JP2011502564A

JP2011502564A - 発語分析による加齢脳および脳疾患によって誘発された脳機能障害の評価のためのシステムおよび方法

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Publication number: JP2011502564A
Application number: JP2010531540A
Authority: JP
Inventors: シーグベルトワーケンチン，; キャタリーナエリクソン，
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-11-03
Publication date: 2011-01-27
Also published as: WO2009056650A1; EP2227765A1; US20100298649A1

Abstract

被検者の脳の状態の評価のためのシステムおよび方法が開示される。脳の状態には、脳疾患によって誘発された脳機能障害が含まれる。被検者における脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階が決定される。システムは、被検者のランダムな発語から被検者における脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するようになされた装置を備える。装置（２００）は、互いに動作的に接続されたユニットを備え、装置は、一定期間の間、被検者の発語を記録するためのユニット（２０５）、記録された発語を分析するように考案され、発語の休止成分を決定するように構成されたユニット（２０６）、および休止成分から脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するようになされたユニットを備える。記休止成分が、脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階に関係付けられる発語の全時間の累積休止時間である。

Description

本発明は、一般に、中枢神経系（ＣＮＳ）の発達起源の評価ではなく、高齢者におけるＣＮＳの加齢および疾患過程を反映する脳疾患により誘発された脳機能障害の評価のためのシステムおよび方法の分野に関する。より詳細には、本発明は、人が、脳疾患により誘発された脳機能障害に苦しみ、またはその危険にさらされているかどうかを人の発語（speech）を分析することによって決定または診断するためのシステムおよび方法に関する。

脳は、加齢するＣＮＳによって多くの様々な様式で損傷する可能性があり、ＣＮＳの変化は、そのような何十年にもわたる変化の臨床的根拠に先行し得るものである。ＣＮＳの変化は、たとえば、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、小さなまたは大きな血管の疾患、血液脳関門の損傷、アテローム硬化症などで確認することができ、進行中の脳損傷過程の臨床症候は、そのような過程の進展の特定の点に達するまで明らかにならない可能性がある。

そのような過程が加速し、臨床的に明らかになった疾患には、たとえば、痴呆症、アルツハイマー病（ＡＤ）、または多発性硬化症（ＭＳ）などが挙げられるが、その他の多くのＣＮＳ疾患も含まれる。

多くの人が、そのような疾患に冒されている。痴呆症および痴呆症に関連する疾患は、実際に、心臓病、癌、および脳卒中についで、全世界のうちの先進工業国で多い死因の４位になっている。人口が９百万人に過ぎないスウェーデンのみでも、約１５０,０００〜２００,０００人が痴呆症に苦しんでいる。高齢者の約７パーセント、および８５歳の人の２０〜３０パーセントが痴呆症に苦しんでいる。全人口に対する高齢者の割合は、平均寿命が延びるために増加し、患者の絶対数も時間とともに増加している。したがって、適切な治療を提供できるようにするために、痴呆症を進展させる危険にさらされている人、または特定の度合いの痴呆症を有する人をできるだけ早く識別する必要がある。

コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）およびＭＲＩ（磁気共鳴映像法）は、今日広く、脳疾患の臨床評価に使用され、および白質異常の評価に関しても使用されている。脳機能障害および脳血管障害の評価に関しては、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型断層撮影）が日常の臨床実践に使用され、ＰＥＴ（陽電子射出断層撮影）、ｆＭＲＩ（機能的ＭＲＩ）などの他の技術が、脳血流、脳代謝過程、および神経伝達物質の機能を評価する調査目的に主に用いられる。

構造的および機能的な脳画像法に伴う問題は、これらの方法が、被検者の認知の困難さについての情報を提供しないことである。

脳疾患の作用の結果は、認知検査によって試験することができる。たとえば軽度認知機能障害、ＭＣＩを抱える被検者などの、痴呆症を進展させる危険がある被検者の認知検査は、通常、専門家の設定で心理学者によって行われるが、時間を浪費するものである。一次診療医、看護師、および作業療法士は、認知評価を行うための時間がほとんどないので、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）などの標準的な手法をより広く用いているが、ＭＭＳＥは、認知内容の設問を使用するすべての試験と同様に、教育および文化的要因によって限定されている。

そのような認知検査を実施する自動化システムが、たとえば米国特許出願公開第２００６／０１９４１７６号または欧州特許第１２０５１４６号に開示されている。

米国特許出願公開第２００６／０１９４１７６号では、たとえば老人性痴呆症症用の痴呆症試験装置が開示されている。その装置は、色付けられた単語と、色付けられた単語によって表現された色で、単語が色を付けられているかどうかを決定する設問が入った試験文を含む物話を収めた試験チャートを持つ。より詳細には、装置の回答取得セクションは、第１および第２の試験チャートに所定の回答時間の制限内になされる患者からの回答を得る。第１の試験チャートは、検査文を持つ。検査文では、それぞれが色を示すカラーワードを含む物語を構成する文字グループは、個々のカラーワードが同じ色の文字を持つように複数の色を用いて着色されており、カラーワードを構成する文字の色がカラーワードによって示されている色と同じであるかどうかについて決定することを要求する。第２の試験チャートは、検査文の内容に関する設問と、各設問に対して用意され、そのうちの１つを選択する回答との組合せを持つ。装置の痴呆症度調査セクションでは、回答取得セクションによって得られた回答に基づいて被検者の痴呆症度が決定される。

欧州特許第１２０５１４６号では、被検者の痴呆症度を試験するための患者の回答に基づいた試験システムが開示されている。試験システムは、早期の段階で、老人性痴呆症の初期の兆候（初期の痴呆症）を防止および発見するために効果的な痴呆試験システムである。痴呆試験装置は、被検者が同時に複数の判定を実行し、判定の補正が客観的に決定される形で回答を得ることを必要とする痴呆度試験チャートと、感度に関する複数の設問および前の設問ごとに用意された設問から二者択一で選択された多数の回答と、の組合せを含む症要因度試験チャートの両方に対する被検者の回答を得るための回答取得セクション、ならびに回答取得セクションによって得られ、被検者の将来の痴呆度を予測するために、回答に基づいた被検者の現在の痴呆度を示す痴呆度を試験するための痴呆試験セクションを備える。

しかし、米国特許出願公開第２００６／０１９４１７６号または欧州特許第１２０５１４６号に開示されるような従来技術の試験システムは、たとえば被検者の言語を含む教育的、社会的、および文化的要因への試験の依存性などの人為的に行われた認知検査と同じ欠点を有する。

米国特許出願公開第２００６／０１９４１７６号明細書欧州特許第１２０５１４６号明細書

したがって、脳疾患またはそのような疾患を進展させる危険によって生じる脳の損傷を評価するための、新しい、または改善されたシステムおよび／または方法が求められている。そのようなシステムおよび／または方法は、診断される被検者の言語を含む教育的、社会的、および文化的要因とは独立した、脳の損傷により誘発された脳機能障害の信頼性の高い診断を提供することが望ましい。

したがって、たとえば、加齢脳の疾患によって生じた脳の損傷、またはそのような脳の損傷を進展させる危険を評価するための改善されたシステムおよび／または方法は、特に、柔軟性、対費用効率性、患者の安楽、および／または教育的な背景および／または文化的要因と試験される被検者の言語の独立性とを増大させることができるシステムおよび／または方法は、好ましいものである。

したがって、本発明の実施形態は、上記で認識されるもののような当分野の１つまたは複数の欠陥、欠点、または問題を、好ましくは、システム、方法、コンピュータプログラム、および添付の特許請求の範囲による医療ワークステーションを、単一でまたは任意の組合せで提供することによって、軽減し、緩和し、または解消しようとすることを目指すものである。

ランダムな発語が記録および分析される。全発語時間に対する累積休止時間と、脳の損傷により誘発された脳の損傷との間の関係が診断のために分析される。

本発明の第１の態様によれば、被検者の脳の状態の評価のために考案されたシステムが提供される。脳の状態は、脳疾患によって誘発された脳の損傷を含む。システムは、被検者における脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害段階を決定するように適合されている。システムは、被検者の発語から被検者における脳疾患によって誘発された脳の損傷の発生および／または脳の損傷の段階を決定するよう適合されている装置を備える。発語は、被検者のランダムな発語であってもよい。あるいは、またはそれに加えて、発語は、被検者の言語と独立に準備されかつ実行される命名課題に基づいたものであってもよい。装置は、互いに操作的に接続されたユニットを備え、その装置は一定の期間の間、被検者の発語を記録するユニット、記録された発語を分析するために考案され、発語の休止成分を決定するように構成されたユニット、および休止成分から脳疾患によって誘発された脳の損傷の発生および／または脳の損傷の段階を決定するように適合されたユニットを備える。休止成分は、前記発語の全時間の間に得られる累積休止時間であり、その休止成分は、前記脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階に関係付けられる。

本発明の第２の態様によれば、被検者の脳の状態の評価方法が提供され、脳の状態は、脳疾患によって誘発された脳の損傷を含む。本方法は、被検者の発語を分析し、発語の前述の休止成分を決定するステップと、休止成分に基づいて被検者の脳疾患によって誘発された脳の損傷の発生および／または脳の損傷の段階を決定するステップを含む。

本発明の第３の態様によれば、コンピュータによって処理するためのコンピュータプログラムが提供される。コンピュータプログラムは、被検者の脳の状態を評価するために構成され、脳の状態には脳疾患によって誘発された脳の損傷が含まれる。コンピュータプログラムは、被検者の発語を分析し、本明細書に定義される発語の累積休止期間を決定するための第１のコードセグメント、およびこの休止成分に基づいて被検者における脳疾患によって誘発された脳の損傷の発生および／または脳の損傷の段階を決定するための第２のコードセグメントを備える。

本発明の別の態様によれば、本発明の第３の態様によるコンピュータプログラムを実行するように適合されている医療ワークステーションが提供される。

本発明の別の実施形態は、従属請求項に定義され、本発明の第２の態様およびそれに続く態様に関する特徴は、第１の態様に対する必要な変更が加えられたものである。

本発明のいくつかの実施形態は、以下の利点を、特定の実施形態に依存しながら単独または任意の組合せで提供する。

・処理速度の測定（たとえば単純な色および形状を使用し、またはその他の定義された刺激を命名するなど）は、非侵襲的である。すなわち、そのような試験は、被検者に害を与えずに被検者は容易に耐え得るものである。実際には、患者は、試験で成績が良いか悪いかを認識しない。このことは、患者がしばしば自身の認知の問題を痛切に認識する、ＭＭＳＥによって出される知識に関する設問とは対照的である。

・本発明の実施形態は、主に知識の設問が全く出されないことにより、教育および文化と関わりない様式で実施される。加齢効果は最小限であり、加齢効果は正常な速度低下と病理学的な速度低下との間のカットオフ限界の境界内に十分ある。

・本発明の実施形態による累積休止時間の評価は、情報処理速度の最も感度の高い手段である（それは、これまで知られておらず、このことを証明する詳細な論証および実験的研究を下記にさらに詳細に説明する）。

・基本的健康管理の観点から、医師、看護師、または作業療法士は、この革新的な技術を使用することによって害を受けない。

・それどころか、医師、看護師、または作業療法士に強力なツールが提供され、自身の仕事を合理化し、治療的な看護が必要な際に被検者に集中できるようになる。本発明の実施形態によって与えられる評価結果に基づいて、医師はどの患者が処理速度の低下の兆候を持つか、したがって脳疾患によって誘発された脳機能障害を進展させる危険にあるか否かを容易に判定することができる。したがって、この情報は、脳障害を持つ高い危険にあり、診断にさらなる評価を必要とする患者に対して基本的健康管理資源を割り当て、一方で、否定的な試験結果を持つ患者の不必要な評価のための経済的費用を削減することができる。

・本発明の実施形態によって提供される否定的な試験結果は、患者の時間と心配を減らすことができ、患者（または親戚）が、たとえばＡＤの始まりを心配している場合には、肯定的な情報となる。しかし、否定的な試験結果は、医師の裁量で、身体的な疾患を除外するために、通常の臨床評価および実験室のスクリーニングを伴う必要がある。

・個々のケースからの経験に基づいて、速度測定は、場合によっては（血液試験、ＭＭＳＥなどを含む）唯一の手段であり、脳障害の可能性がある患者の訴えのさらなる評価のための決め手となる。速度測定だけに基づいた肯定的な試験結果に基づいて、患者は客観的な確証および臨床診断（白質病変、潜在性の白質の梗塞など）を最終的に受ける。

・いくつかの実施形態は、たとえば試験セッションを行うのに数分しかかからないので、費用効果に優れる。このことは、基本的健康管理において各患者に対する時間割り当てが短いので、実際上は本質的な点である。

・いくつかの実施形態は、手持ち式装置が前記被検者による自己試験を実施することができるので、実施するときの費用効果に優れかつ便利である。

・自動化された音声録音および試験結果の分析により、測定は検査官と客観的かつ独立のものになる。それは実験室試験とほぼ同様に機能する。

・医者へ最初に訪問するときの実施形態によって得られる試験結果の基準評価は、引き続いての訪問における参照値として使用することができる。これにより、時間の経過とともに進行（認知速度の低下）が生じたか否かを捕らえることが可能になる。これが、継続管理において被検者が臨床認知速度の低下および／または累積休止時間の期間の上昇を示す場合、処理速度の低下は、脳の変質または皮質下の脳障害の始まりを示唆する可能性があるので、試験結果は、患者のさらなる評価の基礎を形成する。

本発明の実施形態は、認知内容の設問を含まず、したがってそれに関連する上記に示した欠点が回避される。命名試験が実施形態において実施される場合、これらは内容と独立に提供される。

本発明の実施形態によって診断される疾患または状態は、正常な加齢過程に関連するか、または皮質の神経変性の任意の脳障害もしくは脳白質の起源に関連する、脳血管床の任意の構造的または機能的な破壊を含む。さらに、これは、脳の毛細血管系の血液脳関門機能に悪影響を及ぼす炎症過程の誘発も含み、また、こうした過程に関連する遺伝的危険因子または遺伝的多型も含む。示された過程と関連する特定の疾患には、全体的に、または部分的に、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）または任意の他の皮質下の白質疾患もしくは脱髄性疾患、ＨＩＶ、マラリア、脳血管疾患（ＶａＤ）、脳炎、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、前頭側頭葉型痴呆症（ＦＴＤ／ＦＬＤ）、レビー小体病（ＬＢＤ／ＤＬＢ）を伴う痴呆症、およびパーキンソン病（ＰＤ）が含まれる。

本出願の文脈における「言語（language）」は、話される音のバースト（破裂）の使用によって思考、感情などを表現するための体系として理解すべきである。そのようなシステムの使用は、人をその他の動物と比較して区別する特徴である。国または人により、たとえばフランス語、中国語など、使用する言語が異なる。同じ言語を話す２人またはそれ以上の人は、そのシステムによって互いに対話することができる。本出願の文脈における言語は、身振りまたは動物の鳴き声などの、対話の他の体系的または非体系的手段は明確に含まない。

本出願の文脈での「発語（speech）」は、話す行為、すなわち言語とは独立の上述の話された単語（word）の発言（utterance）として理解すべきである。本出願の文脈での発語は、国または地域の言語または方言の意味を明確に含まない。肺および声帯は、音を作る際に伴う舌、唇、および他の発語器官がどのように接触するかを決められた、構音（articulation）の様式で生成される発語を生じる基本的な音を生成する。発語は、たとえば語と文の間の沈黙または無音の休止成分も含む。

なんらかの様式での分析用の休止成分を伴う従来技術のシステムまたは方法が実際には既知であり、たとえば、米国特許第４，５４３，９５７号、米国特許第７，２７２，５５９号、国際特許出願公開第２００４／０３０５３２号、Thomas, C. et. Al.「連続する発語の語彙分析によるアルツハイマー病タイプの痴呆症の自動検出と等級付け」Proceedings of the IEEE International Conference on Mechatronics & Automation, Niagara Falls, Canada, July 2005, vol. 3, s. 1569-1574, Rosen, K. M. et. Al.「発語生成に関する多発硬化症の影響の調査：音声構造の問題か？」Journal of Communication Disorders, March 2007(印刷中)に開示されている。しかし、これらの開示のうちの１つとして、なんらかの様式で発語の累積休止時間を使用するものはない。

米国特許第４，５４３，９５７号には、うつ病を診断するための装置および方法が開示されている。流暢さを伴う対話が維持され、被検者の声の中の躊躇の休止の応答パターンが測定され、分類される。１秒の長さ未満の休止は無視される。流暢さおよび応答パターンは、被検者の教育的および文化的背景に依存する。

米国特許第７，２７２，５５９号には、神経疾患が分析されている。単語の発音（記録された音声信号のエンベロープ）が被検者によって読まれる標準的な文章から分析される。単語の発音は、被検者の教育的および文化的背景に大いに依存する。さらに、音声成分のみが分析される。休止時間は無視される。

国際特許出願公開第２００４／０３０５３２号の開示には、精神疾患が評価されている。患者から捕らえられた発語合図が、発語内の情報のために分析され、たとえば、被検者の教育的および文化的背景に大いに依存する語の頻度が決定される。休止時間は、考慮されない。

同様に、Ｔｈｏｍａｓ等には、発語の語彙分析が開示されている。異なる語の使用の頻度が分析される。休止は無視される。

さらに、Ｒｏｓｅｎ等では、分析の前に休止時間が除去される。休止に関係なく、音声内容のみが分析される。

すべての従来技術のシステムは、被検者の言語を含む教育的、社会的、および／または文化的要因に依存するものを共通して持っている。

脳の損傷によって誘発された脳機能障害の信頼性の高い診断は、これまでの従来技術からのシステムを使用して実行できるものではなく、このことは、背景技術の説明で上記に示したように、少なくとも異なる被検者に使用するためのシステムの柔軟性に関して大きな欠点である。

本発明の態様は、被検者によって話された単語間の単一の時間間隔を測定および分析することに依存しないことが指摘される。また、休止頻度は無視される。

さらに、発語の全体の長さは、予め定められない。これによって、ストレスのかからない、患者に便利な試験環境が提供できる。全発語時間に対する全休止時間が決定される、なんらかの命名課題に対する予め定められた時間制限が全くない。課題の時間ではなく、課題が固定される。測定期間全体からのすべての音声情報が使用される。測定時間は、刺激が提示されたときに開始し、被検者が、停止を指示することによって、たとえば、命名課題が終了したときにストップボタンを押すことによって、または被検者が他の理由（たとえば疲れた）で発語記録を中止した場合に、終了する。

用語「含む／含んでいる」が本明細書で使用される場合、記載された特徴、完全体、工程、またはコンポーネントの存在を特定するため使われるが、１つまたは複数の他の特徴、完全体、工程、コンポーネント、またはそれらの群の存在または追加を排除しないことが強調されるべきである。

本発明の実施形態が実現できるこれらのおよび他の態様の特徴、および利点は、添付の図面に参照を行い、本発明の実施形態の以下の説明から明白になり、解明される。

本方法の一実施形態を示す流れ図である。本装置の一実施形態の概略図である。被検者の記録された発語信号からの抜粋を示すグラフである。命名速度測定の力の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示すグラフである。脳の右半球および左半球における様々な対象領域（ＲＯＩ）の位置を示す概略図である。色および形の命名シーケンス試験用の色および命名チャートである。葉酸の増加したレベル（ｙ軸、正常より上の追加の％で）と、全（累積）休止時間期間（ｘ軸、発語の１分間当たりの秒数で）の間の関係を示すグラフである。

次に、本発明の特別の実施形態を添付の図面を参照して説明する。しかし、本発明は、多くの異なる形で実施することができ、本明細書に明記される実施形態に限定されると解釈するべきでなく、これらの実施形態は、本開示が完全かつ完成したものであり、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるように提供するものである。添付の図面に示される実施形態の詳細な説明に使用される用語は、本発明を限定するように意図したものではない。図面において、同様の番号が同様の要素を指す。

以下の説明は、加齢脳およびその疾患に適用可能な本発明の一実施形態に焦点を当てる。

情報処理速度は、脳に悪影響を及ぼす多くの障害によって低下する。高速の命名（naming）および／または読解における言葉のアウトプットの処理速度は、構音時間（articulation time）と休止時間の期間（pause time duration）との区分を分離することによって分析できる。処理速度は、脳における潜在的および／または臨床的に検出可能な白質異常があると低下することが最近になって示された。出願人等は、（２００８年、Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ等、さらに下記を参照されたい）アルツハイマー病での言葉の処理速度の低下が、皮質の血流の病理と関連していること、および、この関連が累積休止時間の期間の増加によって最もよく特徴付けられることを示した。皮質下および／または脳血管起源の脳機能障害の兆候である、累積休止時間の期間の高い感度（sensitivity）および特異度（specificity）に基づいて、本発明の実施形態は、そのような脳機能障害のための、または健康な高齢者におけるそのような脳機能障害例に対する危険性に対する診断ツールとして機能する。基本的健康管理において、本発明は、確度の高い、または可能性のある痴呆症の評価において使用することができる。本発明は、身体的運動、栄養補給、または精神的トレーニングの後に自身の休止時間の期間およびその変化を測定したいと望む被検者による自己評価、および／または痴呆症および痴呆症に関連する症状を緩和する目的を有する、薬剤およびその他の介入戦略を使用する調査プロトコルにも使用することができる。

命名または読解課題における累積されたすべての休止時間の期間と、本明細書に示された脳機能障害との間の関係は、これまでに説明されていなかった。

累積されたまたは全体の休止時間は、本明細書では、処理速度を測定することを目的とする任意の認知検査を行っている間に任意の言語によって生成された言葉のアウトプットの特徴として、定義される。休止時間評価（沈黙）は、現在の技術で説明されているが、この発語成分は、特定の認知課題（たとえば高速の自動化された命名）によって評価されており、ランダムな発語の累積された休止成分は、決して上記に示した応用において使用されてはいなかった。

本方法の実施形態に説明される休止時間の期間は、記録されたすべての音声バースト（vocal burst）の間に得られた、任意の長さのすべての累積された休止時間の期間（accumulated pause time duration）として定義される。本発明は、任意の言語において普遍的に現われる沈黙の発語成分を利用する。

さらに、本発明は、被検者の言語を含む、教育的および文化的要因に依存しないように考案されている。言語の独立性は、任意の言語の発語の音を含む、喉音および他のタイプの音の形成に対して、不変のものとして定義される。

方法
ここで、脳疾患によって誘発された脳の損傷を含む被検者の脳の状態の評価方法を説明する。本方法は、被検者の発語を分析し、発語の休止成分を決定するステップと、休止成分に基づいて被検者の脳疾患によって誘発された脳の損傷の発生および／または段階を決定するステップを含む。休止成分、すなわち無音は、本発明の主要成分である。発語の全期間の間の全（累積された）休止時間の期間を決定することによって、記録の間のすべての記録された個々の休止成分をまとめることによって、これまでよりも容易に調査される情報キャリアを容易に提供する。

より詳細には、図１の本発明の一実施形態において、方法１００が示される。

方法１００は、いくつかのステップ１０１〜１０４を備える。１０１：時間制限のないトレーニングセッションが実行される。それによって被検者が４つの色および４つの形状の名前、ならびにそれらの組合せに慣れる。色の明白な名前とは対照的に、被検者はそれ自体の形状の名前を定義する。この手順は、記憶の影響を排除し、命名の流暢さにおける自動性を可能にするために使用される。別の実施形態では、４つの色および４つの形状の代わりに、異なるパラメータおよび／またはその数を用いることができる。

色刺激がスクリーンに示される。１０２。異なる形状を有するプレート（たとえば、４０の見本、この数に限定されるわけではない）が被検者に提示される。被検者は、行ごとにプレートの端まで、可能な限り迅速に刺激を命名するように指示される。最初に色が命名され、次いで形状が命名される。音声録音は、被検者が開始ボタンを押し、刺激を命名し始めると開始し、前記被検者がその特定のプレートの最後の刺激を命名した後に被検者が停止ボタンを押したとき終了する。コンピュータと刺激順番のデジタルのランダムな再順番付けを使用することにより、前記被検者により適切な刺激を提示するプログラムが開始されるたびに、そうして得られた色と形状の組合せのランダムな連続が生じる。この手順は、刺激またはその組合せの提示の順の学習および記憶のいかなる効果もなくす。

１０３。音声録音は、本システムの装置、たとえば手持ち式録音デバイスの実施例のメモリに記憶される。音声録音の休止および構音の区分が、自動的に分析される。任意の長さ（ミリ秒）のすべての休止時間の累積された期間が、特定かつランダムに生成された刺激の各組の命名時間（ミリ秒）のすべての期間に対して評価および測定される。すべての命名時間の期間とすべての休止期間が、診断のために正常な参照値と比較される。休止時間の期間は、ランダムに生成された順番、およびランダムな順番の任意の数の組合せの異なる色および異なる形状、たとえば４つの色および４つの形状の明白な命名の間に記録された、すべての音声バーストの間に得られる。ランダムに生成された組の刺激７００の１つの例が図６に提示され、休止期間のいくつかの例を示す記録された時間の連続の抜粋が、図３に示される。

命名課題の代わりに、別の実施形態では、ランダムな発語が記録および分析される。

機能障害が存在するかしないかの診断に対して、すべての累積休止時間と脳の損傷によって誘発された脳機能障害との間の相関関係が分析される。

装置の実施例は、休止−全時間（パーセント、秒）、および／または休止−構音時間（パーセント、秒）の間の関係に基づいていくつかの指標（index）の計算を可能にする。命名エラーは、自動的に記録されない。この理由は、命名エラー（刺激の命名の誤り、命名順の変更）は、すべての命名時間に有意には寄与しないからである。実施例では、休止時間は、明白な構音の音声バースト間で累積された単語の間の休止時間を含む。

情報処理速度（すなわち精神の速度）は、いくつかの試験によって測定されるが、これらの手法によって実際に測定されたものの定義付けは多様である。これは、同一の試験が、ある研究において精神の速度を測定するものとして解釈される（たとえば数字符号課題、またはストループカラーワードテスト、トレールメイキングテストなど）が、ある研究では精神の速度を測定するものとして解釈され、他の研究では、同じ試験が精神の柔軟性を測定するものとして想定されることを意味する。これは、頻繁に生じる定義の問題であり、試験手法の有効性に直面する。反応時間は、しばしば精神運動速度または処理速度の基準として使用される。しかし、これは、本明細書の範囲内では処理速度を意味している。下記により詳細に説明されるように、決定速度、知覚速度、精神運動速度、反応時間、および精神物理速度を含む処理速度のいくつかの異なる基準がある。これらの異なる成分が、測定される「休止時間（pause time）」（すなわち準備および情報の処理）に含まれる。経験的な証拠は、構音時間および休止時間が、連続の命名課題に役立つ精神的過程の２つの別個の成分であり、言葉の応答が測定されるときに、これらの２つの成分が互いに関連付けられないことを示す。

システムおよび装置
本試験を行うために、上記の方法を行うための装置のいくつかの実施例は、コンピュータ、マイクロフォン、および発語分析システムを備える。これらの構成要素は、使用が容易であり、構音時間、休止時間、およびすべての命名時間に基づいた様々な指標の異なる成分を計算する手持ち式コンピュータデバイスに組み込むことができる。あるいは、試験を行うために、医療ワークステーションを用いることができる。

分析されたパラメータは、年齢に適合した正常な参照値と自動的に比較することができる。代替の解決策は、すべての命名時間を測定することである。

そのような装置は、被検者の脳の状態の評価のために考案されたシステム中に提供される。脳の状態には、脳疾患によって誘発された脳機能障害の危険および／または脳機能障害の存在が含まれる。システムは、被検者における脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するように適合されている。システムは、被検者によって生成された発語音の間の累積休止時間から被検者における脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するように適合された装置を備える。装置は、互いに動作的に接続されたユニットを備えている。その装置は、一定の期間の間、被検者の発語を記録するユニットと、記録された発語を分析するために考案され、発語の休止成分を決定するように構成されたユニットと、休止成分から脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するようになされたユニットとを備える。

より詳細には、図２は、そのような装置２００の一実施例の概略図であり、図３は、音声バーストの間にいくつかの休止を伴う、被検者の記録発語信号３１０からの抜粋を示すグラフ３００である。

装置２００は、被検者の発語を記録するためのマイクロフォン２０１を備える。マイクロフォン２０１は、音声信号を記録するのに適した公知のマイクロフォンであり、音声信号を装置２００におけるさらなる処理のために電気信号に変換する。マイクロフォン２０１は、デジタル信号処理（ＤＳＰ）ユニット、アナログデジタル（Ａ／Ｄ）変換器、処理ユニットなどの後に続く処理ユニットと適合する。ユニット２０２は、マイクロフォン２０１からの信号をデジタル化することができ、および／または利得制御を適用することができる。次いで、変換および／または調整された信号は、制御および音処理のユニットである処理ユニット２０４に提供される。

ユニット２０２および２０４は、市販のＤＳＰサブシステムとして提供されてもよい。ＤＳＰシステムは、分析ユニット２０６と接続する。ＤＳＰシステム２０６は、少なくとも一時的に、記録された発語を蓄積または録音するためのメモリ２０７も備えることができる。分析ユニット２０６は、たとえば記憶された発語信号からの発語の休止成分を決定することができる。一例を図３に示す。図３では、被検者の発語の音声バーストに対応する音信号３１０は、時間ｔ１とｔ２との間と、時間ｔ３とｔ４との間に被検者によって発せられた２つの例示の単語を含む。休止時間が、時間ｔ２とｔ３の間に与えられる。

分析ユニット２０６は、さらに指標（index）を計算し、計算された結果を正常な参照値などと比較してもよい。これらの指標は、図３に示される単一の休止時間として複数の休止時間の統計的な分析に基づいたものであってもよい。

装置２００は、さらに、試験結果を示し、かつ使用者と対話するためのヒューマンユーザインターフェースを備える。

本発明の実施例のうちのいくつかは、手持ち式デバイスを構成してもよい。手持ち式デバイスは、さらに、内側のマイクロフォン、あるいはたとえば、ブルートゥース、ＩＲ、または任意のその他の伝達手段などの有線または無線によって接続できるマイクロフォンの性能をさらに備えてもよい。

実施例のいくつかは、ワークステーション、たとえばコンピュータ、ラップトップで実行されるソフトウェアインプリメンテーションであってもよい。さらに、いくつかの実施例は、ワークステーション、コンピュータ、またはラップトップに接続されるように一体化されたシステムを有する、ハードウェア一体型チップをさらに備えてもよい。

分析ユニット２０６は、装置の別の処理ユニットに含まれてもよい。同様に、メモリ２０７は、装置の別のメモリユニットの一部であってもよい。

さらなる実施例は、ソフトウェアコードとしてシステムがそこから実行でき、またはシステムをロック解除するためのワークステーション、コンピュータ、またはラップトップに接続されるＵＳＢドングル（ユニバーサルシリアルバス）を含んでもよい。

脳の処理速度の生物学的相関関係
多くの発病過程は、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型痴呆症（ＦＴＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体痴呆症（ＬＢＤ／ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）などの主な変性痴呆症における神経細胞の変性に関係している。年齢はＡＤに関して最も高い危険因子であり、それに続いて遺伝的危険因子であるアポリポタンパク質Ｅ４εアレルの過剰出現がある。これに加えて、皮質ならびに皮質下の領域内の脳血管の病理が、一般にＡＤ患者の６０〜７０％で報告されている。したがって、ＡＤは、脳の大小の血管の疾患を伴う血管性痴呆症（ＶａＤ）で確認される病理学的特徴の多くを共有する。最近の証拠によると、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）を有する被検者は、白質異常の潜在性の変化を示し、それは、ＡＤの後の発生に対する危険因子を構成する可能性があることが示された。

痴呆症での神経細胞対血管機能障害の議論において特に重要なことは、血管内皮細胞の炎症反応である。脳内で、これらの細胞は血液脳関門（ＢＢＢ）を構成し、血液循環において異物が脳実質に入ることから脳を保護する役割において非常に活動的である。刺激の存在下では、分子事象の連続的な過程（cascades）が、そのような刺激に対する炎症応答に伴う。この過程は、（とりわけ）様々なシグナル分子の発現を伴い、血管内皮細胞の免疫反応の活性化が長引くと、その形態および機能を損傷し、それによって（とりわけ）密着結合が開かれ、それによってＢＢＢを横切る漏洩が生じる。内皮細胞受容体の活性化は、多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患も生じ得る。主な痴呆症および自己免疫疾患に伴う生物化学的過程の多くは、大部分が未知であるが、それらは、（たとえば、カスパーゼ経路を活性化させる死受容体ＴＮＦＲ１を介して腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）などの）アポトーシス過程を活性化させる細胞膜における特定の受容体を伴い、それによって、とりわけ、軸索突起を囲むミエリンシートの破壊を生じる。

機能障害性のまたは活性化された血管内皮は、脳（マラリア、脳炎、ＨＩＶ）のみでなく、その他の身体の臓器（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬ）の肺、肝疾患、および心臓疾患など）にも悪影響を及ぼす多くの多様な疾患の共通した特徴（denominator）である。血管壁におけるアテローム硬化性プラークの堆積は、臓器への栄養分および酸素の供給に深刻に影響を及ぼすだけでなく、脳がそれ自身からＡＤにおいて確認されるような溶解性または非溶解性のベータアミロイド（Ａβ）などの、細胞代謝の毒性副産物を除去する能力を低下させる。

実験的な証拠により、血しょうホモシステイン（血管内皮細胞機能を破壊する）のレベルが増加したことが示された。葉酸は、ビタミンＢ_１２とともにホモシステインの形成を減殺するものであり、ＤＮＡメチル化を含む細胞生物学のすべての態様のために必要なメチル化過程のために必須のものである。これらのビタミンは、身体によって再度合成できないので、食物によって供給される必要がある。脳内では、ビタミンは、血液脳関門の血管内皮細胞にある特定の受容体、および脈絡叢の血液髄液関門によって飲食作用を介して摂取され、脳実質に活発に運び込まれる。これらのビタミンの細胞への摂取が低下すると、正常な細胞機能に悪影響を及ぼす。コバラミン（Ｂ_１２）の摂取に必要なトランスコバラミン受容体の多形現象は、正常な高齢者における脳血流のレベルと有意に関係する。したがって、ＣＮＳ（中枢神経系）へのビタミン摂取能力の低下の遺伝的素因は、脳内の血流レベルの低下と関係している。この相対的な乏血は、内皮細胞の活性化を引き起こすために加齢脳において寄与し、それによって事象の連続的な過程を誘発し、そのうちのいくつかは、神経細胞に有害であり、したがって認知機能に有害である可能性がある。

このことは、本明細書に説明されるように、休止時間の期間の増加の決定を介してビタミン摂取への被検者の依存性のレベルを決定するためのシステムおよび方法で利用することができる。

血管内皮は、血管平滑筋細胞とともに、血管の血行力学特性もまた調整する。本出願の出願人は、最近になって、脳血管内皮細胞の活性のための前炎症マーカーは、健康な高齢者における脳頭頂領域の脳血流の低下と関係していることを示した（Ｊａｎｃｉａｕｓｋｉｅｎｅ等、２００８年）。したがって、より高いレベルの血管収縮作用のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）のより高いレベルと関連している。この発見は、前炎症過程が、認知機能障害の臨床的兆候の前に加齢脳の血管床において起こることを示唆している。血管拡張性および血管収縮性の伝達物質の中で、カリウムも血管拡張剤として作用する。細胞外カリウムレベルと痴呆症に関する遺伝的危険因子（アポリポタンパク質Ｅ４）との間の関係は、最近になって正常な健康な高齢者において、本出願の出願人によって調査された。結果は、アポリポタンパク質Ｅ４キャリアは、非キャリアと比べて血しょうカリウム値が有意に高いことを示した。この発見は、カリウムチャネルの機能は、アポリポタンパク質Ｅ４キャリアにおいて最適以下であり、したがって、アポリポタンパク質Ｅ４キャリアは、低い血管拡張する能力を持つ可能性があることを示唆する。したがって、証拠により、本明細書に定義される脳血流と休止時間の間の正反対の関係は、内皮細胞の活性化（血管収縮、前炎症）に関する生物化学的なマーカー、および／または正常な加齢においてすでに検出可能な遺伝的に定められた最適以下の膜機能と関連付けられることが示唆され得る。

まとめると、脳血管内皮の生活機能の異常な破壊は、不可避的に神経細胞および白質の機能の正確性に関する結果をもたらす。

上記に示した過程の最も初期の作用の結果のうちの１つは、脳が情報を処理する速度の低下であることが示唆された。さらに、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、違法薬物の効果、アルコール乱用、または処方薬の副作用も、脳の情報処理速度を大幅に低下させるかもしれない。これらのすべての実例においてだけでなく、（ＣＮＳ、心臓、肝臓、肺またはその他の）医薬治療に関する脳の処理速度の作用効果の評価においても、本発明を用いることができる。したがって、そのような原因によって生じた脳機能障害は、本明細書に記載されるように休止時間から決定することができる。

脳の処理速度の上記の生物学的な相関関係は、たとえば、方法１００または装置２００の、本発明の実施例で利用される。

本発明の実施例で診断される疾患または状態
一般に、正常な加齢過程と、または皮質の神経変性もしくは脳白質起源の脳疾患と関連する、脳血管床の構造的または機能的な破壊は、本発明の実施例、たとえば方法１００または装置２００で評価することができる。

この破壊は、脳の毛細血管系の血液脳関門機能に悪影響を及ぼす炎症過程の誘発も含み、こうした過程に関連するどのような遺伝的危険因子または遺伝的多型も含む。

評価する特別の疾患には、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、レビー小体による痴呆症（ＤＬＢ／ＬＢＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または任意の皮質下白質病変もしくは脱髄性疾患、ＨＩＶ、マラリア、脳血管疾患（ＶａＤ）、脳炎、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および軽度認知機能障害（ＭＣＩ）などの痴呆症が含まれる。

これらの脳疾患によって誘発された脳機能障害は、精神的な過程、精神疾患、たとえば統合失調症および双極性うつ病などの精神上の病気を含む精神病などの本明細書で説明された意味において誘発された脳疾患ではないものと混同、解釈、または関連付けられるべきではない。精神疾患では、たとえば、脳の神経細胞は、損なわれていないが、興奮性細胞および／または抑制性細胞の相互連結された細胞は、神経発達障害のために機能障害を持つかもしれない。精神疾患の評価は、単語間の休止時間にも影響するかもしれないが、脳疾患によって誘発された機能障害の場合と同じ様式でなく、同じ範囲に及ぶものでもない。精神疾患の評価は、本発明の実施例から除外される。

疾患メカニズムの背景にある理論
収斂する証拠は、処理速度の低下（すなわち、知覚および認知速度の低下）が、様々な脳疾患の行動的な後遺症であることを示している。情報の迅速処理に対する脳の能力低下は、多発性硬化症（ＤｅＬｕｃａ等、２００４年）、皮質下白質病変（Ｊｕｎｑｕｅ等、１９９０年、ＤｅＧｒｏｏｔ、２０００年）、皮質下虚血性脳血管病変（Ｐｅｔｅｒｓ等、２００５年）、小血管病（Ｐｒｉｎｓ等、２００５年）、およびパーキンソン病（Ｇｒｏｓｓｍａｎ等、２００２年）で報告されている。処理速度は、アルツハイマー病（Ｎｅｂｅｓ＆Ｍａｄｄｅｎ、１９８８年、Ｎｅｂｅｓ等、１９９８年）、脳血管異常としばしば関連する痴呆症（Ａｇｕｅｒｏ−Ｔｏｒｒｅｓ等、２００６年、ｄｅｌａＴｏｒｒｅ、１９９９年、Ｌａｕｎｅｒ、２００２年）においても低下する。

したがって、証拠は、情報処理速度の低下が、皮質および／または皮質下の脳血管機能障害が疾患過程に伴う脳疾患において見られることを示唆する。

脳血管内皮の活性化に対する前炎症マーカーの推定上の役割に取り組む際に、本出願の出願人は、いくつかの接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）、およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）のレベルが、両方の脳半球内の皮質頭頂領域における血流の低下（ｒＣＢＦ）に有意に関連することを示した（Ｊａｎｃｉａｕｓｋｉｅｎｅ等、２００８年）。これらの発見は、被検者が情報処理速度課題を行う間に得られた。情報処理速度は、単純な刺激の連続的な命名によって評価することができる（Ｎｅｕｈａｕｓ等、２００１年）。しかしながら、本明細書に定義された、ランダムな順番の刺激の累積された音声バーストと断続的な休止時間の期間とを利用して、加齢脳および加齢脳の疾患における処理速度の評価に対して、標準化され、かつランダムに生成された連続的な命名課題を使用することは、これまで知られていなかった。

これらの２つの発語区分は、異なる認知過程を反映することが示唆されている（Ｈｕｌｍｅ等、１９９９年）。

小児期の間のＣＮＳの成熟とともに命名および読解の休止時間成分が低下する（Ｇｅｏｒｇｉｏｕ等、２００６年）が、構音時間は低下しないので、休止時間の期間が中枢神経系（ＣＮＳ）の発達側面を反映するという証拠は、興味深い。

休止時間の期間が、発達に影響を受けやすく、主に脳白質線維およびその血管供給の成熟によって説明されるという事実は、脳の皮質の側頭−頭頂領域が年齢に関係してまたは疾患の攻撃の影響で、認知における休止時間の期間の増加を不可避的に招く点を利用することができる（Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ等、２００８年）。

したがって、処理速度は、加齢脳において早期のＣＮＳ機能障害の最も高い感度の測定である。実際に、正常な加齢に関するいくつかの長期の研究は、処理速度の低下が、ＭＣＩまたはＡＤを後で発症する危険のある被検者における最も早期の認知兆候であることを示している。

休止時間の期間の長さは、命名の基礎となる認知過程の期間の「純粋な」推定であるので（Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ等、２００８年）、これらの過程（すなわち記憶、注意他）の障害は、長期の休止時間の期間の累積および増加を不可避的に招く。

情報処理速度は、決定速度、知覚速度、精神運動性速度、反応時間、および精神物理速度（Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ、１９８５年、２０００年）を含むいくつかの異なるタイプの変数のための一般的用語として使用される。

処理速度は、制御された連続のまたは迅速に自動化された命名（rapid automatized naming ＲＡＮ）課題によってしばしば評価されている（ＤｅｎｃｋｌａおよびＲｕｄｅｌ、１９７４年）。これらの、およびその他の研究から、処理速度は年齢が増えるにつれ、より遅くなることが知られている（Ｐｅｒｒｙ＆Ｈｏｄｇｅｓ、１９９９年、Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ、１９９６年）。これは、正常な加齢と異なる速度変数との間の強い関係を示す展望研究によっても支持されている（ＶｅｒｈａｅｇｈｅｎおよびＳａｌｔｈｏｕｓｅ、１９９７年）。休止時間の期間は、この発語測定が加齢に関係しないことによって、これらの発見からはずれる。対照的に、構音時間は、年齢とともに増加する。したがって、この特定の発語区分の年齢に関係する増加は、命名測定における処理速度の一般的な速度低下を説明することができる。

図６は、色および形状の組合せのいくつかの例を、そのような組合せの不完全な組で示す。例では、４つの異なる形状が示される。形状は、任意の４つの異なる色（たとえば、黒、赤、黄、青）を持つことができる。本方法は、大きな予め定義された組の組合せ、または定められていない組の組合せを使用し、そのすべてが、本方法によってランダムに生成され、ランダムに順番付けされる。そのようなチャートは、ユーザインターフェースを介して、たとえば、医療ワークステーションのユーザインターフェースから試験される被検者に対して、コンピュータ上に提供され得る。

表１は、休止時間が年齢によって影響を受けないが、痴呆症において増加することを示すさらなる統計的データである。休止時間に対する平均値および標準偏差（表における指標ａ）が与えられる。年齢の間隔と各被検者群の間（ボンフェローニ補正された）には、統計的に有意な差は全く確認されない。正常な被検者（表１の上部）とアルツハイマー患者（表１の下部）との間の比較が、休止時間（パーセント％）のための要因分散分析、Ｆ＝２６．４０８、ｄｆ．９８、ｐ＜０．０００１を示す。

上記に示したカットオフ値（表１）は、いくつかの実施例において、被検者の発語の分析された休止時間に閾値を設けることによって、脳疾患によって誘発された脳機能障害を含む被検者の脳の状態を評価するために適用してもよい。

ａ）健康：予め定義された色および形状の組合せの組を命名するために被検者によって使用される、全時間の約５０％以下のパーセントでの休止時間である：たとえば４９％、４５％、４０％、またはそれ未満である。被検者は、脳疾患によって誘発された脳機能障害に対して健康である（被検者において脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生が全く生じない）。

ｂ）病的：予め定義された色および形状の組合せの組を命名するために被検者によって使用される全時間のパーセントでの休止時間が、約５０〜６０％、たとえば５０％より長いか、または６０％より長い、たとえば５５％、６５％、７５％であるものである。

被検者は、脳疾患によって誘発された脳機能障害に苦しむ危険にあり、専門的な健康管理施設によるさらなる調査が推奨される。

休止時間の期間に基づいた閾値の範囲は、本発明の実施例での被検者の評価のために有利に使用することができる。

下記の例では、連続的な命名における連続した言葉の応答が２つの区分、すなわち構音時間および休止時間に分けることができることを示す経験的な証拠が与えられる。

以前に述べたように、１つの核心に関連する態様は、構音および休止時間が有意に関連しないことである。この分離は、独立した記憶と想起過程とを反映することを示唆している（Ｈｕｌｍｅ等、１９９９年）。これらの２つの発語区分の独立した性質は、脳の発達においてもまた実証された（Ｇｅｏｒｇｉｏｕ等、２００６年）。脳の発達の間に、休止時間は発育した子供で短縮するが、構音は影響を受けない。したがって、休止時間は発達に影響を受けやすいが、構音は影響を受けない。

最近のｆＭＲＩ研究において、Ｋｉｒｃｈｅｒと共同研究者（２００４年）は、連続的な発語の間の構音が、休止時間が関係するのとは異なる脳の領域に関係していることを実証した。著者等は、正常な休止期間が、発語の計画、特に語彙の想起を反映していることを示唆した。

これらの発見に基づいて、本発明の出願人等は、休止時間および構音時間は、また、アルツハイマー病を含む痴呆症などの疾患によって誘発された脳機能障害において、特に、記憶の想起（記憶情報を意識に呼び戻す）の困難さがそうした疾患の重要な臨床症候である場合に、様々に影響されるべきであると推定することが妥当である、という本発明の結論を導いた。

特に、これらの２つの発語区分は、アルツハイマー病（Ｒｉｓｂｅｒｇ＆Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ、１９９７年、Ｈｏｃｋ等、１９９７年、Ｍｅｎｔｉｓ等、１９９６年）で報告された、典型的な側頭−頭頂ｒＣＢＦの病状と仮説上で異なって関連している可能性がある。

アルツハイマー病の血流欠損は、言葉の流暢さなどの認知課題に対する応答において、皮質領域を患者が活性化できないことによっても明らかである（Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ＆Ｐａｓｓａｎｔ、１９９７年）。

皮質の非活性化は、アルツハイマーの患者でのいくつかのｆＭＲＩ研究において実証されてきたが、一貫性のない発見も報告されてきた（Ｂａｃｋｍａｎ等、１９９９年、Ｔｒｏｌｌｏｒ等、２００６年、Ｗｏｏｄａｒｄ等、１９９８年）。

アルツハイマーの患者の脳における灌流の低下が、神経血管の自己調節の欠損を反映することが示唆され（Ｇｉｒｏｕａｒｄ＆ｌａｄｅｃｏｌａ、２００６年、ｌａｄｅｃｏｌａ、２００４年）、アルツハイマー病における長期の低血流が皮質ならびに皮質下領域の虚血病変を促進すると考えられている（Ｂｒｕｎ＆Ｅｎｇｌｕｎｄ、１９８６年）。

しかし、多くの研究がアルツハイマー病におけるｒＣＢＦ病理の認知の後遺症に関して報告しているが、脳の灌流不足（perfusion deficit）と処理速度の間の特定の関係が、これまでこの痴呆症において提示または調査されてこなかった。

上記に論じた発語測定の分離の発見に基づいて、処理速度の全体的な速度低下だけでなく、特に休止時間が、アルツハイマー病の脳血管の機能障害に最も密接して関係する作用的アウトプットの基準であるという仮説が、下記に説明される例示の研究において経験的に証明されてきた。

本発明のいくつかの実施例が、医療ワークステーションにおいて実施されている。医療ワークステーションは、中央処理装置（ＣＰＵ）、メモリ、インターフェースなどの通常のコンピュータの構成要素を備える。さらに、医療ワークステーションは、マイクロフォンデバイスから得られたデータなどの、音データ入力源から受けた音データを処理するための適切なソフトウェアを備えている。

コンピュータによって処理するためのコンピュータプログラムが、いくつかの実施例で提供される。コンピュータプログラムは、被検者の脳の状態の評価のために構成され、脳の状態には脳疾患によって誘発された脳の損傷が含まれる。コンピュータプログラムは、被検者の発語を分析し、発語の休止成分を決定するための第１のコードセグメント、および休止成分に基づいて被検者における脳疾患によって誘発された脳の損傷の発生および／または脳の損傷の段階を決定するための第２のコードセグメントを備える。

コンピュータプログラムは、たとえば、医療ワークステーションによってアクセス可能なコンピュータ読み取り可能媒体に記憶される。

医療ワークステーションは、さらに、たとえばレンダリングされた視覚化の表示のためのモニタ、ならびにたとえば医療ワークステーションと対話するためのキーボード、マウスなどの適切なヒューマンインターフェースデバイスを備えることができる。医療ワークステーションはシステムの一部分であることができる。医療ワークステーションは、評価の結果に基づいた処置を示唆するためのデータも提供することができる。医療ワークステーションは、脳の損傷によって誘発された脳機能障害をコンピュータに基づいた評価のためのグラフィカルユーザインターフェースを持ってもよい。グラフィカルユーザインターフェースは、本明細書で上述した、または添付の特許請求の範囲に明記された方法を視覚化するための構成要素を備えてもよい。

本明細書に説明された本システムまたは装置の実施例は、上記のまたは以下の方法などの方法を実施するために有利に実施および使用することができる。

脳疾患によって誘発され脳機能障害を含む、被検者の脳の状態の評価方法は、本明細書に定義されるように被検者の発語を分析し、発語の休止成分を決定するステップ、および累積休止期間時間に基づいて被検者において脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するステップを含む。

方法は、発語を記録するステップおよび／または一定の時間の間、被検者の発語を録音するステップを含むことができ、発語の分析は、発語の音声バーストの間の休止成分の長さを決定するための記録された発語および／または録音された発語の分析を含む。

本方法では、被検者の明白な発語を分析するステップは、発語の言語に関係なく実行してもよい。

本方法は、評価用の発語の特定の言語のための補償係数を適用するステップを含んでもよい。

本方法は、被検者の年齢に関する補償係数を適用するステップを含んでもよい。

本方法では、評価は、被検者が認知試験のパラメータを自由に定めることを含む認知試験に基づいた評価であってもよい。

本方法は、被検者が、脳疾患によって誘発された脳機能障害の兆候を有するか否かを決定するためのメディカルパーソナル用の基準を提供するステップを含んでもよい。

本方法は、脳疾患によって誘発された脳機能障害を有する高い危険にあり、診断にさらなる評価を必要とする被検者に基本的健康管理リソースを指示し、一方で、否定的な試験結果によって不必要に患者を評価することに対する経済的費用を削減するステップを含むことができる。

本方法は、累積された休止時間成分の閾値に基づいて、脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または段階を基礎づけるステップを含んでもよい。

本方法では、閾値は、脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／またはた脳機能障害の段階のための異なる範囲を含んでもよい。本方法は、ａ）健康な被検者に対して約５０％以下の休止時間の累積された期間、ｂ）脳疾患によって誘発された脳機能障害の危険にある、またはその初期段階にある被検者に対して約５０％から６０％の間の休止時間の累積された期間を決定するステップを含む。

本方法は、被検者によって実施された認知試験を含んでもよい。ここで、休止時間成分は、被検者によって実施された認知試験の命名時間の全期間に対して測定された累積休止時間の平均時間を含む。上述の閾値は、そのような認知試験に関係する。

本方法は、さらに、すべての命名時間およびすべての累積休止時間のすべての期間を正常な参照値と比較することによって、脳疾患によって誘発された脳の機能障害の発生および／または段階を決定するステップを含んでもよい。

本方法は、パーセントまたは秒で、すべての累積休止期間と、休止および構音時間との間の関係に基づいた少なくとも１つの指標を計算することによって、累積された休止成分から脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するステップを含んでもよい。

本方法では、休止時間成分から脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するステップは、命名エラーの記録をするステップを含まない。

本方法は、休止時間成分から脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するステップが、累積休止時間での増加を、健康な加齢、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、または痴呆症における白質の機能／機能障害、および／または脳血管機能障害と関連付けるステップを含んでもよい。

本方法では、評価は、認知試験をもとにした評価であってもよく、被検者は認知試験のパラメータを自由に定めることができ、認知試験は、たとえば単純な色および形状、または他の定められた刺激を命名するなどの処理速度の基準を提供し、非侵襲的である。

本方法は、認知試験が教育および文化に拘束されない様式で実施でき、認知試験が被検者の知識に関連する設問を含まない。

本方法では、脳疾患によって誘発された脳機能障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の発達起源のものでなくてもよいが、高齢者におけるＣＮＳの加齢および疾患過程を反映している。

本方法は、さらに、休止成分の決定を介して適切なビタミンのレベルへの被検者の依存性を決定するステップを含んでもよい。

診断方法のいくつかの実施例が提供される診断の一例は、患者の葉酸レベルの増加の表示を評価するものである。図７は、葉酸（ｙ軸）の増加したレベルと、すべての（累積された）休止時間の期間（ｘ軸）との間の関係を示すグラフである。全休止時間の期間（全命名時間のパーセント）は、予め定められた組のランダムに発生された色および形状の組合せを命名する間に積み上げた。組み合わせのサブセットを図６に示す。発生に関する根拠は、葉酸レベルが、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子の４アレルの１つまたは２つのコピーを持っている健康な被検者において、所定の組のそのような組合せのランダムに発生された色および形状の組合せを命名している間に得られた全休止時間の期間と関連付けられることである。この例が、下記により詳細に解明される。

本方法の実施例において、脳疾患によって誘発された脳機能障害をアルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体による痴呆症（ＤＬＢ／ＬＤＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、皮質下白質疾患または脱髄性疾患、ＨＩＶ、マラリア、脳血管疾患（ＶａＤ）、脳炎、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、違法薬物の影響、アルコール乱用、処方薬および／または医薬治療の副作用、および心臓、肝臓、肺、またはその他などの他の身体の臓器の疾患などの痴呆症に関連付けることができる。

また、本システムまたは装置は、被検者における脳疾患によって誘発された脳機能障害の状態を評価するために使用することができる。ここで、脳疾患によって誘発された脳機能障害は、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体による痴呆症（ＤＬＢ／ＬＤＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、皮質下白質疾患または脱髄性疾患、ＨＩＶ、マラリア、脳血管疾患（ＶａＤ）、脳炎、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、違法薬物の影響、アルコール乱用、処方薬および／または医薬治療の副作用、および心臓、肝臓、肺、またはその他などの他の身体の臓器の疾患などの痴呆症に関連付けられるものである。

上記のコンピュータプログラムは、いくつかの実施例では、上記の方法の実施例を実施することを可能にしてもよい。

下記に実施例が示される。ここで、脳の画像が、脳およびその異なる領域の情報処理速度を決定するために使用された。累積休止時間の期間および構音時間は、痴呆症などの脳の損傷により誘発された疾患の程度を評価するための入力パラメータとして検討された。その評価のために、特別の例示において、アルツハイマー病が調査された。

情報処理速度の低下（精神的な速度低下）は、多くの脳疾患の知られた後遺症であり、連続的な命名課題によって評価することができる。機能的な画像研究は、連続的な発語における休止時間と構音時間とが、通常は、異なる脳の領域と関連付けられることを示したが、痴呆症におけるそのような連想についての知識が欠けている。したがって、本発明者等は、アルツハイマー病（ＡＤ）における灌流不足が、処理低下と関連付けられるだけでなく、これらの個別の発語測定とも関連付けられるという仮説をテストした。連続的な色および形状の命名課題を行っている間の局所的な大脳血流（ｒＣＢＦ）の測定を使用して、本発明者等は、命名速度が、対照群よりもＡＤ患者において実質的に低いことを発見した。このより遅い命名は、累積休止時間における増加によって排他的に決定され、構音時間によって限定された範囲でのみ排他的に決定される。増加した累積休止時間は、患者の側頭−頭頂のｒＣＢＦ低下と一意的に関連付けられるが、構音時間とは関連付けられなかった。

対照的に、健康な高齢者の対照被検者のｒＣＢＦは、一貫して、実質的に短い構音時間および休止時間を伴ったが、命名測定は、統計的にｒＣＢＦと関連付けできなかった。

これらの発見は、累積休止時間における増加が（構音時間と対照的に）、脳の病状と密接な関連によって、痴呆症における情報処理速度の障害の評価における最も感度が高い測定として機能してもよいことを示唆する。

すべての被検者は、スウェーデン語のネイティブスピーカーであり、エジンバラ利き手テスト（Ｏｌｄｆｉｅｌｄ、１９７１年）によって測定すると、主に右利きであった。すべての被検者は、いかなる神経疾患、精神病、および薬物もしくはアルコール乱用もないように選別された。標準的な実験室の血液検査では、すべて正常な健康な高齢者であった。

ミニメンタルテスト（ＭＭＳＥ、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ等、１９７５年）スコアは、年齢および教育レベルに対して正常であった。

アルツハイマー病患者を含める前に、痴呆症の他の原因を除外するために、すべての患者が、病歴、認知検査、神経試験、実験室試験、およびＣＴスキャンを含む徹底的な臨床調査を受けた。痴呆症の臨床診断は、ＤＳＭ−ＩＶによって行われ、可能性のあるアルツハイマー病は、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（ＭｃＫｈａｎｎ等、１９８４年）にしたがって他の痴呆症の除外によって決定された。

処理速度の評価
４０の色および形状の組合せの刺激からなる、情報処理速度の単純な測定を使用した。４つの異なる色および４つの異なる形状が、ランダムな様式で組み合わされた。標準的な試験手順が短いトレーニングセッションによって開始し、その間被検者は、４つの異なる色、４つの異なる形状、およびこれらの４つの組合せを提示され、これらの刺激を正確に命名することを問われた。この時間制限のないセッションの間、被検者が行ったいかなるエラーも検査員によって補正された。その後、被検者は、刺激の組合せの色および形状を可能な限り速く命名するように問われた。主な結果の測定は、被検者がマトリクスに提示された組合せのすべてを命名するためにかかった時間（秒）であった。命名エラーは、被検者が自身のエラーを自ら修正しなかった場合に記録された。

脳のどの皮質領域が累積休止時間の期間に関連付けられるか調査するために、被検者が試験を行っている間、局所脳血流（ｒＣＢＦ）が測定された。

大脳血流画像（ｒＣＢＦ）
局所大脳血流は、Ｏｂｒｉｓｔ等（１９７５年）およびＲｉｓｂｅｒｇ等（１９７５年）によって記載されるような、非侵襲的な１３３Ｘｅ吸入法によって測定された。この方法は、表面的な皮質領域のみにおける血流についての情報しか得られない。本発明者等は、頭部の周りのヘルメット内に配置された６４のシンチレーション検出器（NａＩ（Ｔ１）結晶）を備えるシステム（デンマークＣｅｒｅｔｒｏｎｉｘ社のＣｏｒｔｅｘｐｌｏｒｅｒ６４）を使用した。システムは、頭部の大きさおよび形状における差を調整し、頭部の位置決めが、光の交差による骨ランドマーク（鼻根点および耳チャネル）に対して標準化された。これは、頭部が動いた場合に、被検者を正確に再配置することを可能にする。

この研究において使用された測定手順は、以下のようなｒＣＢＦ測定が始まる前に、すべての被検者は、上記に示したように、刺激の４つの色および形状、ならびにこれらの４つの組合せを命名する、短い、時間制限のないトレーニングセッションを受けるものであった。この実行セッションの後に、ｒＣＢＦ測定は、被検者を仰臥位にして行われ、刺激マトリクス（プレート）が視覚的な調整を最良にして被検者の頭の上に位置合わせされた。音響録音が、高速フーリエ変換により単一チャネルを使用して、実時間スペクトル分析器（ＰｉｏｎｅｅｒＨｉｌｌＳｏｆｔｗａｒｅ社ＳｐｅｃｔｒａＰｌｕｓ、３２ｂｉｔｆｏｒＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、ｖｅｒｓｉｏｎ２．３２）によって行われた。沈黙エポックと発語バーストの分離は、時系列に基づいてミリ秒での各個別の沈黙エポックの期間を測定することによって人為的に行われた。録音の残り時間は、構音時間を表した。課題に無関係の音の挿入（たとえば咳などの）が、分析から除外された。

統計的分析
複数の比較においてタイプ１およびタイプ２のエラーの可能性を低下させるために、４つの対象領域（ＲＯＩ）が検出器アレイ（図５）から選択され、２つのＲＯＩが各半球内にあり、一方のＲＯＩが背外側の前面領域に配置され、もう一方が側頭頭頂領域に配置されている。

各ＲＯＩ内に含まれる検出器に関して標準化された値の平均値は、検群内および検群間の比較において、および命名時間測定との比較において計算および使用された。ｒＣＢＦの検群間比較が、ＲＯＩの流れ値が正規分布していたので、対応のない（両側の）ものに対するｔ検定によって行われた。スピアマンの順位相関が、命名時間とｒＣＢＦの間の関係、ならびに命名測定の間の関係を分析するために使用された。スピアマンの順位相関は、ｒＣＢＦとすべての命名時間、累積休止時間の期間と構音時間の間の個別の関係を調査するために、プールされた群と被検者群のｒＣＢＦ分布値の間の関係を個別に分析するためにも用いられた。受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線は、すべての命名時間、休止および構音時間における検群間の差に関して計算され、曲線下面積（ＡＵＣ）の間の差が評価された。

結果
命名速度測定
表２は、すべての命名時間、構音時間、休止時間、構音／全時間の比率、および休止時間／全時間の比率に関する平均および標準偏差を示す。正常対照と患者群の間のすべての統計的な比較が高度に有意であった。したがって、患者は、正常対照より長い全平均命名時間、および長い平均構音および累積休止時間の期間を持った。しかし、構音時間および休止時間に関する平均は、被検者群の間で反対方向であった。したがって、休止時間は、患者において構音時間よりも有意に長く、正常対照は、休止時間よりも高い平均構音時間を持った。命名測定の群平均の同じ方向的な差が、休止時間の割合（パーセントでの休止時間とすべての命名時間との間の比率）においても確認され、この差は、患者群における構音時間よりも有意に高く、一方で反対のことが正常対照群において確認され、構音時間の比率は休止時間よりも高かった。命名測定の間の検群内差が、高度に有意であり、構音時間および休止時間が独立であったことを示唆する。

命名時間測定が正常対照と患者を区別した範囲をさらに示すために、本発明者等は、すべての命名時間、休止時間、および構音時間に関して受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を行った。

図４は、アルツハイマー患者（ｎ＝４７）と健康な高齢者対照（ｎ＝５９）を区別するために、命名能力の速度測定の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示すグラフである。すべての命名時間および休止時間は、それぞれ９８．４％および９６．３％を有する高い診断的な精度を示し、構音時間は、ＲＯＣ曲線下面積の８５％の穏当な精度を示した。感度および特異度の値は、それぞれ、全命名時間に関して９８．３％（９５％ＣＩ９０．６〜９９．７）および９１．８％（９５％ＣＩ８０．４〜９７．７）、休止時間に関して９８．３％（９５％ＣＩ９０．６〜９９．７％）および８５．７（９５％、ＣＩ７２．７〜９４．０）、ならびに構音時間に関して９３．０％（９５％ＣＩ８３．０〜９８．０）および６７．４％（９５％ＣＩ５２．５〜８０．０）であった。

曲線下面積（ＡＵＣ）は、すべての命名時間に関して９８．４％、休止時間に関して９６．３％、および構音時間に関して８５％であり、ＲＯＣ曲線の間の差は、構音時間と休止時間（ｐ＜０．００５）の間および構音時間と全時間（ｐ＜０．００１）の間で有意であり、休止時間およびすべての命名時間は有意でなかった（ｐ＜０．１２）。

命名中に得られた局所脳血流（ｒＣＢＦ）
平均の脳半球の絶対血流値および呼気のＣＯ_２値が表３に示される。流れ値は、患者群において、正常対照群よりも有意に低かった。しかし、ＰｅＣＯ_２は、患者においてわずかに低く、この差は統計的に有意ではなかった。

表４は、被検者群の間のＲＯＩの平均分布の標準化されたｒＣＢＦ値を示す。領域的なｒＣＢＦ−差は、群の間で高度に有意であった。したがって、患者は、対照よりも背外側の前面領域（ＲＯＩ１および３）で左右対称に有意により高いｒＣＢＦ値を有し、側頭頭頂領域（ＲＯＩ２および４）で、有意により低い値を有した。

ｒＣＢＦと命名速度の間の比較
スピアマンの順位相関が、表４に示されるように、各群内でＲＯＩと命名速度測定の間で行われた。

ＲＯＩと命名測定の間の有意の相関関係が、正常対照被検者において全く確認されなかった。しかし、患者群において、全命名時間、休止時間、および構音時間および休止時間比率が、左側頭頭頂領域（ＲＯＩ４）で有意に関係付けられたが、構音時間は関係付けられなかった。さらに、この領域における累積休止時間の期間に関する相関係数が、正常対照と患者の間で有意に異なり、この命名測定は、患者における左側頭頭頂ｒＣＢＦ病理と一意に関連していたことを示唆する。

命名エラー
平均命名エラーは、正常対照に関して０．５（ＳＤ：０．８、範囲０〜６エラー）、患者に関して１、３（ＳＤ：１．８、範囲０〜３）であった。エラー比率におけるこの差は、有意であった（ｔ＝３．０５８、ｐ＜０．００５）。しかし、エラーの数は、個別の被検者群の中での命名測定、またはｒＣＢＦと有意に関係付けられなかった。

命名時間および年齢
年齢は、被検者のプールされた群（ボンフェローニ補正後、ｐ＜０．００６）またはアルツハイマー群において任意の命名測定に有意に関連付けられなかった。しかし、有意な相関関係が正常対照群において確認され、すべての命名時間が、年齢とともに増加したことを示し（ｒ＝０．４８、ｄｆ：５６、ｐ＜０００２）、それは、構音時間（ｒ＝０．４９、ｄｆ．５６、ｐ＜０．０００１）でも同様であったが、休止時間の期間はそのようにならなかった。

この研究の結果は、命名速度は、アルツハイマー病の患者において、正常な健康な高齢者の対照被検者においてよりも有意に遅かったことを実証する。この差は、主に患者における休止時間の期間が有意に長いことによって決定され、構音時間によっては、わずかな程度しか決定されない。休止時間がより長いことは、患者における側頭頭頂ｒＣＢＦ病理にも有意に関係付けられ、対照においてはそのような関係が全く確認されなかった。

受信者動作特性曲線は、正常対照からの患者の差異化において、すべての命名時間および休止時間に関して非常に高い感度および特異度の値を示した。

正常な加齢
正常対照および患者群に別々に行われた回帰分析は、加齢が、対照群においてのみ速度測定と明確に関連し、患者群においてはそうでないことを示した。したがって、対照における年齢およびすべての命名時間（構音時間および休止時間）に関する回帰係数は、０．４８（ｐ＜０．０００２）であった。２つの発語区分に関する分析は、個別に、音響アウトプット時間のみが、年齢に関連するものであることを示した（ｒ＝０．４９、ｐ＜０．０００１）が、休止時間はそうでなかった。これらの発見は、正常な加齢が、情報処理速度における低下と関連している（Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ、２０００年）ことを確証するが、本発明者等の発見は、この正常な年齢に関連する速度低下が、休止時間の期間の長さによってではなく、健康な加齢における言葉のアウトプット（構音）の比率によって主に説明されることを示す。

命名速度およびアルツハイマー病
アルツハイマー患者における左側頭頭頂領域との休止時間の期間（構音時間ではなく）の間に高度に有意な負の相関関係があったが、正常対照においては有意な相関関係が全く確認されなかった。このことは、これらの命名測定の間の分離を強くするだけでなく、休止時間の期間がアルツハイマー病において、しばしば病理が左側で圧倒的な状態で、ほぼ不変的に機能障害を起こした脳の領域と関連付けられることを特に示す点で興味深い発見である（Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ等、２００４年）。発語の休止時間成分は、想起課程を反映することができる（Ｈｕｌｍｅ等、１９９９年、Ｋｉｒｃｈｅｒ等、２００４年）という上記の議論に照らして、本研究で確認される命名時間の分離が、課題が繰り返し行われるにもかかわらず、患者が刺激の名前を想起することが困難であることを反映することができる。実際に、音響録音を聞くことの一般的な印象は、患者が色を命名するのにどのような困難もない（すなわち知覚的な困難が全くない）ことを示したが、その代わりに、刺激の形状の名前を思い起こそうとする場合に、しばしば目立った躊躇を示した。したがって、形状の名前を想起する際の困難は、命名課題の主要な側面であると考えられ、それはアルツハイマー患者において命名速度が有意に速度低下することを説明することができる。

処理速度の低下は、主に皮質下血管起源の様々な脳疾患において報告され、血管性因子がアルツハイマー病の発症に関連しているので（Ｂｒｕｎ、２００３年）、さらなる研究がアルツハイマー病における脳の血行動態の反応性と処理速度の間の関係を明らかにすることが保証される。

命名速度の低下はアルツハイマー病において何を意味するか？
処理速度の低下（すなわち休止時間の期間の増加）とアルツハイマー患者における血流の低下との間の関係の本発見は、処理速度が早期の認知の低下と関連付けることができる可能性を示唆する。実際に、この可能性は、アルツハイマー病の後に続く診断のための予測因子の人口に基づいた研究において暗示されている（ｔｈｅＲｏｔｔｅｒｄａｍｓｔｕｄｙ、Ａｍｉｅｖａ等、２０００年、Ｆａｂｒｉｇｏｕｌｅ等、１９９８年）。彼らの、認知機能の前臨床変化の可能性の分析において、より高い認知能力の測定のみでなく、処理速度などのより単純かつより一般的な機能も、痴呆症を発症する危険のある可能性のある、外見上認知が完全な個人の微妙な劣化の識別のための重要な基準であることが実証された。これは、最近のＭＲＩ研究においても報告され（Ｂａｒｔｚｏｋｉｓ等、２００７年）、アルツハイマー病に関する遺伝的危険因子を有する健康な被検者の皮質下線維束における脱髄の兆候が、認知処理速度がより遅くなることと関連付けられたことを示す。

まとめると、証拠は、皮質および皮質下の血管機能障害の両方は、認知速度低下の同じ作用的な結果を共有することを明らかに示唆する。本発明者等の発見はこの証拠を支持し、さらに、休止時間（構音時間と対照的な）は、脳の病理との密接な関連によって、痴呆症における情報処理速度の障害の評価において感度が高い基準として機能することができることを示唆する。

別の例
本出願の出願人は、最近になって、情報処理速度の低下（すなわち休止期間の時間の増加）が高齢者における血しょう葉酸レベルにも関連付けられることも発見した。アポリポタンパク質Ｅ４遺伝子型（痴呆症に関する遺伝的危険因子）も、処理速度の低下と関連付けられているが、下記に説明するように、それは研究の前であり、処理速度と葉酸の間の観察された関係が特にこの危険因子と関連付けられるかどうか未知であった。

参加者および方法：５４人の健康な高齢者（平均年齢７２．４、ＳＤ７．４）が処理速度命名課題（単純な色および形状の命名）を行った。その高齢者の言葉の応答の同時の音声録音が、所定の組の刺激の組合せの命名中に得られた構音時間および休止時間の期間を計算することによって分析された。絶食血しょう葉酸レベルが、試験セッション前に朝に取得され、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子型が各個人に関して決定された。

結果：スピアマンの順位相関および回帰分析は、命名速度および葉酸がアポリポタンパク質Ｅ４キャリア（アポリポタンパク質Ｅ４＋、ｎ＝１６）に有意に関連したが、非キャリア（アポリポタンパク質Ｅ４−、ｎ＝３８）ではそうでなかったことを示した。したがって、発語音の間の休止時間のより長い平均期間およびより高い頻度は、アポリポタンパク質Ｅ４＋における葉酸レベルの上昇（相関係数０．９１０、ｐ＜０．０００１）と関連付けられたが、これはアポリポタンパク質Ｅ４−において確認されなかった。平均構音時間は、葉酸と負に関連付けられ（ｐ＜０．０００１）、刺激の命名がより遅くなること（すなわち休止時間の期間の増加）が、血しょう葉酸レベルの上昇と関連付けられたことを示唆する。重要なことに、相関係数は、アポリポタンパク質Ｅ４＋／−下位群の間で有意に異なり（ｐ＜０．０１からｐ＜０．０００１）、アポリポタンパク質Ｅ４キャリアの処理速度と血しょう葉酸レベルの間の関連の特異性を裏付ける。

結論：加齢脳における血しょう葉酸レベルの上昇と処理速度の低下との間には関連性があり、その関連性はアポリポタンパク質Ｅ４キャリアと非キャリアの間では異なる。これらの発見はアポリポタンパク質Ｅ４キャリアが、適切な処理速度を維持するために、高度に葉酸に依存し、非キャリアではそうではないことを強く示唆する。したがって、情報処理速度は、アポリポタンパク質Ｅ４＋における葉酸と関連付けられるが、アポリポタンパク質Ｅ４−の健康な高齢者では関連付けられない。

これは、本発明のいくつかの実施例において有利に実施することができ、上述した範囲によるものなどの休止時間に関連する閾値の決定が、葉酸の取り込みが遺伝的に決定される被検者を識別するために使用できる。

本発明が有利である可能性があるさらなる例、適用、および用途が下記に説明される。

脳血流および脳への酸素供給を改善するための身体的なトレーニングおよび運動による、ならびに／またはたとえばその被検者の記憶機能ならびに読解および記述能力などの任意の認知能力を改善することを目的とした任意の精神的トレーニングプログラムによる、被検者によって行われた休止時間の期間に関する任意のトレーニング効果を評価すること。

被検者によって使用された任意の栄養補給の休止時間の期間に関する効果を評価することであり、その補給は、その被検者の身体的および／または精神的な健康状態を改善することを目的とするものである。そのような補給は、その被検者の脳の脂質代謝を改善することを目的とした、任意のビタミン補給、および任意の多価不飽和脂肪酸の任意の補給を伴うことができる。

たとえば痴呆症障害の治療用に存在し、または将来開発される任意の医薬などの、脳によって行われる任意の精神的な過程に従属する任意の精神伝達物質の伝達を改善することを目的とする任意の薬学的介入手法の休止時間の期間に関する効果を評価すること。さらに、脳内の有毒な副生物の堆積を低下させることにより、休止時間の期間に関する影響を評価すること、および／または血液脳関門を介し、かつ／または脳の血液脳脊髄液関門を介した脳内の代謝の毒性の老廃物の除去を増加させること。

アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）のプロテアーゼ抑制因子によって開裂過程に影響を与え、または操作することを目的として、任意の薬学的および／または遺伝子的介入手法の休止時間の期間に関する影響を評価すること。そのタンパク質は、脳内の脳実質および血管の内皮細胞内での神経原線維変化の増大および形成、ならびに老人斑（溶解性または非溶解性）の形成に寄与すると考えられ、それはこれらの過程がアルツハイマー病および血管性痴呆症における認知機能障害の中心にあると考えられるからである。

アルツハイマー病、レビー小体による痴呆症（レビー小体痴呆症とも呼ばれる）、および前頭側頭痴呆症において劣化することが知られている神経伝達物質システムと共通する任意の脳内の神経伝達物質システムに影響を与えるパーキンソン病およびパーキンソン痴呆症の症状を改善することを目的とした任意の薬学的または遺伝子的手法の休止時間の期間に関する任意の影響を評価すること。

運動ニューロン疾患、腫瘍、または脳卒中などの情報を処理する脳の能力を低下させることが知られている、上記に示したもの以外の任意の他の障害の休止時間の期間に関する影響を評価すること。

脳の認知性能に影響を与える可能性のある、被検者の脳以外の他の身体の器官の任意の代謝または他の機能障害の休止時間の期間に関する影響を評価すること。

本発明は、特定の実施例を参照して上記に説明してきた。しかし、上記以外の実施例が本発明の範囲内で等しく可能である。ハードウェアまたはソフトウェアによって本方法を行う上記以外の異なる方法のステップが、本発明の範囲内で提供できる。本発明の異なる特徴およびステップが、説明されたもの以外の組合せで結びつけることができる。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

参考文献
上記の明細書は、すべての目的に関してその全体が本明細書に組み込まれる以下の参考文献を参照する。

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Claims

被検者の脳の状態を評価する診断システムであって、前記脳の状態が、脳疾患により誘発された脳機能障害を含み、前記被検者における前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する診断システムにおいて、
前記被検者の発語から前記被検者の前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する装置を含み、
前記装置は、
ある期間にわたって前記被検者の発語を記録する記録ユニットと、
前記記録された発語を分析し、かつ前記記録された発語の休止成分を決定するように構成されている分析ユニットと、
前記休止成分から前記被検者の前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定ユニットと、
を、互いに操作可能に接続されている複数のユニットとして有し、
前記休止成分は、前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階に関連する前記発語の全時間中の累積された休止時間であることを特徴とする診断システム。
前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定ユニットは、さらに、前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するために、前記記録された発語の前記休止時間成分を休止時間成分の閾値と比較することを特徴とする請求項１に記載の診断システム。
前記閾値は、前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階に対して異なる範囲を含み、
前記異なる範囲は、
ａ）健康な被検者に対しては、事前に定義された色と形状との組合せのセットを命名するために前記被検者によって使用された全時間の約５０％と同じかまたはそれ未満の、全発語時間に対する比率の休止時間と、
ｂ）前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の危険性または初期段階の被検者に対して、または、脳疾患により誘発された脳機能障害で苦しんでいる被検者に対しては、事前に定義された色と形状との組合せのセットを命名するために前記被検者によって使用された前記全時間に対する比率が約５０％〜６０％より長い休止時間と、
を有することを特徴とする請求項２に記載の診断システム。
前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定ユニットは、さらに、前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するために、前記記録された発語の前記休止時間成分を、正常で健康な集団の休止時間成分の閾値と比較することを特徴とする請求項２または請求項３に記載の診断システム。
前記累積された休止時間は、休止時間の平均期間であり、前記平均期間は、前記被検者によって実行された認知検査の命名時間の全期間に対して、前記発語を記録する記録ユニットによって測定されることを特徴とする請求項１乃至請求項４のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定ユニットは、前記全命名時間の全期間および全休止期間を、正常な参照値と比較するように構成されることを特徴とする請求項５に記載の診断システム。
前記休止成分から前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定ユニットは、パーセントまたは秒で、全休止期間と、休止および構音時間との間の関係に対して少なくとも１つの指標を計算するように構成されていることを特徴とする請求項５または請求項６に記載の診断システム。
前記休止成分から前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定ユニットは、命名エラーを記録しないように構成されていることを特徴とする請求項５乃至請求項７のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記休止成分から前記脳疾患により誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定ユニットは、発語コンパートメントの速度低下を、健康的な老化による軽い認識機能障害(MCI)か、または、痴呆症における白質機能/機能障害および／または脳血管性機能障害と、関連づけるように構成されていることを特徴とする請求項１乃至請求項８のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記評価は、認知検査に基づいた評価であり、前記被検者は、自由に前記認知検査のパラメータを定義することができ、前記認知検査は、単純な色と形状を使用することにより、または、他の定義された刺激を命名することにより、処理速度の測定値を提供し、かつ非侵襲性であることを特徴とする請求項１乃至請求項９のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記認知検査は、教育と文化に束縛されない方法で実施され、前記認知検査は、前記被検者の知識に関連する質問を含まないことを特徴とする請求項１０に記載の診断システム。
前記脳疾患により誘発された脳機能障害は、中枢神経系(ＣＮＳ)の発達起源に関するものではなく、高齢者の中枢神経系の老化と疾病プロセスを反映していることを特徴とする請求項１乃至請求項１１のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記診断システムは、前記休止成分から被検者のビタミンＢ１２が遺伝学的に決定される被検者を特定するように、さらに工夫されていることを特徴とする請求項１乃至請求項１２のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記診断システムは、さらに、前記休止成分から被検者の葉酸摂取が遺伝学的に決定される被検者を特定することを特徴とする請求項１乃至請求項１３のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記発語を記録する記録ユニットは、ある期間にわたって前記被検者の前記発語を記録するユニットを含み、
前記記録された発語を分析する分析ユニットは、前記記録された発語を分析して前記発語の休止成分を決定するように構成されているユニットであることを特徴とする請求項１乃至請求項１４のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記装置は、手で握れる大きさの装置であることを特徴とする請求項１乃至請求項１５のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記発語を分析する分析ユニットは、さらに、前記発語の言語に関係なく前記被検者の前記発語を分析することを特徴とする請求項１乃至請求項１６のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記発語を分析する分析ユニットは、前記評価のために前記発語の特定言語に対して補償因子を適用するように構成されていることを特徴とする請求項１乃至請求項１６のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記発語を分析する分析ユニットは、さらに、前記被検者の年令に関する補償因子を適用するように構成されていることを特徴とする請求項１乃至請求項１８のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
前記脳疾患により誘発された脳機能障害は、多発性硬化症(ＭＳ)、皮質下白質病または脱髄性疾患、ＨＩＶ、マラリア、脳血管疾患(ＶaＤ)、脳炎、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)、または、軽度認識障害(ＭＣＩ)、ストリートドラッグの影響、アルコール乱用、または、処方薬の副作用、または、中枢神経系、心臓、または肺の薬物療法のような痴呆症に関連するものであることを特徴とする請求項１乃至請求項１９のうちのいずれか１項に記載の診断システム。
コンピュータが読み込み可能な記憶媒体に記憶することができる、コンピュータによって処理されるためのコンピュータプログラムであって、脳疾患によって誘発された脳機能障害を含む、被検者の脳の状態を評価するように構成されているコンピュータプログラムにおいて、
前記被検者の発語を分析して、前記発語の休止成分を決定するための第１のコードセグメントと、
前記休止成分に基づいて、前記被検者における前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定するための第２のコードセグメントと、
を含むことを特徴とするコンピュータプログラム。
請求項２１のコンピュータプログラムを実行するための医療用ワークステーション。
被検者の脳疾患により誘発された脳機能障害を診断する方法であって、
ある期間にわたって前記被検者の発語を記録する工程と、
前記記録された発語の休止成分を決定する工程と、
前記休止成分から前記脳疾患によって誘発される脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定工程であって、前記休止成分が、前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階に対応する前記発語の休止時間の累積された時間である、前記決定工程と、
前記休止成分を、前記診断のために予め決定された正常な休止成分と比較する工程と、
を有することを特徴とする方法。
被検者の脳の状態を評価する方法であって、前記評価は、システムの内部で実行され、前記脳の状態は、脳疾患によって誘発された脳機能障害を含む方法において、
前記被検者の発語を分析して、前記発語の休止成分を決定する分析工程と、
前記休止成分に基づいて、前記被検者の前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定工程と、
を有し、
前記休止成分は、前記脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階に関連する、前記発語の合計時間のうちの累積された休止時間であることを特徴とする方法。
前記発語を登録するおよび／またはある期間にわたって前記被検者の前記発語を記録する工程を含み、
前記発語を分析する工程は、前記発語の前記休止成分を決定するために、前記登録された発語および／または前記記録された発語を分析する工程を含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
前記被検者の前記発語を分析する工程は、前記発語の言語に関係なく実行されることを特徴とする請求項２４または請求項２５に記載の方法。
前記評価のために、前記発語の特定言語のための補償因子を適用する工程を含むことを特徴とする請求項２４または請求項２５に記載の方法。
前記被検者の年令に関連する補償因子を適用する工程を含むことを特徴とする請求項２４乃至請求項２７のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記評価は、認知試験に基づいた評価であり、前記発語を生成するために、前記被検者が自由に認知検査に関するパラメータを画定する工程を含むことを特徴とする請求項２４乃至請求項２８のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記休止成分に基づいて、被検者が脳疾患で誘発される脳機能障害の兆候を持つか否かを決定するための個人的な医学的な基礎を提供する工程を含むことを特徴とする請求項２４乃至請求項２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
脳疾患によって誘発された脳機能障害を持つ危険性が高い被検者であって、診断に対する更なる評価を必要とする前記被検者に対して基本的な健康管理資源を提供するが、陰性試験結果を持つ患者に不必要な評価のための財政的なコストを節約する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
前記休止時間成分の閾値に基づいて、前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決める工程を有することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
前記閾値は、前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階に対する異なる範囲を含み、
前記方法は、
ａ）健康な被検者に対しては、事前に定義された色と形状との組合せのセットを命名するために前記被検者によって使用された全時間の約５０％と同じかまたはそれ未満の、全発語時間に対する比率の休止時間と、
ｂ）前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の危険性または初期段階の被検者に対して、または、脳疾患により誘発された脳機能障害で苦しんでいる被検者に対しては、事前に定義された色と形状との組合せのセットを命名するために前記被検者によって使用された前記全時間に対する比率が約５０％〜６０％より長い休止時間と、
を決定する工程を有することを特徴とする請求項３２に記載の方法。
前記方法は、前記被検者によって実行された認知検査を含み、休止時間成分は、前記被検者によって実行された前記認知検査の命名時間の全期間に関係して測定された休止時間の平均期間を含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
前記全命名時間の全期間および全休止期間を正常な参照値と比較することによって、前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
全休止期間と、休止および構音時間との間の関係に関する少なくとも1つの指標を％または秒で計算することによって、前記休止成分から前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する工程を有することを特徴とする請求項３４または請求項３５に記載の方法。
前記休止成分から前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する工程は、命名エラーの記録を含まないことを特徴とする請求項３４乃至請求項３６のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記休止成分から前記脳疾患によって誘発された脳機能障害の発生および／または脳機能障害の段階を決定する決定工程は、発語コンパートメントの速度低下を、健康な老化による軽い認識機能障害(MCI)か、または、痴呆症における白質機能/機能障害および／または脳血管の機能障害と、関連づける工程を含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
前記評価は、認知検査に基づいた評価であり、前記被検者は、自由に前記認知検査のパラメータを定義することができ、前記認知検査は、単純な色と形状を使用することにより、または、他の定義された刺激を命名することにより、処理速度の測定値を提供し、かつ非侵襲性であることを特徴とする請求項２４乃至請求項３８のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記認知検査は、教育と文化束縛されない方法で実施され、前記認知検査は、前記被検者の知識に関連する質問を含まないことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
前記脳疾患によって誘発された脳機能障害は、中枢神経系(ＣＮＳ)の発達起源に関するものではなく、高齢者の中枢神経系の老化と疾病プロセスを反映していることを特徴とする請求項２４乃至請求項４０のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記休止成分の決定を介して前記被検者のビタミンＢ１２のレベルを決定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２４乃至請求項４１のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記休止成分の決定を介して前記被検者の葉酸レベルを決定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項２４乃至請求項４２のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記脳疾患により誘発された脳機能障害は、多発性硬化症(ＭＳ)、皮質下白質病または脱髄性疾患、ＨＩＶ、マラリア、脳血管疾患(ＶaＤ)、脳炎、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)、または、軽度認識障害(ＭＣＩ)、ストリートドラッグの影響、アルコール乱用、または、処方薬の副作用、または、中枢神経系、心臓、または肺の薬物療法、のような痴呆症に関連するものであることを特徴とする請求項２４乃至請求項４３のうちのいずれか１項に記載の方法。
被検者の脳疾患により誘発された脳機能障害の状態を評価するために請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の診断システムの使用であって、前記脳疾患により誘発された脳機能障害が、多発性硬化症(ＭＳ)、皮質下白質病または脱髄性疾患、ＨＩＶ、マラリア、脳血管疾患(ＶaＤ)、脳炎、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)、または、軽度認識障害(ＭＣＩ)、ストリートドラッグの影響、アルコール乱用、または処方薬の副作用、または、中枢神経系、心臓、または肺の薬物療法のような、痴呆症に関連するものであることを特徴とする診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、被検者の脳の血液の流れと脳の酸素供給を改善するための物理的の訓練と実践によって、および／または、記憶機能と読み書き能力のための認識力を改善することを目的とする精神的な訓練プログラムによって、前記被検者によって実行された休止時間の期間に対する訓練効果を評価するための診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、前記被検者の脳の脂質代謝を改善することを目指したビタミン補給と多不飽和脂肪酸とを含む補給が、前記被検者の物理的および／または精神的満足感を改善する状態で、前記被検者によって使用された栄養補給の休止時間の期間に対する効果を評価するための診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、前記脳によって実行された精神的プロセスに迎合する神経伝達物質の透過度を改良することを目的とした、例えば痴呆症障害の治療のための薬学製剤などの薬学介入アプローチの、休止時間の期間に対する効果を評価するための診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、前記脳の血液脳関門を介しておよび／または血液脳脊髄液関門を介して前記脳の中で有毒な副生物の蓄積を抑えることによる、および／または、前記脳の中の代謝の有害性廃棄生成物の排除を増加させることによる、休止時間の期間の効果を評価するための診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、アミロイド前駆蛋白質（ＡＰＰ）の蛋白分解酵素阻害薬によって、分割プロセスに影響を及ぼすか、または分割プロセスを操ることを目的とした薬学および／または遺伝子介入アプローチの休止時間の期間に対する効果を評価するための診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、および前頭側頭骨の痴呆症で退化している神経伝達物質システムと重なる前記脳の中の神経伝達物質システムに影響するパーキンソンの疾病と、パーキンソンの痴呆症の症状を改善することを目的とした薬学または遺伝子的アプローチの、休止時間の期間に対する効果を評価するための診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、腫瘍またはストークスなどの、情報を処理するための前記脳の能力を低下させる障害の、休止時間の期間に対する影響を評価するための診断システムの使用。
請求項１乃至請求項２０のうちのいずれか１項に記載の評価システムの使用であって、前記脳の認識性能に影響を与える、前記被検者の脳以外の身体の器官の代謝または他の機能障害の、休止時間の期間に対する影響を評価するための診断システムの使用。