JP2010532751A - アミノ酸誘導体 - Google Patents
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- JTSJIMCYCDRJKO-VIFPVBQESA-N CCNC(Oc1cc(C[C@H](C)C(NC)=O)ccc1O)=O Chemical compound CCNC(Oc1cc(C[C@H](C)C(NC)=O)ccc1O)=O JTSJIMCYCDRJKO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
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Abstract
[式中、R1はカルボキシ、カルボキシエステルまたはカルボキシアミド基であり;R2は基-C(=O)-NR3R4または-S(=O)2-NR3R4であり;R3およびR4は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、(C1-C5フルオロアルキル)-CH2-、-Qおよび-CH2Q(ここで、Qは3〜6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環または複素環である)から選択されるか;またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式のシクロアルキル環もしくは非芳香族複素環を形成し;R5は水素、またはペプチド結合を介して結合した天然もしくは非天然のα-アミノ酸の残基であり;R6は水素または基R7C(=O)-であり;そしてR7はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキルまたはシクロプロピルである]
の化合物は、ドーパミン作用性活性を有する。
【選択図】なし
Description
R1はカルボキシ、カルボキシエステルまたはカルボキシアミド基であり;
R2は基-C(=O)-NR3R4または-S(=O)2-NR3R4であり;
R3およびR4は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、(C1-C5フルオロアルキル)-CH2-、-Qおよび-CH2Q(ここで、Qは3〜6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環または複素環である)から選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式のシクロアルキル環もしくは非芳香族複素環を形成し;
R6は水素または基R7C(=O)-であり;そして
R7はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキルまたはシクロプロピルである]
の、置換されたフェニルアラニン化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
R1はカルボキシ基(-COOH)、カルボキシエステル基またはカルボキシアミド基であり得る。R1がカルボキシエステル基である化合物が、現在のところ、好ましい1つのサブクラスを形成する。
カルボシキエステル基R1の例は、式-COORC(ここで、RCは、メチル、エチルおよびn-もしくはイソ-プロピルのようなC1-C6アルキル基、またはアリルのようなC2-C6アルケニル基である)のものを含む。現在のところ好ましいカルボキシエステル基は、メチルエステル-COOCH3である。
(式中、
Alkは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-及び-C≡C-のような、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレンもしくはC2-C6アルケニレンもしくはC2-C6アルキニレン基であり;
nは0または1であり、
RBは、水素、またはメチルもしくはエチルのようなC1-C6アルキル基、またはアリルのようなC2-C6アルケニル基であり、
RAは、水素、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロシクリルであるか、または
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-複素環を形成し、それは1以上の環Cまたは環N原子上で任意に置換されていてもよい)
のものを含む。
現在のところ好ましいカルボキシアミド基R1は、-CONH2である。
R2は、カルバメート基-C(=O)-NR3R4またはスルファメート基-S(=O)2-NR3R4
[ここで、R3およびR4は、独立して、
水素、
任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、例えばメチル、エチル、またはn-もしくはイソ-プロピル、
-CH2CF3のような(C1-C5フルオロアルキル)-CH2-;
-Qおよび-CH2Q(ここで、Qは3〜6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニルであるか、または3〜6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい複素環、例えばフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式のシクロアルキル環もしくは非芳香族複素環、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルである)
から選択される]
である。
現在のところ、R2がカルバメート基であるのが好ましい。
本発明のもう1つのサブクラスにおいて、R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する。
R5は水素、またはペプチド結合を介して結合した天然もしくは非天然のα-アミノ酸の残基である。
したがって、本発明の化合物の1つの特異なサブクラスにおいて、R5は水素である。
(a) 水素;または
(b) 天然アミノ酸の側鎖、または
(c) 任意に置換されていてもよい、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルケニルオキシもしくはC2-C4アルキニル、または
(d) -CH2XCH3、-CH2CH2XCH3もしくは-CH2XCH2CH3[ここで、Xは-O-、Sまたは-NR10(ここで、R10は水素、メチルまたはエチルである)である];または
(e) -CH2QもしくはCH2OQ(ここで、Qは前記の式(I)もしくは(II)に関して定義されたとおりである)
であるか;または
のαアミノ酸残基である化合物を含む。
ならびにその塩、水和物および溶媒和物を有する。
本発明の具体的な化合物の構造の例は、本明細書の実施例のものを含む。
本発明に関する化合物(I)の合成のために複数の合成戦略があるが、全てが、合成有機化学者に知られている化学に依存する。式(I)による化合物は、標準的な文献に記載の方法であり、かつ当業者に周知の方法に従って合成できる。
は、前駆体(IB):
例えば、イソシアネート、カルバモイルクロライドおよびスルファモイルクロライドがそのような縮合に対して適した試薬である。
は、前駆体(IIB):
例えば、そのような縮合に適した試薬は、活性化されたカルバメートおよびスルファメートである。従って、N-スクシンイミジル N-メチルカルバメートがR2基-CONHCH3を導入する。
上記のように、本発明の化合物は、ドーパミン作用性化合物として、またはドーパミン欠乏の症状を軽減する化合物として活性である。そのような活性のいくらかまたは全ては、イン ビボで本化合物がL−ドーパに変換することに起因し得る。すなわち、そのような化合物はL−ドーパの完全なまたは不完全な(partial)プロドラッグとして作用する。本発明の化合物のイン ビボでの変換は、特に、本発明の化合物のR5基が前記の式(III)を有するとき、L−ドーパ自身の投与より、L−ドーパに対してより長い全身の曝露および/またはより高いピーク濃度の曝露を招き得る。
本発明の化合物で治療され得るパーキンソン−プラス症候群の典型的な例は、進行性核上性麻痺および多系統萎縮症を含む。
典型的には、運動障害は、L−ドーパ−誘発性運動障害である。
略語:
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EDCI 3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩
HBTU ベンゾトリアゾリル N,N,N,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBT N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
TFA トリフルオロ酢酸
方法A
HPLC/MSデータは、陽イオンモードで操作するWaters Micromass ZMD質量分析計と組み合わされたHP1100 LCを用いて得られた。Genesis 4マイクロ C18 カラムを用いて、試料は、2溶媒:0.1% 水性ギ酸と0.1%ギ酸/アセトニトリルから構成された勾配で溶出された。勾配は、7分間かけて、5% アセトニトリル〜95% アセトニトリルまで上昇し、3分間95%を維持し、その後4分間かけて5% に落とした。
HPLC/MSデータは、Thermo Finnegan LCQ DECA XP イオントラップ質量分析計と直接連結されたThermo Finnegan Surveyor LC システムで得られた。Alltech Prevail 3マイクロ C18 カラムを用いて、試料は、溶媒A (0.1% ギ酸/水中の10mM 酢酸アンモニウム) 溶媒B (0.1% ギ酸/アセトニトリル中の50mLの溶媒A)から構成された勾配で溶出された。勾配は、6分間かけて、5% 溶媒B〜95% 溶媒Bまで上昇し、2分間95%を維持し、その後0.5分間かけて5%に落とした。
HPLCデータは、Waters Alliance HPLC 機器 (2695 分離モジュール)を用いて得られた。Kromasil 5μm (250 mm×4.6 mm) C18 カラムを用いて、試料は、3溶媒:溶媒A (水)、溶媒B (アセトニトリル)および溶媒C (水中2% TFA)から構成された勾配で溶出された。用いられた勾配は次の勾配表に要約される。
1H NMRデータはBruker AMX400、Bruker Avance 400またはJeol ECA 500 MHz装置で得られた。
MS方法
質量分析データは、ThermoFinnigan Surveyor LCシステムに直接連結されたThermoFinnigan LCQ DECA XPを用いて得られた。
(S)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステルおよび(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(14.5 g)をアセトン(340 ml)中に溶解した。炭酸カリウム(19.3 g)およびヨウ化ナトリウム(1.05 g)、続いてベンジルクロライド(5.58 ml; 1.04当量)を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で15分間撹拌し、次いで10時間加熱還流した。沈殿した固体を濾過により除き、濾液を蒸発乾固し、褐色の油状物を得た。粗生成物を、酢酸エチル-ヘキサン(5%〜25% 酢酸エチル)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
Rf 0.16 (25% 酢酸エチル-ヘキサン); NMR (500 MHz, d6 DMSO) 1.42 (9H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.53-4.54 (1H, m), 4.95-4.97 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.63 (1H, br d J 8), 6.71 (1H, br s), 6.85 (1H, d J8), 7.3-7.4 (5H, m); HPLC/MS 保持時間 5.99分, m/z 402 (MH+).
Rf 0.14 (25%酢酸エチル-ヘキサン); NMR (500 MHz, d6 DMSO) 1.42 (9H, s), 2.97-2.99 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.52-4.54 (1H, m), 4.96-4.97 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.61 (1H, s), 6.58 (1H, dd J 8, 2), 6.71 (1H, d J 約2), 6.84 (1H, d J 8), 7.35-7.41 (5H, m); HPLC/MS 保持時間 6.05分, m/z 402 (MH+).
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(2.8 g)をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、触媒量のDMAPを加えた。エチルイソシアネート(0.8 ml)を加え、その溶液を60℃で4時間加熱撹拌した。反応をHPLC/MSでモニターし、さらなる量のエチルイソシアネートを加え、反応が完結するまで加熱し続けた。
NMR (500 MHz, CDCl3) 1.15 (3H, t J 7.2), 1.42 (9H, s), 2.97-3.02 (2H, m), 3.28 (2H, dq J 7, 6.6), 3.70 (3H, s), 4.5-4.55 (2H, br), 4.95-5.0 (2H, br), 5.06 (2H, s), 6.88-6.92 (3H, m), 7.28-7.42 (5H, m); HPLC/MS 保持時間 6.19分, m/z 473 (MH+).
(S)-2-(3-エチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(220 mg)をジオキサン中の4M HCl(3 ml)に溶解し、その溶液を約2時間室温で放置した。溶媒を蒸発し白色の固体を得、それをメタノール(5 ml)に再溶解し、5% パラジウム-炭(44 mg)上、1気圧の水素ガスで水素化した。室温で一晩撹拌後、触媒を濾過で除き、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発しゴム状物質を得、それをメタノール-エーテルから結晶化した。(S)-2-(3-エチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、110 mgとして得た。
NMR (500 MHz, d6 DMSO) 1.07 (3H, t J 7), 2.94-3.09 (4H, m), 3.67 (3H, s), 4.18 (1H, t J 6), 6.84 (3H, br s), 7.56 (1H, t J 5.5), 8.43 (約3H, br s), 9.55 (1H, s); HPLC/MS 保持時間 3.41分, m/z 283 (MH+).
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ジメチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(401 mg)をジクロロメタン(8 ml)に溶解し、N,N-ジメチルカルバモイル クロライド(0.092 ml, 1当量)を加えた。トリエチルアミン(0.14 ml, 1当量)を加え、混合物を還流下に加熱撹拌した。反応HPLC/MSでモニターし、反応を完結するために、さらなる量のN,N-ジメチルカルバモイル クロライドおよびトリエチルアミンを加えた。合計8時間の還流後、反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルに吸着した。酢酸エチル-ヘキサンの混液で溶出するクロマトグラフィーにより(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ジメチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステルを油状物、315 mgとして得た。Rf 0.14 (酢酸エチル-ヘキサン 1:3); HPLC/MS 保持時間 3.89分, m/z 473 (MH+).
NMR (500 MHz, CDCl3) 1.42 (9H, s), 2.95 (3H, s), 2.98-3.04 (5H, m), 3.70 (3H, s), 4.52-4.54 (約1H, m), 4.97-5.00 (約1H, br d), 5.05 (2H, s), 6.88-6.92 (3H, m), 7.28-7.40 (5H, m).
(S)-2-(3-ジメチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ジメチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tertブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(122 mg)をジオキサン中の4M HCl (2 ml)に溶解し、その溶液を室温で放置した。1時間後、溶媒を蒸発して白色の固体を得、それをメタノール(5 ml)に再溶解し、5% パラジウム-炭 (20 mg)上、1気圧の水素ガスで水素化した。室温で1時間撹拌後、触媒を濾過により除き、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発し、ゴム状物質を得、それをメタノール-エーテルで摩砕して結晶化した。(S)-2-(3-ジメチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、77 mgとして得た。
HPLC/MS 保持時間 3.85分, m/z 283 (MH+); NMR (500 MHz, d6 DMSO) 2.89 (3H, s), 2.95-3.02 (2H, m)重複3.03 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.19 (1H, t J 7), 6.83-6.88 (3H, m), 8.40 (約3H, br D2O交換), 9.56 (1H, s, D2O交換).
(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-ジメチルスルファモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル
(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(575 mg) (L. HunterおよびC. Hutton, Aust. J. Chem., 2003, 56, 1095-1098)をジクロロメタン(12 ml)に溶解し、N,N-ジメチルスルファモイル クロライド(0.17 ml)を加えた。トリエチルアミン(0.36 ml)を滴下し、続いて触媒量のDMAPを加えた。混合物を55℃で一晩加熱撹拌した。反応をHPLC/MSでモニターし、さらなる量のN,N-ジメチルスルファモイル クロライド(0.08 ml)およびトリエチルアミン(0.18 ml)を加え、55℃で24時間加熱を続けた。
Rf 0.37 (酢酸エチル-ヘキサン 1:1); HPLC/MS 保持時間 7.03分, m/z 507 (MH+).
(S)-2-(3-ジメチルスルファモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-ジメチルスルファモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(615 mg)を、ベンジルクロライド(180 mg)および5% パラジウム-炭(60 mg)を含むメタノール (30 ml)に溶解した。混合物を水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過により除き、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発して、ゴム状物質を得、それをエーテルで摩砕して結晶化した。(S)-2-(3-ジメチルスルファモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドをオフホワイト色の固体、320 mgとして得た。
NMR (500 MHz, d6 DMSO) 2.89 (3H, s), 2.97 (1H, dd J 14, 8), 3.01-3.08 (4H, m), 3.67 (3H, s), 4.19 (1H, t J 7), 6.84-6.88 (3H, m), 8.54 (約3H, br D2O交換), 9.58 (1H, s, D2O交換); HPLC/MS 保持時間 2.68分, m/z 283 (MH+).
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(実施例1, 工程2) (1.42 g)をメタノール(40 ml)に溶解し、2M 水酸化リチウム(1.5 ml)を加えた。30分後、第2の量の水酸化リチウム(1.6 ml)を加え、その溶液を2日間放置した。水酸化リチウム(2M, 0.2 ml)を加え、その溶液をさらに7日間室温において置いた。
NMR (500 MHz, d6 DMSO) 1.33 (9H, s), 2.67 (1H, dd J 13.5, 10), 2.84 (1H, dd J 13.3 4.5), 3.97-4.01 (1H, m),5.05 (2H, s), 6.56 (1H, dd J 8, 2), 6.69 (1H, d J 2), 6.85 (1H, d J 8), 6.97 (1H, br d J 8), 7.29-7.46 (5H, m), 8.88 (1H, s D2O交換), 12.5 (1H br D2O交換); HPLC/MS 保持時間 5.37分, m/z 388 (MH+).
[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(1.23 mmol)をDMF(5ml)に溶解した。EDCI(2 mmol)、続いてHOBT(1 mmol)およびメチルアミン塩酸塩(2 mmol)を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2 mmol)を加え、その溶液を室温で5時間撹拌した。その溶液を水と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル抽出物を希HCl、水および食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)および蒸発して、粗生成物を得、それを酢酸エチル-ヘキサン(1:1)から結晶化した。[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色の固体、348 mgとして得た。
HPLC/MS 保持時間 5.22分, m/z 401 (MH+).
[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(348 mg)を、乾燥ジクロロメタン(2 ml)に溶解し、エチルイソシアネート(0.31 ml)を加え、続いて触媒量のDMAPを加えた。溶液を50℃で5時間加熱し、白色の固体が形成した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、粗生成物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。メタノールから再結晶し、[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、253 mgを得た。
HPLC/MS 保持時間 5.49分, m/z 472 (MH+).
(S)-2-(3-エチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル-アンモニウムクロライド
[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(243 mg)を4M HCl-ジオキサン(5ml)に懸濁し、室温で1時間撹拌した。清澄な溶液を蒸発乾固し油状物を得、それをメタノール(5 ml)に再溶解した。5% Pd-炭(50 mg)を加え、混合物を水素ガス雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾過により除き、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発し、粗生成物を油状物として得た。エーテルで摩砕し、(S)-2-(3-エチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル-アンモニウムクロライドを灰色の固体、150 mgとして得た。
NMR (500 MHz, d6 DMSO) 1.07 (3H, t J 7), 2.59 (3H, d J 4.5 D2Oでsに崩壊), 2.82-2.95 (2H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.83 (1H, t J 7), 6.81-6.85 (3H, m), 7.55 (1H, t J 5.5), 8.19 (3H, br D2O交換), 8.37 (1H, br q D2O交換), 9.5 (1H, s, D2O交換); HPLC/MS 保持時間 2.9分, m/z 282 (MH+).
2-[(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 (465 mg)を無水DMA(5ml)に溶解し、HBTU(910 mg)を少しずつ加え、続いてメチル 2-アミノイソブチレート塩酸(366 mg)を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4 ml)を加え、その溶液を室温で3日間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を希HCl、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥(MgSO4)および蒸発して、粗2-[(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステルを、ゴム状物質、690 mgとして得た。
HPLC/MS 保持時間 5.77分, m/z 487.
2-[(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
2-[(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(1.2 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、エチルイソシアネート(0.31 ml)を加えた。触媒量のDMAPを加え、溶液を50℃で7時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物を酢酸エチル-ヘキサンの混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2-[(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピロニル-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステルを、白色の結晶固体、410 mgとして得た。
(S)-2-(3-エチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル-アンモニウムクロライド
2-[(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(380 mg)を4M HCl-ジオキサン(10 ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。その溶液を蒸発乾固し、得られたゴム状物質を5% Pd-炭(60 mg)を含むメタノール(10 ml)に再溶解した。その混合物を水素の雰囲気下で2時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を蒸発乾固し、ゴム状物質を得た。エーテルで繰り返し摩砕し(S)-2-(3-エチルカルバモイルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、240 mgとして得た。
NMR (500 MHz, d6 DMSO) 1.07 (約3H, t J 7), 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.85 (1H, dd J 14, 7), 2.98 (1H, dd J 14, 5), 3.05-3.09 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.91 (1H, br t), 6.83 (1H, d J 8), 6.91 (1H, dd J 8, 2), 6.94 (1H, d J 2), 7.55 (1H, br t), 8.15 (3H, br s D2O交換), 8.82 (1H, s D2O交換), 9.51 (1H, s, D2O交換); HPLC/MS 保持時間 4.29分, m/z 368 (MH+).
ピロリジン-1-カルボン酸 2-ベンジルオキシ-5-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルエステル
(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(434 mg)をジクロロメタン(7 ml)に溶解し、ジクロロメタン(2 ml)中の1-ピロリジニルカルボニル クロライド(200 mg)の溶液を加えた。トリエチルアミン(0.22 ml)を滴下し、続いて触媒量のDMAPを加えた。その混合物を40℃で一晩撹拌した。反応をHPLC/MSでモニターし、さらなる量の1-ピロリジニルカルボニル クロライド(400 mg)およびトリエチルアミン(0.4 ml)を加え、55℃で48時間加熱を続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希HCl、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)および蒸発して、粗生成物を得た。酢酸エチル-ヘキサンの混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ピロリジン-1-カルボン酸 2-ベンジルオキシ-5-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルエステルを、無色のゴム状物質、364 mgとして得た。
Rf 0.3 (酢酸エチル-ヘキサン 1:1); HPLC/MS 保持時間 7.31分, m/z 533 (MH+).
(S)-2-[4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニルオキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
ピロリジン-1-カルボン酸 2-ベンジルオキシ-5-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルエステル(364 mg)を、ベンジルクロライド(95 mg)と5% パラジウム-炭(50 mg)を含むメタノール(15 ml)に溶解した。その混合物を水素ガス雰囲気下で3時間撹拌した。触媒を濾過により除き、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発して、ゴム状物質を得、それをエーテルで摩砕して結晶化した。(S)-2-[4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニルオキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、212 mgとして得た。
NMR (500 MHz, d6 DMSO) 1.82-1.92 (4H, m), 2.97 (1H, dd J 14, 7), 3.05 (1H, dd J 14, 6), 3.31 (2H, t J 7), 3.49 (2H, t J 7), 3.67 (3H, s), 4.19 (1H, t J 約6), 6.85-6.88 (3H, m), 8.54 (3H, br s D2O交換), 9.54 (1H, s, D2O交換); HPLC/MS 保持時間 3.04分, m/z 309 (MH+).
(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル
メチルイソシアネート(260 mg)を含むフラスコに、ジクロロメタン(4 ml)中の(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(664 mg)および触媒量のDMAPの溶液を加えた。その溶液を40℃で一晩加熱撹拌した。反応をHPLC/MSでモニターし、さらなる量のメチルイソシアネート(240 mg)を加え、40℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を蒸発し、粗生成物を得、それを酢酸エチル-ヘキサンの混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステルを白色の固体、437 mgとして得た。
Rf 0.23 (酢酸エチル-ヘキサン 1:1); HPLC/MS 保持時間 6.55分, m/z 493 (MH+).
(S)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(427 mg)を、5% Pd-C (46 mg)とベンジルクロライド(140 mg)を含むメタノール(40 ml)に溶解した。その混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過により除き、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、ゴム状物質を得、それをエーテルで摩砕した。(S)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、239 mgとして得た。
NMR (500 MHz, d6 DMSO) 2.64 (約3H, d J 5), 2.97 (1H, dd J 14.5, 7), 3.04 (1H, dd J 14.5, 6), 3.67 (3H, s), 4.19 (1H, t J 6.5), 6.82-6.88 (3H, m), 7.44 (1H, q J 5 s D2O交換), 8.52 (3H, br s D2O交換), 9.57 (1H, s, D2O交換); HPLC/MS 保持時間 3.04分, m/z 309 (MH+).
(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル
アセトニトリル(15ml)中の(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(1.1 g, 2.74 mmol)の溶液に、N-スクシンイミジル N-メチルカルバメート(1.89 g, 11 mmol)を加えた。その混合物を4日間還流した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステルを白色の固体、0.83 gとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.42 (s, 9H), 2.86 (d, J = 4.9Hz, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.89 (m, 3H), 7.29-7.42 (m, 5H).
(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
ジクロロメタン(10ml)中の(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(0.80 g)の溶液に、HCl溶液(ジオキサン中4M, 4 ml)を0℃で加えた。その混合物をこの温度で2時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、白色の固体が沈殿した。濾過により(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドを、白色の固体、0.654 gとして得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.65 (d, 3H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.61 (m, 1H), 8.64 (br, 3H).
(S)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル
ジクロロメタン(20 ml)に(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド(0.2 g, 0.506 mmol)を懸濁し、次いで、トリエチルアミン(0.068 g, 0.678 mmol)を加え、続いて(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオン酸(0.31 g, 0.678 mmol)[ドイツ特許DE 2121187参照]とHOBt(0.092 g, 0.678 mmol)を加えた。その混合物を室温で20分間撹拌した。EDC(0.130 g, 0.678 mmol)を加えた。撹拌を一晩続けた。混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル/ジクロロメタン(1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。(S)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステルを白色の固体、0.43gとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 2.62 (d, J = 4.6Hz, 3H), 2.88-3.00 (m, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 5.06 (m, 6H), 6.80 (m, 1H), 6.92-7.09 (m, 5H), 7.23-7.45 (m, 21H), 7.59 (m, 1H), 8.46 (d, J=7.3Hz, 1H).
(S)-1-[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル-アンモニウムクロライド
(S)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(0.95 g, 1.115 mmol)を酢酸エチル(20 ml)およびメタノール(20ml)に懸濁した。Pd/C (5%, 0.19 g)およびベンジルクロライド(0.155 g, 1.226 mmol)を加えた。水素化を30 psiの水素下で3時間行った。濾過および溶媒の除去後、残渣をメタノール(3 ml)に再溶解し、ジエチルエーテルを加え、白色の固体が沈殿した。濾過により(S)-1-[(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-2-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、0.52gとして得た。
(S)-3-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル
アセトニトリル(15 mL)中の(S)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(1.15 g, 2.87 mmol)およびN-スクシンイミジル N-メチルカルバメート(1.975 g, 11.47 mmol)の混合物を4日間還流した。溶媒を除去後、残渣を溶出液としてEtOAc/ヘキサン(1:1.5)を用いるクロマトグラフィーで精製し、(S)-3-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステルを白色の固体、0.83gとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.43 (s, 9H), 2.86 (d, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.70-6.90 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 5H).
(S)-2-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
氷浴中で冷却した、ジクロロメタン(12 ml)中の(S)-3-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 メチルエステル(0.90 g)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(6 ml)を加えた。その混合物を0℃で2時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、白色の固体が沈殿した。濾過により(S)-2-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、0.83 gとして得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.64 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.79(m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.60 (m, 1H), 8.64 (s, 3H).
(S)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルアンモニウムクロライド
(S)-2-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルアンモニウムクロライド(0.5 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、続いてPd/C(5%)(0.96 g)を加えた。水素化を30 psiの水素下、室温で2時間行った。濾過後、濾液を真空下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。(S)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルアンモニウムクロライドを白色の固体、0.35 gとして得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.63 (d, 3H), 2.96-3.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.60 (s, 3H), 9.65 (s, 1H). MS m/z (MH+) 269. HPLC/MS (方法B) 保持時間 4.03分, m/z 269 (MH+).
(S)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル
(S)-2-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドをジクロロメタン(20 ml)に懸濁し、次いでトリエチルアミン(0.18 g)、続いて(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオン酸(0.85 g)[ドイツ特許DE 2121187参照]およびHOBt(0.25 g)を加えた。その混合物を室温で20分間撹拌した。EDC(0.35 g)を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル/ジクロロメタン(1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。(S)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステルを白色の固体、1.25 gとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 2.63 (d, J = 4.6Hz, 3H), 2.87-3.06 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.53-4.58 (m, 1H), 4.86-5.09 (m, 8H), 6.78 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.20-7.54 (m, 22H), 8.51 (m,1H).
(S)-2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-エチル-アンモニウムクロライド
(S)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-(3-ベンジルオキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル(0.40 g, 0.470 mmol)を酢酸エチル(20 ml)とメタノール(20 ml)に懸濁した。Pd/C(5%, 0.10 g)およびベンジルクロライド(0.065 g, 0.517 mmol)を加えた。水素化を30 psiの水素下で3時間行った。濾過および溶媒の除去後、残渣をメタノール(2 ml)に再溶解した。ジエチルエーテルを加え、白色の固体が沈殿した。濾過により、(S)-2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-エチル-アンモニウムクロライドを白色の固体、0.22 gとして得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.63 (d, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.65 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 8.11 (s, 3H), 8.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.13 (m, 1H), 9.61 (s, 1H). m/z 448 (MH+).
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 0.75 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.94 (t, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.79-6.83 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.77 (br, 3H), 8.85 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79 (2, 1H), 9.38 (s, 1H). HPLC 保持時間 8.70分
(S)-2-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド
(S)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルカルバモイルオキシフェニル)-1-メトキシカルボニルエチルアンモニウムクロライド(1.68 g, 6.26 mM)を、酢酸(25 ml)に溶解した。その反応混合物にHCl(g)を5分間バブルし、アセチルクロライド(4.45 ml, 62.6 mM)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を最初の反応容積の約半分まで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、固体を得た。溶媒を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。濾過により生成物を回収し、一定重量になるまで真空下に乾燥し、(S)-2-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライドを固体、1.55 gとして得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23 (s, 3H), 2.65 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.08-3.11 (m, J = 14.35 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.14-3.17 (m, J = 14.15 Hz, 5.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.28 (t, 1H, CH), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.70 (q, J = 4.55 Hz, 1H), 8.59 (s, 3H). HPLC/MS (方法A) 保持時間 2.85分, m/z 311 (MH+).
(S)-3-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシフェニル)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシフェニル)-プロピオニルアミノ]-プロピオン酸 メチルエステル
(S)-2-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウムクロライド(3.13 g, 9.03 mM)、(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-プロピオン酸 (4.62 g, 9.03 mM)およびEDCI(2.07 g, 10.83 mM)を、DMF(25 ml)に溶解した。ジ-イソプロピルエチルアミン(2.43 g, 3.28 ml, 18.83 mM)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸エチル(200 ml)を加え、混合物を水(3×250ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発乾固して、褐色の固体(6.93 g)を得た。粗生成物をCH2Cl2/EtOAc(100%CH2Cl2〜CH2Cl2/酢酸エチル(0%酢酸エチル〜7:3)勾配)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-3-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシフェニル)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシフェニル)-プロピオニルアミノ]-プロピオン酸 メチルエステルを白色の固体、4.57 gとして得た。
(S)-1-[(S)-2-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシフェニル)-1-メトキシカルボニルエチルカルバモイル]-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアンモニウム トリフルオロアセテート
丸底フラスコを(S)-3-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシフェニル)-2-[(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ビス-ベンジルオキシフェニル)-プロピオニルアミノ]-プロピオン酸 メチルエステル(1.00 g, 1.24 mM)およびジオキサン/メタノール[3:1](40ml)で装填し、濁った溶液を得た。その混合物を窒素でパージし、10% Pd/C(250 mg)、続いてTFA(213 mg, 0.147 ml, 1.86 mM)を少しずつ加えた。フラスコを水素でパージし、水素バルーンを用いて密封した。反応を室温で撹拌し、LCMSでモニターした。3時間後、触媒を除去し、メタノール(2×10 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮(水浴温度30℃)し、無色の油状物を得た。その油状物をジエチルエーテルで摩砕し、白色の固体を得た。上澄み液をデカントし、ジエチルエーテルで摩砕を繰り返した。得られた白色の固体を一定の重量になるまで30℃で真空下に乾燥し、(S)-1-[(S)-2-(4-アセトキシ-3-メチルカルバモイルオキシフェニル)-1-メトキシカルボニルエチルカルバモイル]-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアンモニウム トリフルオロアセテートを白色の流動性の粉末、719 mgとして得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.89-3.07 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 6.51-6-94 (m, 6H), 7.14 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.98 (b, 3H), 8.73-8.92 (m, 3H), 9.45 (s, 1H). MS m/z 433 (MH+).
A. 薬物動態分析
薬物動態投薬プロトコル
Naive雄性Wistarラット(体重 = 250-500 g)を薬物動態研究のために用いた。動物を一晩絶食した。興味のある化合物を0.9 % 生理食塩水に溶解し、分子量で12.5 mg/kgのL-ドーパと等価の用量のベンセラジド(10 mg/kg)と共に投薬した。血液サンプルは、外側の尾静脈に設置されたバタフライ針から採取し、抗凝血剤としてヘパリンを含むサンプルチューブに集めた。血液サンプルを5000 rpmで10分間遠心分離し、上清血漿を除き、-80℃で保管した。
10 mM L-ドーパとワルファリンの保存溶液を20 % TFA、10 mMメタ重亜硫酸ナトリウムおよびDMSO中でそれぞれ調製した。
標準曲線および品質管理(QC)サンプルは、コントロールのラット血漿をL-ドーパでスパイクすること(spiking)により調製し、50μMの初期濃度を達成した。この溶液をラットの血漿で連続希釈し、25、6.25、3.125、1.56、0.78および0.39 μM L-ドーパを有する溶液を得た。
1容積のサンプル血漿、標準サンプル血漿およびQCサンプル血漿を、各サンプルバイアルから96ウエルプレートに移した。内部標準、0.5μMでワルファリン含む10 mMのメタ重亜硫酸ナトリウム中の20 % TFAの1容積を添加することにより血漿から化合物を抽出した。サンプルを渦巻き(vortex)混合し、4500 rpmで4分間遠心分離し、血漿蛋白質を沈殿させた。各ウエルに1容積の水を加え、蛋白質ペレットを再懸濁した。サンプルを再度渦巻き混合し、4500 rpmで9分間遠心分離し、血漿タンパク質を沈殿させた。
上清液を次に詳述するようにして分析した。
LC-MS/MS系は、Agilent 1100 シリーズグラジエントHPLCポンプ(Agilent Technologies, Palo Alto, CA)、CTC HTS PAL オートサンプラー(CTC Analytics, Zwingen, Switzerland)およびターボイオンスプレーインターフェースを備え、陽エレクトロスプレーモードで操作されるApplied Biosystems/MDS Sciex API 3000トリプル四重極質量分析計 (Applied Biosystems, Foster City, CA) から構成される。インキュベーション混合物中の分析物を、Phenomenex Sphereclone ODS 2カラム (150×4.6 mm, 3 μm, Phenomenex, Torrance, CA)を用いる逆相HPLCにより分離した。
上記アッセイにおいて、本発明の全ての実施例化合物は、イン ビボで、種々の程度および種々の時間でL-ドーパに変換されることが示された。
動物: 雄性ウィスター系ラット、200-225g、Harlan Ltd.
飼育室: 動物は、動物(科学的方法)条例1996当社規則に従って、湿度50%および21±2℃の温度の環境の中、12時間の明−暗サイクルで、4つのグループで飼育した。ラットは、餌と水に無制限に近づけた。
認可: 本研究において用いられた全ての動物は、英国1986動物(科学的方法)条例に従って扱われた。
外科処置: 雄性ウィスター系ラットを、イソフルオラン(95%のO2中1〜2%、5%のCO2搬送ガス)を用いる誘導室中で麻酔し、ケップフ(Kopf)定位固定フレームにセットし、0.5〜1.0%のイソフルオランを用いて麻酔を維持した。頭皮を切開し、座標AP:−0.26 mm L:+2.0 mm (全ての座標はブレグマから測定した)における頭蓋骨に直径0.8 mmの穴を作った。神経毒6−ヒドロキシドーパミン(6-OHDA) (0.05%のアスコルビン酸を含んでいる0.9%の生理食塩水4μL中の遊離塩基8μg)を、硬膜の下に−8mmまで降ろした10μLハミルトン注射器を用い4分にわたって左正中前脳塊中に、一定速度(1μl/分)で注射した。針を取り除く前に、更に4分間残しておき、傷をきれいにして縫合した。カルプロフェン(皮下に5 mg/kg)を、鎮痛のために投与し、そして麻酔からの回復前に、0.9%の生理食塩水中の5%のブドウ糖の再水和処置(最高5mlまで、腹腔内)をした。
障害の確認
手術後少なくとも2週で、障害の程度を評価するために、塩酸アポモルヒネ(0.05%のアスコルビン酸を含む0.9%の生理食塩水中、0.5mg/kgを皮下注射)の投与に応じる回旋行動(以下を参照)に対して動物を試験した。最盛期の活動において、>6回旋/分を示したラットのみを、今後の試験に用いた。
アポモルヒネ投与の少なくとも1週間後に、試験薬またはL-ドーパのどちらかを用いる回旋活動に対して、ラット(処置当たりn=4〜8)を試験した。これらは、腹膜内(ip)ルートを通して、または、強制飼養による経口的(po)のいずれかにより投与された。動物を、定常活動を測定するために、最高30分まで、ロトメータ(rotometers) (Med Associates)に置いた。次いで、それらを、試験化合物またはL-ドーパ (63.4μmole/kg ipまたはpo)と併用してベンセラジド (10 mg/kg)で処置した。試験薬/L-ドーパ投与後、最高6時間まで回転挙動を評価した。動物は、比較の目的で、一連の化合物で典型的な処置をした。各々の処置は、少なくとも1日隔てて施した。
6時間の間にわたり、10分当たりの回転数を測定した。それらが10分当たり>10回転、回転したならば、動物は活発であるとみなした。このデータから、以下のパラメータを測定した:
A 全活動(AUC活動、(ここで、AUC=自発運動/時間 曲線下の面積))
B 最盛期の活動
C 活動の継続時間
値はL-ドーパが誘発した効果を%として引用した。
Claims (31)
- 式(I)または式(II):
R1はカルボキシ、カルボキシエステルまたはカルボキシアミド基であり;
R2は基-C(=O)-NR3R4または-S(=O)2-NR3R4であり;
R3およびR4は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、(C1-C5フルオロアルキル)-CH2-、-Qおよび-CH2Q(ここで、Qは3〜6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環または複素環である)から選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8の環原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式のシクロアルキル環もしくは非芳香族複素環を形成し;
R5は水素、またはペプチド結合を介して結合した天然もしくは非天然のα-アミノ酸の残基であり;
R6は水素または基R7C(=O)-であり;そして
R7はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキルまたはシクロプロピルである]
の、置換されたフェニルアラニン化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6がCH3C(=O)-である、請求項1に記載の化合物。
- R2が基-C(=O)-NR3R4である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R3およびR4の一方が水素であり、他方がC1-C3アルキルである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が水素であり、R4がメチルである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- 任意の置換基が、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、-NH2、-NHRAおよび-NRARB(ここで、RAおよびRBは独立して、メチルまたはエチルである)から選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がカルボキシ基である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が式-COORC(ここで、RCはC1-C6アルキルである)のカルボキシエステル基である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- RCがメチルである、請求項10に記載の化合物。
- R1が-CONH2である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- R5が式-C(=O)C(R8)(R9)NH2(ここで、R8およびR9は、独立して、
(a) 水素;または
(b) 天然アミノ酸の側鎖、または
(c) 任意に置換されていてもよい、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルケニルオキシもしくはC2-C4アルキニル、または
(d) -CH2XCH3、-CH2CH2XCH3もしくは-CH2XCH2CH3[ここで、Xは-O-、Sまたは-NR10(ここで、R10は水素、メチルまたはエチルである)である];または
(e) -CH2QもしくはCH2OQ(ここで、Qは請求項1で定義されたとおりである)であるか;または
R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8の環原子を有し、任意に置換されていてもよいシクロアルキル環もしくは複素環を形成し、それらの環は、第2の任意に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環と任意に縮合していてもよい)
のαアミノ酸残基である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。 - R8およびR9の一方が水素であり、他方がグリシン以外の天然アミノ酸の側鎖である、請求項14に記載の化合物。
- R8およびR9が独立して、任意に置換されていてもよい、C1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルである、請求項14または15に記載の化合物。
- R8およびR9の一方がメチルである、請求項15または16に記載の化合物。
- R8およびR9がそれぞれメチルである、請求項14に記載の化合物。
- R8およびR9が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意にベンゼンと縮合していてもよいC1-C6シクロアルキル環を形成する、請求項14に記載の化合物。
- R8およびR9が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、請求項14に記載の化合物。
- 任意の置換基が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、-NH2、-NHRAまたは-NRARB(ここで、RAおよびRBは独立してメチルまたはエチルである)から選択される、請求項14〜20のいずれか1つに記載の化合物。
- R11およびR12がそれぞれ水素である、請求項22に記載の化合物。
- R14、R15およびR16がそれぞれメチルである、請求項25に記載の化合物。
- 実施例で得られる構造式(I)または(II)を有する請求項1に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
- 損なわれたドーパミン作用性信号伝達を伴う疾病を治療するための組成物の製造における、請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- ドーパミン作用性信号伝達の障害を低減させるために、請求項1〜26のいずれか1つに記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、損なわれたドーパミン作用性信号伝達を伴う患者の疾病の治療方法。
- 疾病が、パーキンソン病または不穏下肢症候群である、請求項28に記載の使用、または請求項29に記載の方法。
- 疾病が、トゥーレット症候群、注意欠陥過活動性障害、下垂体腫瘍の発生、パーキンソン−プラス症候群、レボドパ応答失調症、運動障害、睡眠中の周期運動、嚥下障害または神経遮断薬性悪性症候群である、請求項28に記載の使用、または請求項29に記載の方法。
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