JP2010533710A - 抗癌剤としての自己集合性の両親媒性ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はまた、本発明のくし型ポリマーの調製のためのプロセスを提供する。これらのポリマーの合成は、下に記載の手順に従い、有機合成に携わる当業者が、容易に実施する。主要な出発材料は、ポリエチレングリコールであり、好ましくは、これを使用前に乾燥および脱ガスする。これは、気泡の形成が停止するまで、高温で、融解したPEGを真空下で撹拌することにより、便宜的に実施する。これは、PEGの質により異なるが、8〜12時間かかる場合がある。乾燥した時点で、PEGは、アルゴン下で永久保存することができる。市販の工業および研究等級のPEGを、本発明のポリマーの作製に用いることができる(例えば、1430〜1570の分子量分布を有する、商業用の多分散「PEG 1500」)。かかる材料は、ビスフェノールAジグリシジルエーテルを組み込んでいる場合があり、これは、PEG鎖の中心で2級ヒドロキシル基を導入する。本発明のポリマーが最も再生可能で均一な品質を有することを確証するために、該PEGは、ビスフェノールAを含まず、低分散性でないことが好ましい。Nektar Therapeutics(旧Shearwater Polymers)(Huntsville AL, and Polypure AS,Oslo,Norway)から市販されるもの等の、>95%単分散のPEGポリマーが最も好ましい。特に好ましいPEGの例は、Polypureの「PEG−28」であり、これは、>95%HO(CH2CH2O)2SH、分子量は1252である。
実施例1:PEG−ジ(アルキルアミドスクシニル)ジチオエーテル中間分子量ポリマー(C16−πポリマーA)
ポリエチレングリコール(PEG−1500、Sigma Chemical Co.)を、気泡の形成が停止するまで、80℃で真空下で乾燥させた(8〜12時間、該PEGの質による)。乾燥させたPEGは、アルゴン下で乾燥させ永久保存することができる。
実施例1a:ウンデシルアミン
実施例1b:オクタデシルアミン
実施例1c:4−ノニルベンジルアミン
実施例1d:3−[(4−フェノキシ)フェニル]プロピルアミン
実施例1に説明するとおり、PEG(1.5kD、上記に説明するとおり脱ガスおよび乾燥)を、過剰な無水マレイン酸(PEG1モルあたり2.2モル当量超)と、溶融条件下で反応させ、反応生成物を水に溶解し、1kD分画膜を使用して、水に対して透析した。残留物をほぼ乾燥するまで蒸発させて、アミド化に好適なジマレイン酸PEGを得た。
無水マレイン酸1モルのあたり0.55モルのDTTおよび0.55モルのTEMEDを使用したことを除いては、実施例1に概略した手順に従った。粘度が急速に増加する場合、激しい撹拌が必要であった。反応のほとんどは、5〜10分内に完了し、その後、温度が55℃から80℃に上昇するにつれて、次の4時間でゆっくりと完了するようであった。
ポリマー中、カルボキシル酸基1モルあたり1.5モルのドデシルアミンを使用することを除いては、実施例1に概略した手順に従った。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、カルボン酸基1モルあたり1.0モル)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、カルボン酸基1モルあたり3.0モル)を添加し、反応物を80℃で4時間撹拌し、上記のとおり調製した。
実施例3a:ウンデシルアミン
実施例3b:テトラデシルアミン
実施例3c:オクタデシルアミン
実施例3d:デヒドロアビエチルアミン
実施例3e:コレステロール2−アミノエチルエーテル
実施例3f:10−フェノキシデシルアミン
実施例3g:セバシン酸ヒドラジド
実施例3h:オレイン酸ヒドラジド
実施例3i:デヒドロアビエチン酸ヒドラジド
実施例3j:コール酸ヒドラジド
実施例3k:パルミチン酸ヒドラジド
無水ジエチルエーテル(10ml)中、PEG(6.66ミリモル)およびトリエチルアミン(2.32ml、16.65ミリモル)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.03ml、13.32ミリモル)で滴下処理した。撹拌は、0℃で1時間、次いで室温で2時間継続する。エーテルを蒸発させ、無水アセトン(15ml)を残渣に添加し、トリエチルアミン塩酸塩を沈殿させ、これを溶液から濾過する。濾液を臭化リチウム(2.31g、26.64ミリモル)で処理し、加熱して、20時間還流させた。次いで、該混合液をヘキサンで希釈し、Celite(商標)(0.5cm)で被覆したシリカのショートカラム(3cm)で濾過し、ヘキサンで溶出する。該濾液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油としてα,ω−ジブロモ−PEGを得た。
実施例1に説明する方法で、無水PEGをエチレンジアミンテトラ酢酸二無水物と反応させ、その後、実施例1に説明するドデシルアミンと、または実施例3に説明するヘキサデシルと、または実施例3a〜3kに説明するアミンでアミド化する。
実施例5a:ナフタレンテトラカルボン二無水物
実施例5b:ペリレンテトラカルボン二無水物
実施例5c:ベンゾフェノンテトラカルボン二無水物
実施例5d:4,4’−(ヘクサフルオロイソプロピリジン)ジフタル酸無水物
実施例5e:ブタンテトラカルボン酸二無水物
実施例5f:ビシクロ(2,2,2)オクト−7−エン−2,3,5,6−テトラカルボン二無水物
実施例5g:ジエチレンテトラミンペンタ酢酸二無水物
実施例5h:3,4,3’,4’−ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物
実施例5i:3,4,3’,4−ジフェニルエーテルテトラカルボン酸二無水物
実施例5j:ピロメリト酸二無水物
実施例1のとおりに調製したPEGジマレイン酸エステルを実施例1のDTTに使用した同様の手順を使用して、ドデカンチオール(PEGジマレイン酸エステル1当量あたり2当量)と反応させる。TEMED触媒を添加してから、チオールを添加する。TLCを使用して、出発材料の消失後、反応を行う。蒸発によるアルキルチオールの損失が著しくなるポイントまでの温度を用いることができる(最大約100℃)。わずかな過剰アルキルチオールを、マレイン基を完全に飽和するために使用してもよい。臭気またはTLCで何も検出されなくなるまで、過剰なアルキルチオールを窒素またはアルゴンで散布および/または真空下で加熱することにより、反応終了時に除去する。
実施例6Aa:メルカプトコハク酸ジ−t−ブチルエステル
実施例6Ab:テトラデカンチオール
実施例6Ac:ヘクサデカンチオール
実施例6Ad:2−メルカプトエタンスルホン酸
実施例6Ae:3−メルカプトプロパンスルホン酸
実施例6Af:6−メルカプトヘキサン酸t−ブチルエステル
実施例6Ag:4−メルカプト安息香酸t−ブチルエステル
実施例6Ah:メルカプト酢酸t−ブチルエステル
実施例6Ai:4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンチオール
実施例6Aj:3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ベンジルメルカプタン
実施例6Ak:4−デシルベンジルメルカプタン
実施例6Ba:2−(O−BOC)−1,3−ジアミノ−2−プロパノール
実施例6Bb:N’,N’’−ジ(BOC)ヘクサエチレンテトラアミン
実施例6Bc:N’,N’’−ジ(BOC)スペルミン
実施例6Bd:N’−BOCスペルミジン
実施例6Be:N’,N’’,N’’’−トリ(BOC)ペンタエチレンヘキサミン
実施例6Bf:アグマチン
実施例6Bg:リシンt−ブチルエステル
実施例6Bh:1,6−ジアミノヘキサン
実施例6Bi:1,4−フェニレンジアミン
実施例6Bj:1,3−フェニレンジアミン
実施例6Bk:1,4−ジアミノブタン−2,3−ジオールアセトニド
実施例7a:メソ−2,3−ビス(n−ブトキシ)ブタン−1,4−ジチオール
実施例7b:メソ−2,3−ビス(4−ノニルフェニルメトキシ)ブタン−1,4−ジチオール
実施例7c:メソ−2,3−ビス(ビフェニル−4−メトキシ)ブタン−1,4−ジチオール
実施例7d:4,6−ビス(デシルオキシ)ベンゼン−1,3−ジメタンチオール
実施例7e:4,5−ビス(デシルオキシ)ベンゼン−1,2−ジメタンチオール
実施例7f:3,4−ビス(デシルオキシ)チオフェン−2,5−ジメタンチオール
2−ドデセン−1−イル無水コハク酸を無水マレイン酸の代わりに使用することを除いては、実施例1の方法に従う。ドデセニル置換基は、最終ポリマーにおいてペンダントC鎖を提供する。
実施例8Aa:無水イソブテニルコハク酸
実施例8Ab:2−オクテン−l−イル無水コハク酸
実施例8Ac:無水オクタデセニルコハク酸
実施例8Ad:3−オキサビシクロ−ヘキサン−2,4−ジオン
実施例8Ae:無水シクロヘキサンジカルボン酸
実施例8Af:無水フタル酸
実施例8Ag:4−デシル無水フタル酸
実施例8Ah:ヘクサヒドロメチル無水フタル酸
実施例8Ai:テトラヒドロ無水フタル酸
実施例8Aj:無水ノルボルネンジカルボン酸
実施例8Ak:カンタリジン
実施例8Al:無水ビシクロオクテンジカルボン酸
実施例8Am:エキソ−3,6−エポキシ−1,2,3,6−無水テトラヒドロフタル酸
実施例8An:S−無水アセチルメルカプトコハク酸
実施例1の方法により、実施例8Aおよび8Aa〜8Anに説明するとおり得た置換コハク酸PEGをDTTと反応させる。
実施例8Ba:エタン−1,2−ジチオール
実施例8Bb:プロパン−1,3−ジチオール
実施例8Bc:ブタン−1,4−ジチオール
実施例8Bd:ペンタン−1,5−ジチオール
実施例8Be:ヘキサン−1,6−ジチオール
実施例8Bf:1,4−ベンゼンジチオール
実施例8Bg:1,3−ベンゼンジチオール
実施例8Bh:1,4−ベンゼンジメタンチオール
実施例8Bi:1,3−ベンゼンジメタンチオール
実施例8Bj:1,2−ベンゼンジメタンチオール
実施例6Bの方法により、実施例8Aに説明するとおり得た置換コハク酸PEGを、1,4−ジアミノブタンで共重合する。
実施例8Ca:2O−BOC1,3−ジアミノ−2−プロパノール
実施例8Cb:N’,N’’−ジ(BOC)ヘクサエチレンテトラアミン
実施例8Cc:N’,N’’−ジ(BOC)スペルミン
実施例8Cd:N’−BOCスペルミジン
実施例8Ce:N’,N’’,N’’’−トリ(BOC)ペンタエチレンヘキサミン
実施例8Cf:アグマチン
実施例8Cg:リシンt−ブチルエステル
実施例8Ch:1,6−ジアミノヘキサン
実施例8Ci:1,4−フェニレンジアミン
実施例8Cj:1,3−フェニレンジアミン
実施例8Ck:1,4−ジアミノブタン−2,3−ジオールアセトニド
PEGジトシレート:1モルのPEG(DMFに溶解またはそのまま融解)に、アルゴン下で撹拌しながら、2.1モルの塩化トシル(5%モル過剰)を添加した。この反応混合物に、2.2モルのテトラメチルエチレンジアミン(TEMED)を添加した。次いで、反応物を45℃で2時間インキュベートした。TLCを使用して、TLC溶媒として、エチルアセテート、トルエン、またはエタノールを用いて、生成物を分離した。PEGトシル酸をトルエンとの反応混合液から抽出することができる。トルンスルホニルクロリドの代わりに、メシルクロリド(実施例4を参照)、トリフリック酸無水物、またはトレシルクロリドなどの他のスルホニル剤をまた使用することもできる(米国特許出願第10/397332号、米国特許第20040006051号を参照)。
実施例10a:オレイン酸
実施例10b:コハク酸コレステリル
実施例10c:ビフェニル−4−カルボン酸
実施例10d:4−オクチルフェニル酢酸
実施例10e:ヘクサデス−6−イン酸
カルボン酸置換ポリマーは、標準的なペプチド結合形成方法(例えば、カルボジイミド試薬により)を使用して、反応アミノ基を有するリガンドに結合し、アミノ基をポリマーのカルボン酸官能基に結合させるために使用する。これらの材料は、環状無水物によるπポリマーヒドロキシル基のエステル化により用意に得られる。例えば、ジマレイン酸C16−πポリマーAは、以下のとおりに、無水マレイン酸をC16−πポリマーAヒドロキシル基と反応させることにより調製した。
C16−πポリマーA(2g)および無水ジグリコール酸(1.0g)を上記実施例11の方法によって反応させ、C16−πポリマーAジグリコール塩酸を得た。無水マレイン酸と同様に、ポリマーAと無水物の比率は、0〜100%の完全化学量のエステル化の置換を得るように変化させることができる。
C16−πポリマーA(2g)および無水アコニット酸(1.35g)を、上記実施例11の方法によって反応させ、C16−πポリマーAビス(アコニット酸)を得た。
実施例11c:無水コハク酸
実施例11d:無水グルタル酸
実施例11e:無水フタル酸
粉末化したジマレイン酸C16−πポリマーA(実施例11)(253mg)を水(5mL)に添加し、混合液を激しく撹拌した。システイン(24mg)およびTEMED(30.5ul)を反応混合液に添加し、該混合液を室温でアルゴン雰囲気下で撹拌した。ニンヒドリンによる検出とともに、該反応の進行をTLC(シリカゲルプレート、n−ブタノール−酢酸−水、3:1:1)で監視した。該反応混合液は、ポリマーとともに移動するニンヒドリン陽性スポットを示した。システインはまた、ニンヒドリン陽性スポットを示したが、出発ポリマーは、ニンヒドリンでいずれの色も示さなかった。
実施例12a:ジマレイン酸C16−πポリマーA
実施例12b:ジアクリル酸C16−πポリマーA
実施例12c:アコニット酸C16−πポリマーA(ビス)
同様に、3−メルカプトグルタル酸を以下のC16−πポリマーAジエステルに添加した。
実施例12d:ジマレイン酸C16−πポリマーA
実施例12e:ジアクリル酸C16−πポリマーA
実施例12f:アコニット酸C16−πポリマーA(ビス)
実施例1:C16−πポリマーAへの葉酸の結合
葉酸(2ミリモル)を無水DMSO中で溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と大気温度で反応させ、内部無水物を形成させた。次いで、この反応混合液に、等モル量のシステアミンHClおよびTEMEDを添加し、TLCによって反応を監視しながら、反応混合液を大気温度で24時間、アルゴン下で撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を真空下で濾過し、反応副生成物を除去した。濾液をメタノールで希釈して、橙黄色の生成物を沈殿させた。沈殿物をメタノールでスラリにし、濾過して、残留するジシクロヘキシル尿素およびDMSOを除去した。葉酸−システアミン共役体(S.Atkinson,J.Biol.Chem.,276(30):27930−27935)に、Ellman試薬を用いた試験を行なった結果、遊離スルフヒドリル基の存在は陽性と出、TLCはシステアミンの存在を示さなかった。
上皮細胞増殖因子(Sigma)を、pH7.4のPBS−EDTA緩衝液中2当量の2−イミノチオラン(Sigma)でチオール化し、チオール化EGFを、実施例1に説明する方法によって、Cl6−πポリマーAのジマレイン酸エステルに結合させた。該EGF共役ポリマーを限外濾過によって濾過し、PBSで洗浄し、保持液を使用して、標的封入ポリマーを調製した。
腹水としてマウス抗EGFRモノクローナル抗体(Sigma)を、製造元の指示により、AffinityPak(商標)Immobilized Protein A(Pierce)カラムで、クロマトグラフィにより精製した。精製した抗体をチオール化し、実施例1に説明する方法によって、pH7.4のPBS緩衝液でC16−πポリマーAのジマレイン酸エステルに共役し、限外濾過によって濾過した。
実施例1:C16−π−ポリマーAへのカンプトセシンの封入:
カンプトセシン(10mg、Sigma)をDMSO中で溶解し、DMSO中C16−πポリマーA(100mg、PEG 1.5kDから派生)の溶液と混合した。ゲル状混合液を約10〜30分間超音波分解し、水で希釈し、遠心分離して、いかなる固体をも除去した。封入したカンプトセシンの存在について、透明な上清をTLCで調べた結果陽性と出た。
ドキソルビシンHCl(5mg、Sigma)を水で溶解し、当量のTEMEDで処理して、塩酸塩を遊離アミン形態に変換した。次いで、得られた遊離アミン形態に、DMSO中C16−πポリマーA(100mg、PEG 1.5kD由来)の溶液を添加し、上記実施例1に説明するとおり、混合物を処理および試験した。
DMSOに溶解して、上記で合成した、葉酸πポリマーA共役体に、DMSO中のカンプトセシンの溶液を添加した。カンプトセシンとポリマーの重量で1:10の比率をこの調製で使用した。得た混合物を上記実施例1のとおりに処理し、カンプトセシン封入についてアッセイは陽性と出た。
上記実施例1および3に説明するものと同様に、EGF共役C16−πポリマーAを使用して、カンプトセシンを封入した。
上記実施例1および3に説明するものと同様に、マウス抗EGFR抗体に共役させたC16−πポリマーAを使用して、カンプトセシンを封入した。
腫瘍細胞増殖アッセイで評価する前に、上記で調製した実施例を、以下に記載の組成物を有する初期濃度まで希釈した。
組成物: πポリマーと複合体を形成したカンプトセシン
繰り返し単位mw: 2278
リガンド: −
リガンドmw: −
封入した薬物: カンプトセシン
薬物mw: 348
ポリマー濃度: 0.035mg/ml
繰り返し単位内15.4μM
リガンド濃度: −
−
薬物濃度: 3.48mg/ml
10.0μM
組成物: カンプトセシン(対照)
繰り返し単位mw: −
リガンド: −
リガンドmw: −
封入した薬物: カンプトセシン
薬物mw: 348
ポリマー濃度: −
リガンド濃度: −
薬物濃度: 3.48μg/ml
10.0μM
組成物: πポリマーと複合体を形成したドキソルビシン
繰り返し単位mw: 2278
リガンド: −
リガンドmw: −
封入した薬物: ドキソルビシン
薬物mw: 544
ポリマー濃度: 0.054mg/ml
繰り返し単位中23.7μm
リガンド濃度: −
−
薬物濃度: 5.44μg/ml
10.0μM
組成物: ドキソルビシン(対照)
繰り返し単位mw: −
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リガンドmw: −
封入した薬物: ドキソルビシン
薬物mw: 544
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−
薬物濃度: 5.44μg/ml
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組成物: πポリマー(対照)
繰り返し単位mw: 2278
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リガンドmw: −
封入した薬物: −
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リガンド濃度: −
−
薬物濃度: −
−
組成物: 葉酸共役πポリマーと複合体を形成したカンプトセシン
繰り返し単位mw: 5338
リガンド: 葉酸
リガンドmw: 441
封入した薬物: カンプトセシン
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繰り返し単位中5.81μM
リガンド濃度: 2.56μg/ml
5.81μM
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組成物: 葉酸共役πポリマー(対照)
繰り返し単位mw: 5338
リガンド: 葉酸
リガンドmw: 441
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−
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−
組成物: EGF共役πポリマーと複合体を形成したカンプトセシン
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リガンド: EGF
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組成物: 抗EGFR抗体共役πポリマー(対照)
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−
組成物: 抗EGFR抗体共役πポリマーと複合体を形成したカンプトセシン
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リガンド: 抗EGFR抗体
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封入した薬物: カンプトセシン
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組成物: EGFペプチド(対照)
繰り返し単位mw: −
リガンド: EGF
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薬物mw: −
ポリマー濃度: −
−
リガンド濃度: 200μg/ml
33.0μM
薬物濃度: −
Claims (16)
- 抗癌薬を癌細胞に投与するための方法であって、前記癌細胞をくし型ポリマー内に封入した前記抗癌薬と接触させるステップを含み、前記くし型ポリマーは、本質的に以下の構造:
各疎水性側鎖Cは、独立して、1つもしくは複数の親水性置換基で任意に置換されるC6−C30直鎖もしくは分岐鎖炭化水素、1つもしくは複数の親水性置換基で任意に置換されるC6−C30環式もしくは多環式炭化水素、ならびに疎水性アミノ酸、ペプチドおよびポリマーから選択され、
各標的部分Zは、独立して、前記癌細胞の表面に対する特異的結合親和性を有するリガンドであり、
sは結合またはスペーサ部分であり、
nの値は、1から約100の範囲であり、
pの平均値は、1より大きく4までの範囲であり、
rの平均値は、0から8の範囲である、方法。 - nは2から約100の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの標的部分は、受容体特異的リガンド、抗体、抗体フラグメント、および増殖因子からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの標的部分は、受容体特異的リガンド、抗体、抗体フラグメント、および増殖因子からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記リガンドは、上皮細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、葉酸、メトトレキサート、プテロイン酸、エストラジオール、エストラトリオール、テストステノン、マンノース−6−リン酸、ならびにNCA90、NCA95、CEA、CD15、CD20、CD22、CD33、CD52、VGEF、またはEGFRに対する抗体および抗体フラグメントからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記リガンドは、上皮細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、葉酸、メトトレキサート、プテロイン酸、エストラジオール、エストラトリオール、テストステノン、マンノース−6−リン酸、ならびにNCA90、NCA95、CEA、CD15、CD20、CD22、CD33、CD52、VGEF、またはEGFRに対する抗体および抗体フラグメントからなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記抗癌薬は、ドキソルビシン、カンプトセシン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブ、パゾパニブ、エトポシド、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、スタウロスポリン、シタラビン、メルファラン、ロイロシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンD、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、レチノイン酸、およびタモキシフェンからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗癌薬は、ドキソルビシン、カンプトセシン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブ、パゾパニブ、エトポシド、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、スタウロスポリン、シタラビン、メルファラン、ロイロシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンD、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、レチノイン酸、およびタモキシフェンからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリマーブロックAは、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、およびこれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリマーブロックAは、4から700モノマー単位の平均長を有する、請求項9に記載の方法。
- 1つもしくは複数の医薬として許容される担体または賦形剤、およびくし型ポリマー内に封入した抗癌薬を含む医薬組成物であって、前記くし型ポリマーは、本質的に以下の構造:
各側鎖Cは独立して、1つもしくは複数の親水性置換基で任意に置換されるC6−C30直鎖もしくは分岐鎖炭化水素、1つもしくは複数の親水性置換基、および疎水性アミノ酸、ペプチドおよびポリマーで任意に置換されるC6−C30環式または多環式炭化水素からなる群より選択され、
各標的部分Zは、独立して、前記癌細胞の表面に対して特異的結合親和性を有するリガンドであり、
sは結合またはスペーサ部分であり、
nの値は、1から約100の範囲であり、
pの平均値は、1より大きく4までの範囲であり、
rの平均値は、0から8の範囲である、医薬組成物。
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