JP2011157355A - 局所抗寄生虫製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】動物、具体的には伴侶動物および家畜において、寄生虫外寄生を処置するための局所製剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、動物において寄生虫感染または外寄生を処置するための、デミジトラズ、フィプロニル、酸調整剤、少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、および場合により少なくとも１種の抗酸化剤を含む局所製剤を記載する。

Description

本発明は、本発明の製剤を動物に局所的に適用することによって、前記動物において寄生虫外寄生を処置するための、デミジトラズ（ｄｅｍｉｄｉｔｒａｚ）およびフィプロニルを含む局所製剤に関する。具体的には、本発明は、デミジトラズおよびフィプロニル、酸調整剤、ならびに少なくとも１種の獣医学的に許容できる液体担体、ならびに場合により少なくとも１種の抗酸化剤を含むスポットオン製剤を提供する。本発明はまた、動物において寄生虫感染または外寄生を処置するための方法も提供する。本発明の安定で非刺激性の局所製剤は、寄生虫、特にノミおよびマダニなどの外部寄生虫に対して活性を示す。

寄生虫病は、内部寄生虫または外部寄生虫のいずれかに起因する可能性がある。本明細書では、内部寄生虫は、宿主の体内、器官（たとえば、胃、肺、心臓、腸など）内または単に皮下に生息する寄生虫を指す。外部寄生虫は、宿主の外部表面上に生息するが、それにもかかわらず宿主から栄養分を引き出す寄生虫である。動物に寄生する外部寄生虫には、マダニ、ノミ、ダニ、カ、シラミなどの節足動物が含まれ、これらの寄生虫による感染は、重篤な、致命的でさえある疾患の伝播をもたらすことがある。これらに限定されるものではないが、マダニ、ダニ、シラミ、サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、フェースフライ（ｆａｃｅ ｆｌｙ）、ノミ、カなどを含む外部寄生節足動物による外寄生も深刻な問題である。これらの寄生虫による感染は、血液の損失および皮膚病変をもたらすだけでなく、正常な摂食習慣を妨げ、それによって体重減少を引き起こすこともある。宿主の外部寄生虫外寄生はまた、これらに限定されるものではないが、脳炎、アナプラズマ症、バベシア症、ロッキー山紅斑熱、ライム病、エールリヒア症、ウエストナイルウイルス、豚痘、マラリア、黄熱病などを含む重篤な疾患の伝播をもたらすことがあり、これらの多くは宿主にとって致命的であり得る。１種の寄生虫による感染は動物を弱らせ、第２の種の寄生虫による感染に対して動物をより感受性にする可能性があるため、動物は同時にいくつかの種の寄生虫に感染する可能性がある。

したがって、動物に用いるための改良された抗寄生虫剤が求められており、具体的には、改良された殺虫剤および殺ダニ剤が求められている。さらに、投与に好都合であり、昆虫（たとえば、ノミ、シラミ、およびハエ）およびダニ類（たとえば、ダニおよびマダニ）などの外部寄生虫を有効に処置するために用いることのできる少なくとも２種の抗寄生虫剤を含有する改良された局所製品が求められている。そのような製品は、ネコ、イヌ、ラマ、ウマなどの伴侶動物、ならびにウシ、バイソン、ブタ、ヒツジ、およびヤギなどの家畜の処置に特に有用であろう。

伴侶動物および家畜の殺虫および殺ダニ処置に現在利用できる化合物は、必ずしも良好な活性、良好な作用速度、または長い作用持続期間を示すとは限らない。ほとんどの処置剤は、誤飲による致死を含む、重大な結果を招く可能性がある有害な化学物質を含有する。これらの作用剤を適用する人は、一般に曝露を制限するように勧告される。いくつかの問題を克服するために、ペット用首輪およびタグが用いられているが、これらの首輪およびタグは、噛まれたり、摂取されたりしやすく、その後の動物への毒物学的影響を生じやすい。このように、現在の処置剤が、毒性、投与方法、および有効性に部分的に依存して達成する成功の程度は様々である。現在、いくつかの作用剤が、実は寄生虫耐性のため無効となりつつある。

抗寄生虫スペクトルを拡大するために、ときとして種々の殺寄生虫剤の組合せが可能であることが知られているが、これらの抗寄生虫剤を製剤化して安定な組成物を確保できるかどうか常に予測できるとは限らない。そのため、容易に投与することができ、耐容性であり、有効性を示す、有効で安定な抗寄生虫製剤が求められている。

局所抗寄生虫製剤を製剤化するための様々な方法が当技術分野で知られている。米国特許第５，０４５，５３６号は、限局的局所適用の製剤を調製するための多数の溶媒系を記載しており、それらの一部は既知の刺激原である。米国特許第６，３９５，７６５号は、溶解性および流動性を確保するために結晶化阻害剤を必要とする特定の製剤を記載している。米国特許第６，４８２，４２５号および第６，４２６，３３３号は、フィプロニル組合せを記載している。しかしながら、いずれも実際に安定な組合せを調製する複雑性は論じていない。少なくとも２種の抗寄生虫剤を含む、安定で有効で刺激性の低い局所製剤が求められている。

米国特許第５，０４５，５３６号 米国特許第６，３９５，７６５号 米国特許第６，４８２，４２５号 米国特許第６，４２６，３３３号 米国特許第７，５９２，３６２号 欧州特許第０２９５１１７号

「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９５ 「Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）

本発明は、動物、具体的には伴侶動物および家畜において、寄生虫外寄生を処置するための局所製剤を提供する。本発明の抗寄生虫製剤は、動物においてダニ類および昆虫の感染および外寄生を予防、処置、忌避、および防除するために用いることができる。さらに、本発明は、ダニ媒介性疾患、たとえばライム病、イヌおよびウシのアナプラズマ症、イヌのエールリヒア症、イヌのリケッチア症、イヌおよびウシのバベシア症、伝染性ウシ流産、ならびにタイレリア症の防除および予防を企図する。したがって、本発明によれば、有効量のデミジトラズおよびフィプロニルの組合せを含むスポットオン製剤が提供される。

本発明の一態様は、寄生虫的有効量のａ）獣医学的および殺寄生虫的に有効量のデミジトラズ、ｂ）獣医学的および殺寄生虫的に有効量のフィプロニル、ｃ）酸調整剤、ｄ）少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、ならびに場合によりｅ）少なくとも１種の抗酸化剤を含む局所製剤である。

本発明の別の態様において、酸調整剤は、弱酸である。さらに別の態様において、弱酸は、カルボン酸誘導体である。さらに別の態様において、カルボン酸誘導体は、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸である。カルボン酸誘導体の非排他的な例には、酢酸、カプリル酸、カプリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、クエン酸など、またはそれらの混合物が含まれる。本発明の別の態様において、弱酸調整剤は、クエン酸、アジピン酸、ラウリン酸、またはそれらの混合物である。

本発明の別の態様において、局所製剤中の弱酸調整剤の量は、デミジトラズの量に対して約０．１から約１．５ミリ当量（ｍＥｑ）の範囲である。本発明の別の態様において、弱酸調整剤は、デミジトラズの量に対して約０．２から約１．１ｍＥｑの範囲である。本発明のさらに別の態様において、弱酸調整剤は、デミジトラズの量に対して約０．２ｍＥｑから約０．８ｍＥｑである。

本発明の別の態様において、酸調整剤は、強酸である。本発明のさらに別の態様において、強酸は、スルホン酸誘導体または無機酸である。スルホン酸誘導体の非排他的な例には、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸などが含まれる。本発明のさらに別の態様において、強酸調整剤は、ｐ−トルエンスルホン酸である。

本発明のさらに別の態様において、強酸調整剤の量は、デミジトラズの量に対して約０．２ｍＥｑから約１．２ｍＥｑの範囲である。本発明の別の態様において、強酸調整剤は、デミジトラズの量に対して約０．３ｍＥｑから約１．０ｍＥｑの範囲である。本発明のさらに別の態様において、強酸調整剤は、デミジトラズの量に対して約０．３ｍＥｑから約０．８ｍＥｑである。

本発明の別の態様において、局所製剤は、少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、またはそれらの混合物を含む。獣医学的に許容できる担体は、製剤に多数の機能、たとえば溶解性、安定性、耐容性（たとえば、抗刺激性）、流動性などを提供することができる。獣医学的に許容できる担体の非排他的な例には、アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、イソプロピル（ＩＰＡ）など）、グリコールエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、２−ピロリドン、ガンマ−ヘキサラクトン、メトキシプロピルアセテート（ＭＰＡ）、グリセロールホルマール、グリセリン、トリアセチン、ｄ−パンテノール、アベナンスラミド、水など、またはそれらの混合物が含まれる。

本発明の別の態様において、獣医学的に許容できる担体は、ジ（Ｃ_２〜４グリコール）モノ（Ｃ_１〜４アルキル）エーテル、水、エタノール、ＮＭＰ、ＰＶＰ、ＭＰＡ、トリアセチン、グリセリン、ガンマ−ヘキサラクトン、グリセロールホルマール、またはそれらの混合物から選択される。本発明のさらに別の態様において、獣医学的に許容できる担体は、ＮＭＰ、ＭＰＡ、ＰＶＰ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭＭＥ）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＧＭＭＥ）、エタノール、水、またはそれらの混合物である。

本発明の別の態様において、局所製剤はさらに、少なくとも１種の抗酸化剤を含む。抗酸化剤の非排他的な例には、ビタミンＣ、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（ＢＨＡ）、および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、ＥＤＴＡ二ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミタートなど、またはそれらの混合物が含まれる。本発明の別の態様において、抗酸化剤は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、またはそれらの混合物から選択される。

本発明の別の態様は、動物において寄生虫外寄生または感染を処置するための、ａ）獣医学的および殺寄生虫的に有効量のデミジトラズ、ｂ）獣医学的および殺寄生虫的に有効量のフィプロニル、ｃ）酸調整剤、ｄ）少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、ならびに場合によりｅ）少なくとも１種の抗酸化剤を含む、動物用寄生虫局所製剤の使用である。動物の非排他的な例には、伴侶動物、たとえばネコ、イヌ、およびウマ、ならびに家畜、たとえばウシ、ブタ、ヒツジ、およびヤギが含まれる。本発明の別の態様において、動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、およびブタから選択される。本発明の別の態様において、動物はイヌである。

本発明の別の態様は、動物用寄生虫局所製剤である。製剤は、スポットオン、ポアオン、マルチスポットオン、ストライプオン、コームオン（ｃｏｍｂ−ｏｎ）、またはロールオン製剤として局所的に投与することができる。本発明の別の態様において、製剤は、スポットオン製剤として投与される。

本発明のさらに別の態様は、寄生虫感染または外寄生を有する動物を処置するための方法であって、そのような処置を必要としている前記動物に、治療有効量の本発明の製剤を投与するステップを含む方法である。

単独のまたは追加の第３の動物用作用剤と組み合わせた本発明の製剤は、（ａ）本発明の製剤および本明細書に記載の少なくとも１種の追加の動物用作用剤、および場合により少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体を含む単一の動物用組成物として、または（ｂ）（ｉ）本発明の製剤を含む第１組成物、および（ｉｉ）本明細書に記載の少なくとも１種の追加の動物用作用剤、および場合により少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体を含む第２組成物を含む２つの個別の動物用組成物として投与することができる。組合せ組成物は、少なくとも１種の抗酸化剤を場合により含む。動物用組成物は、同時にまたは連続して、任意の順序で投与することができる。

本明細書に記載の列挙した米国（ＵＳ）および欧州（ＥＰ）特許はすべて参照により本明細書の一部とする。

定義
本明細書において記載および請求される、本発明の目的のために、以下の用語および語句は次のように定義される。

測定可能な数値変数に関連して用いられるとき、「約」は、変数の表示された値、および表示された値の実験誤差の範囲（たとえば、平均に対する９５％信頼区間内）または表示された値の１０パーセントのいずれか大きい方の範囲内である変数のすべての値を指す。

本明細書では、「酸調整剤」は、別段の指示のない限り、製剤の見かけのｐＨを下げることのできる弱酸または強酸を指す。弱酸はまた、デミジトラズまたは他の製剤担体を部分的にプロトン化することもできる。強酸は、デミジトラズまたは他の製剤担体を完全にプロトン化することができる。

本明細書では、「活性成分（複数可）」は、別段の指示のない限り、化合物デミジトラズおよびフィプロニルを指す。

本明細書では、「追加の動物用作用剤（複数可）」は、別段の指示のない限り、本明細書に記載のとおり、動物における寄生虫感染または外寄生の処置に有用である前記作用剤（複数可）の治療有効量を提供する他の動物用化合物または製品を指す。

本明細書では、「動物」は、別段の指示のない限り、個体動物を指す。動物には、家畜および伴侶動物の両方が含まれる。家畜の非排他的な例には、ブタ、ヒツジ、ウシ、およびヤギが含まれる。伴侶動物の非排他的な例には、イヌ、ネコ、およびウマが含まれる。

本明細書では、「外寄生」は、別段の指示のない限り、体に寄生虫を有する状況または状態を指す。さらに、外寄生は、動物の体表または体内への感染に至る可能性があり、微生物、ウイルス、または真菌の寄生であり得る。

本明細書では、「寄生虫（複数可）」は、別段の指示のない限り、外部寄生虫を指す。外部寄生虫は、宿主の皮膚を通して、または皮膚上で栄養補給する節足動物門（Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）（クモ形綱動物および昆虫）の生物である。クモ形綱動物の例は、ダニ目（Ａｃａｒｉｎａ）のもの、たとえばマダニおよびダニである。寄生昆虫の例は、ノミ目（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）およびシラミ目（Ｐｈｔｈｉｒａｐｔｅｒａ）のもの、たとえばノミ、ならびにハジラミおよびシラミである。

本明細書では、「治療有効量」は、別段の指示のない限り、本明細書に記載の（ｉ）特定の寄生虫感染または外寄生を処置または予防する、および（ｉｉ）特定の寄生虫感染または外寄生の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または除去する本発明の化合物の量を指す。治療有効量は、殺寄生虫的にも獣医学的にも有効である。

本明細書では、「処置」、「処置する」などは、別段の指示のない限り、寄生虫感染、外寄生、または状態を回復、緩和、または予防することを指す。本明細書では、これらの用語はまた、動物の状態に応じて、障害もしくは状態の発現、または障害もしくは状態に関連する症状の発現を予防することも包含し、前記感染または外寄生による罹患に先立って、障害もしくは状態の重症度、またはそれらに関連する症状の重症度を低減することを含む。したがって、処置は、投与時に感染または外寄生に罹患していない動物への、たとえば予防的処置としての本発明の製剤の投与を指すことができる。処置はまた、感染もしくは外寄生の再発、またはそれらに関連する症状の再発を予防すること、ならびに「防除」（たとえば、殺滅、忌避、駆除、無能力化、阻止、除去、緩和、最小化、および根絶）への言及も包含する。

本明細書では、「獣医学的に許容できる」は、別段の指示のない限り、その物質または組成物が、製剤、組成物を構成する他の成分および／またはそれによって処置される動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。

本明細書の議論は、代表的な実施形態の説明に過ぎず、本発明のより広い態様を限定するものではないことが、当業者によって理解されるべきである。実際、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明において様々な変更および変形が可能であることが当業者には明らかであろう。たとえば、一実施形態の一部として例示または記載した特徴を別の実施形態に用いて、さらなる実施形態を生じることができる。本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内となる、そのような変更形態および変形形態を包含することが意図される。

本発明は、
（ａ）下式を有する、獣医学的に有効量のデミジトラズ、

（ｂ）下式を有する、獣医学的に有効量のフィプロニル

（ｃ）酸調整剤、（ｄ）少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、および場合により（ｅ）少なくとも１種の抗酸化剤を含む組成物を含む、動物において寄生虫感染または外寄生を処置するための、局所動物用製剤を提供する。

化合物フィプロニルおよびデミジトラズは、化学分野でよく知られており、米国特許第７，５９２，３６２号および欧州特許第０２９５１１７号に詳細に記載されているものと類似の工程を含む合成経路によって合成することができる。これらの化合物の量は、当業者によって容易に決定され、さらに最終製剤の投与量および投与体積によって決まる。デミジトラズの獣医学的有効量の代表的な量は、約１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましい範囲は約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇである。デミジトラズのより好ましい範囲は、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。デミジトラズのもっとも好ましい量は、１５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇである。製剤中のデミジトラズの好ましい量は、約１００ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。より好ましくは、デミジトラズの量は、約１１０ｍｇ／ｍＬから約１７５ｍｇ／ｍＬである。さらにより好ましくは、デミジトラズの量は、約１１２ｍｇ／ｍＬまたは約１５０ｍｇ／ｍＬである。もっとも好ましくは、デミジトラズの量は、１５０ｍｇ／ｍＬである。

フィプロニルの獣医学的有効量の代表的な量は、約１ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇであり、好ましい範囲は約５ｍｇ／ｋｇから約８ｍｇ／ｋｇである。フィプロニルのもっとも好ましい量は、６．７ｍｇ／ｋｇである。フィプロニルの好ましい量は、約２５ｍｇ／ｍＬから約７５ｍｇ／ｍＬの範囲である。より好ましくは、フィプロニルは、約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬの範囲である。さらにより好ましくは、フィプロニルの量は、約５０ｍｇ／ｍＬである。最終製剤の投与体積は、動物体重１ｋｇ当たり約０．１００ｍＬから約０．１５０ｍＬの範囲である。より好ましくは、投与体積は、動物体重１ｋｇ当たり約０．１２５ｍＬから約０．１４０ｍＬの範囲である。さらにより好ましくは、投与体積は、約０．１３３３ｍＬ／ｋｇである。もっとも好ましくは、投与体積は、動物体重１ｋｇ当たり０．１３３３ｍＬである。

典型的な殺寄生虫局所製剤は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９５、ならびに「Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）にある、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。これらの典型的な製剤は、一般に溶媒、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤などを含む担体を含有する。用いられる特定の担体は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まることになる。

本明細書に記載のとおり、本発明の製剤は、少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含むことができる。非排他的に、抗酸化剤には、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＥ誘導体、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピルなどが含まれる。抗酸化剤の好ましい量は、約１ｍｇ／ｍＬから約３ｍｇ／ｍＬの範囲であり、好ましい量は約２ｍｇ／ｍＬである。

従来の溶解および混合手順を用いてデミジトラズおよびフィプロニルを製剤化したとき、フィプロニルは不安定であることが示された。デミジトラズは、ｐＫａ７．２を有する弱塩基である。フィプロニルもイミダゾール環が存在するため、弱塩基である。滴定実験は、フィプロニルが７．５より高いｐＨ値で急速に分解することを示した。ｐＨを７．５未満に調節し、フィプロニルとデミジトラズとの間の求核反応を低減または排除するために、デミジトラズの量に対してモル当量の酸調整剤（またはその混合物）を製剤に添加した。酸調整剤には、弱酸および強酸の両方が含まれる。弱酸には、糖酸（グリセリン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、酒石酸など）、カルボン酸誘導体（モノ、ジ、およびトリクロロ酢酸、ならびにモノ、ジ、およびトリフルオロ酢酸、安息香酸など）、ならびにモノ、ジ、およびトリカルボン酸が含まれる。モノカルボン酸の非排他的な例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、オレイン酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、リノール酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびアラキジン酸が含まれる。ジカルボン酸の非排他的な例には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、アルダン酸、酒石酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が含まれる。トリカルボン酸の非排他的な例には、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、およびトリメシン酸が含まれる。

製剤に弱酸を添加することにより、製剤の見かけのｐＨは約６．５〜７．５に低下したが、しかしながら、加速（７０°）動態試験中、フィプロニルは初期に約５〜６％分解し、その後、より緩やかに約１０〜１５％まで分解した。製剤へ強酸（ｐｋａ≦２）を添加して、見かけのｐＨを約２．５〜約３．５に低下させ、デミジトラズをプロトン化して、デミジトラズがフィプロニルに対する求核物質として潜在的に作用するのを妨げた。強酸の非排他的な例には、無機酸（たとえば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＦ、硝酸、リン酸、ホウ酸、硫酸など）が含まれる。他の強酸には、スルホン酸およびそのスルホン酸誘導体が含まれる。スルホン酸誘導体の非排他的な例には、メタン−、エタン−、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）、およびドデシルベンゼンスルホン酸が含まれる。強酸、たとえばｐ−ＴＳＡの使用は、フィプロニルの安定性を増大させたが、しかしながら、５０℃で１２週後、分解は依然として約５％であった。

フィプロニルの不安定性、特に初期の分解を低減または排除するために、種々の動物用担体を評価した。獣医学的に許容できる適切な担体の非排他的な例には、アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピル、プロピレングリコール、ベンジルなど）、水、グリコールエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、ガンマ−ヘキサラクトン、メトキシプロピルアセテート（ＭＰＡ）、トリアセチン、グリセリン、グリセロールホルマール、テトラグリコール、イソプロピルミリスタート、およびそれらの混合物が含まれる。グリコールエーテルの非排他的な例には、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭＭＥ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥＥ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテルエタノール、ジエチレングリコールモノブチルエーテルエタノール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＧＭＭＥ）などが含まれる。さらに、非排他的に、皮膚耐容性を付与することが知られている獣医学的に許容できる担体も担体として用いることができ、ｄ−パンテノール、アベナンスラミド、ビサボロール、アルファリポ酸、アラントイン、ソルビトール、グルコン酸カリウム、ラノリン、ペラミド（ｐｅｒａｍｉｄｅ）、またはそれらの混合物などが含まれる。

フィプロニルの初期不安定性は、強酸を含むＤＰＧＭＭＥおよび強酸または弱酸を含むＮＭＰでは、１週間の加速（７０℃）安定性試験中、約１％以下に低減された。同じ試験中、フィプロニルは、２−ピロリドン中の弱酸およびＤＰＧＭＭＥ中の弱酸では、約３から６％分解することが示された。

強酸を使用したとき、デミジトラズの遊離塩基は、ｉｎ ｓｉｔｕでプロトン化形態に転換した。プロトン化形態は、遊離塩基と異なる生理化学的特性を有し、有効性および／安全性に影響を及ぼす可能性がある。デミジトラズ（１５０ｍｇ／ｍＬ）の遊離塩基に対するｉｎ−ｓｉｔｕ塩の等効力性を評価するために、有効性試験を行い、ＤＰＧＭＭＥ中の遊離塩基に対して低、中、および高ｌｏｇＰ対イオン弱酸および強酸のデミジトラズ塩を比較した。弱酸（１．１ｍＥｑ）製剤の場合、以下のとおり製剤を調製した。１）ＤＰＧＭＭＥに弱酸を溶解／混合して、最終体積の５０％とし、２）５０℃に加温し、３）デミジトラズおよびＢＨＡを添加し、４）５０℃に加温し、５）デミジトラズを溶解させ、室温に冷却し、６）ＤＰＧＭＭＥで適量とする。強酸（１．０Ｍ当量）製剤の場合、以下のとおり製剤を調製した。１）ＤＰＧＭＭＥに強酸を溶解／混合し、２）酸溶液をデミジトラズおよびＢＨＡに添加して、総体積の７５％とし、３）５０℃に加温し、４）溶解したら、酸溶液を滴下添加して、ｐＨ２．５から３．５を得て、５）ＤＰＧＭＭＥで適量とする。試験は５週間続行し、−２日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、および３５日目にダニによるチャレンジを行った。０日目、９日目、１６日目、２３日目、３０日目、および３７日目に有効性を求めた（表１）。

試験を行ったすべての群が、デミジトラズ遊離塩基と等価の効力および持続性を示した。中程度ｌｏｇＰの酸は、動物に対する刺激性が低いことも示した。全体として、ＤＰＧＭＭＥ中の弱酸および強酸製剤は、３７日間を通して有効性を提供した。

試験製剤をウサギの皮膚に局所的に適用することによって、多数の製剤の耐容性を評価した。０から４までのスコア方式を用いて、紅斑、痂皮形成、および浮腫を肉眼で定量化した（表２）。

さらに、表皮壊死を顕微鏡で評価し、グレード方式を用いて定量化した。グレードスコアは以下のとおりであった。グレード１（最小）、存在する変化量が、正常範囲内とみなされる程度をかろうじて超える（非常に少ない、まれ、または非常に小さい）；グレード２（軽微）、一般に病変は識別可能であるが、重症度は限定され、機能障害はない（少ないまたは小さい）；グレード３（軽度）、病変は容易に識別され、最小限の機能障害が起こり得る（数または大きさが中程度である）；グレード４（中等度）、病変は顕著であるが、重症度が高まる大きな潜在的可能性がある；グレード５（重度）、変化の程度が、起こり得ると考えられる限度まで完了しているか、または組織もしくは器官の著しい機能障害が予期される強度もしくは程度まで十分に大きい（数が多く広範囲である）。

耐容性試験のために、製剤当たり４から８頭の雄のＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｈｒａ：（ＮＺＷ）ＳＰＦウサギ、月齢５〜６カ月に投薬した。１日目に、表皮剥離を回避するために、試験部位から慎重に毛を刈り取った。１日目に、単一の製剤（０．１５ｍＬ／ｋｇ）を試験部位に局所的に投与した。各製剤は、指定されている場合を除いて、デミジトラズ１５０ｍｇ／ｍＬおよびフィプロニル５０ｍｇ／ｍＬを含有していた。動物は、全般的な健康状態の徴候に関して、１日２回観察した。投与から２、４、６、８、２４、および４８時間後に、紅斑および浮腫に関して、試験部位を評価した。投与の約４８時間後、皮膚反応を評価した後、動物を剖検した。すべての動物を安楽死させ、皮膚試料を採取した。本明細書に記載したスコア値に従って、肉眼および顕微鏡による評価を行った（表３）。

本発明の製剤は、関与する寄生虫に応じて、４から６週間毎に少なくとも１回、動物に局所的に投与されることが想定される。本発明の製剤は、動物に、皮膚または粘膜に局所的に投与する、すなわち皮膚投与または経皮投与することができる。局所適用には、スポットオン、ポアオン、マルチスポットオン、ストライプオン、コームオン、またはロールオン製剤が含まれる。

本発明の製剤は、単独でまたは少なくとも１種の追加の動物用作用剤と組み合わせて投与することができる。他の局所動物用作用剤の非排他的な例には、アミトラズ、ＤＥＥＴ、昆虫成長調整剤（たとえば、ハイドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェンなど）、ペルメトリン、ピレトリン、スピノサドなどが含まれる。

本発明の製剤は、動物において寄生虫感染または外寄生を処置するための殺寄生虫剤として有用である。本発明の製剤は、殺寄生虫剤、具体的には殺ダニ剤および殺虫剤として有用である。本発明の製剤は、具体的には、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラマ、バイソン、およびブタなどの飼育動物を含む脊椎動物、特に温血脊椎動物に寄生するダニ類および昆虫に対して、獣医学、畜産、および公衆衛生維持の分野で用いることができる。ダニ類および昆虫寄生生物のいくつかの非限定的な例には、マダニ（たとえば、マダニ属（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．）、イタマダニ属（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、ウシマダニ属（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）、キララマダニ属（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．）、イボマダニ属（Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．）、チマダニ属（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ．）、カクマダニ属（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．）、カズキダニ属（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｓｐｐ．）など）、ダニ（たとえば、ワクモ属（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｓｐｐ．）、ヒゼンダニ属（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、キュウセンヒゼンダニ属（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、ショクヒヒゼンダニ属（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、ニキビダニ属（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）など）、ハジラミおよびシラミ（たとえば、ダマリニア属（Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．）、ケモノホソジラミ属（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）など）、ノミ（たとえば、ノミ目（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ ｓｐｐ．）、イヌノミ属（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）など）、ならびにサシバエおよびヌカカ（たとえば、アブ科（Ｔａｂａｎｉｄａｅ ｓｐｐ．）、ノサシバエ属（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．）、サシバエ属（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｓｐｐ．）、ヒフバエ属（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．）、ブユ科（Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ ｓｐｐ．）、ヌカカ科（Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ ｓｐｐ．）、チョウバエ科（Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．）など）が含まれる。

本発明の製剤は、伴侶動物および家畜動物、たとえば前述の動物において有害である、または疾患を広める、もしくは疾患のベクターとして作用する外部寄生虫および昆虫の防除、さらに特定するとマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、ユスリカ、ならびにサシバエ、有害なハエ（ｎｕｉｓａｎｃｅ ｆｌｙ）、およびハエウジ病のハエ（ｍｙｉａｓｉｓ ｆｌｙ）の防除において特に価値がある。本発明の製剤は、動物の皮膚上で栄養補給するか、または動物の血液を吸うダニ類および昆虫の防除において特に有用であり、そのために本発明の製剤を局所的に投与することができる。

本発明のいずれの製剤も、動物対象に直接的におよび／または動物が居住する局所的環境（たとえば、床敷、囲いなど）に適用することによって間接的に投与することができる。直接投与は、対象動物の皮膚または被毛を活性化合物と接触させることを含む。

本発明の製剤は、卵、若虫、幼虫、幼若、成虫段階を含む、昆虫および寄生虫の種々の生活環段階の処置および防除に価値を有する。

本発明はまた、良好な健康状態の動物に本発明の製剤を投与する方法であって、動物によって運ばれる寄生虫からのヒト寄生虫感染または外寄生の可能性を低減または排除するため、ならびに動物およびヒトが居住する環境を改善するために、前記動物に適用することを含む方法にも関する。

以下の製剤実施例（表４）は、非排他的であると解釈される。これらの実施例において、デミジトラズの量は１５０ｍｇ／ｍＬ（１５％ｗ／ｖ）であり、フィプロニルは５０ｍｇ／ｍＬ（５％ｗ／ｖ）である。製剤はまた、約１ｍｇ／ｍＬ（０．１％ｗ／ｖ）から約３ｍｇ／ｍＬ（０．３％ｗ／ｖ）の濃度の範囲で、少なくとも１種の抗酸化剤も含むことができる。製剤は、酸調整剤を担体（すなわち、ＮＭＰ、グリセロールホルマール）に添加し、溶解することによって調製することができる。デミジトラズ、および場合により抗酸化剤を、担体−酸調整剤溶液に添加し、溶解することができる。次いで、フィプロニルを添加し、溶解することができる。追加の担体（すなわち、グリセリン、ＰＶＰ）を、ｗ／ｖ％に基づいて添加することができる。最終体積を担体によって約１ｍＬとする。

Claims (15)

1. ａ）治療有効量のデミジトラズ、
   ｂ）治療有効量のフィプロニル、
   ｃ）酸調整剤、
   ｄ）少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、および場合により
   ｅ）少なくとも１種の抗酸化剤
   を含む、動物において寄生虫外寄生を処置するための局所製剤。
2. 酸調整剤が、弱酸である、請求項１に記載の製剤。
3. 弱酸が、カルボン酸誘導体である、請求項２に記載の製剤。
4. カルボン酸誘導体が、アジピン酸、クエン酸、およびラウリン酸から選択される、請求項３に記載の製剤。
5. 獣医学的に許容できる担体が、アルコール、Ｎ−メチルピロリジノン、２−ピロリドン、ポリビニルピロリジノン、トリアセチン、ガンマ−ヘキサラクトン、グリセリン、グリセロールホルマール、メトキシプロピルアセテート、水、およびグリコールエーテル、またはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の製剤。
6. 少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む、請求項２に記載の製剤。
7. 抗酸化剤が、ビタミンＣ、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびアスコルビルパルミタート、またはそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の製剤。
8. ａ）治療有効量のデミジトラズ、
   ｂ）治療有効量のフィプロニル、
   ｃ）ラウリン酸、クエン酸、またはアジピン酸から選択される酸調整剤、および
   ｄ）Ｎ−メチルピロリジノン、メトキシプロピルアセテート、トリアセチン、ガンマ−ヘキサラクトン、グリセリン、ポリビニルピロリジノン、グリコールエーテル、またはそれらの混合物から選択される獣医学的に許容できる担体、および場合により
   ｅ）少なくとも１種の抗酸化剤
   を含む、動物において寄生虫外寄生を処置するための局所製剤。
9. デミジトラズ約１５０ｍｇ／ｍＬ、フィプロニル約５０ｍｇ／ｍＬを含み、酸調整剤が、デミジトラズの量に対して約０．２ｍＥｑから約１．２ｍＥｑである、請求項８に記載の製剤。
10. 少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む、請求項９に記載の製剤。
11. スポットオン、ポアオン、マルチスポットオン、ストライプオン、コームオン、またはロールオン製剤として動物に局所的に投与される、請求項１に記載の製剤。
12. 動物において寄生虫外寄生を処置するための、
    ａ）治療有効量のデミジトラズ、
    ｂ）治療有効量のフィプロニル、
    ｃ）酸調整剤、
    ｄ）少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、および場合により
    ｅ）少なくとも１種の抗酸化剤
    を含む局所製剤の使用。
13. 動物が、伴侶動物または家畜である、請求項１２に記載の使用。
14. 伴侶動物が、イヌ、ネコ、またはウマであり、家畜が、ウシ、ブタ、ヒツジ、またはヤギである、請求項１３に記載の使用。
15. 薬剤を製造するための、
    ａ）治療有効量のデミジトラズ、
    ｂ）治療有効量のフィプロニル、
    ｃ）酸調整剤、
    ｄ）少なくとも１種の獣医学的に許容できる担体、および場合により
    ｅ）少なくとも１種の抗酸化剤
    を含む局所製剤の使用。