JP2011184347A - Srebp1 inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ＳＲＥＢＰ１（Sterol regulatory element-biding protein 1）抑制剤に関する。 The present invention relates to a SREBP1 (Sterol regulatory element-biding protein 1) inhibitor.
ＳＲＥＢＰは、コレステロールや脂肪酸の合成を調節する転写因子として知られており、不活性な前駆体型として小胞体膜に結合している。ステロールの枯渇などの特定の条件下になると、ＳＲＥＢＰは特異的なプロテアーゼによって切断され、活性な核移行ドメインが遊離されてＳＲＥ（Sterol responsive element）に結合することができ、標的遺伝子の発現を活性化する（非特許文献１）。 SREBP is known as a transcription factor that regulates the synthesis of cholesterol and fatty acids, and is bound to the endoplasmic reticulum membrane as an inactive precursor type. Under certain conditions, such as sterol depletion, SREBP can be cleaved by specific proteases, releasing the active nuclear translocation domain and binding to SRE (Sterol responsive element), activating target gene expression. (Non-Patent Document 1).
ＳＲＥＢＰには、ＳＲＥＢＰ１及びＳＲＥＢＰ２と呼ばれる２種のアイソフォームが同定されている。このうちＳＲＥＢＰ１は、ＳＲＥＢＰ１ａ及びＳＲＥＢＰ１ｃという２種のアイソフォームからなる。ＳＲＥＢＰ１ａ及びＳＲＥＢＰ１ｃは、異なった転写開始点によるスプライシングバリアントであり、これらは同一の遺伝子（Ｓｒｅｂｆ１）からなる（非特許文献２）。これら３つのアイソフォームは、それぞれ違った生体機能を有しており、ＳＲＥＢＰ１ａ、ＳＲＥＢＰ２は特にコレステロール生合成を活性化するのに対し、ＳＲＥＢＰ１ｃは主に脂肪酸生合成に必要な遺伝子の転写を高めることが知られている（非特許文献３）。このうちＳＲＥＢＰ１ｃはヒト頭皮における皮脂腺細胞（sebaceous cell）に発現していることが明らかにされ（非特許文献４）、頭皮皮脂腺の分化や脂質合成において重要な役割を担っていることが明らかとなった。 Two isoforms called SREBP1 and SREBP2 have been identified in SREBP. Of these, SREBP1 consists of two isoforms, SREBP1a and SREBP1c. SREBP1a and SREBP1c are splicing variants with different transcription initiation sites, and they are composed of the same gene (Srebf1) (Non-patent Document 2). These three isoforms have different biological functions, SREBP1a and SREBP2 activate cholesterol biosynthesis in particular, while SREBP1c mainly enhances transcription of genes necessary for fatty acid biosynthesis. Is known (Non-patent Document 3). Of these, SREBP1c was found to be expressed in sebaceous cells in the human scalp (Non-patent Document 4), and it was revealed that SREBP1c plays an important role in scalp sebaceous gland differentiation and lipid synthesis. It was.
また、最近の研究では、男性ホルモンによる皮脂腺細胞の活性化は、ＳＲＥＢＰ１の発現亢進や、ＳＲＥＢＰ１に依存的な脂肪酸及びコレステロール合成に関わる酵素の発現亢進を起こすので、それにより過剰に分泌された皮脂が髪の成長の妨げや炎症を引き起こすことも示されている（非特許文献５）。
これらのことから、ＳＲＥＢＰ１の抑制は、男性ホルモンによる皮脂腺の過剰な脂質産生の抑制を介して、脂漏性脱毛症などの頭皮トラブルの予防あるいは改善に有効であると考えられる。
In recent studies, the activation of sebaceous gland cells by male hormones increases the expression of SREBP1 and the expression of enzymes related to SREBP1-dependent fatty acid and cholesterol synthesis, which causes excessive secretion of sebum. Has also been shown to cause hair growth inhibition and inflammation (Non-patent Document 5).
From these facts, suppression of SREBP1 is thought to be effective in preventing or improving scalp troubles such as seborrheic alopecia through suppression of excessive lipid production of sebaceous glands by male hormones.
ところで、魚油などの高度不飽和脂肪酸を含有する油脂についてＳＲＥＢＰ１発現抑制作用が報告されているものの（非特許文献６）、これらは酸化されやすく、酸化による異臭の発生や風味の悪化などの問題が生じ易い。
一方、リン脂質は、血中コレステロールの低下作用（特許文献１）、抗アレルギー作用（特許文献２）等があることが報告されている。
しかしながら、リン脂質とＳＲＥＢＰ１の発現との関係については全く知られてはいない。
By the way, although SREBP1 expression suppression action is reported about fats and oils containing highly unsaturated fatty acids, such as fish oil (nonpatent literature 6), these are easy to oxidize, and problems, such as generation | occurrence | production of the off-flavor and deterioration of flavor by oxidation, are reported. It is likely to occur.
On the other hand, phospholipids have been reported to have a blood cholesterol lowering action (Patent Document 1), an antiallergic action (Patent Document 2), and the like.
However, the relationship between phospholipids and SREBP1 expression is not known at all.
本発明は、安全性に優れ、脂漏性脱毛症等の皮脂脂質異常を伴う頭皮トラブルの予防又は改善のための医薬品又は食品等の有効成分として有用なＳＲＥＢＰ１抑制剤を提供することに関する。 The present invention relates to providing a SREBP1 inhibitor that is excellent in safety and useful as an active ingredient of a pharmaceutical or food for the prevention or improvement of scalp troubles associated with sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia.
本発明者らは、種々の物質について検討した結果、天然成分に含まれるリン脂質にＳＲＥＢＰ１の発現を抑制する効果があることを見出した。 As a result of examining various substances, the present inventors have found that phospholipids contained in natural components have an effect of suppressing the expression of SREBP1.
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（４）に係るものである。
（１） リン脂質を有効成分とするＳＲＥＢＰ１抑制剤。
（２） リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトールから選ばれる１種以上である上記記載のＳＲＥＢＰ１抑制剤。
（３） リン脂質を有効成分とする脂漏性脱毛症の予防又は改善剤。
（４） リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトールから選ばれる１種以上である上記記載の脂漏性脱毛症の予防又は改善剤。
That is, the present invention relates to the following (1) to (4).
(1) A SREBP1 inhibitor containing phospholipid as an active ingredient.
(2) The SREBP1 inhibitor as described above, wherein the phospholipid is at least one selected from phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine and phosphatidylinositol.
(3) A preventive or ameliorating agent for seborrheic alopecia comprising phospholipid as an active ingredient.
(4) The agent for preventing or improving seborrheic alopecia as described above, wherein the phospholipid is at least one selected from phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine and phosphatidylinositol.
本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤は、優れたＳＲＥＢＰ１抑制作用を有し、かつ安全性も高いので、脂漏性脱毛症等の皮脂脂質異常を伴う頭皮トラブルの予防又は改善するための医薬品又は食品等の有効成分として有用である。 Since the SREBP1 inhibitor of the present invention has an excellent SREBP1 inhibitory action and is highly safe, it can be used to prevent or improve scalp troubles associated with sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia. Useful as an active ingredient.
本発明のリン脂質としては、グリセロリン脂質及び当該リン脂質のリゾ体が好ましい。
前記グリセロリン脂質は、グリセリン骨格のＣ−１、２位に脂肪酸がエステル結合しているものが好ましく、また、リゾグリセロリン脂質は、このＣ２位の脂肪酸が外れたものを云う。
As the phospholipid of the present invention, glycerophospholipid and a lyso form of the phospholipid are preferable.
The glycerophospholipid preferably has a fatty acid ester-bonded at positions C-1 and C-2 of the glycerin skeleton, and the lysoglycerophospholipid means that the fatty acid at the C2 position is removed.
前記グリセロリン脂質としては、例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール及びホスファチジン酸等が挙げられ、これらは天然成分に多く存在するので安全性も高い。このうち、ＳＲＥＢＰ１抑制作用の点から、ホスファチジルエタノールアミン及び／又はホスファチジルイノシトール；並びにこれらとホスファチジルコリン、ホスファチジン酸等の他のグリセロリン脂質との混合物を用いるのが好ましく、ホスファチジルエタノールアミン及び／又はホスファチジルイノシトールがより好ましい。 Examples of the glycerophospholipid include phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, and the like, and these are abundant in natural ingredients, and thus are highly safe. Among these, from the viewpoint of SREBP1 inhibitory action, it is preferable to use phosphatidylethanolamine and / or phosphatidylinositol; and a mixture of these with other glycerophospholipids such as phosphatidylcholine and phosphatidic acid. More preferred.
本発明においては、前記リン脂質の単体を単独で、又はこれを２種以上混合し、混合リン脂質として使用することができるが、混合リン脂質としては、当該リン脂質を含む動植物、例えば、大豆、米、とうもろこし、菜種、綿実、小麦、落花生、ひまし、ヒマワリ、大麦、エンバク、紅花、ゴマ等の植物；卵黄、乳、魚介類等の動物の組織を原料（由来）としてこれから得られる抽出レシチンを用いることができ、当該抽出レシチンは天然成分由来なので安全性も高い。好適には、大豆油を製造する工程で発生する粗レシチンを、アセトン、エタノール等で処理した不溶画分を抽出レシチンとして用いることができる。また、粗レシチン又は抽出レシチンから精製した精製レシチンを使用することもできる。また、抽出レシチンとして、ＳＬＰ−ホワイト（大豆由来リン脂質；辻製油）等の市販品を用いることもできる。
ここで、「レシチン」とは、広義の意味であり、動植物由来のリン脂質を含む脂質製品を云う。なお、レシチン中の全リン脂質の含有量は、レシチン全量中、２０質量％以上、より５０質量％以上であるのが好ましい。
In the present invention, the phospholipid alone or in a mixture of two or more thereof can be used as a mixed phospholipid. Examples of the mixed phospholipid include animals and plants containing the phospholipid, such as soybeans. , Rice, corn, rapeseed, cottonseed, wheat, peanut, sunflower, sunflower, barley, oat, safflower, sesame, etc .; obtained from animal tissues such as egg yolk, milk, seafood Extracted lecithin can be used, and since the extracted lecithin is derived from natural ingredients, it is highly safe. Preferably, an insoluble fraction obtained by treating crude lecithin generated in the step of producing soybean oil with acetone, ethanol or the like can be used as the extracted lecithin. In addition, purified lecithin purified from crude lecithin or extracted lecithin can also be used. In addition, as the extracted lecithin, a commercially available product such as SLP-white (soybean-derived phospholipid; smoked oil) can be used.
Here, “lecithin” has a broad meaning and refers to a lipid product containing phospholipids derived from animals and plants. In addition, it is preferable that content of the total phospholipid in a lecithin is 20 mass% or more in a lecithin whole quantity, and is 50 mass% or more more.
尚、前記グリセリン骨格にエステル結合する脂肪酸としては、特に限定されず、飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸の何れでもよいが、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノレン酸、及びドコサヘキサエン酸等の単一脂肪酸のなかから選ばれる１種又は２種のもの、又は大豆油脂肪酸、菜種油脂肪酸、とうもろこし油脂肪酸等の動植物由来の混合脂肪酸が挙げられる。具体的には、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、α−リノレン酸及び大豆油脂肪酸が好ましい。
また、本発明のリン脂質中の脂肪酸組成は、パルミチン酸５〜３０質量％：オレイン酸５〜３０質量％：リノール酸２０〜８０質量％が好ましい。
The fatty acid ester-bonded to the glycerin skeleton is not particularly limited and may be either a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid. For example, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, elaidic acid, 1 type or 2 types chosen from single fatty acids, such as linoleic acid, (alpha)-linolenic acid, and docosahexaenoic acid, or mixed fatty acids derived from animals and plants, such as soybean oil fatty acid, rapeseed oil fatty acid, and corn oil fatty acid . Specifically, linoleic acid, oleic acid, palmitic acid, α-linolenic acid and soybean oil fatty acid are preferred.
Moreover, the fatty acid composition in the phospholipid of the present invention is preferably 5-30 mass% palmitic acid: 5-30 mass% oleic acid: 20-80 mass% linoleic acid.
前記リン脂質を単体で用いる場合は、上述の如き動植物等の組織からの抽出・単離、又は化学合成により得ることが可能である。例えば、ホスファジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン又はホスファジルイノシトールは、大豆より得られる粗大豆レシチンから定法に従って抽出・精製することにより得ることができる。例えば、大豆油の製造の際に生成する粗大豆レシチンを溶媒分画（固液抽出法）、イオン交換クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等により分離精製することによって得ることができる。また、ホスファチジルエタノールアミン又はホスファジルイノシトールは、酵素を用いた塩基交換法によってホスファチジルコリンから合成して得ることもできる。 When the phospholipid is used alone, it can be obtained by extraction / isolation from tissues such as animals and plants as described above, or chemical synthesis. For example, phosphadylcholine, phosphatidylethanolamine or phosphatidylinositol can be obtained by extraction and purification from crude soybean lecithin obtained from soybean according to a conventional method. For example, crude soybean lecithin produced during the production of soybean oil can be obtained by separation and purification by solvent fractionation (solid-liquid extraction method), ion exchange chromatography, silica gel column chromatography, thin layer chromatography, etc. . Phosphatidylethanolamine or phosphatidylinositol can also be obtained by synthesis from phosphatidylcholine by a base exchange method using an enzyme.
また、本発明のリゾリン脂質としては、上述のリン脂質からホスホリパーゼＡ2等の酵素処理により生産したものを用いることができ、又はＳＬＰ−ホワイトリゾ（大豆由来リゾリン脂質；辻製油）等の市販品を用いることもできる。 As the lysophospholipid of the invention, it is possible to use those produced by enzymatic treatment, such as phospholipase A 2 from phospholipids above, or SLP- white lyso (soybean lysophospholipid; Tsuji Oil) commercially available, such as Can also be used.
後記実施例に示すように、本発明のリン脂質は、ＳＲＥＢＰ１遺伝子の発現抑制作用を有することから、ＳＲＥＢＰ１の転写因子の産生又は活性を抑制できるＳＲＥＢＰ１抑制剤として使用することができ、また、ＳＲＥＢＰ１抑制剤を製造するために使用することができる。このとき、当該ＳＲＥＢＰ１抑制剤では、当該リン脂質を単独で、又はこれ以外に、必要に応じて適宜選択した担体等の、配合すべき後述の対象物において許容されるものを使用してもよい。なお、当該製剤は配合すべき対象物に応じて常法により製造することができる。
更に、ＳＲＥＢＰ１遺伝子の発現が抑制できれば、男性ホルモンによるＳＲＥＢＰ１遺伝子の発現誘導を介した頭皮皮脂腺からの過剰な脂質産生を抑制できると考えられ、従って、ＳＲＥＢＰ１抑制剤は、脂漏性脱毛症等の皮脂脂質異常を伴う頭皮トラブルの予防又は改善のための、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品又は食品等の有効成分として配合して使用可能である。
ここで、「皮脂脂質異常を伴う頭皮トラブル」とは皮脂細胞における脂質の過剰産生による髪の成長の妨げや炎症を引き起こすことを云い、症状としては、例えば、脂漏性脱毛症、ふけの発生、カユミ等が挙げられる。
また、ＳＲＥＢＰ１抑制剤は、脂漏性脱毛症等の皮脂脂質異常を伴う頭皮トラブルの予防、改善又は治療をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した美容食品、病者用食品若しくは特定保健用食品等の機能性食品の有効成分として使用することができる。
As shown in Examples described later, the phospholipid of the present invention has an action of suppressing the expression of the SREBP1 gene, and therefore can be used as a SREBP1 inhibitor that can suppress the production or activity of a transcription factor of SREBP1, and SREBP1 It can be used to produce an inhibitor. At this time, as the SREBP1 inhibitor, a phospholipid alone or in addition to this, a carrier that is appropriately selected as necessary, such as a carrier that is to be blended, may be used as described later. . In addition, the said formulation can be manufactured by a conventional method according to the target object which should be mix | blended.
Furthermore, if the expression of the SREBP1 gene can be suppressed, it is considered that excessive lipid production from the scalp sebaceous gland through the induction of the expression of the SREBP1 gene by male hormones can be suppressed. Therefore, the SREBP1 inhibitor can be used for seborrheic alopecia and the like. For prevention or improvement of scalp troubles associated with abnormal sebum lipids, it can be used as an active ingredient of pharmaceuticals, quasi drugs or foods for humans or animals.
Here, “scalp trouble with abnormal sebum lipid” means that hair growth is inhibited or inflammation is caused by excessive production of lipids in sebum cells. Symptoms include, for example, seborrheic alopecia, occurrence of dandruff , Kayumi and the like.
In addition, SREBP1 inhibitors are based on the concept of prevention, improvement, or treatment of scalp troubles associated with sebum lipid abnormalities such as seborrheic alopecia, and beauty foods, foods for the sick, or specified health as indicated It can be used as an active ingredient of functional foods such as foods for food.
本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤を医薬品の有効成分として用いる場合の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、腸溶剤、トローチ剤、ドリンク剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられる。
また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明のリン脂質を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤（ソルビトール、グルコース、乳糖、デキストリン、澱粉等の糖類、炭酸カルシウム等の無機物、結晶セルロース、蒸留水、ゴマ油、とうもろこし油、オリーブ油、菜種油等）、結合剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口投与であり、経口投与用製剤の有効成分として用いる場合の該製剤中の本発明のリン脂質の含有量は、一般的に０．０１〜９５質量％とするのが好ましく、１０〜８０質量％とするのがより好ましい。
Examples of the dosage form when the SREBP1 inhibitor of the present invention is used as an active ingredient of a pharmaceutical include oral administration or injection by tablets, capsules, granules, powders, syrups, enteric solvents, troches, drinks, etc., Examples include parenteral administration using suppositories, transdermal absorption agents, external preparations and the like.
In order to prepare pharmaceutical preparations of such various dosage forms, the phospholipid of the present invention alone or other pharmaceutically acceptable excipients (sorbitol, glucose, lactose, dextrin, starch, etc.) Saccharides, inorganic substances such as calcium carbonate, crystalline cellulose, distilled water, sesame oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, etc.), binders, lubricants, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, Suspending agents, emulsifiers, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, carriers, diluents, antioxidants, bacterial inhibitors, and the like can be used in appropriate combinations.
Among these dosage forms, the preferred form is oral administration, and the content of the phospholipid of the present invention in the preparation when used as an active ingredient of the preparation for oral administration is generally 0.01 to 95% by mass. It is preferable to set it as 10 to 80 mass%.
本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤を食品の有効成分として用いる場合の形態としては、例えば、パン、麺類等に代表される小麦粉加工食品、お粥、炊き込みご飯等の米加工食品、ビスケット、ケーキ、ゼリー、チョコレート、せんべい、アイスクリーム等の菓子類、豆腐、その加工食品等の大豆加工食品、清涼飲料、果汁飲料、乳飲料、炭酸飲料等の飲料類、ヨーグルト、チーズ、バター、牛乳等の乳製品、醤油、ソース、味噌、マヨネーズ、ドレッシング等の調味料、ハム、ベーコン、ソーセージ等の蓄肉、蓄肉加工食品、はんぺん、ちくわ、魚の缶詰等の水産加工食品、調理油ならびにフライ用油等が挙げられる。また、この他、当該製剤を配合して、カプセル等の錠剤食、濃厚流動食、自然流動食、半消化態栄養食、成分栄養食、ドリンク栄養食等の経口経腸栄養食品、機能性食品等の形態とすることもできる。
種々の形態の食品を調製するには、本発明のリン脂質を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。当該食品中の本発明のリン脂質の含有量は、一般的に０．０１〜２０質量％とするのが好ましく、０．１〜１０質量％とするのがより好ましい。
As a form in the case of using the SREBP1 inhibitor of the present invention as an active ingredient of food, for example, processed foods such as bread, noodles, etc., processed rice foods such as rice cakes, cooked rice, biscuits, cakes, jellies, Chocolate, rice crackers, ice cream and other sweets, tofu, processed foods such as processed foods, soft drinks, fruit juices, milk drinks, carbonated drinks and other dairy products such as yogurt, cheese, butter and milk, Examples include seasonings such as soy sauce, sauce, miso, mayonnaise, dressing, meat storage such as ham, bacon, sausage, processed meat products, processed fish food such as hampen, chikuwa, canned fish, cooking oil and frying oil. In addition, oral enteral nutritional foods such as capsules, concentrated liquid foods, natural liquid foods, semi-digested nutritional foods, ingredient nutritional foods, drink nutritional foods, etc. It is also possible to adopt a form such as
To prepare various forms of food, the phospholipid of the present invention alone or other food materials, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, stabilizers, colorants, antioxidants An agent, a humectant, a thickener and the like can be used in appropriate combination. In general, the content of the phospholipid of the present invention in the food is preferably 0.01 to 20% by mass, and more preferably 0.1 to 10% by mass.
本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤を医薬品又は食品の有効成分として使用する場合、成人（６０ｋｇ）１人当たりの１日の投与又は摂取量は、本発明のリン脂質として、例えば５０〜５０００ｍｇとするのが好ましく、更に１００〜３０００ｍｇ、特に５００〜２０００ｍｇとするのが好ましい。また、当該製剤は、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。 When the SREBP1 inhibitor of the present invention is used as an active ingredient of a medicine or food, the daily administration or intake amount per adult (60 kg) is preferably set to, for example, 50 to 5000 mg as the phospholipid of the present invention. Furthermore, it is preferable to set it as 100-3000 mg, especially 500-2000 mg. The preparation is preferably administered once to several times a day.
本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤を外用医薬品又は医薬部外品の有効成分として使用する場合には、これらを皮膚外用剤、洗浄剤、入浴剤等とすることができ、使用方法に応じて、美容液、化粧水、マッサージ剤、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末剤、パック、パップ剤、顆粒剤、シャンプー、コンディショナー、ヘアトニック、錠剤、カプセル、吸収性物品、シート状製品等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の外用医薬品又は医薬部外品は、本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤を、単独で、又は外用医薬品、医薬部外品若しくは皮膚外用剤に配合される、油又は油状物質（油脂類、ロウ類、高級脂肪酸類、精油類、シリコーン油類等）、保湿剤（グリセロール、ソルビトール、ゼラチン、ポリエチレングリコール等）、粉体（チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム等）、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂、防菌防黴剤、他の植物抽出物（生薬、漢方薬、ハーブ類）、アルコール類、多価アルコール類、無機酸（重炭酸塩、炭酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等）、有機酸（コハク酸、グルタル酸、フマル酸、グルタミン酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸等）、ビタミン類（ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、葉酸等）、水溶性高分子、アニオン性界面活性剤（アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等）、カチオン性界面活性剤（アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩等）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等）、両性界面活性剤（アルキル基を有するイミダゾリン系、カルボベタイン系等）等を組み合わせることにより調製することができる。
当該外用医薬品、医薬部外品の全量中の、本発明のリン脂質は、乾燥物換算で、通常０．０１〜９５質量％であり、０．１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましい。
When the SREBP1 inhibitor of the present invention is used as an active ingredient of an externally used medicine or quasi-drug, these can be used as external preparations for skin, cleaning agents, bathing agents, etc. , Lotions, massage agents, lotions, emulsions, gels, creams, ointments, powders, packs, poultices, granules, shampoos, conditioners, hair tonics, tablets, capsules, absorbent articles, sheet products, etc. The dosage form can be provided. Such external pharmaceuticals or quasi-drugs in various dosage forms are oils or oily substances (SREBP1 inhibitors of the present invention alone or blended in external pharmaceuticals, quasi-drugs or skin external preparations) Fats and oils, waxes, higher fatty acids, essential oils, silicone oils, etc.), moisturizers (glycerol, sorbitol, gelatin, polyethylene glycol, etc.), powders (chalk, talc, fuller earth, kaolin, starch, rubber, etc.) , Pigments, emulsifiers, solubilizers, detergents, UV absorbers, thickeners, medicinal ingredients, fragrances, resins, antifungal agents, other plant extracts (herbal medicines, herbal medicines, herbs), alcohols, Polyhydric alcohols, inorganic acids (bicarbonate, carbonate, sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, etc.), organic acids (succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, glutamic acid, malic acid, citric acid) , Ascorbic acid, etc.), vitamins (vitamin A, vitamin E, vitamin B, vitamin C, folic acid, etc.), water-soluble polymers, anionic surfactants (alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate, etc.), Cationic surfactant (alkyl quaternary ammonium salt, alkyldimethylbenzyl ammonium salt, etc.), nonionic surfactant (polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, etc.), amphoteric surfactant (alkyl group) For example, imidazoline series, carbobetaine series, etc.).
The phospholipid of the present invention in the total amount of the external medicine and quasi drug is usually 0.01 to 95% by mass, preferably 0.1 to 90% by mass, and 1 to 80% by mass in terms of dry matter. % Is more preferable.
また、本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤を、飼料の有効成分として使用する場合には、例えば牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等が挙げられる。
尚、飼料を製造する場合には、本発明のＳＲＥＢＰ１抑制剤を単独で、又はその他に、牛、豚、羊等の肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類等一般に用いられる飼料原料、更に一般的に飼料に使用されるゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等を組み合わせて用いることができる。
また、飼料中の、本発明のリン脂質の含有量は、その使用形態により異なるが、乾燥物換算で、通常０．０１〜９５質量％であり、０．１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましい。
Further, when the SREBP1 inhibitor of the present invention is used as an active ingredient of feed, for example, feed for livestock used for cattle, pigs, chickens, sheep, horses, etc., feed for small animals used for rabbits, rats, mice, etc. Examples include pet food used for dogs, cats, small birds, squirrels, and the like.
In addition, when producing feed, the SREBP1 inhibitor of the present invention alone or in addition, meat such as cattle, pigs and sheep, proteins, grains, bran, potatoes, sugars, vegetables, vitamins In addition, feed materials generally used for minerals and the like, and gelling agents, shape-preserving agents, pH adjusters, seasonings, preservatives, nutrient reinforcements and the like generally used for feed can be used in combination.
Moreover, although content of the phospholipid of this invention in feed changes with the usage forms, it is 0.01-95 mass% normally in dry matter conversion, 0.1-90 mass% is preferable, and 1 -80 mass% is more preferable.
以下、本発明を具体的に説明するために実施例及び試験例を挙げるが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, examples and test examples will be given to specifically describe the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
製造例１
実施例１に使用した大豆由来リン脂質は、辻製油より購入した「ＳＬＰ−ホワイト」を使用した。
実施例１に用いた「ＳＬＰ−ホワイト」は、ＴＬＣ分析法に基づき、リン脂質組成として、ホスファチジルコリン ２１．２％、ホスファチジルエタノールアミン １６．４％、ホスファチジルイノシトール １１．５％、ホスファチジン酸 ２．７％、その他 ４８．２％を含有しており、脂肪酸組成として、Ｃ１６：０（パルミチン酸） １９．１％、Ｃ１８：１（オレイン酸） １０．４％、Ｃ１８：２（リノール酸） ５８．５％を含有していた。
また、実施例２に使用したホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルイノシトールはＳＩＧＭＡより購入した大豆由来精製リン脂質を使用した。
Production Example 1
The soybean-derived phospholipid used in Example 1 was “SLP-White” purchased from Sumi Oil.
“SLP-White” used in Example 1 has phosphatidylcholine 21.2%, phosphatidylethanolamine 16.4%, phosphatidylinositol 11.5%, phosphatidic acid 2.7 based on TLC analysis. %, Others 48.2%, fatty acid composition C16: 0 (palmitic acid) 19.1%, C18: 1 (oleic acid) 10.4%, C18: 2 (linoleic acid) 58. It contained 5%.
The phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, and phosphatidylinositol used in Example 2 were purified soybean-derived phospholipids purchased from SIGMA.
実施例１ 大豆由来リン脂質のＳＲＥＢＰ１発現抑制作用
実験動物は、日本ＳＬＣより購入した雄性Ｗｉｓｔａｒラット（６週齢）を市販固形飼料で１週間予備飼育した後、平均体重が等しくなるように、２群（１群当り６匹）に分け実験に用いた。
Example 1 SREBP1 Expression Inhibitory Action of Soybean-Derived Phospholipids Experimental animals were prepared in such a manner that male Wistar rats (6 weeks old) purchased from Japan SLC were preliminarily raised on a commercial chow for one week, and then the average body weight was 2 They were divided into groups (6 per group) and used in the experiments.
対照群には、１００ｇあたり、５ｇコーン油、６０ｇフルクトース、２０ｇカゼイン、７．５ｇセルロールパウダー、３．５ｇミネラル混合、１ｇビタミン混合、３ｇポテトスターチを含有する餌を与えて飼育した。試験群には、上記の餌から、３ｇのポテトスターチを大豆由来リン脂質に置き換えた餌を与え、２ヶ月間飼育した。
尚、コーン油の脂肪酸組成は、リノール酸５４％、オレイン酸３２％、パルミチン酸１２％であった。
試験期間中の試験食及び水は自由摂取させた。試験期間中の試験食、水の摂取量に群間差は認められなかった。
The control group was fed with a feed containing 5 g corn oil, 60 g fructose, 20 g casein, 7.5 g cellulose powder, 3.5 g mineral mixture, 1 g vitamin mixture, 3 g potato starch per 100 g. The test group was fed with a diet in which 3 g of potato starch was replaced with soybean-derived phospholipid from the above diet, and was bred for 2 months.
The fatty acid composition of corn oil was linoleic acid 54%, oleic acid 32%, and
During the test period, the test food and water were freely consumed. There were no differences between groups in the intake of test food and water during the study period.
２ヶ月の飼育後、ラットをエーテル麻酔下で開腹し、腹部大静脈から採血した後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓の一部よりＲＮＡ抽出試薬を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。抽出したｔｏｔａｌ ＲＮＡ１２５ｎｇを用いて、定法に従い、逆転写反応を行った。合成されたｃＤＮＡの一部（ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ６．２５ｎｇ相当）に対しＡＢＩ ＰＲＩＳＭ７５００ Ｓｅａｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｉｎ Ｓｙｓｔｅｍ（アプライドバイオジャパン）を用いて、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ リアルタイムＰＣＲ解析法により、ＳＲＥＢＰ１の遺伝子発現の評価に用いた。また、遺伝子発現量はハウスキーピング遺伝子の一つであるＡｃｉｄｉｃ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｐ０（Ａｒｂｐ）の発現量を基準として補正を行い比較した。
各遺伝子のＰＣＲ増幅のために用いたプライマーは以下の通りである。
After 2 months of breeding, the rat was laparotomized under ether anesthesia, blood was collected from the abdominal vena cava, and the liver was removed. Total RNA was extracted from a part of the extracted liver using an RNA extraction reagent. Using the extracted total RNA (125 ng), a reverse transcription reaction was performed according to a conventional method. A part of the synthesized cDNA (corresponding to total RNA of 6.25 ng) was used for evaluation of gene expression of SREBP1 by SYBR Green real-time PCR analysis method using ABI PRISM7500 Sequence Detection System (Applied Bio Japan). The gene expression level was corrected and compared based on the expression level of Acid ribosomal phosphoprotein P0 ( Arbp ), which is one of the housekeeping genes.
The primers used for PCR amplification of each gene are as follows.
図１に示すように、リン脂質の摂取により肝臓ＳＲＥＢＰ１の遺伝子発現が有意に減少した。このことから、リン脂質はＳＲＥＢＰ１発現抑制に有効であることが分る。 As shown in FIG. 1, the gene expression of liver SREBP1 was significantly decreased by ingestion of phospholipid. This shows that phospholipid is effective in suppressing SREBP1 expression.
実施例２ 各リン脂質成分のＳＲＥＢＰ１発現抑制作用
ヒト肝癌由来細胞株Ｈｅｐ−Ｇ２を６ウェルプレートに播き、１０％ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）および１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００ｕｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、ＳＩＧＭＡ）中で１日培養した。培養開始から１日目に培地を１０ｍｇ／ｍＬのフルクトースを含むＤＭＥＭ（Ｃｏｎｔ）、１０ｍｇ／ｍＬのフルクトースと０．１ｍｇ／ｍＬのホスファチジルコリンを含むＤＭＥＭ（ＰＣ）、１０ｍｇ／ｍＬのフルクトースと０．１ｍｇ／ｍＬのホスファチジルエタノールアミンを含むＤＭＥＭ（ＰＥ）、１０ｍｇ／ｍＬのフルクトースと０．１ｍｇ／ｍＬのホスファチジルイノシトールを含むＤＭＥＭ（ＰＩ）に交換した。培養開始２日後に細胞からＲＮＡ抽出試薬を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。実施例１と同様にして、リアルタイムＰＣＲ解析法により、ＳＲＥＢＰ１の発現量を測定した。
ＳＲＥＢＰ１のＰＣＲ増幅のために用いたプライマーは以下の通りである。
Example 2 SREBP1 Expression Inhibitory Action of Each Phospholipid Component Human hepatoma-derived cell line Hep-G2 was seeded in a 6-well plate, 10% fetal bovine serum (FBS, ICN Biomedicals) and 100 units / mL penicillin, 100 ug / mL streptomycine ) In Dulbecco's Modified Eagle's medium (DMEM, SIGMA). On the first day from the start of the culture, the medium was DMEM (Cont) containing 10 mg / mL fructose, DMEM (PC) containing 10 mg / mL fructose and 0.1 mg / mL phosphatidylcholine, 10 mg / mL fructose and 0.1 mg. DMEM (PE) containing / mL phosphatidylethanolamine was replaced with DMEM (PI) containing 10 mg / mL fructose and 0.1 mg / mL phosphatidylinositol. Two days after the start of the culture, total RNA was extracted from the cells using an RNA extraction reagent. In the same manner as in Example 1, the expression level of SREBP1 was measured by real-time PCR analysis.
Primers used for PCR amplification of SREBP1 are as follows.
ＳＲＥＢＰ１発現変化をリアルタイムＰＣＲにより解析した結果、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール添加によりＳＲＥＢＰ１遺伝子発現を抑制した（図２）。特に、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールの添加により強くＳＲＥＢＰ１遺伝子発現が減少した（図２）。
図２に示すように、リン脂質の各種成分の単独処理がＳＲＥＢＰ１の発現抑制に有効であり、特に、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールが有効であることが分る。
As a result of analyzing the SREBP1 expression change by real-time PCR, SREBP1 gene expression was suppressed by adding phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, and phosphatidylinositol (FIG. 2). In particular, the addition of phosphatidylethanolamine and phosphatidylinositol strongly reduced SREBP1 gene expression (FIG. 2).
As shown in FIG. 2, it can be seen that single treatment of various components of phospholipid is effective in suppressing the expression of SREBP1, and phosphatidylethanolamine and phosphatidylinositol are particularly effective.
実施例４
「ＳＬＰ−ホワイト」（辻製油）をゼラチンカプセルに充填し、１錠３００ｍｇの軟カプセル剤を得た。
Example 4
“SLP-White” (Tsubaki Oil) was filled into a gelatin capsule to obtain a soft capsule of 300 mg per tablet.
実施例５
「ＳＬＰ−ホワイト」（辻製油） ２００ｍｇ、精製ホスファチジルエタノールアミン １００ｍｇをゼラチンカプセルに充填し、１錠３００ｍｇの軟カプセル剤を得た。
Example 5
200 mg of “SLP-white” (Tsubaki Oil) and 100 mg of purified phosphatidylethanolamine were filled into a gelatin capsule to obtain a soft capsule of 300 mg per tablet.
実施例６
下記成分を用い、定法に従って１錠３００ｍｇの錠剤を製造した。
組成（ｍｇ）；「ＳＬＰ−ホワイト」（辻製油） １００、ヒドロキシプロピルセルロース ６０、軽質無水ケイ酸 １０、乳糖 ３５、結晶セルロース ３５、タルク ３０、トリアシルグリセロール ３０
Example 6
Using the following ingredients, one tablet of 300 mg was produced according to a conventional method.
Composition (mg); “SLP-White” (Tsubaki Oil) 100, Hydroxypropyl cellulose 60, Light silicic acid anhydride 10, Lactose 35, Crystalline cellulose 35, Talc 30, Triacylglycerol 30
実施例７
下記成分を用い、定法に従って１錠３００ｍｇの錠剤を製造した。
組成（ｍｇ）；大豆由来の精製ホスファチジルイノシトール １００、デンプン １５０、ステアリン酸マグネシウム １０、乳糖 ４０
Example 7
Using the following ingredients, one tablet of 300 mg was produced according to a conventional method.
Composition (mg); refined phosphatidylinositol 100 derived from soybean, starch 150, magnesium stearate 10, lactose 40
実施例８
下記成分を用い、定法に従って１錠３００ｍｇの錠剤を製造した。
組成（ｍｇ）；大豆由来の精製ホスファチジルエタノールアミン ５０、精製ホスファチジルイノシトール ５０、デンプン １５０、ステアリン酸マグネシウム １０、乳糖 ４０
Example 8
Using the following ingredients, one tablet of 300 mg was produced according to a conventional method.
Composition (mg); refined phosphatidylethanolamine 50 derived from soybean, purified phosphatidylinositol 50, starch 150, magnesium stearate 10, lactose 40
実施例９
市販の１００ｇのブラックチョコレートを６０℃で１時間保持して溶解した。これに、大豆由来の精製ホスファチジルエタノールアミンを２重量％添加してテンパリングすることによりリン脂質配合チョコレートを得た。
Example 9
Commercially available 100 g of black chocolate was dissolved by holding at 60 ° C. for 1 hour. To this, 2% by weight of purified phosphatidylethanolamine derived from soybeans was added and tempered to obtain a phospholipid-containing chocolate.
実施例１０
下記成分を混捏した後、原料を発酵後、ねかし、整形、焙炉の工程を経てリン脂質配合パンを得た。
組成（ｇ）；「ＳＬＰ−ホワイトリゾ」（辻製油） １．０、強力粉 １００、イースト ２、食塩 ２、砂糖 ３、ショートニング ３、イーストフード ０．１５、水 ６０
Example 10
After kneading the following components, the raw material was fermented, then baked, shaped, and roasted to obtain a phospholipid-containing bread.
Composition (g): “SLP-white lyso” (Tsubaki Oil) 1.0, strong powder 100, yeast 2, salt 2, sugar 3, shortening 3, yeast food 0.15, water 60
実施例１１
下記成分を混合した原料を８０℃に加熱し、均質機を用いて６０ｋｇ／ｃｍ2 で均質し、５℃の冷蔵庫で１２時間保持した。５℃で１２時間保持した後、ホイップ用攪拌機を用いて４００ｒｐｍで４分間ホイップし、リン脂質含有ホイップクリームを得た。
組成（ｇ）；「ＳＬＰ−ホワイト」（辻製油） ０．５、水 ４４．３５、融点３０℃の植物油脂 ３０、脱脂乳 ２５、ショ糖脂肪酸エステル ０．４、モノグリセライド ０．１、リン酸三カリウム ０．１５
Example 11
The raw materials mixed with the following components were heated to 80 ° C., homogenized at 60 kg / cm 2 using a homogenizer, and held in a refrigerator at 5 ° C. for 12 hours. After maintaining at 5 ° C. for 12 hours, the mixture was whipped at 400 rpm for 4 minutes using a whipping stirrer to obtain a phospholipid-containing whipped cream.
Composition (g): “SLP-White” (salted oil) 0.5, water 44.35, vegetable oil 30 with melting point 30 ° C., skim milk 25, sucrose fatty acid ester 0.4, monoglyceride 0.1, phosphoric acid Tripotassium 0.15
実施例１２
下記成分を混合した原料を８０℃に加温し、均質機を用いて１５０ｋｇ／ｃｍ2 で均質し、２５０ｍｌ容のステンレス製缶に２５０ｍｌ充填した後、巻き締め機で蓋をした。これをレトルト釜で１２０℃、１０分間の殺菌を行い、その後１０℃に冷却し、リン脂質含有コーヒーを得た。
組成（ｇ）；「ＳＬＰ−ホワイト」（辻製油） ０．２、水 ４０、牛乳 ８、砂糖 １０、インスタントコーヒー粉末 ２、モノグリセライド ０．１
Example 12
The raw materials mixed with the following components were heated to 80 ° C., homogenized at 150 kg / cm 2 using a homogenizer, filled in a 250 ml stainless steel can, and then covered with a winder. This was sterilized at 120 ° C. for 10 minutes in a retort kettle and then cooled to 10 ° C. to obtain a phospholipid-containing coffee.
Composition (g): “SLP-White” (smoked oil) 0.2, water 40, milk 8, sugar 10, instant coffee powder 2, monoglyceride 0.1
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