JP2011500652A - 放射線増感剤としてのランタニド系ナノ粒子の使用 - Google Patents
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Abstract
・少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるか、或いは
・少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるコアと、場合により表面にグラフトされ又は内部に含まれる有機分子を有するポリシロキサンからなる被覆とを含むナノ粒子の形態である、
X線又はγ線照射による腫瘍の処置の効率を改善することを意図した注射用組成物の製造における放射線増感剤としての使用に関する。
本発明はまた、少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるコアと、1つのランタニドあたり1〜5個のケイ素原子を含み、そのケイ素原子の少なくとも10%がモル質量450g/mol未満の親水性有機分子と結合しているポリシロキサンによる被覆とからなる、上記の使用に特に適するナノ粒子に関する。
【選択図】 なし
Description
・少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるか、或いは
・ナノ粒子として、少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるコアと、場合により表面にグラフトされ又は内部に含まれる有機分子を有するポリシロキサンからなる被覆とを含む、
X線又はγ線照射による腫瘍の処置の効率を改善することを意図した注射用組成物の製造における放射線増感剤としての使用に関する。
・第1の目的と同じ様式で定義される少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなり、1〜2nmの粒径を有するコアと、
・1つのランタニドあたり1〜5個のケイ素原子を含むポリシロキサンによる前記コアの被覆であって、前記ポリシロキサンのケイ素原子の少なくとも10%が、好ましくはアルコール又はカルボン酸又はアミン又はアミド又はエステル又はエーテルオキシド又はスルホネート又はホスホネート又はホスフィネート官能基を含む有機分子から選択される、モル質量450g/mol未満の親水性有機分子に共有結合している被覆と
からなることで特徴付けられる。
・血管内注射の後で、非制限的な毛管バリアー(それらの粒径が小さいことによる)を通して透過することにより、また細胞までの間質組織を通しての高度な拡散により、血管コンパートメントから標的細胞への拡散が良好となり、
・毛管バリアーを通過した後の大きな組織内滞留に関与する、小粒子の組織拡散が大きい。
・滞留時間が長くなり、損傷領域における浸透が増大し(分子と異なり)、
・腎臓による排泄が促進され(大粒径の粒子と比較して)、
・イオン化治療効率が増大し(大粒径の粒子と比較して)、
・オプソニン作用による標準的排泄系、たとえば肝臓への感受性が低くなる(大粒径の粒子と比較して)。
・ポリエチレングリコールビス(カルボキシメチル)エーテル(PEG)、250<Mw<5,000g・mol−1
・ポリオキシエチレンビス(アミン)、250<Mw<5,000g・mol−1
・O−メチル−O’−スクシニルポリエチレングリコール、Mw2,000g・mol−1程度
・メトキシポリエチレングリコールアミン(Mw750g・mol−1程度)
・ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸(DTPA)及びその誘導体、特にジチオールDTPA(DTDTPA)
・1,4,7,10−テトラアザシクロデカン−1,4,7,10−テトラ酢酸(DOTA)及び誘導体
・コハク酸及びメルカプトコハク酸
・グルコース及び誘導体、たとえばデキストラン
親水性アミノ酸又はペプチド(アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、システイン、セリン、トレオニン、グリシン...)
56g・L−1の量の塩化ガドリニウム塩を体積1Lのジエチレングリコールに溶解することによってコロイドを調製する。得られた溶液に、45mLのソーダを濃度3Mで、室温で1時間30分以内に添加する。次いで混合物を180℃に4時間加熱する。粒度測定によって測定した粒子の最終粒径は約1.5nmである。
t=0時間で、APTES及びTEOSの体積の3%を添加
t=1時間で、水の全体積の3%を添加
t=2時間で、APTES及びTEOSの体積の7%を添加
t=3時間で、水の全体積の7%を添加
t=4時間で、APTES及びTEOSの体積の10%を添加
t=5時間で、水の全体積の10%を添加
t=6時間で、APTES及びTEOSの体積の15%を添加
t=7時間で、水の全体積の15%を添加
t=23時間で、APTES及びTEOSの体積の15%を添加
t=24時間で、水の全体積の15%を添加
t=25時間で、APTES及びTEOSの体積の25%を添加
t=26時間で、水の全体積の25%を添加
t=27時間で、APTES及びTEOSの体積の残り25%を添加
t=28時間で、水の全体積の残り25%を添加
t=76時間で、合成終了
・ポリ(エチレングリコール)ビス(カルボキシメチル)エーテル(Mn=250)(PEG250)によって機能化する。即ち:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド0.3612g、ペンタフルオロフェノール0.3489g及びPEG250 181.5μLをイソプロパノール5mLに攪拌しながら1時間30分かけて溶解する。得られた溶液を次に被覆されたナノ粒子の溶液100mLと混合する。次いで混合物を15時間攪拌する。
・曲線I:被覆前の酸化ガドリニウムナノ粒子:
・曲線II:ポリシロキサン層による被覆後の酸化ガドリニウムナノ粒子;
・曲線III:ポリシロキサン層のグラフト部位(APTESのアミン)にPEG250をグラフトした後。
・又はジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)によって機能化する。即ち:
DTPA0.616gを無水ジメチルスルホキシド(DMSO)17.3mLに攪拌下1時間30分かけて溶解する。得られた溶液を次に被覆したナノ粒子の溶液100mLと混合する。混合物を次に15時間攪拌する。
56g・L−1の量の塩化ホルミウム塩を体積200mLのジエチレングリコールに溶解することによってコロイドを調製する。得られた溶液に、7.5mLのソーダを濃度3Mで、室温で1時間30分以内に添加する。次いで混合物を180℃に4時間加熱する。粒度測定によって測定した粒子の最終粒径は約1.5nmである。
t=0時間で、APTES及びTEOSの体積の3%を添加
t=1時間で、水の全体積の3%を添加
t=2時間で、APTES及びTEOSの体積の7%を添加
t=3時間で、水の全体積の7%を添加
t=4時間で、APTES及びTEOSの体積の10%を添加
t=5時間で、水の全体積の10%を添加
t=6時間で、APTES及びTEOSの体積の15%を添加
t=7時間で、水の全体積の15%を添加
t=23時間で、APTES及びTEOSの体積の15%を添加
t=24時間で、水の全体積の15%を添加
t=25時間で、APTES及びTEOSの体積の25%を添加
t=26時間で、水の全体積の25%を添加
t=27時間で、APTES及びTEOSの体積の残り25%を添加
t=28時間で、水の全体積の残り25%を添加
t=76時間で、合成終了
・ポリ(エチレングリコール)ビス(カルボキシメチル)エーテル(Mn=250)(PEG250)によって機能化する。即ち:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド0.3612g、ペンタフルオロフェノール0.3489g及びPEG250 181.5μLをイソプロパノール5mLに攪拌しながら1時間30分かけて溶解する。得られた溶液を次に被覆されたナノ粒子の溶液100mLと混合する。次いで混合物を15時間攪拌する。
・又はジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)によって機能化する。即ち:
DTPA0.616gを無水ジメチルスルホキシド(DMSO)17.3mLに攪拌下1時間30分かけて溶解する。得られた溶液を次に被覆したナノ粒子の溶液100mLと混合する。混合物を次に15時間攪拌する。
56g・L−1の量の塩化ホルミウム及び塩化ガドリニウム塩を体積200mLのジエチレングリコールに溶解することによってコロイドを調製する。得られた溶液に、7.5mLのソーダを濃度3Mで、室温で1時間30分以内に添加する。次いで混合物を180℃に4時間加熱する。粒度測定によって測定した粒子の最終粒径は約1.3nmである。
t=0時間で、APTES及びTEOSの体積の10%を添加
t=1時間で、水の全体積の10%を添加
t=2時間で、APTES及びTEOSの体積の25%を添加
t=3時間で、水の全体積の25%を添加
t=4時間で、APTES及びTEOSの体積の残り65%を添加
t=5時間で、水の全体積の残り65%を添加
t=53時間で、合成終了
56g・L−1の量の塩化ガドリニウム塩を体積200mLのジエチレングリコールに溶解することによってコロイドを調製する。得られた溶液に、30mLのソーダを濃度3Mで、室温で2時間以内に添加する。
実施例1〜3のランタニド酸化物粒子を、精製すべき溶液の体積の約20倍の体積のジエチレングリコールとエタノールの混合物でエタノールの割合を(100%まで)増加させながら連続的に透析することによって精製する。精製は、ICP−MSによる元素分析で確認する。
脳腫瘍(グリオザルコーマ)の移植は、処置の15日前に、300gのFisherラット(座標:3.5〜5.5)の右尾状核に9L細胞(1μL中104細胞)を定位注射することによって行う。撮像装置7T(バイオスペックシステム(Biospec System)70/20、Brucker社製、Ettlingen、Germany)を用いて移植の15日後に実施した磁気共鳴による造影検査(MRI)により、重み付け画像T2(TE=76.3ms、TR=4,488ms)、カット厚み=0.6mm、空間分解能=0.0117*0.0156cm/ピクセル)において腫瘍の存在が見られるが、重み付け画像T1(TE=5.6ms、TR=304.6ms)、カット厚み=0.6mm、空間分解能=0.0088×0.0130cm/ピクセル)では見られない(本実施例によって移植された腫瘍を担持するラット脳の重み付け画像T2を示す図2を参照されたい)。脳の右側部分の薄灰色領域が腫瘍の位置を画定している。
実施例5によって調製した注射溶液15μL([Gd]=5mM)を速度30μL/hで腫瘍の中心に(即ち、細胞を注射した際に用いた穿孔部位を再使用して)直接注射した。酸化ガドリニウムナノ粒子が、ナノ粒子が集積した領域が光ることによって表現されるポジティブなコントラストを生成することが示された一方、注射後(注射後2〜40分の間)に得られた重み付け画像T1(TE=5.6ms、TR=304.6ms、カット厚み=0.6mm、空間分解能=0.0088*0.0130cm/ピクセル)の検討によって、画像が腫瘍領域で黒化し、周辺部で白化していることがわかる。この黒化は常磁性元素の濃度が高いことに起因する。粒子は腫瘍領域で高度に濃縮され、中心から周辺部に向かって濃度が低下している。したがってこれらの粒子の腫瘍内注射により、ナノ粒子なしでは見ることができないT1画像による腫瘍の観察が容易になる((本実施例による)酸化ガドリニウムナノ粒子の注射溶液の腫瘍内注射後のラット脳の重み付け画像T1を示す図4を参照されたい。)
市販のガドリニウム錯体溶液15μL([Gd]=500mM)を速度30μL/hで腫瘍の中心に(即ち、細胞を注射した際に用いた穿孔部位を再使用して)直接注射した。この溶液は臨床検査に非常に広く用いられている。注射後(注射後2〜40分の間)に得られた重み付け画像T1(TE=5.6ms、TR=304.6ms、カット厚み=0.6mm、空間解像能=0.0088*0.0130cm/ピクセル)の検討によって、画像が腫瘍領域で黒化し、周辺部で白化していることがわかる。この黒化は常磁性元素の濃度が高いことに起因する。分子は腫瘍領域で高度に濃縮され、中心から周辺部に向かって濃度が低下している。したがってこれらの分子の腫瘍内注射により、ナノ粒子なしでは見ることができないT1画像による腫瘍の観察が容易になる。しかし、ガドリニウム濃度は注射された酸化ガドリニウムハイブリッドナノ粒子のコロイド状溶液の濃度よりも100倍大きいことに注意されたい(実施例7)。
実施例5によって調製した注射溶液1.4μL([Gd]=5mM)を、実施例6によって移植した腫瘍を担持するラットの尾静脈に静脈内ルートにより注射した。ナノ粒子の静脈内注射の20分後に得た重み付け画像T1は腫瘍領域において僅かな強調(白化)を示すが、それは充分に顕著で、不明瞭ではない(コントラスト強調:15%)。白化は、腫瘍領域において健常組織におけるよりもナノ粒子の濃度が高いことに起因する。そのような相違は、腫瘍において健常組織よりも血管形成が多いこと及び/又は腫瘍に栄養を供給している血管の多孔性が増大していることによる腫瘍中の粒子の受動的集積によって説明され得る。
実施例6によって移植した腫瘍を担持するラットにMRTモード(マイクロビーム照射療法)で皮膚における線量を625Gyとして51本のマイクロビームの一方向照射を行った。マイクロビームの幅は25ミクロンで、間隔は200ミクロンであった。
(実施例6によって移植した)腫瘍担持ラットに、ガドリニウムキレートの市販溶液15μL([Gd]=500mM)を腫瘍の中心部に腫瘍内注射(即ち、細胞を注射した際に用いた穿孔部位を再使用することにより)し、その20分後に、クロスビームモードで51本のマイクロビームのそれぞれのビームの皮膚における線量を460Gyとして照射した。マイクロビームの幅は25μmで間隔は200μmであった。用いた照射野は13×10であった。ラットの約33%が移植後45日間生存するので、生存の顕著な改善が注目される。
(実施例6によって移植した)腫瘍担持ラットに、Debouttiereら(Adv.Funct.Mater.2006、16、2330〜2339頁)に記載された方法によって調製した金ナノ粒子の注射溶液(Au@DTDTPA−Gd)15μL([Au]=45mM、[Gd]=5mM)を腫瘍の中心部に腫瘍内注射(即ち、細胞を注射した際に用いた穿孔部位を再使用することにより)し、その20分後に、クロスビームモードで51本のマイクロビームのそれぞれのビームの皮膚における線量を460Gyとして照射した。マイクロビームの幅は25μmで間隔は200μmであった。用いた照射野は13×10であった。ラットの約25%が移植後40日間生存するので、生存の改善が注目される。しかし、全てのラットは移植後45日超で死亡した。
(実施例6によって移植した)腫瘍担持ラットの尾静脈の1つに、Debouttiereら(Adv.Funct.Mater.2006、16、2330〜2339頁)に記載された方法によって調製した金ナノ粒子の注射溶液(Au@DTDTPA−Gd)1.4mL([Au]=45mM、[Gd]=5mM)を静脈内注射し、その20分後に、クロスビームモードで51本のマイクロビームのそれぞれのビームの皮膚における線量を460Gyとして照射した。マイクロビームの幅は25μmで間隔は200μmであった。用いた照射野は13×10であった。ラットの約33%が移植後45日間生存するので、生存の改善が注目される。しかし、全てのラットは移植後50日超で死亡した。
(実施例6によって移植した)腫瘍担持ラットに、実施例5によって調製した酸化ガドリニウムナノ粒子の注射溶液15μL([Gd]=5mM)を腫瘍の中心部に腫瘍内注射(即ち、細胞を注射した際に用いた穿孔部位を再使用することにより)し、その20分後に、クロスビームモードで51本のマイクロビームのそれぞれのビームの皮膚における線量を460Gyとして照射した。マイクロビームの幅は25μmで間隔は200μmであった。用いた照射野は13×10であった。
(実施例6によって移植した)腫瘍担持ラットに、実施例5によって調製した酸化ガドリニウムナノ粒子の注射溶液1.4mL([Gd]=5mM)を腫瘍内注射し、その20分後に、クロスビームモードで51本のマイクロビームのそれぞれのビームの皮膚における線量を460Gyとして照射した。マイクロビームの幅は25μmで間隔は200μmであった。用いた照射野は13×10であった。ラットの約25%が移植後45日間生存するので、生存の顕著な改善が注目される。しかし、全てのラットは移植後45日超で死亡した。
Claims (22)
- 1〜50nmの粒径を有し、その少なくとも一部分が少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるナノ粒子の使用であって、前記ナノ粒子が、
・少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるか、或いは
・少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなるコアと、場合により表面にグラフトされ又は内部に含まれる有機分子を有するポリシロキサンからなる被覆とを含むナノ粒子の形態である、
X線又はγ線照射による腫瘍の処置の効率を改善することを意図した注射用組成物の製造における放射線増感剤としての使用。 - 前記ナノ粒子が5nm未満、好ましくは2nm未満の粒径を有することを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記ナノ粒子が少なくとも2つの異なったランタニドの酸化物及び/又はオキソ水酸化物を含み、それぞれのランタニドがランタニド全体の10質量%超、好ましくは20%超を占めることを特徴とする、請求項1又は2に記載の使用。
- 異なったランタニドの酸化物及び/又はオキソ水酸化物が連続する層に存在することを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 異なったランタニドの酸化物及び/又はオキソ水酸化物が固溶体の形態であることを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 前記ランタニドがMRIでシグナルを生成するランタニドを少なくとも50質量%含み、前記粒子の存在をインビボで検出すること及び/又は治療をモニターすることを可能にすることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ランタニドがガドリニウム(Gd)、ジスプロシウム(Dy)、ホルミウム(Ho)、又はこれらのランタニドの混合物を少なくとも50質量%含むことを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 前記ランタニドの少なくとも一部が中性子捕獲のために充分な断面積を有するように選択され、中性子治療による処置をも可能にすることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ランタニドの酸化物及び/又は水酸化物が、酸化ルテチウム又は酸化イッテルビウム、又はそれらの混合物の1つを少なくとも30質量%含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ランタニドがガドリニウムを少なくとも50%含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又はオキソ水酸化物を含む部分が、その周辺部にMRIシグナルを生成するランタニド、好ましくはガドリニウムを含み、且つその中心部に少なくとも1つの他のランタニドを含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ナノ粒子が無機又は混合無機/有機被覆を有し、且つ前記ランタニドの酸化物及び/又はオキソ水酸化物が前記ナノ粒子の無機成分全体に対して少なくとも30質量%を占め、有機成分がハイブリッドナノ粒子に共有結合し、且つ最終粒子の30質量%未満を占めることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ナノ粒子が、少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又はオキソ水酸化物の形態のコアと、前記ナノ粒子の無機成分の1〜70質量%を占めるポリシロキサン被覆とを含むことを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記被覆がポリシロキサンの形態であり、且つケイ素原子数/ランタニド原子数比が0.1〜8であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 前記被覆がポリシロキサン被覆であり、且つ前記ナノ粒子が、モル質量が5,000g/mol未満、好ましくは450g/mol未満であって、好ましくは、前記ポリシロキサンのケイ素原子の少なくとも10%と共有結合している、アルコール又はカルボン酸又はアミン又はアミド又はエステル又はエーテルオキシド又はスルホネート又はホスホネート又はホスフィネート官能基を含む有機分子から選択される親水性有機分子をさらに含むことを特徴とする、請求項13又は14に記載の使用。
- 前記親水性有機分子が、ポリエチレングリコール、DTPA、DTDTPA(ジチオールDTPA)単位又はコハク酸を含むことを特徴とする、請求項15に記載の使用。
- 前記親水性有機分子が、錯体生成定数が1015より大きいランタニドの錯化剤、好ましくはDTPA又はDOTAであることを特徴とする、請求項15又は16に記載の使用。
- 前記組成物が、0.5〜200g/Lのランタニドの酸化物(1又は複数)及び/又はオキソ水酸化物を含むことを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が注射用コロイド状分散液の形態であることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用。
- ・請求項1〜19のいずれか一項において定義される少なくとも1つのランタニドの少なくとも1つの酸化物及び/又は1つのオキソ水酸化物からなり、1〜2nmの粒径を有するコアと、
・1つのランタニドあたり1〜5個のケイ素原子を含むポリシロキサンによる前記コアの被覆であって、前記ポリシロキサンのケイ素原子の少なくとも10%が、モル質量が450g/mol未満で、好ましくは、前記ポリシロキサンのケイ素原子の少なくとも10%と共有結合している、アルコール又はカルボン酸又はアミン又はアミド又はエステル又はエーテルオキシド又はスルホネート又はホスホネート又はホスフィネート官能基を含む有機分子から選択される親水性有機分子と結合している、被覆と
からなることを特徴とするナノ粒子。 - 前記親水性有機分子が、ポリエチレングリコール、DTPA、DTDTPA(ジチオールDTPA)単位又はコハク酸を含むことを特徴とする、請求項20に記載のナノ粒子。
- 前記親水性有機分子が、錯体生成定数が1015より大きいランタニドの錯化剤、好ましくはDTPA又はDOTAであることを特徴とする、請求項20又は21に記載のナノ粒子。
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