JP2011006377A - Orally disintegrable tablet which contains precipitated calcium carbonate as active ingredient - Google Patents

Orally disintegrable tablet which contains precipitated calcium carbonate as active ingredient Download PDF

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an orally disintegrating tablet which contains precipitated calcium carbonate as an active ingredient.SOLUTION: The orally disintegrating tablet is prepared into a tablet form using a crystalline cellulose, which serves as an excipient, and at least one substance selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcelluloses, crospovidones and carmellose calcium, which serves as a disintegrant, in addition to the precipitated calcium carbonate contained therein as an active ingredient and a lubricant.

Description

本発明は沈降炭酸カルシウムを有効成分とする口腔内崩壊錠に関する。より詳細には、硬度が比較的高いにも拘わらず、口腔内で速やかに崩壊する特性を有する、沈降炭酸カルシウムを有効成分とした口腔内崩壊錠に関する。   The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, which has a property of rapidly disintegrating in the oral cavity despite its relatively high hardness.

慢性腎不全や透析療法を継続する患者では、腎臓の機能低下に伴って血液中のリン濃度が高くなることによって、高リン血症を発症し、その状態が持続すると、動脈硬化につながる血管壁の石灰化や、骨が痛む、脆くなる、変形する、骨折しやすい等の症状を特徴とする腎性骨症などの合併症を起こしやすくなる。かかる高リン血症を改善する方法として、従来から、沈降炭酸カルシウムなどのリン結合作用を有するカルシウム化合物を有効成分とするリン吸着薬が使用されている（特許文献１等参照）。   In patients with chronic renal failure or dialysis therapy, blood phosphorus levels in the blood increase as kidney function declines, resulting in hyperphosphatemia that persists and leads to arteriosclerosis. Complications such as nephroostosis characterized by symptoms such as calcification of the bones, bone pain, fragility, deformation, and easy fracture. As a method for improving such hyperphosphatemia, a phosphorus adsorbent containing, as an active ingredient, a calcium compound having a phosphorus binding action such as precipitated calcium carbonate has been conventionally used (see Patent Document 1, etc.).

現在販売されている沈降炭酸カルシウムを有効成分とするリン吸着薬は、錠剤および細粒であり、高齢者や嚥下困難な患者にあっては必ずしも服用しやすいとはいえず、さらなる剤型の改良が求められている。   Phosphorus adsorbents containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient currently on the market are tablets and fine granules, which are not always easy to take for elderly people or patients who have difficulty swallowing. Is required.

一方、近年、高齢者や嚥下困難な患者にも服用しやすい剤型として、水なしで服用できる口腔内崩壊錠が注目されている（特許文献２〜６等）。かかる口腔内崩壊錠は、水なしで服用しても口腔内で速やかに崩壊する特性（口腔内での易崩壊性）を有すると同時に、打錠障害を起こすことなく、且つ携帯やＰＴＰ包装からの取り出しに耐えられる程度の硬度を備える必要がある。   On the other hand, in recent years, orally disintegrating tablets that can be taken without water have attracted attention as dosage forms that can be easily taken by elderly people and patients who have difficulty swallowing (Patent Documents 2 to 6 and the like). Such an orally disintegrating tablet has the property of being rapidly disintegrated in the oral cavity even if it is taken without water (easily disintegrating in the oral cavity), and at the same time, without causing tableting troubles, It is necessary to provide a hardness that can withstand the removal of the material.

特開２０００−３３６０３３号公報JP 2000-336033 A 特開２００２−１５４９８８号公報JP 2002-154988 A ＷＯ２００６／０８５４９７WO2006 / 085497 特開２００６−７６９７１号公報JP 2006-76971 A ＷＯ２００７／０１８１９２WO2007 / 018192 特開２００８−２６０７０９号公報JP 2008-260709 A

本発明は、かかる事情に鑑みて開発されたものであり、高リン血症の患者のリン吸着薬として有用な、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。特に、打錠障害を起こすことなく、且つ携帯やＰＴＰ包装からの取り出しに耐えられる程度の硬度を備えるとともに、水なしで服用しても口腔内で速やかに崩壊する特性を有する口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。   The present invention has been developed in view of such circumstances, and an object thereof is to provide an orally disintegrating tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, which is useful as a phosphorus adsorbent for patients with hyperphosphatemia. . In particular, an orally disintegrating tablet that has a characteristic that does not cause a tableting trouble and has a hardness that can withstand removal from a mobile phone or a PTP package, and that disintegrates rapidly in the oral cavity even when taken without water. The purpose is to provide.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねていたところ、有効成分として使用する沈降炭酸カルシウムに加えて、賦形剤として結晶セルロース、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を用い、これに滑沢剤を配合することにより、適度な硬度と口腔内での易崩壊性を兼ね備えた、上記課題に適う口腔内崩壊錠が調製できることを見出し、これに更に結合剤としてデンプン、特にアルファー化デンプン等の加工デンプンを配合することで、硬度と崩壊性という互いに相反する特性をともに向上させることができることを確認し、本発明を完成するに至った。   The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems. In addition to precipitated calcium carbonate used as an active ingredient, crystalline cellulose as an excipient, low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant, cloth Use of at least one selected from the group consisting of povidone and carmellose calcium, and by blending a lubricant with this, the oral cavity suitable for the above-mentioned problems has moderate hardness and easy disintegration in the oral cavity. It was found that disintegrating tablets can be prepared, and by adding modified starch such as pregelatinized starch as a binder to this, it was confirmed that both mutually contradictory properties of hardness and disintegration could be improved, The present invention has been completed.

すなわち、本発明は下記の実施形態を備えるものである。
（Ｉ）口腔内崩壊錠
（I-1）沈降炭酸カルシウムを有効成分とし、賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠であって、賦形剤が結晶セルロース、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種であり、０.５〜３ton/cm２の圧力で圧縮成形して調製されることを特徴とする、口腔内崩壊錠。 That is, the present invention includes the following embodiments.
(I) Orally disintegrating tablet (I-1) An orally disintegrating tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient and containing an excipient, a disintegrant and a lubricant, wherein the excipient is crystalline cellulose, a disintegrant Is at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and carmellose calcium, and is characterized by being prepared by compression molding at a pressure of 0.5 to 3 ton / cm 2. Orally disintegrating tablets.

なお、ここで結晶セルロースは、賦形剤として使用される他、結合剤としての作用および崩壊剤としての作用を有する。また同様に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは崩壊剤として使用される他、結合剤としての作用も有する。従って、本発明でいう賦形剤、崩壊剤および結合剤といった添加剤の分類は、厳格なものではない。ゆえに、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤において、滑沢剤に加えて、上記添加剤の区分けに拘泥せず、実質的に結晶セルロース、並びに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含有する口腔内崩壊錠であれば全て、上記本発明の口腔内崩壊錠に含まれるものとする。   Here, the crystalline cellulose is used as an excipient, and also has an action as a binder and an action as a disintegrant. Similarly, low-substituted hydroxypropylcellulose is used as a disintegrant and also has a function as a binder. Therefore, the classification of additives such as excipients, disintegrants and binders referred to in the present invention is not strict. Therefore, in tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, in addition to lubricants, it is not limited to the classification of the above additives, and is substantially crystalline cellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and carmellose calcium. Any orally disintegrating tablet containing at least one selected from the group consisting of the above shall be included in the orally disintegrating tablet of the present invention.

（I-2）さらに結合剤を含有する（I-1）記載の口腔内崩壊錠。
（I-3）結合剤が、デンプン及び加工デンプンからなる群から選択される少なくとも１種である、（I-2）に記載する口腔内崩壊錠。
（I-4）上記加工デンプンが、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムである、（I-3）に記載する口腔内崩壊錠。
（I-5）口腔内崩壊錠１００質量％中に含まれる沈降炭酸カルシウムの割合が、８０〜９０質量％である、（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する口腔内崩壊錠。
（I-6）高リン血症改善剤である、（I-1）乃至（I-5）のいずれかに記載する口腔内崩壊錠。
（I-7）３kgf以上の硬度（径方向）を有し、水なしで口腔内で６０秒以内に崩壊する特性を有する錠剤である、（I-1）乃至（I-6）のいずれかに記載する口腔内崩壊錠。 (I-2) The orally disintegrating tablet according to (I-1), further comprising a binder.
(I-3) The orally disintegrating tablet according to (I-2), wherein the binder is at least one selected from the group consisting of starch and modified starch.
(I-4) The orally disintegrating tablet according to (I-3), wherein the modified starch is pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, or sodium carboxymethyl starch.
(I-5) The oral cavity according to any one of (I-1) to (I-4), wherein the ratio of precipitated calcium carbonate contained in 100% by mass of the orally disintegrating tablet is 80 to 90% by mass. Disintegrating tablets.
(I-6) The orally disintegrating tablet according to any one of (I-1) to (I-5), which is an agent for improving hyperphosphatemia.
(I-7) Any one of (I-1) to (I-6), which has a hardness (diameter direction) of 3 kgf or more and has a property of disintegrating within 60 seconds in the oral cavity without water Orally disintegrating tablets described in 1. above.

（II）口腔内崩壊錠の製造方法
（II-1）(a)沈降炭酸カルシウム、賦形剤として結晶セルロース、並びに崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を混合し、湿式造粒して、打錠用顆粒を調製する工程、および
(b)打錠用顆粒に滑沢剤を配合して混合後、０.５〜３ton/cm２の圧力で圧縮成形する工程
を有する、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする口腔内崩壊錠の製造方法。
（II-2）（a）工程において、沈降炭酸カルシウム、賦形剤および崩壊剤に加えて、さらに結合剤を配合する（II-1）記載の製造方法。
（II-3）結合剤が、デンプン及び加工デンプンからなる群から選択される少なくとも１種である、（II-1）または（II-2）に記載する製造方法。
（II-4）上記加工デンプンが、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムである、（II-3）に記載する製造方法。
（II-5）口腔内崩壊錠１００質量％中に占める割合が８０〜９０質量％になるように沈降炭酸カルシウムを配合する、（II-1）乃至（II-4）のいずれかに記載する製造方法。
（II-6）口腔内崩壊錠が高リン血症治療剤である、（II-1）乃至（II-5）のいずれかに記載する製造方法。
（II-7）口腔内崩壊錠が、３kgf以上の硬度（径方向）を有し、水なしで口腔内で６０秒以内に崩壊する特性を有する錠剤である、（II-1）乃至（II-6）のいずれかに記載する製造方法。 (II) Manufacturing method of orally disintegrating tablets (II-1) (a) From the group consisting of precipitated calcium carbonate, crystalline cellulose as an excipient, and low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and carmellose calcium as a disintegrant Mixing at least one selected and wet granulating to prepare granules for tableting; and
(b) Manufacture of orally disintegrating tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, having a step of compression molding at a pressure of 0.5 to 3 ton / cm 2 after blending a lubricant with tablets and mixing. Method.
(II-2) The production method according to (II-1), wherein, in the step (a), in addition to the precipitated calcium carbonate, the excipient and the disintegrant, a binder is further blended.
(II-3) The production method according to (II-1) or (II-2), wherein the binder is at least one selected from the group consisting of starch and modified starch.
(II-4) The production method according to (II-3), wherein the modified starch is pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, or sodium carboxymethyl starch.
(II-5) Precipitated calcium carbonate is blended so that the proportion in 100% by mass of the orally disintegrating tablet is 80 to 90% by mass, according to any one of (II-1) to (II-4) Production method.
(II-6) The production method according to any one of (II-1) to (II-5), wherein the orally disintegrating tablet is a therapeutic agent for hyperphosphatemia.
(II-7) The orally disintegrating tablet is a tablet having a hardness (diameter direction) of 3 kgf or more and having a property of disintegrating within 60 seconds without water in the oral cavity (II-1) to (II -6) The manufacturing method in any one of.

（III）口腔内崩壊性特性を向上する方法
（III-1）沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤の口腔内崩壊特性を向上する方法であって、沈降炭酸カルシウムおよび滑沢剤に加えて、賦形剤として結晶セルロース、並びに崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を配合し、０.５〜３ton/cm２の圧力で圧縮成形することを特徴とする、上記方法。
（III-2）さらに結合剤を配合する、（III-1）に記載する、口腔内崩壊特性の向上方法。
（III-3）結合剤が、デンプン及び加工デンプンからなる群から選択される少なくとも１種である、（III-1）または（III-2）に記載する口腔内崩壊特性の向上方法。
（III-4）上記加工デンプンが、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムである、（III-3）に記載する口腔内崩壊特性の向上方法。
（III-5）沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤が、錠剤１００質量％中に沈降炭酸カルシウムを８０〜９０質量％の割合で含むものである、（III-1）乃至（III-4）のいずれかに記載する口腔内崩壊特性の向上方法。
（III-6）沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤が、３kgf以上の硬度（径方向）を有するものであって、当該錠剤の口腔内崩壊時間を水なしで60秒以内にする方法である、（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する口腔内崩壊特性の向上方法。 (III) Method for improving the orally disintegrating properties (III-1) A method for improving the orally disintegrating properties of tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, in addition to the precipitated calcium carbonate and lubricant, At least one selected from the group consisting of crystalline cellulose as an excipient and low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and carmellose calcium as a disintegrant is blended and compressed at a pressure of 0.5 to 3 ton / cm 2 The method as described above, which comprises molding.
(III-2) The method for improving the disintegration property in the oral cavity according to (III-1), further comprising a binder.
(III-3) The method for improving orally disintegrating characteristics according to (III-1) or (III-2), wherein the binder is at least one selected from the group consisting of starch and modified starch.
(III-4) The method for improving orally disintegrating characteristics according to (III-3), wherein the modified starch is pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, or sodium carboxymethyl starch.
(III-5) Any of (III-1) to (III-4), wherein the tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient contains 80 to 90% by weight of precipitated calcium carbonate in 100% by weight of the tablet. A method for improving the disintegration property in the oral cavity according to the above.
(III-6) A tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient has a hardness (diameter direction) of 3 kgf or more, and the tablet disintegrates in the oral cavity within 60 seconds without water. Or (III-1) to (III-5).

本発明の方法によれば、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤を、PTP包装からの取り出しや、携帯・流通過程においても損傷しない程度の錠剤硬度を備えながらも、口腔内で水なしでも速やかに崩壊し分散するため、嚥下困難者や高齢者でも服用しやすい、口腔内崩壊錠の形態に調製することができる。特に本発明の口腔内崩壊錠によれば、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする高リン血症治療剤を、上記口腔内崩壊錠として提供することができる。   According to the method of the present invention, a tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient can be rapidly removed without water in the oral cavity, while having a tablet hardness that does not damage the PTP packaging and in the process of carrying and distribution. Since it disintegrates and disperses, it can be prepared in the form of an orally disintegrating tablet that can be easily taken even by those who have difficulty swallowing and elderly people. In particular, according to the orally disintegrating tablet of the present invention, a therapeutic agent for hyperphosphatemia containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient can be provided as the orally disintegrating tablet.

（１）口腔内崩壊錠およびその製造
口腔内崩壊錠は、一般に、錠剤の取り扱いやすさを残したまま、口腔内で唾液または少量の水で速やかに崩壊することで飲み込み易くなるように設計された固体形態の製剤である。嚥下困難な高齢者や小児患者、および水分摂取が制限されている患者に適した製剤であるが、それだけでなく、突発的な症状のとき水がなくても服用できる製剤であるという利点もある。 (1) Orally disintegrating tablets and their production Orally disintegrating tablets are generally designed to be easily swallowed by rapidly disintegrating in the oral cavity with saliva or a small amount of water while leaving the tablets easy to handle. It is a solid form preparation. This formulation is suitable for elderly and pediatric patients who have difficulty swallowing, and patients whose water intake is restricted, but it also has the advantage that it can be taken without water in case of sudden symptoms .

本発明の口腔内崩壊錠は、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤であって、添加剤として滑沢剤に加えて、賦形剤として結晶セルロース、並びに崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、およびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする。   The orally disintegrating tablet of the present invention is a tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, in addition to a lubricant as an additive, crystalline cellulose as an excipient, and a low-substituted hydroxypropyl cellulose as a disintegrating agent, It contains at least one selected from the group consisting of crospovidone and carmellose calcium.

沈降炭酸カルシウムは、従来より胃・十二指腸潰瘍、胃炎（急・慢性胃炎、薬剤性胃炎を含む）、および上部消化管機能異常（神経性食思不振、いわゆる胃下垂症、胃酸過多症を含む）の疾患における制酸作用と症状の改善、並びに高リン血症の改善の有効成分として使用されている薬剤であり、本発明においても日本薬局方規定の沈降炭酸カルシウムを広く使用することができる。口腔内崩壊錠中に含まれる沈降炭酸カルシウムの割合として８０質量％以上を挙げることができる。好ましくは８０〜９５質量％、より好ましくは８０〜９０質量％である。   Precipitated calcium carbonate has traditionally been associated with gastric / duodenal ulcers, gastritis (including acute and chronic gastritis, drug-induced gastritis), and upper gastrointestinal dysfunction (including anorexia nervosa, so-called gastric ptosis, hyperacidity) It is a drug that is used as an active ingredient for improving antacid action and symptoms in diseases and improving hyperphosphatemia. In the present invention, precipitated calcium carbonate stipulated by the Japanese Pharmacopoeia can be widely used. 80 mass% or more can be mentioned as a ratio of the precipitation calcium carbonate contained in an orally disintegrating tablet. Preferably it is 80-95 mass%, More preferably, it is 80-90 mass%.

かかる沈降炭酸カルシウムに組み合わせて使用される賦形剤としては、前述するように結晶セルロースを挙げることができる。   Examples of the excipient used in combination with such precipitated calcium carbonate include crystalline cellulose as described above.

結晶セルロースは、繊維性植物から得られたα−セルロースを酸で部分的に解重合して精製されたものであり、医薬品添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤など）として広く使用されている成分である。本発明においても日本薬局方で規定される結晶セルロースを広く使用することができ、また微結晶セルロースと称されるものも使用することができる。   Crystalline cellulose is purified by partially depolymerizing α-cellulose obtained from fibrous plants with acid, and is widely used as a pharmaceutical additive (excipient, binder, disintegrant, etc.). It is an ingredient. Also in the present invention, crystalline cellulose prescribed by the Japanese Pharmacopoeia can be widely used, and what is called microcrystalline cellulose can also be used.

本発明の錠剤において使用される結晶セルロースとして、具体的には、セオラスＰＨ１０１、セオラスＰＨ１０２、セオラスＰＨ３０１、セオラスＰＨ３０２、アビセルＰＨ−Ｆ２０JP、セオラスＫＧ８０２（以上、旭化成（株）製）、VIVAPUR（グレード１０５、１０１、１０３、３０１、１０２、１１２）、ARBOCEL(グレードM８０、P２９０、A３００）、プロソルブＳＭＣＣ５０、プロソルブＳＭＣＣ９０（以上、JRS PHARMA社製）等が挙げられる。これらの結晶セルロースは単独でもよいが、二種以上併用することもできる。好ましくは錠剤製造前の結晶セルロースの平均粒子径が１０〜１５０μｍ、より好ましくは３０〜１３０μｍ、特に好ましくは４０〜１２０μｍのものである。   Specific examples of the crystalline cellulose used in the tablet of the present invention include Theola PH101, Theola PH102, Theola PH301, Theola PH302, Avicel PH-F20JP, Theola KG802 (above, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), VIVAPUR (Grade 105) 101, 103, 301, 102, 112), ARBOCEL (grade M80, P290, A300), Prosolv SMCC50, Prosolv SMCC90 (manufactured by JRS PHARMA) and the like. These crystalline celluloses may be used alone or in combination of two or more. Preferably, the average particle diameter of crystalline cellulose before tablet production is 10 to 150 μm, more preferably 30 to 130 μm, and particularly preferably 40 to 120 μm.

口腔内崩壊錠中に配合する結晶セルロースの割合として、通常１〜１７質量％を挙げることができる。好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは１〜１０質量％である。   As a ratio of the crystalline cellulose mix | blended in an orally disintegrating tablet, 1-17 mass% can be mentioned normally. Preferably it is 1-15 mass%, More preferably, it is 1-10 mass%.

また、口腔内崩壊錠に含まれている沈降炭酸カルシウム１００質量部に対する結晶セルロースの割合としては、１．２〜２４質量部、好ましくは１．２〜１８質量部、より好ましくは１．２〜１３質量部を挙げることができる。   Moreover, as a ratio of the crystalline cellulose with respect to 100 mass parts of precipitated calcium carbonate contained in the orally disintegrating tablet, 1.2-24 mass parts, preferably 1.2-18 mass parts, more preferably 1.2- 13 parts by mass can be mentioned.

また沈降炭酸カルシウムに組み合わせて使用される崩壊剤としては、前述するように低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、およびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を挙げることができる。   In addition, examples of the disintegrant used in combination with precipitated calcium carbonate include at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and carmellose calcium as described above.

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、少量のヒドロキシプロピル基をセルロースのグルコース環に導入したものであり、医薬品添加剤（崩壊剤、結合剤など）として広く使用されている成分である。本発明においても日本薬局方で規定される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを広く使用することができる。   Low-substituted hydroxypropylcellulose is a component in which a small amount of hydroxypropyl group is introduced into the glucose ring of cellulose and is widely used as a pharmaceutical additive (disintegrant, binder, etc.). Also in this invention, the low substituted hydroxypropyl cellulose prescribed | regulated by the Japanese Pharmacopoeia can be used widely.

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして、例えばヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が、約７〜１３重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。中でも、崩壊性改善作用から、ＨＰＣ基含量が約７〜９．９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。これらの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、商業的に入手することができ、例えば信越化学工業（株）から、LH-11、LH-21、B1およびLH-31（以上、HPC基含量：10-12.9％）、並びにLH-22およびLH-32（以上、HPC基含量：7.0-9.9％）として販売されている。   Examples of the low-substituted hydroxypropylcellulose include a low-substituted hydroxypropylcellulose having a hydroxypropoxyl group content (hereinafter sometimes abbreviated as HPC group content) in hydroxypropylcellulose of about 7 to 13% by weight. Can do. Among these, low substituted hydroxypropylcellulose having an HPC group content of about 7 to 9.9% by weight is preferable from the viewpoint of improving disintegration. These low-substituted hydroxypropyl celluloses can be obtained commercially, for example, from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-11, LH-21, B1 and LH-31 (above, HPC group content: 10- 12.9%), and LH-22 and LH-32 (above, HPC group content: 7.0-9.9%).

クロスポビドンは、１−エテニルピロリジン−２−オンの架橋ホモポリマーであり、医薬品添加剤（崩壊剤など）として広く使用されている成分である。本発明においても医薬品添加物規格で規定されるクロスポビドンを広く使用することができる。かかるクロスポビドンは、商業的に入手することができ、例えばコリドンＣＬ（BASF社製）、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、およびポリプラスドンＩＮＦ−１０（以上、ISP社製）などを挙げることができる。   Crospovidone is a cross-linked homopolymer of 1-ethenylpyrrolidin-2-one and is a component widely used as a pharmaceutical additive (such as a disintegrant). Also in the present invention, crospovidone defined by pharmaceutical additive standards can be widely used. Such crospovidone can be obtained commercially, such as Kollidon CL (manufactured by BASF), polyplastidone XL, polyplastidone XL-10, and polyplastidone INF-10 (manufactured by ISP). Can be mentioned.

カルメロースカルシウムは、セルロースの多価カルボキシメチルエーテルのカルシウム塩であり、別名カルボキシメチルセルロースカルシウム、ＣＭＣカルシウム、または繊維素グリコール酸カルシウムとも称され、医薬品添加剤（崩壊剤など）として広く使用されている成分である。本発明においても日本薬局方で規定されるカルメロースカルシウムを広く使用することができる。かかるカルメロースカルシウムは、商業的に入手することができ、例えばE.C.G-505（五徳薬品(株)）などを挙げることができる。   Carmellose calcium is a calcium salt of polyvalent carboxymethyl ether of cellulose, also known as carboxymethylcellulose calcium, CMC calcium, or calcium calcium glycolate, and is widely used as a pharmaceutical additive (such as a disintegrant). It is an ingredient. Also in the present invention, carmellose calcium defined by the Japanese Pharmacopoeia can be widely used. Such carmellose calcium is commercially available, and examples thereof include E.C.G-505 (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.).

これらの崩壊剤は、各成分を単独で使用することもできるし、また二種以上を任意に併用することもできる。例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース単独、あるいは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと他の崩壊剤との併用が挙げられる。かかる崩壊剤の口腔内崩壊錠中の割合として、通常１〜１７質量％を挙げることができる。好ましくは３〜１７質量％、より好ましくは３〜１５質量％である。また、口腔内崩壊錠に含まれている沈降炭酸カルシウム１００質量部に対する崩壊剤の割合としては、１．２〜２４質量部、好ましくは３．６〜２４質量部、より好ましくは３．６〜１８質量部を挙げることができる。   These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. For example, low-substituted hydroxypropylcellulose alone or a combination of low-substituted hydroxypropylcellulose and another disintegrant may be mentioned. As a ratio in the orally disintegrating tablet of this disintegrating agent, 1-17 mass% can be mentioned normally. Preferably it is 3-17 mass%, More preferably, it is 3-15 mass%. Moreover, as a ratio of the disintegrant with respect to 100 mass parts of precipitated calcium carbonate contained in the orally disintegrating tablet, 1.2-24 mass parts, Preferably 3.6-24 mass parts, More preferably, 3.6- 18 mass parts can be mentioned.

また滑沢剤としては、従来から錠剤の製造において、粉体の流動性をよくし圧縮形成を容易にするために用いられる医薬品添加剤を同様に使用することができる。かかる滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムを挙げることができる。好ましくはステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムである。   In addition, as a lubricant, pharmaceutical additives that have been conventionally used in the manufacture of tablets for improving the fluidity of powder and facilitating compression formation can be used as well. Examples of such lubricants include stearic acid, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, and sodium stearyl fumarate. Preferred are magnesium stearate and sodium stearyl fumarate.

かかる滑沢剤の口腔内崩壊錠中の割合として、通常０．１〜５質量％を挙げることができる。好ましくは０．１〜３質量％、より好ましくは０．１〜２質量％である。また、口腔内崩壊錠に含まれている沈降炭酸カルシウム１００質量部に対する滑沢剤の割合としては、０．１〜６質量部、好ましくは０．１〜３．６質量部、より好ましくは０．１〜２．４質量部を挙げることができる。   As a ratio in the orally disintegrating tablet of this lubricant, 0.1 to 5 mass% can be mentioned normally. Preferably it is 0.1-3 mass%, More preferably, it is 0.1-2 mass%. Moreover, as a ratio of the lubricant with respect to 100 mass parts of precipitated calcium carbonate contained in the orally disintegrating tablet, 0.1-6 mass parts, preferably 0.1-3.6 mass parts, more preferably 0. 0.1 to 2.4 parts by mass can be mentioned.

本発明の口腔内崩壊錠は、これらの医薬品添加物に加えて、さらに結合剤を配合することもできる。結合剤としては、本発明の効果を損なわない限り、従来から錠剤の製造において、原料の粉体粒子同士を結びつけて錠剤の機械的強度を調整するために用いられる医薬品添加剤を同様に使用することができる。かかる結合剤としては、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、加工デンプン（アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン造粒物、酸化デンプン、半消化体デンプン、酸処理デンプン、アルカリ処理デンプン、漂白デンプン、焙焼デキストリン、酵素処理デンプン、トウモロコシシロップ、アクリル酸デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、α又はβシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロペクチン、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプンリン酸エステル、アセチル化アジピン酸架橋デンプン、アセチル化リン酸架橋デンプン、アセチル化酸化デンプン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、酢酸デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピル化リン酸架橋デンプン、リン酸モノエステル化リン酸架橋デンプン、リン酸化デンプン、リン酸架橋デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの結合剤はいずれも汎用の成分であり、商業的に入手することができる。なお、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースといったセルロース誘導体は、通常結合剤として使用されるものの、口腔内で崩壊する特性を有する製剤が得られなくなる傾向が高いため、本発明では配合を避けることが好ましい。   The orally disintegrating tablet of the present invention may further contain a binder in addition to these pharmaceutical additives. As a binder, as long as the effect of the present invention is not impaired, a pharmaceutical additive conventionally used for adjusting the mechanical strength of a tablet by binding raw material powder particles in the production of a tablet is similarly used. be able to. Such binders include starch (corn starch, potato starch, etc.), modified starch (pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, corn starch granule, oxidized starch, semi-digested starch, acid-treated starch, alkali-treated starch, Bleached starch, roasted dextrin, enzyme-treated starch, corn syrup, starch acrylate, carboxymethyl starch sodium, α or β cyclodextrin, hydroxypropyl starch, amylopectin, low substituted sodium carboxymethyl starch, starch phosphate ester, acetylated Adipic acid cross-linked starch, acetylated phosphoric acid cross-linked starch, acetylated oxidized starch, starch sodium octenyl succinate, starch acetate, hydroxypropylden Pung, hydroxypropylated phosphate crosslinked starch, phosphate monoesterified phosphate crosslinked starch, phosphorylated starch, phosphate crosslinked starch, starch glycolate sodium, etc.), gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, pullulan and the like. These binders are all general-purpose components and can be obtained commercially. Although cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are usually used as binders, it is highly likely that a preparation having a property of disintegrating in the oral cavity will not be obtained, so it is preferable to avoid blending in the present invention. .

結合剤として、好ましくはデンプンおよび加工デンプンである。なお、加工デンプンとしては、特に制限されないが、好ましくはアルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、α又はβシクロデキストリン、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルスターチ、アクリル酸デンプン300、アクリル酸デンプン1000、アミロペクチン、酸化デンプン、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、トウモロコシシロップ、半消化体デンプンを、より好ましくはアルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、およびカルボキシメチルスターチナトリウムを挙げることができる。   Preferred binders are starch and modified starch. The modified starch is not particularly limited, but preferably pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, α or β cyclodextrin, corn starch granule, hydroxypropyl starch, starch acrylate 300, acrylic Acid starch 1000, amylopectin, oxidized starch, low substituted sodium carboxymethyl starch, starch phosphate sodium, corn syrup, semi-digested starch, more preferably pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, and sodium carboxymethyl starch Can be mentioned.

後述する実験例２に示すように、結合剤としてデンプンまたは加工デンプンを使用することで、口腔内での崩壊性に悪影響を与えることなく、錠剤硬度を上げることができる。特にアルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、またはこれと同等の性質を備えるカルボキシメチルスターチナトリウム等の加工デンプンによれば、錠剤硬度を上げるだけでなく、それと相反する性質である崩壊性も向上し、口腔内崩壊時間を著しく短縮することが可能になる。   As shown in Experimental Example 2, which will be described later, by using starch or modified starch as a binder, tablet hardness can be increased without adversely affecting the disintegration property in the oral cavity. In particular, according to modified starch such as pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, or sodium carboxymethyl starch having equivalent properties, not only the tablet hardness is increased, but the disintegration property, which is an opposite property, is also improved. It is possible to significantly shorten the oral disintegration time.

結合剤を配合する場合、その口腔内崩壊錠中の割合として、通常０．５〜１０質量％を挙げることができる。好ましくは０．５〜５質量％、より好ましくは１〜３質量％である。また、口腔内崩壊錠に含まれている沈降炭酸カルシウム１００質量部に対する結合剤の割合としては、０．５〜１０質量部、好ましくは０．５〜５質量部、より好ましくは１〜３質量部を挙げることができる。   When mix | blending a binder, 0.5-10 mass% can be normally mentioned as a ratio in the orally disintegrating tablet. Preferably it is 0.5-5 mass%, More preferably, it is 1-3 mass%. Moreover, as a ratio of the binder with respect to 100 mass parts of precipitated calcium carbonate contained in the orally disintegrating tablet, 0.5-10 mass parts, preferably 0.5-5 mass parts, more preferably 1-3 mass. Part.

本発明の口腔内崩壊剤は、本発明の効果を損なわない限り、上記の医薬品添加物以外の添加物であって、錠剤の製造に一般的に使用される添加物を配合することもできる。かかる添加物としては、例えば、増量剤、矯味剤（甘味料を含む）、香料、着色剤、および溶解補助剤を例示することができる。   The oral disintegrant of the present invention is an additive other than the above-mentioned pharmaceutical additives as long as the effects of the present invention are not impaired, and an additive generally used for tablet production can also be blended. Examples of such additives include bulking agents, flavoring agents (including sweeteners), fragrances, colorants, and solubilizing agents.

本発明の口腔内崩壊錠は、製剤分野における慣用の方法により製造することができる。例えば、前述する沈降炭酸カルシウム、賦形剤および崩壊剤、また必要に応じて結合剤を混合した後、水を用いて湿式造粒して打錠用顆粒を調製し、次いで得られた打錠用顆粒に滑沢剤を配合し混合し、圧縮成形する方法を挙げることができる。   The orally disintegrating tablet of the present invention can be produced by a conventional method in the pharmaceutical field. For example, after mixing the above-mentioned precipitated calcium carbonate, an excipient and a disintegrant, and a binder as necessary, wet granulation is performed using water to prepare granules for tableting, and then the resulting tableting For example, a lubricant may be blended in the granule for mixing and mixed, followed by compression molding.

打錠用顆粒の調製(造粒)は、例えば、撹拌造粒機などの装置を用いて、沈降炭酸カルシウム、賦形剤および崩壊剤、また必要に応じて結合剤を混合した後、水、好ましくは精製水を加えて練合することによって行うことができる。また、上記撹拌造粒機を用いた撹拌造粒法以外にも、例えば、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動層造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、または押し出し造粒法などを用いることができる。なお、上記で添加する水の量は、通常、口腔内崩壊錠１００質量部に対して１０〜６０質量部程度、好ましくは４０質量部程度を挙げることができる。   Preparation of granulation for tableting (granulation), for example, using a device such as a stirring granulator, precipitated calcium carbonate, excipients and disintegrant, and optionally mixed with a binder, water, Preferably, it can be carried out by adding purified water and kneading. In addition to the stirring granulation method using the stirring granulator, for example, a rolling granulation method (eg, centrifugal rolling granulation method), a fluidized bed granulation method (eg, rolling fluidized bed granulation). , Fluid granulation, etc.), or extrusion granulation. In addition, the quantity of the water added above is about 10-60 mass parts normally with respect to 100 mass parts of orally disintegrating tablets, Preferably about 40 mass parts can be mentioned.

斯くして得られた造粒物は、乾燥後、必要に応じて整流機を用いて整粒し、打錠用顆粒として調製される。乾燥には、例えば通風乾燥や流動層乾燥など製剤一般の乾燥方法を使用することができる。次いで、調製された打錠用顆粒に滑沢剤を配合し、混合した後、圧縮成形に供せられる。   The granulated product thus obtained is dried and then sized using a rectifier as necessary to prepare granules for tableting. For drying, for example, a general method of drying such as ventilation drying or fluidized bed drying can be used. Next, a lubricant is blended into the prepared granule for tableting, mixed, and then subjected to compression molding.

圧縮成形は、油圧式ハンドプレス機、単発錠剤機、またはロータリー式打錠機等の当該分野において通常使用される打錠機を用い、通常０．５〜３ｔｏｎ／ｃｍ2、好ましくは１〜２ｔｏｎ／ｃｍ2の圧力で打錠（圧縮成形）することにより行われる。 For compression molding, a tableting machine usually used in the art such as a hydraulic hand press, a single tablet machine, or a rotary tableting machine is used, and usually 0.5 to 3 ton / cm 2 , preferably 1 to 2 ton. It is performed by tableting (compression molding) at a pressure of / cm 2 .

本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤形態であれば、その具体的な形状は特に問わず、例えば円盤状、楕円盤状、多角形板状、球状、フットボール形、キャプレット状、ドーナツ状等を挙げることができる。好ましくは円盤状である。大きさは、１錠あたり有効成分である沈降炭酸カルシウムを１００〜１０００mg、好ましくは１００〜７５０mg、より好ましくは２００〜６００mg含む大きさであれば制限されない。好ましくは、直接嚥下されずに、口腔内で崩壊させて服用できるように、若干大きめに調製される。例えば、かかる大きさとしては、直径７〜１５mm、好ましくは７〜１３mm；厚み３〜７mm、より好ましくは３〜６mmを例示することができる。   The specific shape of the orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is in the form of a tablet. For example, a disc shape, an elliptical disc shape, a polygonal plate shape, a spherical shape, a football shape, a caplet shape, a donut shape, etc. Can be mentioned. A disk shape is preferred. The size is not limited as long as it contains 100 to 1000 mg, preferably 100 to 750 mg, more preferably 200 to 600 mg of precipitated calcium carbonate as an active ingredient per tablet. Preferably, it is prepared in a slightly larger size so that it can be taken in the oral cavity without being swallowed directly. For example, examples of the size include a diameter of 7 to 15 mm, preferably 7 to 13 mm; a thickness of 3 to 7 mm, and more preferably 3 to 6 mm.

また本発明の口腔内崩壊錠は、例えばPTP包装からの取り出しや携帯によっても破損しないような硬度を備えていることが好ましい。かかる硬度は、３kgf以上を挙げることができる。耐破損性と口腔内での崩壊性との兼ね合いから、錠剤硬度として好ましくは３〜１０kgf、より好ましくは４〜１０kgf、特に好ましくは５〜１０kgfを挙げることができる。なお、かかる錠剤硬度は、測定する錠剤を打錠後、室温、相対湿度６０％以下の条件で保存し、８時間以内に錠剤破壊強度測定器(例えば、TH-203MP、富山産業(株)製)を用いて、直径方向の強度を測定することで求めることができる。   In addition, the orally disintegrating tablet of the present invention preferably has such a hardness that it will not be damaged even when taken out from the PTP package or carried. Such hardness can be 3 kgf or more. The tablet hardness is preferably 3 to 10 kgf, more preferably 4 to 10 kgf, and particularly preferably 5 to 10 kgf from the balance between breakage resistance and disintegration in the oral cavity. The tablet hardness is measured by compressing the tablet to be measured and storing it at room temperature and a relative humidity of 60% or less, and within 8 hours a tablet breaking strength measuring instrument (for example, TH-203MP, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.). ) To measure the strength in the diameter direction.

斯くして調製される本発明の錠剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、水なしで、または水とともに服用することができる。かかる服用方法としては、具体的には、口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法を挙げることができる。かかる口腔内崩壊錠は、近くに飲用水がない場合、錠剤を飲み込むことが困難な患者（嚥下困難者）が服用する場合、または通常の錠剤の場合に喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用いられる。但し、本発明の錠剤は、水とともに服用されることを制限するものではない。   The tablet of the present invention thus prepared is particularly useful as an orally disintegrating tablet and can be taken without water or with water. Specific examples of such a method include a method in which the substance is taken in the mouth and is not swallowed but dissolved or disintegrated with a small amount of water or saliva in the oral cavity without water. Such orally disintegrating tablets may cause clogging in the throat when there is no drinking water nearby, when taken by patients who have difficulty swallowing tablets (difficulty swallowing), or in the case of ordinary tablets It is advantageously used when a person or a child takes the medicine. However, the tablet of the present invention is not limited to be taken with water.

口腔内乾燥症などの唾液分泌障害がない健常者の場合、上記の服用方法、特に水なしの方法で本発明の口腔内崩壊錠を服用すると、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し分散する。その口腔内で錠剤が完全に崩壊して分散する時間（口腔内崩壊時間）は、通常６０秒以内であり、好ましくは５０秒以内、より好ましくは４０秒以内である。   For healthy individuals without salivary secretion disorders such as xerostomia, when taking the orally disintegrating tablet of the present invention by the above-mentioned method of administration, particularly without water, it disintegrates and disperses quickly in the oral cavity by saliva. . The time for the tablet to completely disintegrate and disperse in the oral cavity (oral disintegration time) is usually within 60 seconds, preferably within 50 seconds, and more preferably within 40 seconds.

本発明の口腔内崩壊錠は、沈降炭酸カルシウムを有効成分とするものであるため、その効能・効果に基づいて、胃・十二指腸潰瘍、胃炎（急・慢性胃炎、薬剤性胃炎を含む）、上部消化管機能異常（神経性食思不振、いわゆる胃下垂症、胃酸過多症を含む）といった疾患の制酸作用およびその症状を改善するための薬剤として、また高リン血症治療剤として使用される。   Since the orally disintegrating tablet of the present invention contains precipitated calcium carbonate as an active ingredient, gastric / duodenal ulcer, gastritis (including acute / chronic gastritis, drug-induced gastritis), upper part based on the efficacy / effect It is used as a drug for improving the antacid action and symptoms of diseases such as gastrointestinal dysfunction (including anorexia nervosa, so-called gastric ptosis, hyperacidity), and as a therapeutic agent for hyperphosphatemia.

本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、治療対象とする疾患によって相違するが、例えば高リン血症の場合、成人１回投与あたりの沈降炭酸カルシウムの投与量が１０００〜３０００mg、好ましくは１０００〜２０００mg、１日の総量が３０００〜６０００mgとなるような割合を挙げることができる。投与方法は、食直後に１日３回経口投与する方法を挙げることができる。   The dose of the orally disintegrating tablet of the present invention varies depending on the disease to be treated. For example, in the case of hyperphosphatemia, the dose of precipitated calcium carbonate per adult dose is 1000 to 3000 mg, preferably 1000 -2000 mg and the ratio that the total amount per day will be 3000-6000 mg can be mentioned. Examples of the administration method include oral administration three times a day immediately after meals.

（２）沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤の口腔内崩壊特性の向上方法
また本発明は、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤を対象として、口腔内崩壊特性を向上する方法を提供する。当該方法は、錠剤の製造にあたり、有効成分である沈降炭酸カルシウム、および滑沢剤に加えて、賦形剤として結晶セルロース、並びに崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を用いることによって達成することができる。 (2) Method for improving the oral disintegration characteristics of tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient The present invention also provides a method for improving the oral disintegration characteristics for tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient. In the preparation of tablets, in addition to precipitated calcium carbonate, which is an active ingredient, and a lubricant, crystalline cellulose as an excipient and low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and carmellose calcium as disintegrants. This can be achieved by using at least one selected from the group consisting of:

対象とする錠剤は、好ましくは最終錠剤１００質量％中に沈降炭酸カルシウムを８０〜９５質量％もの高含有量で含むものである。   The target tablet preferably contains precipitated calcium carbonate at a high content of 80 to 95% by mass in 100% by mass of the final tablet.

ここで使用する、沈降炭酸カルシウム、滑沢剤、賦形剤および崩壊剤の種類およびその割合、ならびに錠剤の製造方法は、（１）で説明する通りである。また、滑沢剤、賦形剤および崩壊剤に加えて、さらに結合剤を配合することもできる。結合剤の種類およびその割合も（１）で説明する通りである。結合剤として、特にデンプンまたは加工デンプン、より好ましくはアルファー化デンプンや部分アルファー化デンプン等の加工デンプンを用いることで、錠剤硬度を高めるとともに、口腔内での崩壊性をより向上させることができる。   The types and ratios of precipitated calcium carbonate, lubricants, excipients and disintegrants used here, and the method for producing tablets are as described in (1). Further, in addition to the lubricant, the excipient and the disintegrant, a binder can be further blended. The kind and ratio of the binder are also as described in (1). As the binder, in particular, starch or modified starch, more preferably modified starch such as pregelatinized starch or partially pregelatinized starch can be used to increase tablet hardness and improve disintegration in the oral cavity.

本発明の方法によれば、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤について、当該錠剤を水なしで服用した場合の口腔内崩壊時間を６０秒以内に短縮することができる。また、本発明の方法で崩壊性を向上させてなる口腔内崩壊錠は、所定の硬度（3kgf以上）（径方向）を有するため、PTP包装からの取り出しや携帯による破損を受けにくいという耐破損性を備える。   According to the method of the present invention, for tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, the disintegration time in the oral cavity when the tablets are taken without water can be shortened within 60 seconds. In addition, the orally disintegrating tablet whose disintegration is improved by the method of the present invention has a predetermined hardness (3 kgf or more) (diameter direction), so it is not easily damaged by removal from the PTP package or by carrying it. Have sex.

以下、本発明の内容を以下の実験例を用いて具体的に説明する。しかし、本発明はこれらの実験例に何ら制限されるものではない。なお、下記の実験例において、特に言及しない限り、「％」は「質量％」を、「部」は「質量部」をそれぞれ意味するものとする。   Hereinafter, the contents of the present invention will be specifically described using the following experimental examples. However, the present invention is not limited to these experimental examples. In the following experimental examples, “%” means “mass%” and “part” means “part by mass” unless otherwise specified.

実験例１
（１）被験錠剤の調製
表１に記載する処方に従って１錠６００mg、直径１０mm、厚み５.５mmの錠剤（被験錠剤１〜１２）を調製した。具体的には、まず撹拌造粒機（LFS-GS-1J、深江パウテック(株)製）を用いて、沈降炭酸カルシウム５００ｇ、賦形剤６０.８ｇおよび崩壊剤35gを混合し、これに精製水２３０mLを加えて練合し造粒した。その後、これを棚式通風乾燥機（DAE-20、三和加工機製）にて乾燥し、次いで整粒機（P-02S、ダルトン製）を用いて整粒し、打錠用顆粒を調製した。斯くして得られた顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を４.２ｇ加え混合し、次いでロータリー式打錠機（VIRG 0512SS2AZ、菊水製作所）にて１.５〜２ton/cm2圧で打錠して圧縮成形することにより、１錠当たり５００mgの沈降炭酸カルシウムを有効成分とする600mgの錠剤（直径１０mm、厚み５.５mm）を得た。 Experimental example 1
(1) Preparation of test tablets According to the formulation described in Table 1, 600 mg tablets, 10 mm in diameter and 5.5 mm in thickness (test tablets 1 to 12) were prepared. Specifically, first, 500 g of precipitated calcium carbonate, 60.8 g of excipient, and 35 g of disintegrant were mixed using a stirring granulator (LFS-GS-1J, manufactured by Fukae Pautech Co., Ltd.) and purified. 230 mL of water was added, kneaded and granulated. After that, it was dried with a shelf-type air dryer (DAE-20, manufactured by Sanwa Machine), and then sized using a granulator (P-02S, manufactured by Dalton) to prepare granules for tableting. . 4.2 g of lubricant (magnesium stearate) was added to the granule thus obtained and mixed, and then the mixture was punched with a rotary tableting machine (VIRG 0512SS2AZ, Kikusui Seisakusho) at 1.5 to 2 ton / cm 2 pressure. The tablets were compressed and molded to give 600 mg tablets (diameter 10 mm, thickness 5.5 mm) containing 500 mg of precipitated calcium carbonate as an active ingredient.

（２）被験錠剤の評価
（１）で調製した各錠剤（被験錠剤１〜１２）について、下記試験法に従って錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。 (2) Evaluation of test tablet About each tablet (test tablet 1-12) prepared by (1), tablet hardness and intraoral disintegration time were measured according to the following test method.

（2-1）硬度試験
錠剤破壊強度測定器（TH-203MP、富山産業(株)製）を用いて、各錠剤の直径方向の硬度を測定した。なお、試験は測定する対象の錠剤を打錠後、室温、相対湿度60％以下の条件で保存し、8時間以内に行った。また試験は５回行い、その平均値を求めた。 (2-1) Hardness test The hardness in the diameter direction of each tablet was measured using a tablet breaking strength measuring device (TH-203MP, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.). The test was performed within 8 hours after the tablet to be measured was compressed and stored under conditions of room temperature and a relative humidity of 60% or less. Moreover, the test was done 5 times and the average value was calculated | required.

（2-2）口腔内崩壊時間
各錠剤を口腔内に水なしに含ませ、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊、分散するまでの時間を測定した。試験は５回行い、その平均値を求めた。 (2-2) Disintegration time in the oral cavity Each tablet was included in the oral cavity without water, and the time until the tablet was completely disintegrated and dispersed with only saliva in the oral cavity was measured. The test was performed 5 times, and the average value was obtained.

結果を表１に併せて示す。なお、表１には錠剤１錠あたりの各成分の含有量（mg）を記載する。   The results are also shown in Table 1. Table 1 shows the content (mg) of each component per tablet.

Figure 2011006377
Figure 2011006377

この結果からわかるように、有効成分として沈降炭酸カルシウムを８０％以上含む錠剤において、賦形剤として結晶セルロースを用いることで、全体として錠剤硬度が向上しながら口腔内での崩壊時間が短くなる傾向があること（被験錠剤９〜１２）、特に結晶セルロースに加えて、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、またはカルメロースカルシウムを併用することで、錠剤硬度５kgf以上、口腔内崩壊時間６０秒以内の、口腔内崩壊錠に適した特性を有する錠剤（被験錠剤９〜１１：実施例１〜３）が調製できることが確認された。   As can be seen from these results, in tablets containing 80% or more of precipitated calcium carbonate as an active ingredient, disintegration time in the oral cavity tends to be shortened while improving tablet hardness as a whole by using crystalline cellulose as an excipient. (Tablets 9 to 12), especially in combination with crystalline cellulose, as a disintegrant, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, or carmellose calcium is used in combination, resulting in a tablet hardness of 5 kgf or more and disintegration in the oral cavity It was confirmed that tablets (test tablets 9 to 11: Examples 1 to 3) having characteristics suitable for orally disintegrating tablets within 60 seconds can be prepared.

実験例２
（１）被験錠剤の調製
実験例１（１）に記載する方法と同様の方法で、表２に記載する処方に従って、１錠あたり、有効成分として沈降炭酸カルシウム５００mg、賦形剤として結晶セルロース５.１５mg、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３５mg、および結合剤としてトウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、または部分アルファー化デンプン９mgを含む、直径１０mm、厚み５.５mmの錠剤（被験錠剤１３〜１５：実施例４〜６）を調製した。 Experimental example 2
(1) Preparation of test tablet According to the formulation described in Table 2 in the same manner as described in Experimental Example 1 (1), 500 mg of precipitated calcium carbonate as an active ingredient and crystalline cellulose 5 as an excipient per tablet 10 mm diameter, 5.5 mm thick tablets (test tablets 13 to 15) containing .15 mg, 35 mg low substituted hydroxypropylcellulose as disintegrant and 9 mg corn starch, pregelatinized starch or partially pregelatinized starch as binder Examples 4 to 6) were prepared.

（２）被験錠剤の評価
（１）で調製した各錠剤（被験錠剤１３〜１５）について、実験例１（２）に記載する試験法に従って錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。 (2) Evaluation of test tablets For each tablet (test tablets 13 to 15) prepared in (1), tablet hardness and oral disintegration time were measured according to the test method described in Experimental Example 1 (2).

結果を表２に併せて示す。なお、表２には、表１と同様に錠剤１錠あたりの各成分の含有量（mg）を記載する。   The results are also shown in Table 2. In Table 2, as in Table 1, the content (mg) of each component per tablet is described.

Figure 2011006377
Figure 2011006377

この結果からわかるように、結合剤を配合することで、口腔内崩壊時間を増加させることなく、錠剤硬度を上昇させることができることが確認された。特に、結合剤としてアルファー化デンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのアルファー化されたデンプンまたはこれと同様の性質を有するカルボキシメチルスターチナトリウム等の加工デンプンを使用することで、錠剤硬度を上昇させながらも、口腔内崩壊時間を有意に短縮させることができることが確認され、中でも部分アルファー化デンプンは、本発明の錠剤において、錠剤硬度を上昇させ、且つ口腔内崩壊時間の短縮させる効果に優れている結合剤であることが判明した。   As can be seen from this result, it was confirmed that the tablet hardness can be increased without increasing the oral disintegration time by blending the binder. In particular, by using pregelatinized starch such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch or modified starch such as sodium carboxymethyl starch having similar properties as a binder, while increasing tablet hardness, It has been confirmed that the oral disintegration time can be significantly shortened, and among these, partially pregelatinized starch is a binder excellent in the effect of increasing tablet hardness and shortening the oral disintegration time in the tablet of the present invention. It turned out to be.

Claims (8)

沈降炭酸カルシウムを有効成分とし、賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠であって、賦形剤が結晶セルロース、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種であり、０.５〜３ton/cm２の圧力で圧縮成形して調製されることを特徴とする、口腔内崩壊錠。 An orally disintegrating tablet containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient and containing an excipient, a disintegrant and a lubricant, wherein the excipient is crystalline cellulose, the disintegrant is low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and carme An orally disintegrating tablet which is at least one selected from the group consisting of roast calcium and is prepared by compression molding at a pressure of 0.5 to 3 ton / cm 2 . さらに結合剤を含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 1, further comprising a binder. 結合剤が、デンプン及び加工デンプンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載する口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 2, wherein the binder is at least one selected from the group consisting of starch and modified starch. 口腔内崩壊錠１００質量％中に含まれる沈降炭酸カルシウムの割合が、８０〜９０質量％である、請求項１乃至３のいずれかに記載する口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to any one of claims 1 to 3, wherein the ratio of precipitated calcium carbonate contained in 100% by mass of the orally disintegrating tablet is 80 to 90% by mass. 高リン血症治療剤である、請求項１乃至４のいずれかに記載する口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to any one of claims 1 to 4, which is a therapeutic agent for hyperphosphatemia. (a)沈降炭酸カルシウム、賦形剤として結晶セルロース、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種、並びに必要に応じて結合剤を混合し、湿式造粒して、打錠用顆粒を調製する工程、および
(b)打錠用顆粒に滑沢剤を配合して混合後、０.５〜３ton/cm２の圧力で圧縮成形する工程
を有する、沈降炭酸カルシウムを有効成分とする口腔内崩壊錠の製造方法。 (a) Precipitated calcium carbonate, crystalline cellulose as an excipient, at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone and carmellose calcium as a disintegrant, and a binder as necessary And wet granulating to prepare granules for tableting, and
(b) Manufacture of orally disintegrating tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, having a step of compression molding at a pressure of 0.5 to 3 ton / cm 2 after blending a lubricant with tablets and mixing. Method. 沈降炭酸カルシウムを有効成分とする錠剤の口腔内崩壊特性を向上する方法であって、沈降炭酸カルシウムおよび滑沢剤に加えて、賦形剤として結晶セルロース、並びに崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種を配合し、０.５〜３ton/cm２の圧力で圧縮成形することを特徴とする、上記方法。 A method for improving the oral disintegration characteristics of tablets containing precipitated calcium carbonate as an active ingredient, in addition to precipitated calcium carbonate and a lubricant, crystalline cellulose as an excipient, and low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant The above method, wherein at least one selected from the group consisting of crospovidone and carmellose calcium is blended and compression molded at a pressure of 0.5 to 3 ton / cm 2 . さらに結合剤を配合する、請求項７に記載する口腔内崩壊性の向上方法。   The method for improving disintegration in the oral cavity according to claim 7, further comprising a binder.
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