JP2010531659A - 変化した電子伝達経路を有する改変グロビンタンパク質 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、改変された酸素運搬化合物、例えばヘモグロビンおよびその使用に関する。
献血された血液の患者への輸血はいくつかの不都合を有する。第1に、患者の血液型の不足が存在する。第2に、献血された血液が感染性物質、例えば肝炎ウイルスおよびHIVで汚染されている危険がある。第3に、献血された血液は保存期間が限られている。さらに、戦場または民間非常時のように、血液が容易に入手できない状況が存在する。
本発明者らの研究は、ヘモグロビン(Hb)およびミオグロビン(Mb)中で4価鉄(IV)分子種が生成されるメカニズム、およびこのイオンが酸化ストレスの生成に関与するメカニズムをさらに詳細に調査した。
ポルフィリンに基づく酸素運搬タンパク質
ポルフィリンに基づく酸素運搬タンパク質とは、そのネイティブ形態においてポルフィリン分子を担持し、かつ単独で、または複合体において、ポルフィリン分子に結合している酸素を運搬しかつ放出する任意のポリペプチド鎖を表す。そのようなタンパク質の変異体、例えば野生型のポルフィリンに基づく酸素運搬タンパク質の天然に存在する突然変異体または合成突然変異体もまた、本発明によって想定される。
高親和性電子伝達経路を導入するための置換または挿入によって酸素運搬タンパク質を改変することができる。
一実施形態では、野生型酸素運搬タンパク質の弱化改変(attenuating modification)に加えて、タンパク質は、1以上(例えば1〜5、例えば1または2)の追加の置換、または1〜5、例えば1、2または3アミノ酸(連続でも不連続でもよい)の欠失もしくは挿入を含んでよい。これらは、該タンパク質の追加の特性、例えばその酸素親和性または協同性、安定性および組立て率の強化、ヘム喪失率または自己酸化率の減少、またはタンパク質分解による分解および凝集への耐性、一酸化窒素に対するその結合または組換え手段によって可溶型として製造されるその能力に影響する変異であってよい。そのような改変は、それ自体は、当技術分野において公知であり、本発明のタンパク質に組み入れることができる。
B13(Leu>PheまたはTrp);G12(Leu>PheまたはTrp);B10(Leu>Phe)およびE4(Val>Leu);B10(Leu>Trp)およびE4(Val>Leu);B14(Leu>PheまたはTrp);G8(Leu>Phe)およびG12(Leu>Trp);E11(Val>Leu)およびG8(Leu>Trp);E11(Val>Trp)およびG8(Leu>Met);E11(Val>Leu)およびG8(Leu>Phe);E11(Val>Leu)およびG8(Leu>Met);E11(Val>Phe)およびG8(Leu>Ile);E11(Val>Phe)およびG8(Leu>Phe);E11(Val>Phe)およびG8(Leu>Trp);E11(Val>Phe)およびG8(Leu>Met);E11(Val>Met)およびG8(Leu>Trp);E11(Val>Met)およびG8(Leu>Trp)およびE7(His>Gln);E11(Val>Trp)およびG8(Leu>Ile);E7(His>Gln)およびE11(Val>Trp);E7(His>Gln)およびE11(Val>Leu);E7(His>Gln)およびE11(Val>Phe);E7(His>Gln)およびE11(Val>Phe)およびG8(Leu>PheまたはTrp);E7(His>Gln)およびE11(Val>LeuまたはTrp)およびG8(Leu>PheまたはTrp);E11(Val>TrpまたはPhe)およびG12(Leu>TrpまたはMet);E11(Val>TrpまたはPhe)およびB13(Leu>TrpまたはMet);B10(Leu>Trp)およびB13(Leu>TrpまたはMet);B10(Leu>Phe)およびB13(Leu>Trp);B10(Leu>TrpまたはPhe)およびG12(Leu>Trp);B10(Leu>Phe)およびG12(Leu>Met);G8(Leu>Trp)およびG12(Leu>TrpまたはMet);またはG8(Leu>Trp)およびB13(Leu>TrpまたはMet)。
一実施形態では、酸素運搬タンパク質は多量体形態で存在する。そのような形態は、循環中のタンパク質の寿命を延長するか、酸素運搬能力を改善するか、または副作用を低減することができる。
E11(Val>Leu)およびE7(His>Gln);E11(Val>PheまたはTrp)およびE7(His>Gln);E11(Val>PheまたはTrpまたはLeu)およびE7(His>Gln)およびG8(Leu>PheまたはTrp);B10(Leu>Phe)およびE4(Val>Leu);B10(Leu>Trp)およびE4(Val>Leu);B10(Leu>Trp)およびE7(His>Gln);B10(Leu>Trp)およびE11(Val>Phe);B10(Leu>Trp)およびE11(Val>Trp);B10(Leu>Trp)およびE11(Val>Leu)およびG8(Leu>Trp);B10(Leu>Trp)およびE11(Val>Leu)およびG8(Leu>Phe);B10(Leu>Trp)およびE11(Val>Phe)およびG8(Leu>Trp);B10(Leu>Trp)およびE11(Val>Phe)およびG8(Leu>Ilc);B10(Leu>Trp)およびE7(His>Gln)およびE11(Val>Leu)およびG8(Leu>Trp);B10(Leu>Trp)およびE11(Val>Trp)およびG8(Leu>Trp);E11(Val>Leu)およびG8(Leu>Phe);E11(Val>Leu)およびG8(Leu>Trp);B13(Met>PheまたはTrp);G12(Leu>PheまたはTrp);またはB14(Phe>Trp))。
別の態様では、本発明の酸素運搬タンパク質は、単量体形態であるか多量体形態であるかにかかわらず、保護基にコンジュゲート化することができる。そのようなものとして種々のタイプの保護基が当技術分野において公知であり、本発明において使用することができる。保護基がタンパク質である場合、この保護基を、例えば酸素運搬タンパク質のN末端またはC末端での融合体として作製することができる。あるいは、タンパク質を酸素運搬タンパク質と共発現させるか、または別々に発現させて、架橋剤を使用する化学的手段によって2つのタンパク質を連結することができる。
本発明の酸素運搬タンパク質は、望ましくは、哺乳動物、特にヒトへの投与に好適な生理学的に許容される担体を含む組成物として製剤化される。一般に、そのような担体は、保存期間中に生理的pHでかつ安定に溶液を維持するために使用されるバッファーおよび保存剤を含む滅菌溶液である。該担体は、ハンクス液またはリンゲル液、生理食塩水、生理食塩水およびグルコースからなる混合物、およびヘパリン添加クエン酸ナトリウム−クエン酸−デキストロース溶液等の生理学的に適合性のバッファーでありうる。本発明の酸素運搬タンパク質は、コロイド様代用血漿および血漿増量液、例えば直鎖多糖類(例えばデキストラン)、ヒドロキシエチルデンプン、平衡流動ゼラチン(balanced fluid gelatin)、および他の血漿タンパク質と混合することができる。さらに、酸素運搬タンパク質を水溶性の生理学的に許容されるポリマー性代用血漿と混合してよく、その例には、ポリビニルアルコール、ポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルピロリドン、およびエチレンオキシド−ポリプロピレングリコール縮合物が含まれる。
本発明のタンパク質を代用血液として使用することができる。必要とされる酸素レベルの回復、維持または補充(replacement)にそれが有用である多数の状態が存在する。これらには、外傷;虚血(例えば心臓発作、卒中、または脳血管外傷によって引き起こされる虚血);血液希釈(術前に除去された血液を補充するための代用血液が必要とされる);敗血性ショック;癌(例えば低酸素の腫瘤の内核に酸素を送達するため);慢性貧血;鎌形赤血球貧血;心臓麻痺;および低酸素症が含まれる。ゆえに、前述の状態を治療するための方法において本発明の酸素運搬タンパク質およびその組成物を使用することができる。
本発明はまた、本発明の改変された酸素運搬タンパク質をコードする核酸を提供する。核酸はDNAまたはRNAでありうる。DNAは一本鎖または二本鎖でありうる。
本発明の宿主細胞、例えば上記で本明細書中に記載される宿主細胞は、酸素運搬タンパク質の発現を生じさせる条件下で培養することができ、次いでタンパク質を回収して、実質的に単離された形態のタンパク質を得る。
以下の実施例によって本発明をさらに説明する。
アメフラシではなくウマ由来のミオグロビンは、4価鉄還元速度論によって測定される、タンパク質を介する高親和性電子伝達経路を有する
この実施例では、異なる動物種由来のミオグロビンの4価鉄ヘムの、3価鉄ヘムタンパク質への還元の速度論を動力学的に調査して、タンパク質を介する高親和性経路の存在または不存在を決定した。手順にしたがって、pH7.4の5mMリン酸ナトリウム中のSigma−Aldrich(Poole, Dorset, UK)製の3価鉄ウマミオグロビン(ゲルろ過によってさらに精製されている)、または組換え3価鉄アメフラシミオグロビンMb(20μM)をH2O2(20μM)と25℃で15分間反応させた。この時点で、硫化ナトリウム(1mM)の添加によって測定された場合、3価鉄ミオグロビンから4価鉄ミオグロビンへの変換は95%を超えた。カタラーゼ(10nM)を加えて未反応H2O2を除去し、さらに1分間反応させておいた。使用されるpHでは、4価鉄ヘムタンパク質は数時間安定である。次いで還元剤をpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウムに1:1容量比で加えて、4価鉄ミオグロビンの終濃度が10μMになるようにした。他の強いバッファー(例えばpH5の0.1M酢酸ナトリウム)を使用して、4価ヘム鉄が不安定である他の値にpHをジャンプさせることができる。反応が完了するまで光学スペクトルを追跡した。最小二乗法を使用して時間経過(425nm〜408nm)を単一指数関数に近似した。次いでこれらの速度定数を還元剤濃度の関数としてプロットし、このプロファイルを二重直角双曲線に近似(最小二乗法)した(図1):
ヘムに近接するチロシン残基はタンパク質を介する高親和性の電子伝達経路にとって重要である
野生型および組換えマッコウクジラミオグロビンおよび組換えTyr103>Pheマッコウクジラミオグロビンを過酸化物と反応させ、デフェリプロンによる4価ヘム鉄還元の速度論を実施例1に記載されるように決定した。タンパク質を介する電子伝達経路は、野生型マッコウクジラミオグロビンにおいて明らかであるが、Tyr103>Phe突然変異体では観察されない(図2)。このことは、ヘムと外部環境を接続する酸化還元活性チロシンの存在が高親和性経路の重要な構成要素であることを示す。
ヒトヘモグロビンの異種サブユニットは異なる4価鉄還元機構を示す
組換えヒトヘモグロビンを過酸化物と反応させ、アスコルビン酸による4価ヘム鉄還元の速度論を実施例1に記載されるように決定した。4価ヘム鉄還元の時間経過はミオグロビンで観察されるように単一指数関数的ではないが、2つの速度定数を生成する二重指数関数を使用して説明することができる。該速度定数の一方はαサブユニットの4価鉄還元に関して観察される速度定数であり、他方はβサブユニットの4価鉄還元に関して観察される速度定数である。4価鉄還元の速度論(図5)は、サブユニットが還元剤に対して非常に異なる挙動を示し、αサブユニットに割り当てられたヘモグロビンサブユニットの一方のみが高親和性電子伝達経路を示すことを示す。
α−Tyr42の部位特異的突然変異誘発はタンパク質を介する高親和性の電子伝達経路を排除し、4価ヘム鉄還元の速度を減少させる
部位特異的突然変異誘発を使用してα遺伝子の突然変異体を作製した。プライマー配列は表5(下記)に見出せる。以下のPCRプログラム:95℃2分;95℃30秒 55℃1分 72℃5分 16サイクル;72℃10分でのPCR反応において、高フィデリティーの酵素、PhusionTM(Finnzymes)またはPfu UltraTM(Stratagene)を製造元の仕様書にしたがって使用した。次いでDpnI(Fermentas)を使用して鋳型DNAを消化し、標準的手順を使用して突然変異プラスミドを大腸菌(Escherichia coli)BL21 DE3に形質導入した。得られたクローンをBigDyeTMターミネーターv.3.0(Applied Biosystems)を用いて配列決定して正確な配列を確認した。
Claims (21)
- 改変された、ポルフィリンに基づく酸素運搬タンパク質であって、その未改変状態での該タンパク質は、電子伝達の低親和性部位、および1以上のタンパク質アミノ酸を介した還元剤とヘム4価鉄(ferryl haem iron)との間の高親和性電子伝達を有し、該タンパク質は、鉄イオンに対する高親和性電子伝達経路を強化または導入するための改変を含む、上記タンパク質。
- 哺乳動物ヘモグロビン鎖サブユニットである、請求項1に記載のタンパク質。
- β鎖サブユニットまたはβ鎖スーパーファミリーのメンバーである、請求項1または2に記載のタンパク質。
- ヒトまたはβ、γもしくはδ鎖である、請求項3に記載のタンパク質。
- Phe41の置換により改変されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記改変がPhe41>Tyrである、請求項5に記載のタンパク質。
- アミノ酸の挿入により改変されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 前記挿入が、ヘモグロビンのC−ヘリックスへの酸化還元活性アミノ酸の挿入である、請求項7に記載のタンパク質。
- NO結合を減少させる非野生型残基を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のタンパク質の二量体、四量体または多量体を含むタンパク質。
- 前記二量体、四量体または多量体が架橋されている、請求項10に記載のタンパク質。
- 2つのαグロビンサブユニットおよび請求項1〜11のいずれか1項に記載のタンパク質の2つのサブユニットを含むタンパク質。
- 保護基にコンジュゲート化されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 保護基が抗酸化酵素である、請求項13に記載のタンパク質。
- 保護基がポリアルキレンオキシドである、請求項13に記載のタンパク質。
- 生理学的に許容される担体中に請求項1〜15のいずれか1項に記載のタンパク質を含む組成物。
- 治療が必要な被験体に、有効量の請求項16に記載の組成物を投与するステップを含む、ヒト被験体の治療方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載のタンパク質をコードする核酸。
- プロモーターと機能的に連結された請求項18に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項19に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載のタンパク質の製造方法であって、請求項20に記載の宿主細胞においてタンパク質を発現させて請求項1〜14のいずれか1項に記載のタンパク質を回収するステップ、および場合により該タンパク質を修飾して請求項10〜15のいずれか1項に記載のタンパク質を提供するステップを含む、上記方法。
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