにより化学的にカップリングされて二重特異性抗体にを形成する。Shalaby 等, J. Exp. Med., 175: 217-225 (1992)は、完全なヒト化二重特異性抗体F(ab')2分子の産生について記述している。各々のFab'断片は大腸菌から別々に分泌されて、インビトロで化学的にカップリングされて、二重特異性抗体を形成する。したがって、形成された二重特異性抗体は、HER2を過剰発現する細胞及び正常ヒトT細胞に結合するだけでなく、ヒト胸部腫瘍の標的に対するヒト細胞毒性リンパ球の溶解活性を引き起こすことができた。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt等, J.Immunol. 147:60(1991)。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。好ましい二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。ここで、好ましい多価抗体は3ないし8、好ましくは4の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖(類)は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖(類)はVD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の一つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖(類)は:VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を有し得る。ここで多価抗体は、好ましくは少なくとも2つ(好ましくは4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに有する。ここで多価抗体は、例えば約2〜約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを有する。ここで考察される軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを有し、場合によってはCLドメインを更に有する。
いくつかの実施態様では、ここに開示する抗体のアミノ酸配列の修飾を考える。例えば、抗体の結合親和性及び/又は生物学的特性を向上することができれば望ましい。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体の核酸に適切なヌクレオチド変化を導入して、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、抗体のアミノ酸配列内の残基の、例えば、欠失型、又は挿入或いは置換を含む。最終構成物が所望する特徴を有していれば、欠失、挿入又は置換をどのように組合せてもよい。アミノ酸変化は、配列ができるときに被検体の抗体アミノ酸配列に導入されうる。
突然変異誘発に好ましい位置である抗体の特定の残基又は領域の同定に有益な方法は、Cunningham及びWellsによりScience, 244:1081-1085 (1989年)に開示されているように、「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。ここで、標的となる残基又は残基の組が同定され(例えば、arg、asp、his、lys、及びgluなどの荷電した残基)、中性の、又は負に荷電したアミノ酸(最も好ましくはアラニン又はポリアラニン)で置換され、アミノ酸の抗原との相互作用に影響を与える。次いで、置換に対する機能的感受性を示しているそれらアミノ酸位置を、置換の部位において、又は置換の部位のために、さらなる、又は他の変異体を導入することにより精製する。このように、アミノ酸配列変異体を導入する部位は予め決定されるが、突然変異自体の性質は予め決定する必要は無い。例えば、任意の部位における突然変異の機能を分析するために、標的コドン又は領域においてalaスキャンニング又はランダム突然変異誘発を実行し、発現した免疫グロブリンを所望の活性についてスクリーニングする。
アミノ酸配列挿入には、1残基から100以上の残基を有するポリペプチドまでの長さに亘るアミノ−末端融合及び/又はカルボキシ−末端融合、ならびに、単一又は多重アミノ酸残基の配列内挿入を含む。端末挿入の例には、N−末端メチオニル残基を持つ抗体、又は細胞障害性ポリペプチドに融合した抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体の血清半減期を増加させるポリペプチド又は(例えばADEPTのための)酵素の抗体のN−末端又はC−末端への融合が含まれる。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが一又は複数の上述したトリペプチド配列(N結合グリコシル化部位のもの)を含むように変化させることによって簡便に達成される。該変化は、元の抗体の配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれによる置換によってもなされる(O-結合グリコシル化部位の場合)。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性の親水性:cys、ser、thr、asn、gln;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro; 及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。
免疫グロブリンポリペプチドのFc領域内に一以上のアミノ酸修飾を導入してFc領域変異型を生成することが望ましい。Fc領域変異体は、ヒンジシステイン修飾を含む、一以上のアミノ酸位置でのアミノ酸修飾(例えば、置換)を有するヒトFc領域配列(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含みうる。
抗体は当該分野において知られ直ぐに利用できる更なる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーかランダムコポリマー)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中におけるその安定性のために製造の際に有利であろう。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じでも異なった分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されるものではないが、その抗体誘導体が定まった条件下での治療に使用されるかどうか、改善される抗体の特定の性質又は機能を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
抗体は当該分野で知られている様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び生物学的機能について特徴付けることができる。いくつかの実施態様では、抗体は、ALK−1への結合、ALK−1活性化の低減又はブロック、ALK−1下流分子のシグナル伝達(例えばSmad1、Smad5および/またはSmad8のリン酸化)の低減又はブロック、ALK−1に対するALK−1リガンド(例えばBMP9又はBMP10)結合の破壊又はブロック、血管形成の阻害、リンパ脈管形成の阻害、腫瘍、細胞増殖性疾患又は癌の治療及び/又は予防、ALK−1の発現及び/又は活性と関連する疾患の治療又は予防の何れか一又は複数に特徴がある。
精製された抗体は、限定されるものではないが、N末端シークエンシング、アミノ酸解析、非変性サイズ排除高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析、イオン交換クロマトグラフィー及びパパイン消化を含む一連のアッセイによって更に特徴付けることができる。
一実施態様では、抗体は、すべてではなくいくつかのエフェクター機能を有する変更した抗体であり、このことによって抗体のインビボ半減期が重要なある種のエフェクター機能(補体及びADCCなど)が不要で有害である多くの手法の所望する候補となる。特定の実施態様では、生成した免疫グロブリンのFc活性を測定して、所望の特性が維持されていることを確認する。インビボ及び/又はインビトロ細胞障害アッセイを行って、CDC及び/又はADCC活性の減少/枯渇を確認することができる。例えば、Fcレセプター(FcR)結合アッセイを行って、抗体がFcγR結合を欠損している(すなわちADCC活性をほとんど欠損している)が、FcRn結合能は維持していることを確認することができる。ADCCに関与している第一細胞であるNK細胞はFcγRIIIのみを発現しており、その一方で単核細胞はFcγRI、FcγRII及びFcγRIIIを発現している。造血系細胞でのFcR発現については、Ravetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)の464頁の表3に要約されている。対象とする分子のADCC活性を評価するためのインビトロアッセイの例は、米国特許第5,500,362号又は同第5,821,337号に記載されている。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が含まれる。あるいは、又は加えて、対象とする分子のADCC活性は、例えばClynes 等. PNAS (USA) 95:652-656 (1998)に開示されているような動物モデル内でインビボに評価することができる。また、C1q結合アッセイを行って、抗体がC1qに結合できない、つまりCDC活性を欠損していることを確認してもよい。補体活性化を評価するために、例えばGazzano-Santoro等, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)に記載のように、CDCアッセイを行ってもよい。また、FcRn結合及びインビボクリアランス/半減期測定を、当分野で公知の方法を用いて行うことができる。その例を実施例の項目に記載する。
抗体の組み換え生成のために、コードする核酸を単離して、更なるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製ベクターに挿入する。抗体をコードするDNAは従来の手順で簡単に単離し、配列決定される(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いて)。多くのベクターが利用可能である。用いる宿主細胞にある程度依存してベクターを選択する。一般的に、好適な宿主細胞は原核生物又は真核生物(一般的に哺乳動物)由来の細胞である。IgG、IgM、IgA、IgD及びIgE定常領域を含め、任意のアイソタイプの定常領域がこの目的のために使われてもよく、このような定常領域はヒト又は動物種の何れかから得られうることは理解されるであろう。
ベクターの構築
抗体のポリペプチド成分をコードしているポリヌクレオチド配列は標準的な組換え技術を使用して得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列はハイブリドーマ細胞のような抗体産生細胞から単離し配列決定することができる。あるいは、ポリヌクレオチドはヌクレオチド合成機又はPCR法を使用して合成することができる。ひとたび得られると、ポリペプチドをコードしている配列は原核生物宿主中で異種ポリヌクレオチドを複製し、発現することが可能な組換えベクター中に挿入される。当該分野において入手でき知られている多くのベクターを本発明の目的のために使用することができる。適切なベクターの選択は、主として、ベクターに挿入される核酸のサイズとベクターで形質転換される特定の宿主に依存する。各ベクターは、機能(異種性ポリヌクレオチドの増幅又は発現ないしその両方)及び属する特定の宿主細胞への適合性に応じて、様々な成分を含む。一般的に、限定するものではないが、ベクター成分には複製起源、選択マーカー遺伝子、プロモータ、リボゾーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種性核酸挿入及び転写終末配列が含まれる。
一般には、レプリコン及び宿主細胞と適合性のある種に由来するコントロール配列を含んでいるプラスミドベクターが、宿主細胞と関連して使用される。そのベクターは、通常、複製開始点並びに形質転換細胞において表現型の選択を提供可能なマーキング配列を有する。例えば、一般的に大腸菌は、大腸菌種由来のプラスミドであるpBR322を用いて形質転換する。pBR322はアンピシリン(Amp)及びテトラサイクリン(Tet)耐性のコード遺伝子を含んでいるため、形質転換細胞を容易に同定することができる。pBR322、その誘導体又は他の微生物プラスミド又はバクテリオファージも外来性タンパク質を発現する微生物によって使用可能なプロモータを含むか、含むように変更される。特定の抗体の発現に使用されるpBR322誘導体の例はCarter等の米国特許第5648237号に詳細に記載されている。
発現ベクターは各ポリペプチド成分をコードする2又はそれ以上のプロモータ−シストロン(翻訳単位)対を含みうる。プロモーターはその発現を調節するシストロンの上流(5')に位置している非翻訳配列である。原核生物のプロモーターは典型的には誘導性と構成的との二つのクラスのものがある。誘導性プロモーターは、例えば栄養分の有無又は温度の変化のような、培養条件の変化に応答してその調節下でシストロンの転写レベルを増大させるように誘導するプロモーターである。
原核生物宿主での使用に好適なプロモーターには、PhoAプロモーター、βガラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、トリプトファン(trp)プロモーター系及びハイブリッドプロモーター、例えばtac又はtrcプロモーターが含まれる。しかし、細菌中で機能性である他のプロモーター(例えば他の既知の細菌又はファージプロモーター)も好適である。そのヌクレオチド配列は発表されており、よって当業者は、任意の必要とされる制限部位を供給するリンカー又はアダプターを使用して標的軽鎖及び重鎖をコードするシストロンにそれらを作用可能に結合させることができる(Siebenlist等 (1980) Cell 20:269)。
他の態様では、本発明による免疫グロブリンは宿主細胞の細胞質内で産生されるので、各シストロン内に分泌シグナル配列の存在は必要でない。この点において、免疫グロブリン軽鎖及び重鎖は発現され、折り畳まれ、集合して細胞質内に機能的免疫グロブリンを形成する。ジスルフィド結合形成に好適な細胞質条件を示し、発現したタンパク質サブユニットを好適に折り畳み、集合することができる宿主系が存在する(例として大腸菌trxB−系)。Proba及びPluckthun Gene, 159:203 (1995)。
上述した発現ベクターで宿主細胞を形質転換又は形質移入し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するのに適するように修飾された通常の栄養培地中で培養する。
形質転換とは、DNAを原核生物宿主中に導入し、そのDNAを染色体外要素として、又は染色体組込みによって複製可能にすることを意味する。使用される宿主細胞に応じて、形質転換はそのような細胞に適した標準的技術を使用してなされる。塩化カルシウムを用いるカルシウム処理は実質的な細胞壁障害を含む細菌細胞のために一般に使用される。形質転換のための他の方法はポリエチレングリコール/DMSOを用いる。さらに別の方法はエレクトロポレーションである。
炭素、窒素及び無機リン酸源の他に任意の必要なサプリメントを、単独で、又は複合窒素源のような他のサプリメント又は培地との混合物として導入される適切な濃度で含有させられうる。場合によっては、培養培地はグルタチオン、システイン、シスタミン、チオグリコレート、ジチオエリトリトール及びジチオトレイトールからなる群から選択される一又は複数の還元剤を含みうる。
原核生物宿主細胞は適切な温度で培養される。例えば、大腸菌の増殖に対しては、好適な温度は約20℃から約39℃、より好ましくは約25℃から約37℃の範囲、更により好ましくは約30℃である。培地のpHは、主として宿主生物に応じて、約5から約9の範囲の任意のpHでありうる。大腸菌に対しては、pHは好ましくは約6.8から約7.4、より好ましくは約7.0である。
一実施態様では、発現された本発明のポリペプチドは宿主細胞の細胞膜周辺中に分泌され、そこから回収される。タンパク質の回収は、一般的には浸透圧ショック、超音波処理又は溶解のような手段によって典型的には微生物を破壊することを含む。ひとたび細胞が破壊されると、細胞片又は全細胞を遠心分離又は濾過によって除去することができる。タンパク質は、例えばアフィニティー樹脂クロマトグラフィーによって更に精製することができる。あるいは、タンパク質は培養培地に輸送しそこで分離することができる。細胞を培養物から除去することができ、培養上清は濾過され、生成したタンパク質の更なる精製のために濃縮される。発現されたポリペプチドを更に単離し、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(PAGE)及びウェスタンブロットアッセイ法のような一般的に知られている方法を使用して同定することができる。
発酵法では、タンパク質の発現の誘導は、典型的には、細胞が適切な条件下にて、初期定常期に細胞があるステージで、所望の密度、例えば約180−220のOD550まで増殖したところで開始される。当該分野で知られ上述されているように、用いられるベクターコンストラクトに応じて、様々なインデューサーを用いることができる。細胞を誘導前の短い時間の間、増殖させてもよい。細胞は通常約12−50時間の間、誘導されるが、更に長い又は短い誘導時間としてもよい。
発現された異種タンパク質(特にタンパク分解を受けやすいもの)のタンパク質分解を最小にするために、タンパク質分解酵素を欠くある種の宿主株を本発明に用いることができる。例えば、原核生物宿主細胞株を改変して、プロテアーゼIII、OmpT、DegP、Tsp、プロテアーゼI、プロテアーゼMi、プロテアーゼV、プロテアーゼVI及びその組合せのような既知の細菌プロテアーゼをコードしている遺伝子に遺伝子突然変異を生じさせることができる。幾つかの大腸菌プロテアーゼ欠損株が利用でき、例えば、上掲のJoly等 (1998);Georgiou等, 米国特許第5264365号;Georgiou等, 米国特許第5508192号;Hara等 (1996) Microbial Drug Resistance 2:63-72に記載されている。
ある実施態様では、タンパク質溶解性酵素を欠損した、一以上のシャペロンタンパク質を過剰発現するプラスミドで形質転換した大腸菌株を発現系の宿主細胞として用いる。
当分野で公知の標準的なタンパク質精製方法を用いることができる。以下の方法は好適な精製手順の例である:免疫親和性又はイオン交換カラムによる分画化、エタノール沈降法、逆相HPLC、シリカ又はDEAEなどの陽性交換樹脂によるクロマトグラフィ、クロマトフォーカシング、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈降法及び、例えばSephadex G-75を用いたゲル濾過法。
一態様では、固形層に固定したプロテインAを完全長抗体産物の免疫親和性精製法に用いる。プロテインAは抗体のFc領域に高い親和性で結合する黄色ブドウ球菌から単離した41kDの細胞壁タンパク質である。Lindmark等 (1983) J. Immunol. Meth. 62:1-13。プロテインAを固定した固形層は、ガラス又はシリカ表面、より好ましくは孔を調節したガラスカラム又はケイ酸カラムを含むカラムが好ましい。ある方法では、カラムは非特異的な混入物の接着を防ぐためにグリセロールなどの試薬でコートされている。
精製の初めの工程では、上記に記載のように細胞培養物からの調製物をプロテインA固定固形層に適応し、プロテインAに対象とする抗体を特異的に結合させる。ついで、固形層を洗浄して、固形層に非特異的に結合した混入物を除去する。最後に、対象とする抗体を溶出により固形層から除去する。
一般的に、ベクターは、限定するものではないが、以下の一以上を含む:シグナル配列、複製起点、一以上のマーカ遺伝子、エンハンサー因子、プロモータ及び転写終末因子。
真核生物の宿主細胞に用いるベクターは、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいは対象とするポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドを含んでいてもよい。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のDNAは、多価抗体をコードするDNAに読み取り枠を一致させて結合される。
一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である。例えば、SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる。
発現及びクローニングベクターは、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)必要があれば栄養要求性欠陥を補い、又は(c)複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
選択方法の一例では、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を生産し、よって選択工程を生存する。このような優性選択の例は、薬剤ネオマイシン、ミコフェノール酸及びハイグロマイシンを使用する。
哺乳動物細胞に適切な選択可能なマーカーの他の例は、抗体核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することを可能にするもの、例えばDHFR、チミジンキナーゼ、メタロチオネインI及びII、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等々である。
例えば、DHFR選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型DHFRを用いた場合の好適な宿主細胞は、DHFR活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞である(例として、ATCC CRL-9096)。
あるいは、抗体をコードするDNA配列、野生型DHFRタンパク質、及びアミノグリコシド3'-ホスホトランスフェラーゼ(APH)のような他の選択可能マーカーで形質転換あるいは同時形質転換した宿主細胞(特に、内在性DHFRを含む野生型宿主)は、カナマイシン、ネオマイシンあるいはG418のようなアミノグリコシド抗生物質のような選択可能マーカーの選択剤を含む培地中での細胞増殖により選択することができる。米国特許第4965199号を参照のこと。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物体によって認識され抗体ポリペプチド核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。真核生物のプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子が、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に見出されるATリッチ領域を有している。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
哺乳動物の宿主細胞におけるベクターからの抗体ポリペプチドの転写は、例えば、ポリオーマウイルス、伝染性上皮腫ウイルス、アデノウイルス(例えばアデノウイルス2)、ウシ乳頭腫ウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、B型肝炎ウイルス及びサルウイルス40(SV40)のようなウイルスのゲノムから得られるプロモーター、異種性哺乳動物プロモーター、例えばアクチンプロモーター又は免疫グロブリンプロモーター、熱ショックプロモーターによって、このようなプロモーターが宿主細胞系に適合し得る限り、調節される。
SV40ウイルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点を更に含むSV40制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウイルスの最初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウイルスを用いて哺乳動物宿主中でDNAを発現させる系が、米国特許第4419446号に開示されている。この系の変形例は米国特許第4601978号に開示されている。あるいは、ラウス肉腫ウイルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
より高等の真核生物によるこの発明の抗体ポリペプチドをコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗体ポリペプチドコード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
また、真核生物宿主細胞に用いられる発現ベクターは、典型的には、転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウイルスのDNA又はcDNAの5'、時には3'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、脊椎動物の宿主細胞を含む本明細書中に記載の高等真核生物細胞を含む。培養(組織培養)中での脊椎動物細胞の増殖は常套的な手順になっている。有用な哺乳動物宿主株化細胞の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株 (COS-7, ATCC CRL1651);ヒト胚腎臓株(293又は懸濁培養での増殖のためにサブクローン化された293細胞、Graham等, J. Gen Virol., 36:59 (1977));ハムスター乳児腎細胞(BHK, ATCC CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO, Urlaub等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980));マウスのセルトリ細胞(TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980));サルの腎細胞 (CV1 ATCC CCL70); アフリカミドリザルの腎細胞(VERO-76, ATCC CRL-1587);ヒト子宮頸癌細胞 (HELA, ATCC CCL2);イヌ腎細胞 (MDCK, ATCC CCL34);バッファローラット肝細胞 (BRL3A, ATCC CRL1442);ヒト肺細胞 (W138, ATCC CCL75);ヒト肝細胞 (Hep G2, HB8065);マウス乳房腫瘍細胞 (MMT060562, ATCC CCL51);TRI細胞(Mather等, Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68 (1982));MRC5細胞;FS4細胞;及びヒト肝癌株(HepG2)である。
宿主細胞は、抗体生産のために上述の発現又はクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適切に修飾された常套的栄養培地で培養される。
本発明の抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),(シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内で生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過装置を用いて濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
細胞から調製した抗体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製でき、アフィニティクロマトグラフィーが好ましい精製技術である。アフィニティーリガンドとしてのプロテインAの適合性は、抗体中に存在する免疫グロブリンFc領域の種及びアイソタイプに依存する。プロテインAは、ヒトγ1、γ2、又はγ4重鎖に基づく抗体の精製に用いることができる(Lindmark等, J. immunol. Meth. 62: 1-13 (1983))。プロテインGは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトγ3に推奨されている(Guss等, EMBO J. 5: 16571575 (1986))。アフィニティーリガンドが結合されるマトリクスはアガロースであることが最も多いが、他の材料も使用可能である。孔制御ガラスやポリ(スチレンジビニル)ベンゼン等の機械的に安定なマトリクスは、アガロースで達成できるものより早い流速及び短い処理時間を可能にする。抗体がCH3ドメインを含む場合、Bakerbond ABXTM樹脂(J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)が精製に有用である。イオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンでのクロマトグラフィー、アニオン又はカチオン交換樹脂上でのSEPHAROSETMクロマトグラフィー(ポリアスパラギン酸カラム)、クロマトフォーカシング、SDS-PAGE、及び硫酸アンモニウム沈殿法も、回収される多価抗体に応じて利用可能である。
予備的精製工程に続いて、目的の抗体及び混入物を含む混合液をpH約2.5−4.5、好ましくは低塩濃度(例として、約0−0.25M塩)の溶出緩衝液を用いて低pH疎水性作用クロマトグラフィを行う。
また、本発明は、化学療法剤、薬剤、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの細胞毒性剤にコンジュゲートした抗ALK−1抗体を含む、イムノコンジュゲート(「抗体−薬剤コンジュゲート」又は「ADC」と交換可能に称される)を考慮する。
細胞障害性又は細胞分裂停止性の薬剤、すなわち癌治療における腫瘍細胞を殺す又は阻害するための薬剤の局部運搬に抗体−薬剤コンジュゲートを用いると(Syrigos及びEpenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614; Niculescu-Duvaz and Springer (1997) Adv. Drg Del. Rev. 26:151-172;米国特許第4,975,278号)、腫瘍への薬剤成分の標的とする運搬とそこでの細胞内集積が可能となるものであり、この非コンジュゲート薬物作用剤の全身性投与により正常細胞並びに除去しようとする腫瘍細胞への毒性が容認できないレベルとなりうる(Baldwin等, (1986) Lancet pp. (Mar. 15, 1986):603-05; Thorpe, (1985) 「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review,」 in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, A. Pincheraら. (ed.s), pp. 475-506)。これによって、最小限の毒性で最大限の効果を求める。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体はこの方策に有用であるとして報告されている(Rowland等, (1986) Cancer Immunol. Immunother., 21:183-87)。この方法に用いる薬物には、ダウノマイシン、ドキソルビジン、メトトレキサート及びビンデジンが含まれる(Rowland等, (1986)、上掲)。抗体−毒素コンジュゲートに用いる毒素には、ジフテリア毒素などの細菌性毒素、ゲルダナマイシン(Mandlerら(2000) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581;Mandlerら(2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028;Mandlerら(2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791)、メイタンシノイド(EP 1391213;Liu等, (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623)、及びカリケアマイシン(Lode等, (1998) Cancer Res. 58:2928;Hinman等, (1993) Cancer Res. 53:3336-3342)などのリシン、小分子毒素などの植物毒が含まれる。該毒素は、チューブリン結合、DNA結合又はトポイソメラーゼ阻害を含む機能によりその細胞障害性及び細胞分裂停止性の効果に影響しうる。ある種の細胞障害性剤は、大きな抗体又はタンパク質レセプターリガンドにコンジュゲートした場合に、不活性又は活性が低減する傾向がある。
抗体のコンジュゲートと一又は複数の小分子毒素、例えばカリケアマイシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウロスタチン、トリコセン(trichothene)及びCC1065、及び毒性活性を有するこれらの毒素の誘導体が、ここで考察される。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは一又は複数のメイタンシノイド分子とコンジュゲートしている抗体(完全長又は断片)を含んでなる。
メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害するように作用する分裂阻害剤である。メイタンシンは、最初、東アフリカシラブMaytenus serrataから単離されたものである(米国特許第3896111号)。その後、ある種の微生物がメイタンシノイド類、例えばメイタンシノール及びC-3メイタンシノールエステルを生成することが発見された(米国特許第4151042号)。合成メイタンシノール及びその誘導体及び類似体は、例えば米国特許第4,137,230号;同4,248,870号;同4,256,746号;同4,260,608号;同4,265,814号;同4,294,757号;同4,307,016号;同4,308,268号;同4,308,269号;同4,309,428号;同4,313,946号;同4,315,929号;同4,317,821号;同4,322,348号;同4,331,598号;同4,361,650号;同4,364,866号;同4,424,219号;同4,450,254号;同4,362,663号;及び同4,371,533号に開示されている。
メイタンシノイド薬剤成分は、(i) 発酵又は化学修飾、発酵産物の誘導体化によって調製するために相対的に利用可能である(ii) 抗体に対する非ジスルフィドリンカーによる共役に好適な官能基による誘導体化に従う、(iii) 血漿中で安定、そして(iv) 様々な腫瘍細胞株に対して有効であるため、抗体薬剤コンジュゲートの魅力的な薬剤成分である。
例えば、米国特許第5,208,020号又は欧州特許第0425235 B1号、Chari等, Cancer Research, 52:127-131(1992)、及び2004年10月8日に出願の米国特許出願番号10/960,602(これらの開示内容は出典明記により特別に組み込まれる)に開示されているもの等を含め、抗体-メイタンシノイドコンジュゲートを作製するために、当該技術で公知の多くの結合基がある。リンカー成分SMCCを含んでなる抗体-メイタンシノイドコンジュゲートは、2004年10月8日に出願の米国特許出願番号10/960,602に開示されるように調製されうる。結合基には、上述した特許に開示されているようなジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定性基、光不安定性基、ペプチターゼ不安定性基、又はエステラーゼ不安定性基が含まれるが、ジスルフィド及びチオエーテル基が好ましい。更なる結合基を本願明細書中に記載し、例示する。
リンカーは結合の種類に応じて、種々の位置でメイタンシノイド分子に結合し得る。例えば、従来からのカップリング技術を使用してヒドロキシル基と反応させることによりエステル結合を形成することができる。反応はヒドロキシル基を有するC-3位、ヒドロキシメチルで修飾されたC-14位、ヒドロキシル基で修飾されたC-15位、及びヒドロキシル基を有するC-20位で生じる。好ましい実施形態において、結合はメイタンシノール又はメイタンシノールの類似体のC-3位で形成される。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、ドラスタチン又はドロスタチンペプチジル類似体及び誘導体、アウリスタチン(auristatin) (米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした抗体を含んでなる。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解及び核と細胞の分割を妨げ(Woyke 等 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)及び抗真菌性活性(Pettit 等 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン又はアウリスタチン薬剤成分は、ペプチジル薬剤分子のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端により抗体に接着しうる(国際公開公報02/088172)。
例示的なアウリスタチンの実施態様は、N末端連結モノメチルアウリスタチン薬剤成分DE及びDFを含み、"Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands", US Ser. No. 10/983,340, filed Nov. 5, 2004に開示される。この開示内容は出典明記によってその全体が特別に組み込まれる。
他の実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のカリケアマイシン分子と結合した抗体を含んでなる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはサブ-ピコモルの濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθI 1(Hinman等, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lode等 Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したAmerican Cyanamidの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは双方共、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。よって抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞障害効果が大きく向上する。
本発明の抗体と結合可能な他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、米国特許第5053394号、同5770710号に記載されており、集合的にLL-E33288複合体として公知の薬剤のファミリー、並びにエスペラマイシン(esperamicine)(米国特許第5877296号)が含まれる。
使用可能な酵素活性毒及びその断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素A鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(PAPI、PAPII及びPAP-S)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれる。例えば、1993年10月28日公開の国際公開第93/21232号を参照のこと。
本発明は、抗体と核酸分解活性を有する化合物(例えばリボヌクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ;DNアーゼ)との間に形成されるイムノコンジュゲートをさらに考察する。
放射-又は他の標識が、公知の方法でコンジュゲートに導入される。例えば、ペプチドは生物合成されるか、又は水素の代わりにフッ素-19を含む適切なアミノ酸前駆体を使用する化学的なアミノ酸合成により合成される。標識、例えばtc99m又はI123、Re186、Re188及びIn111は、ペプチドのシステイン残基を介して結合可能である。イットリウム-90はリジン残基を介して結合可能である。IODOGEN法(Fraker等(1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57)は、ヨウ素-123の導入に使用することができる。他の方法の詳細は、「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal, CRC Press 1989)に記載されている。
化合物は、限定するものではないが、架橋剤:市販されている(例えば、Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.Aより)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-KMUS、スルホ-MBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMCC、及びスルホ-SMPB、及びSVSB (succinimidyl-(4-ビニルスルホン)安息香酸塩)にて調製したADCが特に考えられる。2003-2004 Applications Handbook and Catalogの467-498頁を参照。
抗体薬剤コンジュゲート(ADC)において、抗体(Ab)を、リンカー(L)を介して、一つ以上の薬剤部分(D)、例えば抗体につき約1〜約20の薬剤部分にコンジュゲートする。式IのADCはいくつかの手段、当業者に公知の有機化学反応、状態及び試薬を用いて調製されうる:(1) 共有結合の後に薬剤部分Dと反応してAb-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた抗体の求核基の反応;及び(2) 共有結合の後に抗体の求核基と反応してD-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた薬剤部分の求核基の反応、が含まれる。ADCを調製するための更なる方法は本願明細書中に記載される。
Ab−(L−D)p I
リンカーは、一つ以上のリンカー成分から成ってもよい。例示的なリンカー成分は、6-マレイミドカプロイル(「MC」)、マレイミドプロパノイル(「MP」)、バリン-シトルリン(「val-cit」)、アラニン-フェニルアラニン(「ala-phe」)、p-アミノベンジルオキシカルボンイル(「PAB」)、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(「SMCC」)、及びN-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(「SIAB」)を含む。更なるリンカー成分は当分野で公知であり、そのいくつかは本願明細書において、記述される。また、"Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands"、2004年11月5日に出願した米出願番号10/983,340を参照。その内容は出典明記により本願明細書に組み込まれる。
同様に、薬剤部分上の求核基には、限定するものではないが、以下のものを含む:反応して、リンカー部分及びリンカー試薬上の求電子性の基と共有結合することができるアミン、チオール、ヒドロキシル、ヒドラジド、オキシム、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸エステル及びアリールヒドラジド基:(i) 活性エステル(例えばNHSエステル、HOBtエステル、ハロギ酸及び酸ハロゲン化物);(ii) アルキル及びベンジルハライド、例えばハロアセトアミド;(iii) アルデヒド、ケトン、カルボキシル及びマレイミド基、が含まれる。
他の実施態様において、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体をコンジュゲートし、ここで抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄剤を使用し、循環から非結合コンジュゲートを除去し、細胞障害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
本発明のポリペプチドアンタゴニスト(例えばポリペプチドアンタゴニスト断片、ALK−1融合分子、例えばALK−1イムノアドヘシン又は抗ALK−1抗体)の共有結合による修飾は本発明の範囲内に包含される。それらは、適当であれば、化学合成により、又は抗体の酵素的又はポリペプチドの化学的切断によりなされうる。他の種類のポリペプチドの共有的修飾は、選択される側鎖又はN末端ないしはC末端残基と反応可能な有機誘導体化剤とポリペプチドの標的とするアミノ酸残基を反応させることによって、又は、修飾アミノ酸ないしは非天然のアミノ酸を発達するポリペプチド鎖に組み込むことによって、分子内に導入される。例えばEllman等 Meth. Enzym. 202:301-336 (1991);Noren等 Science 244:182 (1989);及び、米国公開特許第20030108885号及び同第20030082575号。
ヒスチジル残基は、pH5.5−7.0でジエチルピロカルボナートとの反応によって誘導体化されるが、この薬剤はヒスチジル側鎖に対して比較的特異的である。パラ-ブロモフェナシルブロミドもまた有用である;この反応は、典型的にはpH6.0で0.1Mのカコジル酸ナトリウム中で行われる。
リジニル及びアミノ末端残基はコハク酸又は他のカルボン酸無水物と反応させられる。これらの試薬を用いた誘導体形成は、リシニル残基の電荷を逆転させる効果を有する。α-アミノ含有残基を誘導体化する他の適当な試薬には、イミドエステル、例えば、メチルピコリンイミデート、リン酸ピリドキサル、ピリドキサル、クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、O-メチルイソ尿素、2,4-ペンタンジオン、及びグリオキシレートを用いたトランスアミナーゼにより触媒される反応である。
チロシル残基の特異的修飾は、芳香族ジアゾニウム化合物又はテトラニトロメタンとの反応によるチロシル残基内へのスペクトル標識の導入に特に興味をもって、なされる。最も一般的には、N-アセチルイミジゾールとテトラニトロメタンを使用して、それぞれがO-アセチルチロシル種と3-ニトロ誘導体を形成する。チロシル残基はラジオイムノアッセイでの使用のための標識化タンパク質を調製するために125I又は131Iを用いてヨウ素化される。
グルタミニル及びアスパラギニル残基は、それぞれ対応するグルタミル及びアスパルチル残基へしばしば脱アミド化される。これらの残基は中性又は塩基性条件下で脱アミド化される。これらの残基の脱アミド化形態は本発明の範囲内に入る。
その他の修飾には、プロリンとリジンのヒドロキシル化、セリル又はスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化(T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, 79-86頁 (1983))、N末端アミンのアセチル化、及び任意のC末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
本発明のポリペプチドに存在するあらゆる炭水化物部分の除去は、化学的又は酵素的になすことができる。化学的脱グリコシル化には、ポリペプチドを化合物トリフルオロメタンスルホン酸、又は等価化合物に暴露することを必要とする。この処理により、ポリペプチドをインタクトなままにしながら、結合糖(N-アセチルグルコサミン又はN-アセチルガラクトサミン)を除く殆どの又は全ての糖の切断が生じる。化学的脱グリコシル化は、Hakimuddin等, Arch. Biochem. Biophys., 259:52 (1987)により、及びEdge等, Anal. Biochem., 118: 131 (1981)により記載されている。例えば抗体上の炭水化物部分の酵素的切断は、Thotakura等, Meth. Enzymol. 138:350 (1987)に記載されているように、種々のエンド及びエキソグリコシダーゼを用いることにより達成できる。
本発明のポリペプチドの共有結合的修飾の他のタイプは、ポリペプチドを、種々の非タンパク質様ポリマーの一つ、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンへ、米国特許第4640835号;第4496689号;第4301144号;第4670417号;第4791192号又は第4179337号に記載された方法で結合させることを含む。
本発明の抗体又はイムノアドヘシンを含んでなる治療用製剤は、所望の純度を持つ抗体と、場合によっては生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより(Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition (2000))、水溶液、凍結乾燥又は他の乾燥製剤の形態に調製されて保存される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる用量と濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、ヒスチジン及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
また活性成分は、例えばコアセルベーション技術あるいは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状ドラッグデリバリー系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ-粒子及びナノカプセル)に、あるいはマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition (2000)に開示されている。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
分子は、ヒト患者に、周知の方法、例えば、ボーラスとして又は所定時間に渡る連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹膜内、脳脊髄内、皮下、関節間、滑膜内、鞘内、経口、局所、又は吸入経路、及び/又は皮下投与などにより投与される。
ある実施態様では、本発明の治療はALK−1アンタゴニストと一又は複数の抗癌剤、例えば抗血管形成剤又は抗リンパ脈管形成剤との併用投与を伴う。一実施態様では、付加的な抗癌剤、例えば、一又は複数の異なる抗血管新生剤、一又は複数の化学療法剤などが存在する。また、本発明は、複数のインヒビター、例えば同じ抗原に対する複数の抗体又は異なる癌活性分子に対する複数の抗体の投与を考慮する。一実施態様では、異なる化学療法剤の混合物が、ALK−1アンタゴニスト及び/又は一又は複数の抗血管形成剤と投与される。併用投与は、別々の製剤又は単一の製薬的製剤による同時投与、及び/又はいずれかの順序での連続投与が含まれる。例えば、ALK−1アンタゴニストは、抗癌剤の投与の前、後、交互に行われるか、又はこれらと同時になされうる。一実施態様では、両方(又はすべて)の活性剤が同時にその生物学的活性を及ぼす一定時間がある。
疾患の予防又は治療のために、ALK−1アンタゴニストの好適な用量は、上記に定義した治療する疾患のタイプ、疾患の重症度及び経過、抗体を予防目的で投与するか治療目的で投与するか、以前の治療法、患者の病歴及びインヒビターへの応答性、及び担当医師の判断に依存するであろう。インヒビターは一時的又は一連の治療にわたって好適に患者に投与される。併用療法投与計画では、本発明の組成物は治療的有効量又は治療的相乗作用量で投与される。本明細書中で用いられるように、治療的有効量は、本発明の組成物の投与及び/又はALK−1アンタゴニスト及び一又は複数の他の治療剤の同時投与により標的とする疾患又は症状が減少又は阻害される量である。薬剤の組み合わせの投与効果は付加的であってもよい。一実施態様では、投与の結果は相乗効果である。治療的相乗作用量は、特定の疾患に関係する状態又は症状を相乗作用的に又は有意に減少ないし除去するために必要な、ALK−1アンタゴニスト及び一又は複数の他の治療剤、例えば血管形成インヒビターの量である。
例えば、血管新生インヒビター、例えばアバスチン(登録商標)(Genentech)などの抗VEGF抗体の調製及び投与計画は製造者の指示に従って用いられても、当業者によって経験的に決定されてもよい。疾患の種類および重症度に応じて、約1μg/kg〜100mg/kg(例えば0.1〜20mg/kg)のVEGF特異的アンタゴニストを、例えば一又は複数の分割投与又は連続注入によって患者投与の初期候補用量とすることができる。ある典型的な1日量は、上記の要因に応じて、約1μg/kg〜約100mg/kg以上の範囲であろう。ある実施態様では、特に望ましい用量は、例えば5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kgおよび15mg/kgなどである。症状に応じて、数日間以上にわたる繰り返し投与では、治療は、上記又は当分野で公知の方法によって測定して、癌が治療されるまで持続する。しかしながら、他の投与計画が有用であるかもしれない。ある例では、VEGF特異的アンタゴニストは抗体である場合、本発明の抗体は、週に1回、2週間に1回、又は3週間に1回、およそ5mg/kgからおよそ15mg/kgの範囲で、限定するものではないが7.5mg/kg又は10mg/kgなどで投与される。本発明の療法の経過は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニターされる。
ある例では、前記の化学療法剤についての調製及び処方の計画は製造業者の指示に従って用いるか、又は実務者によって経験的に決定されてよい。また、化学療法のための調製および処方の計画は、Chemotherapy Service Ed., M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992)において記述される。
本発明の治療の有効性は、新生物ないし非新生物疾患を評価する際に共通に用いられる様々なエンドポイントによって決定することができる。例えば、癌治療は、限定するものではないが、腫瘍再発、腫瘍重量ないしサイズの収縮、進行時間、生存期間、進行がない生存、全体の応答速度、応答の継続期間、及び生活の質などで評価されてもよい。本明細書に記載の抗血管新生剤は腫瘍の血管をターゲットとするのであって、新生物細胞自体をターゲットとする必要はないので、抗癌剤の特定のクラスを示し、それゆえに薬剤に対する臨床応答の特定の測定と定義を必要としうる。例えば、二次元分析において50%より大きい腫瘍の収縮は応答を示す標準のカットオフである。しかし、インヒビターは原発性腫瘍を収縮することなく転移の拡がりを阻害するか、又は単に腫瘍抑制(tumouristatic)効果を及ぼしうる。したがって、例えば血管新生の血漿又は尿路マーカーの測定及び放射線画像法による応答の測定などの、治療の有効性を決定する手法が用いられうる。
標準的な分子生物学技術を使用して、ALK1.Fc分子は、ポリペプチドリンカーを介してALK−1の細胞外ドメイン(ヒトALK−1のアミノ酸残基1−118)をヒトIgG1のFc領域に付着することによって生成した。簡単にいうと、ALK−1の細胞外断片(アミノ酸1−118)を、ヒトIgG1のC末端Fcを有する融合タンパク質の発現のために設計されたpRK5ベクターにサブクローニングした。ALK1.Fcは、発現プラスミドにて過渡的にトランスフェクションされたCHO細胞の無血清培養から回収される順化培地から、プロテイン−Aアフィニティクロマトグラフィによって精製した。ALK1.Fc分子は、以下のcDNAおよびアミノ酸配列を有した。
ATGACCTTGGGCTCCCCCAGGAAAGGCCTTCTGATGCTGCTGATGGCCTTGGTGACCCAGGGAGACCCTGTGAAGCCGTCTCGGGGCCCGCTGGTGACCTGCACGTGTGAGAGCCCACATTGCAAGGGGCCTACCTGCCGGGGGGCCTGGTGCACAGTAGTGCTGGTGCGGGAGGAGGGGAGGCACCCCCAGGAACATCGGGGCTGCGGGAACTTGCACAGGGAGCTCTGCAGGGGGCGCCCCACCGAGTTCGTCAACCACTACTGCTGCGACAGCCACCTCTGCAACCACAACGTGTCCCTGGTGCTGGAGGCCACCCAACCTCCTTCGGAGCAGCCGGGAACAGATGGCCAGACCGGTGTCACCGACAAAGCTGCGCACTATACTCTGTGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGCCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA (配列番号:1)
ALK1.Fcタンパク質配列:
MTLGSPRKGLLMLLMALVTQGDPVKPSRGPLVTCTCESPHCKGPTCRGAWCTVVLVREEGRHPQEHRGCGNLHRELCRGRPTEFVNHYCCDSHLCNHNVSLVLEATQPPSEQPGTDGQTGVTDKAAHYTLCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号:2)
血管内皮細胞増殖に対するALK−1シグナル伝達の阻害効果を、HUVECフィブリンゲルビーズアッセイを使用して調べた。HUVECフィブリンゲルビーズアッセイの詳細は既に述べられている(Nakatsu, MN, Microvascular Research 44:102-112 (2003))。簡潔にいうと、Cytodex3ビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)を、2mlのEGM-2培地(Clonetics)の1ビーズにつき350−400のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)にてコートした。およそ200のHUVECコートビーズは、12ウェルの組織培養プレートの1ウェル中のフィブリン凝塊に包埋した。80×103のD551ヒト線維芽細胞を、凝塊の上にプレーティングし、培地は2日ごとに交換した。ALK1.Fcは、5ug/mlで培養液に加えた。位相差顕微鏡法画像を9日目に撮影した。
同時培養したヒト線維芽細胞の存在下でフィブリンゲル中で生育するHUVECは、異なる内腔様構造を有する出芽を生成する(Nakatsu, M. N. et al. Microvasc Res 66, 102-12 (2003))。ALK1.Fcを加えると出芽の長さが大きく増加したことから(図1)、ALK−1シグナル伝達を阻害すると内皮細胞はより多くの探索行動を適応させ得たことが示唆される。これらの結果から、ALK1.Fcは、ALK−1リガンドを隔離して、内在性ALK−1の活性化を予防することによって内皮細胞に作用しうることを示した。
同腹仔からの新生仔SDラットを用いて、網膜血管発達に対するALK1.Fcの効果を調べた。ラットに、出生後4日目(P4)、P6およびP9に、ALK1.Fc(10mg/kg体重)を腹腔内注射した。P11に、ラットはイソフルランにて麻酔をかけた。FITC標識トマト(Lycopersicon Esculentum)レクチン(150μlの0.9%NaCl中150μg;Vector Laboratories)を心臓内注射し、3分間循環させた。眼を採取し、終夜4%PFAを含むPBSにて固定し、その後PBS洗浄を行った。切開した網膜を10%ヤギ血清を含むPBST(PBS、0.5%トリトンX-100)にて3時間ブロックし、次いでビオチン標識イソレクチンB4(1:100、Bandeiraea simplicifoli;Molecular Probe)又はCy3コンジュゲート抗α平滑筋アクチン(ASMA、1:200、Sigma-Aldrich)と10%ヤギ血清を含むPBSTと共に終夜インキュベートした。ビオチン標識イソレクチンB4を視覚化するために、次いで膜をPBSTにて4回洗浄し、Cy3-ストレプトアビジン(1:200、Sigma-Aldrich)と共に終夜インキュベートした。染色が完了した後、網膜をPBSTにて4回洗浄した。すべての終夜インキュベートは4℃で行った。平らにマウントした網膜の画像を、共焦点蛍光顕微鏡法によって撮影した。
ALK−1シグナル伝達が腫瘍増殖に直接関与するか否かを調べるために、我々は、皮下にヒト腫瘍異種移植片を持つヌードマウスにおいて腫瘍脈管形成および腫瘍増殖に対するALK1.Fcの作用を試験した。実験動物のケア及び使用のためのガイドラインに従ってベージュヌードマウス(Charles River Laboratories, Hollister, CA)を維持した。各実験に6〜8週齢の雌マウスを用いた。皮下腫瘍を得るために、マウスの右後部脇側に50%マトリゲル(BD Bioscience)を含有する0.1mlの腫瘍細胞懸濁液を注射した。5×106のヒト大腸癌HM7細胞、10×106のヒト肺カルチノーマMV-522細胞、1×106のラット神経膠芽腫C6細胞又は10×106のヒト肺カルチノーマCalu6細胞を、各々のマウスに注入した。以下のように、ALK1.Fc(10mg/kg)を腹腔内注射した。HM7では、ALK1.Fc処置(q/2d)を腫瘍接種の3日後に始め、MV-522では、ALK1.Fc処置(q/2d)を腫瘍接種の16日後に始め、C6では、ALK1.Fc処置(2×/w)を腫瘍接種の3日後に始め、Calu6では、ALK1.Fc処置(q/2d)を腫瘍接種の22日後に始めた。腫瘍増殖はカリパス測定値によって数量化した。腫瘍体積(mm3)は、長さ(l)および幅(w)を測定して、体積(V=lw2/2)を算出することによって決定した。各群に10〜15匹の動物が含まれた。
ALK1.Fc処置は、ベヒクル処置と比較して有意に腫瘍増殖を阻害した(図5及び6)。腫瘍増殖に対する効果は、試験したすべての異種移植片腫瘍モデルにおいて観察されたことから、観察された抗腫瘍効果は腫瘍タイプ特異的なものではないことが示唆される。
上記の実施例4のHM7腫瘍試験では、ALK1.Fc処置は腫瘍細胞が注入された3日後に開始した。処置(q/3dに10mg/kg)が腫瘍細胞接種の9日後に開始される場合、ALK1.Fcの腫瘍増殖阻害活性は低減された(図7)。このモデルでは、抗VEGF抗体(q/3dにB20−4.1、5mg/kg)による処置は処置が遅れた場合にさらに有効ではなかった。しかしながら、両方の薬剤が共に用いられる場合には有意な相加効果が観察された(図7)。また、抗VEGF抗体およびALK1.Fcの併用効果は、LL2異種移植片モデルにおいても調べた。5×106のマウスlewis肺カルチノーマLL2細胞を各マウスに注射し、ALK1.Fc(q/2dに10mg/kg)と抗VEGF抗体(q/2dに5mg/kg)による処置を腫瘍接種の2日後に開始した。結果は、LL2腫瘍モデルでの併用療法は単一療法と比較して非常に大きな抗腫瘍効果を示した(図8)。
CD31染色によって評価されるように、腫瘍血管密度に対する抗VEGF抗体とALK1.Fcの効果を、LL2腫瘍モデルにおいて調べた。腫瘍細胞接種の18日後に腫瘍を取り出し、1%パラホルムアルデヒド(PFA)を含むPBSに2時間浸漬することによって固定し、その後凍結保護のために30%スクロースに終夜インキュベートした。試料をOCTに包埋し、40μm厚の切片を調製し、抗マウスCD31(1:50、BD Pharmingen)、その後FITCコンジュゲートヤギ抗ラットIgGにより染色した。予想されるように、抗VEGF抗体単独による処置は処置した腫瘍の血管密度を有意に低減した。しかしながら、ALK1.Fcによる処置は腫瘍血管密度にわずかな効果を示すのみであった。著しいことに、両薬剤による処置は、腫瘍血管密度の更なる目覚ましい低減を起こし(図9)、これは相加的抗腫瘍効果と一致していた。まとめると、これらの結果は、特に抗VEGFと併用した場合に、ALK1.FcによるAlk1シグナル伝達のブロックが広範な抗腫瘍有効性を有しうることを示した。
同腹仔の新生仔CD1マウスを用いて、リンパ脈管新生に対するALK1.Fcの効果を調べた。出生後1日目(P1)、P3およびP6のマウスにALK1.Fc(10mg/kg体重)を腹腔内投与し、P9に組織を採取した。まとめて小腸を取り除き、PBSにてすすいだ。尾部皮膚については、真皮を表皮から切り離し、PBSにて洗浄し、続く染色に用いた。組織は、4%PFAを含むPBSにて2時間室温で固定した。PHT1(5%ヤギ血清、0.2%BSA、0.5%トリトンX-100、NaN3を含むPBS)にて室温で2時間ブロックした後、組織を、ラット抗CD31(1:50、BD Pharmingen)及びウサギポリクローナル抗LYVE−1(1:500、Upstate)を含むPHT1と共に終夜インキュベートした。二次AlexaFluor488コンジュゲートヤギ抗ラット(1:400、Molecular Probes)とAlexaFluor594コンジュゲートヤギ抗ウサギ(1:400、Molecular Probes)を含むPHT2(2%BSA、0.5%トリトンX-100を含むPBS)を用いて抗原−抗体複合体を視覚化した。染色が完了した後、組織をPBST(PBS、0.5%トリトンX-100)にて4回洗浄し、4%PFAを含むPBSにて室温で5〜10分かけて固定し、その後PBSでさらに4回洗浄した。すべての終夜インキュベートは4℃で行った。平らにマウントした組織の画像は、共焦点蛍光顕微鏡法によって撮影した。
ALK1.Fc処置新生仔マウスの小腸では、絨毛がコントロールより適度に短かったにもかかわらず、絨毛の毛細血管(CD31染色)は正常であるようであった(図10及び11)。対照的に、毛細リンパ管(LYVE-1染色)は非常に影響を受けた。それらは、絨毛に十分に伸びず、主に絨毛の基部で失速した。
また、新生仔マウス尾部皮膚内のリンパ系血管網状組織は、ALK1.Fc処置の後に劇的に変化した(図12)。特徴的な蜂の巣状様パターンはほとんど破壊され、断片化し混乱したリンパ系脈管のみとなった。これらの結果は、血管形成を制御する際の重要な役割に加えて、Alk1シグナル伝達は、リンパ系の脈管構造の出生後の発達にも必須であることを示す。
腫瘍血管の周皮細胞組織に対するALK1.Fcによる処置の効果を調べた。ベージュヌードマウスの右後部脇側に50%マトリゲル(BD Bioscience)を含有する0.1mlの腫瘍細胞懸濁液を注射した。5×106のマウス単球性白血病TIB68細胞(BALB/c由来、単球-骨髄球の分化の初期を表すと考えられる)を各マウスに注射し、皮下腫瘍を定着させた。Alk1.Fc(10mg/kg)又はコントロールベヒクル(PBS)を3日ごとに腹腔内投与した。細胞接種の翌日に処置を開始し、初期投与の16日後に終了した。腫瘍は、4%パラホルムアルデヒド(PFA)中で室温(RT)で2時間固定し、PBS中ですすぎ、30%スクロースへ移して4℃で終夜置き、OCTに包埋した。腫瘍組織の80μm切片をPBS中で洗浄し、PHT1(PBS/10%ヤギ血清/0.5%トリトンX-100)にて室温で2時間かけてブロックし、そして、PHT2(PBS/2%ヤギ血清/0.5%トリトンX-100)にて希釈した一次抗体と共に4℃で終夜インキュベートした(ラット抗マウスCD31、1:50、BD Pharmingen;ウサギ抗Desmin、1:400、GeneTex)。PBS/0.2%トリトンX-100にて4回洗浄した後、切片を二次抗体(ヤギ抗ラットAlexa488;ヤギ抗ウサギAlexa594、1:400、Molecular Probes)と共に室温で2時間インキュベートした。切片は、PBS/0.2%トリトンX−100の後にPBSにて洗浄し、4%PFAにて室温に5分間おいて固定し、最後にPBSにて洗浄した。これらの結果は、ALK1.Fc処置腫瘍血管が十分に構築されず、周皮細胞を分離したことを示す(図13)。
標準的な分子生物学技術を用いて、以下の更なる分子を生成した。
ALK1.Fc.2 cDNA配列:
ATGACCTTGGGCTCCCCCAGGAAAGGCCTTCTGATGCTGCTGATGGCCTTGGTGACCCAGGGAGACCCTGTGAAGCCGTCTCGGGGCCCGCTGGTGACCTGCACGTGTGAGAGCCCACATTGCAAGGGGCCTACCTGCCGGGGGGCCTGGTGCACAGTAGTGCTGGTGCGGGAGGAGGGGAGGCACCCCCAGGAACATCGGGGCTGCGGGAACTTGCACAGGGAGCTCTGCAGGGGGCGCCCCACCGAGTTCGTCAACCACTACTGCTGCGACAGCCACCTCTGCAACCACAACGTGTCCCTGGTGCTGGAGGCCACCCAACCTCCTTCGGAGCAGCCGGGAACAGATGGCCAGACCGGTGTCACCGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAG (配列番号:3)
ALK1.Fc.2タンパク質配列:
MTLGSPRKGLLMLLMALVTQGDPVKPSRGPLVTCTCESPHCKGPTCRGAWCTVVLVREEGRHPQEHRGCGNLHRELCRGRPTEFVNHYCCDSHLCNHNVSLVLEATQPPSEQPGTDGQTGVTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号:4)
ATGACCTTGGGCTCCCCCAGGAAAGGCCTTCTGATGCTGCTGATGGCCTTGGTGACCCAGGGAGACCCTGTGAAGCCGTCTCGGGGCCCGCTGGTGACCTGCACGTGTGAGAGCCCACATTGCAAGGGGCCTACCTGCCGGGGGGCCTGGTGCACAGTAGTGCTGGTGCGGGAGGAGGGGAGGCACCCCCAGGAACATCGGGGCTGCGGGAACTTGCACAGGGAGCTCTGCAGGGGGCGCCCCACCGAGTTCGTCAACCACTACTGCTGCGACAGCCACCTCTGCAACCACAACGTGTCCCTGGTGCTGGAGGCCACCCAACCTCCTTCGGAGCAGCCGGGAACAGATGGCCAGACCGGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGCCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA (配列番号:5)
ALK1.Fc.3タンパク質配列:
MTLGSPRKGLLMLLMALVTQGDPVKPSRGPLVTCTCESPHCKGPTCRGAWCTVVLVREEGRHPQEHRGCGNLHRELCRGRPTEFVNHYCCDSHLCNHNVSLVLEATQPPSEQPGTDGQTGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号:6)
ATGACCTTGGGCTCCCCCAGGAAAGGCCTTCTGATGCTGCTGATGGCCTTGGTGACCCAGGGAGACCCTGTGAAGCCGTCTCGGGGCCCGCTGGTGACCTGCACGTGTGAGAGCCCACATTGCAAGGGGCCTACCTGCCGGGGGGCCTGGTGCACAGTAGTGCTGGTGCGGGAGGAGGGGAGGCACCCCCAGGAACATCGGGGCTGCGGGAACTTGCACAGGGAGCTCTGCAGGGGGCGCCCCACCGAGTTCGTCAACCACTACTGCTGCGACAGCCACCTCTGCAACCACAACGTGTCCCTGGTGCTGGAGGCCACCCAACCTCCTTCGGAGCAGCCGGGAACAGATGGCCAGGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA (配列番号:7)
ALK1.Fc.4タンパク質配列:
MTLGSPRKGLLMLLMALVTQGDPVKPSRGPLVTCTCESPHCKGPTCRGAWCTVVLVREEGRHPQEHRGCGNLHRELCRGRPTEFVNHYCCDSHLCNHNVSLVLEATQPPSEQPGTDGQEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号:8)
ATGACCTTGGGCTCCCCCAGGAAAGGCCTTCTGATGCTGCTGATGGCCTTGGTGACCCAGGGAGACCCTGTGAAGCCGTCTCGGGGCCCGCTGGTGACCTGCACGTGTGAGAGCCCACATTGCAAGGGGCCTACCTGCCGGGGGGCCTGGTGCACAGTAGTGCTGGTGCGGGAGGAGGGGAGGCACCCCCAGGAACATCGGGGCTGCGGGAACTTGCACAGGGAGCTCTGCAGGGGGCGCCCCACCGAGTTCGTCAACCACTACTGCTGCGACAGCCACCTCTGCAACCACAACGTGTCCCTGGTGCTGGAGGCCACCCAACCTCCTTCGGAGCAGCCGGGAACAGATGGCCAGGAGCCCAAATCTTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAG (配列番号:9)
ALK1.Fc.5タンパク質配列:
MTLGSPRKGLLMLLMALVTQGDPVKPSRGPLVTCTCESPHCKGPTCRGAWCTVVLVREEGRHPQEHRGCGNLHRELCRGRPTEFVNHYCCDSHLCNHNVSLVLEATQPPSEQPGTDGQEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号:10)
出生後4日目(P4)およびP6のマウスに、ALK1.Fc、ALK1.Fc.2、ALK1.Fc.4又はALK1.Fc.5(10mg/kg体重)を腹腔内投与した。P8にマウスに麻酔をかけた。眼を採取し、4%PFAを含むPBSにて終夜をかけて固定し、その後PBSにて洗浄した。切開した網膜を10%ヤギ血清を含むPBST(PBS、0.5%トリトンX-100)にて3時間ブロックし、次いでラット抗CD31(1:50、BD Pharmingen)を含むPBSTと共に終夜インキュベートした。抗CD31を視覚化するために、網膜は、AlexaFluor488コンジュゲートヤギ抗ラット(1:400、Molecular Probes)を含むPBSTと共にインキュベートした。染色が完了した後、網膜をPBSTにて4回洗浄した。すべての終夜インキュベートは4℃で行った。平らにマウントした網膜の画像を、共焦点蛍光顕微鏡法によって撮影した。
早期の出生後のマウス網膜は、明確な連続事象においてステレオタイプな血管パターンを発達させる。表在性網膜脈管構造は、視神経乳頭から拡大する網状組織として発達し、末梢では出芽が活性であり、中心部では広範に再造形している。脈管発達の異なる態様、例えば脈管出芽、再造形、成熟および動脈−静脈特異化が容易に続きうる。ALK1イムノアドヘシン(ALK1.Fc、ALK1.Fc.2、ALK1.Fc.4およびALK1.Fc.5)処置網膜では、動脈及び静脈を放射状に変更する特徴的なパターンはほとんど影響を受けなかった。しかしながら、血管密度、特に静脈の近くの毛細血管が明らかに増加した(図14)。これらの結果は、新生仔マウスの網膜における脈管発達に対する更なるALK1イムノアドヘシン(ALK1.Fc.2、ALK1.Fc.4およびALK1.Fc.5)による処置の効果は、ALK1.Fcによる処置と同程度であることを示す。
Claims (28)
- リンパ脈管形成の阻害方法であって、リンパ脈管形成の阻害を必要とする被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによってリンパ脈管形成が阻害される方法。
- 被検体が、腫瘍、癌、細胞増殖性疾患、黄斑変性、炎症性媒介疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症又は乾癬を患っている、請求項1に記載の方法。
- 被検体のリンパ脈管形成と関連する病的状態の治療方法であって、被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによってリンパ脈管形成と関連する病的状態が治療される方法。
- リンパ脈管形成と関連する病的状態が、腫瘍、癌、細胞増殖性疾患、黄斑変性、炎症性媒介疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症又は乾癬である、請求項3に記載の方法。
- 腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患が、カルチノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫又は白血病である、請求項2又は4に記載の方法。
- 被検体の腫瘍性リンパ脈管形成の阻害方法であって、被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによって腫瘍性リンパ脈管形成が阻害される方法。
- 被検体の腫瘍転移の阻害又は予防の方法であって、被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによって腫瘍転移が阻害又は予防される方法。
- 被検体が腫瘍転移を生じているか又は生じるリスクにある、請求項6又は7に記載の方法。
- 前記腫瘍転移がリンパ系にある、請求項8に記載の方法。
- 前記腫瘍転移が遠隔臓器にある、請求項8に記載の方法。
- 被検体の周皮細胞組織の破壊方法であって、被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによって周皮細胞組織が破壊される方法。
- 被検体が腫瘍、癌、細胞増殖性疾患、黄斑変性、炎症媒介疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症又は乾癬を患っている、請求項11に記載の方法。
- 被検体の腫瘍増殖の阻害方法であって、被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによって腫瘍増殖が阻害される方法。
- 被検体の腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患の治療方法であって、被検体に有効量のALK−1アンタゴニストを投与することを含み、それによって腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患が治療される方法。
- 腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患は、カルチノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫又は白血病である、請求項13又は14に記載の方法。
- さらに、被検体に有効量の抗血管形成剤を投与することを含む、請求項13又は14に記載の方法。
- 抗血管形成剤が血管内皮性増殖因子(VEGF)のアンタゴニストである、請求項16に記載の方法。
- VEGFのアンタゴニストが抗VEGF抗体である、請求項17に記載の方法。
- 抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項18に記載の方法。
- 血管形成と関係する病的状態を有する被検体において抗血管形成剤の有効性を上げる方法であって、抗血管形成剤と組み合わせて有効量のALK−1アンタゴニストを被検体に投与することを含み、これにより該抗血管形成剤の阻害活性が高まる方法。
- 血管形成と関係する病的状態が腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患である、請求項20に記載の方法。
- ALK−1アンタゴニストがALK−1イムノアドヘシンである、請求項1から21のいずれか一に記載の方法。
- ALK−1イムノアドヘシンが、配列番号:2のアミノ酸残基22−352、配列番号:4の残基22−349、配列番号:6の残基22−347、配列番号:8の残基22−350、又は配列番号:10の残基22−350を含む、請求項22に記載の方法。
- ALK−1アンタゴニストが抗ALK−1抗体又はその抗原結合断片である、請求項1から21のいずれか一に記載の方法。
- 腫瘍転移の予防、阻害ないしは治療、又は腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患の治療に使用するためのALK-1アンタゴニスト。
- ALK−1アンタゴニストがALK−1イムノアドヘシンである、請求項25に記載のALK−1アンタゴニスト。
- ALK−1イムノアドヘシンが、配列番号:2のアミノ酸残基22−352、配列番号:4の残基22−349、配列番号:6の残基22−347、配列番号:8の残基22−350、又は配列番号:10の残基22−350を含む、請求項26に記載のALK−1アンタゴニスト。
- ALK−1アンタゴニストが抗ALK−1抗体又はその抗原結合断片である、請求項25に記載のALK−1アンタゴニスト。
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